FI118537B - Menetelmä syklodekstriinin kompleksoitumisen lisäämiseksi - Google Patents
Menetelmä syklodekstriinin kompleksoitumisen lisäämiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI118537B FI118537B FI20065154A FI20065154A FI118537B FI 118537 B FI118537 B FI 118537B FI 20065154 A FI20065154 A FI 20065154A FI 20065154 A FI20065154 A FI 20065154A FI 118537 B FI118537 B FI 118537B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- cya
- complexation
- cyclosporin
- ciclosporin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/66—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid the modifying agent being a pre-targeting system involving a peptide or protein for targeting specific cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
118537
MENETELMÄ SYKLODEKSTRIININ KOMPLEKSOITUMISEN LISÄÄMISEKSI
KEKSINNÖN ALA 5
Esillä oleva keksintö kuvaa menetelmän siklosporiinin ja syklodekstriinien (CD:t) kompleksoitumisen tehostamiseksi. Parantunutta kompleksoitumistehokkuutta voidaan hyödyntää erityisesti kiinteiden siklosporiiniformulaatioiden saamiseksi, joilla formulaatioilla on parantuneet siklosporiinin liukenemisominaisuudet. Näitä CD:ä 10 sisältäviä kiinteitä formulaatioita voidaan hyödyntää erityisesti siklosporiinin antamisessa suun kautta, mihin kuuluvat tabletti- ja kapselifoimulaatiot. Lisäksi menetelmää voidaan hyödyntää formulaatioissa, jotka on tarkoitettu siklosporiinin annosteluun keuhkoihin, kuten inhalaatioformulaatioissa. Tehostusmenetelmää voidaan kuitenkin hyödyntää kaikissa kiinteissä, puolikiinteissä ja nestemäisissä formulaatioissa, 15 jotka sisältävät siklosporiinia ja CD:jä käsittäen kaikki lääkeaineiden antamiskeinot.
KEKSINNÖN TAUSTA
Siklosporiinit ovat biologisesti aktiivisten oligopeptidien homologinen ryhmä. 20 Siklosporiini A (CyA) on tämän ryhmän parhaiten tunnettu jäsen, mutta myös muita siklosporiineja on tunnistettu. Siklosporiineille on yhteistä syklinen peptidi, jossa on 11 • ••a • aminohappotähdettä, joissa on erilaisia substituentteja tai joissa joidenkin aa· · ·:*·· aminohappojen konfiguraatio on erilainen. Jatkossa termiä "siklosporiini" käytetään mistä tahansa siklosporiinien ryhmän yksittäisestä jäsenestä tai sellaisten jäsenten : :*:25 seoksesta.
a·· a·· • · m a··
Siklosporiini on immunosuppressiivinen lääkeaine, ja sitä käytetään pääasiassa aa : *·· autoimmuunisairauksien hoidossa ja elinsiirrännäisten hylkimisen estoon (Martindale aa· ·...* 1999). Farmaseuttisesta näkökulmasta siklosporiinin suurin ongelma on sen huono a :T:30 vesiliukoisuus ja liukenemisnopeus, jotka johtavat pieneen ja vaihtelevaan siklosporiinin biohyötyosuuteen suun kautta. Siklosporiinin liukoisuusominaisuuksien a . parantamiseksi lääke on formuloitu mikroemulsiona (Sandimmune Neoral), joka • aa sisältää pinta-aktiivisen aineen, lipofiilisen liuottimen, hydrofiilisen liuottimen ja a · etanolia (Mueller et ai. 1994).
2 118537
Syklodekstriinit (CD:t) ovat syklisiä oligosakkarideja, jotka koostuvat (a-1,4)-sitoutuneista α-D-glukopyranoosiyksiköistä, joissa on lipofiilinen keskusontelo ja hydrofiilinen ulkopinta (Frömming ja Szejtli, 1994). CD:t pystyvät muodostamaan 5 inkluusiokomplekseja monien lääkeaineiden kanssa ottamalla koko lääkemolekyylin tai yleisemmin molekyylin lipofiiUsen osan ontelon sisään. Runsaimmin esiintyviä luonnon CD:jä ovat α-syklodekstriini (a-CD), β-syklodekstriini (β-CD) ja γ-syklodekstriini (γ-CD), jotka sisältävät kuusi, seitsemän ja vastaavasti kahdeksan glukopyranoosiyksikköä. Koska β-CDillä on rajallinen liukoisuus veteen, on 10 syntetisoitu lukuisia vesiliukoisia β-CD-johdannaisia, joihin kuuluvat hydroksipropyyli- β-syklodekstriini (ΗΡ-β-CD), sulfobutyylieetteri^-syklodekstriini (SBE-p-CD), haarautuneet CD:t ja metyloidut CD:t, joihin kuuluvat dimetyyli^-syklodekstriini (DM-β-CD), trimetyyli^-syklodekstriini (ΤΜ-β-CD) ja satunnaisesti metyloitu β-syklodekstriini (ΚΜ-β-CD).
15 Lääkefoimulaatioissa CD:jä on pääasiassa käytetty kasvattamaan monenlaisten lääkeaineiden, moan lisäaineiden ja kosmetiikan valmistusaineiden vesiliukoisuutta, pysyvyyttä ja biohyötyosuutta (Frömming ja Szejtli, 1994). Lisäksi CD:jä voidaan myös käyttää nestemäisten yhdisteiden muuntamiseen mikrokiteisiksi jauheiksi, estämään 20 lääkeaineiden välisiä tai lääkeaineen ja lisäaineen välisiä vuorovaikutuksia, r vähentämään mahan ja suoliston tai silmien ärsytystä tai vähentämään tai poistamaan epämiellyttävä makuja haju.
• · • · :.· · Tutkimukset, jotka käsittelevät CD:ien käyttöä siklosporiinien kanssa, ovat osoittaneet, \:.*25 että siklosporiini muodostaa pysyvimmän inkluusiokompleksin luonnon a-CD:n, a- • · · *...· CD:n johdannaisten ja metyloitujen CD.ien kanssa. Kozo et ai. (1991) osoittivat, että luonnon a-CD:ä voidaan käyttää parantamaan siklosporiini A:n vesiliukoisuutta, mitä ·· • · ϊ ** voidaan hyödyntää CyA:n annostelussa silmään. Kozo et ai. (1991) valmistivat CyA:n • · *·;** vesiliuoksia luonnon a-CD:n ja luonnon β-00:η kanssa huoneen lämpötilassa, ja he ·· · • *.:30 osoittivat, että korkein CyA-konsentraatio (1,9 mg/ml) voidaan saavuttaa luonnon a- • · · CD:llä (2 g / 10 ml). Kanai et ai. (1989) tutkivat luonnon a-CD;n käyttöä CyA:n annostelussa silmään. Kanai et ai. (1989) raportoivat, että CyA;n maksimiliukoisuus :\j luonnon a-CD:n 8-prosenttiseen liuokseen on 0,75 mg/ml. Kanai et ai. (1989) eivät ilmoita lämpötilaa, jossa tutkimus tehtiin. Miyake et ai. (1999a) tutkivat DM^-CD:n 3 118537 vaikutusta CyA:n imeytymiseen suun kautta rotilla. Miyake et ai. (1999a) valmistivat CyA/DM-p-CD-kompleksin käyttämällä vaivausmenetelmää. Miyake et ai. (1999a) eivät ole ilmoittaneet lämpötilaa, jossa formulaatio valmistettiin. Miyake et ai. (1999b) ovat myös tutkineet CyA:n kompleksoimista DM-a-CD:n ja DM-p-CD:n kanssa 5 käyttämällä liukoisuusmenetelmää ja spektrometrisiä menetelmiä (MS, NMR). Tässä raportissa liukoisuustutkimukset tehtiin 25 °C:ssa ja Miyake et ai. (1999b) raportoivat, että ~2 mM (2,4 mg/ml) CyA:n liukoisuus saavutettiin 50 mM DM-a-CD- ja DM-β-CD-liuoksilla. Okada et ai. (1999) ovat tutkineet monenlaisten haarautuneiden CD:ien kompleksoitumisominaisuuksia käyttämällä CyArta malliyhdisteenä. Tässä 10 tutkimuksessa liukoisuustutkimukset suoritettiin 30 °C:ssa ja Okada et ai. (1999) raportoivat, että ~0,6 mM (0,7 mg/ml) CyA:n liukoisuus saavutettiin tutkituilla haarautuneilla CD:eillä (100 mM). Ran et ai. (2001) tutkivat ΗΡ-β-Οϋ:η ja a-CD:n vaikutusta CyA:n vesiliukoisuuteen. Ran et ai. (2001) raportoivat, että ~1,2 mM (1,4 mg/ml) CyA:n liukoisuus voidaan saavuttaa 20-prosenttisella a-CD:llä. Ran et ai. 15 (2001) eivät ilmoita lämpötilaa, jossa tutkimus tehtiin. Fukaya et ai. (2003) tutkivat monenlaisten CD:ien vaikutusta CyA:n vesiliukoisuuteen ja maltosyyli-a-CD/CyA-kompleksin käyttöä astman inhalaatiohoidossa. Fukaya et ai. (2003) raportoivat, että liukoisuustutkimukset suoritettiin huoneen lämpötilassa ja että CyA:n suurin liukoisuus (27 mg/ml) saavutettiin 57-prosenttisella DM-p-CD-liuoksella. 10-prosenttisen a-CD-20 liuoksen tapauksessa Fukaya et ai. (1993) raportoivat CyA.lle liukoisuuden 1,9 mg/ml.
·· · ···· • ·
: KEKSINNÖN YHTEENVETO
·····' • ‘ · · :·** Esillä oleva keksintö perustuu havaintoon, että CD:ien kompleksoitumista • · · 25 siklosporiinien kanssa voidaan olennaisesti tehostaa alentamalla lämpötilaa, jossa • · ’**·* kompleksöinti toteutetaan.
* · • · ·
Esillä oleva keksintö koskee siten menetelmää syklodekstriinin kompleksoimiseksi *·’ siklosporiinin kanssa, jonka menetelmän mukaisesti kompleksointi toteutetaan * · · '···' 30 nestemäisessä, vesipohjaisessa väliaineessa korkeintaan 15 °C:n lämpötilassa.
• · * · • · · • ♦ ·
Esillä oleva keksintö koskee myös menetelmää siklosporiinin liukoisuuden ja • · liukenemisnopeuden tehostamiseksi farmaseuttisesta valmisteesta, menetelmän käsittäessä vaiheet sanotun siklosporiinin kompleksoimiseksi syklodekstriinin kanssa, 4 118537 jolloin kompleksointi toteutetaan nestemäisessä, vesipohjaisessa väliaineessa korkeintaan 15 °C:n lämpötilassa, ja näin saadun kompleksin muokkaamiseksi farmaseuttiseksi valmisteeksi.
5 KEKSINNÖN YKSITYISKOHTAINEN KUVAUS
Esillä oleva keksintö perustuu havaintoon, että syklodekstriinin ja siklosporiinin kompleksoitumistehokkuutta voidaan tehostaa suorittamalla kompleksointi huoneen tai ympäristön lämpötilaa alhaisemmassa lämpötilassa eli korkeintaan 15 °C:n 10 lämpötilassa. On havaittu, että kompleksoitumistehokkuus kasvaa, kun lämpötila laskee.
Edullisesti lämpötila'pidetään korkeintaan 10 °C:ssa ja edullisemmin korkeintaan 5 °C:ssa. Kompleksointireaktio suoritetaan sopivasti niin alhaisessa lämpötilassa kuin käytännössä on mahdollista, kun otetaan huomioon kompleksointiolosuhteet, erityisesti kompleksointiväliaine. Niinpä kun kompleksointi toteutetaan vesiliuoksessa, alarajan 15 määrää väliaineen jäätymispiste, ja siten käytännöllinen lämpötilan alaraja on jäätymispisteen yläpuolella, kuten noin 1 °C. Sopiva lämpötila-alue, joka on sekä käytännöllinen toteuttaa että aikaansaa silti riittävän kompleksoitumistehokkuuden, on 1 -10 °C kompleksoinnille vesiliuoksessa.
20 Keksinnön mukaisesti käytettävä syklodekstriini voi olla luonnon syklodekstriini, kuten ..II* a-syklodekstriini (o-CD), β-syklodekstriini (β-CD) tai γ-syklodekstriini (γ-CD), tai se • · * : voi olla modifioitu syklodekstriini, kuten hydroksipropyyli-p-syklodekstriini (ΗΡ-β- *:**: CD), sulfobutyylieetteri-β-syklodekstriini (SBE-p-CD), metyloitu CD, joita ovat • * !·! ! dimetyyli-P-syklodekstriim (ΟΜ-β-CD), trimetyyli-P-syklodekstriini (ΤΜ-β-CD) ja • · · *·"* 25 satunnaisesti metyloitu β-syklpdekstriini (RM-β-CD). Edullisesti syklodekstriini on a- ***** syklodekstriini tai RM-p-syklodekstriini.
• φ • · ·./·· ‘... Siklosporiini voi olla mikä tahansa siklosporiinien yleiseen ryhmään kuuluva • · siklosporiini. Kuitenkin edullinen siklosporiini on siklosporiini A (CyA).
♦ * * *··*·* 30 • · · • · '*"* Keksinnön menetelmän mukaisesti siklosporiini tuodaan kontaktiin syklodekstriinin • ·· kanssa sellaisena määränä, joka takaa maksimaalisen kompleksoitumistehokkuuden • . · *. *: näiden kahden kompleksoitavan yhdisteen välillä. Siten siklosporiinin ja syklodekstriinin kompleksointireaktiossa käytettävä moolisuhde on edullisesti välillä 5 118537 1:1 - 1:100. Tällä tavoin näiden kahden yhdisteen välinen maksimaalinen kompleksoitumistehokkuus voidaan saavuttaa esimerkiksi antamalla siklosporiinin kompleksoitua syklodekstriinin kanssa moolisuhteessa, joka lämpötilasta riippuen voi olla niin korkea kuin 1:11.
5
Keksinnön mukainen kompleksointi voidaan toteuttaa tavanomaisella, alan ammattilaisen tuntemalla tavalla liuoksessa, käyttämällä menetelmiä kuten saostus, kylmäkuivaus, spraykuivaus, vaivaus, jauhaminen, suspensiomenetelmä, kerasaostus ja neutraloiminen ja erottamalla sanottu kompleksi. On myös mahdollista toteuttaa 10 kompleksointi heterogeenisessa tilassa tai kiinteässä tilassa tai käyttämällä ylikriittisiä olosuhteita, kuten ylikriittistä hiilidioksidia.
Keksinnön mukainen kompleksointi toteutetaan nesteväliaineessa. Nesteväliaine keksinnön mukaista käyttöä varten voi olla vesi, vesipohjainen väliaine, esimerkiksi 15 veden ja orgaanisen liuottimen seos. Tyypillisiä liuottimia, joita voidaan käyttää, ovat esimerkiksi alemmat alkoholit, kuten metanoli tai etanoli. Edullinen nesteväliaine on vesi. Jos halutaan tai on tarvetta, on mahdollista modifioida väliainetta ja säätää esimerkiksi väliaineen pH:ta käyttämällä tavanomaisia pH:ta sääteleviä aineita, kuten happoja tai emäksiä tai puskureita tai mitä tahansa muuta lisäainetta, jota yleisesti 20 käytetään tähän tarkoitukseen.
* • · · • »k* ··· j Sellaisen suoritusmuodon mukaisesti siklosporiinia voidaan lisätä ennalta määrättynä / määränä ja usein ylimäärin verrattuna sen maksimiliukoisuuteen nesteväliaineeseen, * * * "V joka sisältää ennalta määrätyn määrän syklodekstriiniä, esimerkiksi liuokseen, joka • · · ' • · · ϊ.\ 25 sisältää 10 - 20 % painosta syklodekstriiniä. On myös mahdollista lisätä sekä • · .
siklosporiini että syklodekstriini erikseen sopivaan nesteväliaineeseen ··' kompleksointireaktion toteuttamiseksi. Näin saatua seosta sekoitetaan sopivan • ·· .*·♦. ajanjakson ajan samalla kun nesteväliaine pidetään tarpeeksi alhaisessa lämpötilassa.
• · ··· *. Sekoitusaika voi vaihdella olosuhteista riippuen, mutta käytännön tarkoituksiin sopiva ;;; 30 sekoitusaika on muutamasta tunnista muutamaan päivään, kuten 2-3 tunnista 6 • · • · päivään. Kun kömpleksinmuodostus on kokonaan tapahtunut, reaktioseos voidaan ··« 1 *···* suodattaa ja suodos voidaan haihduttaa, mielellään kylmäkuivaamalla esimerkiksi • · • * · alennetussa paineessa halutun kompleksin saamiseksi.
118537
Saadusta kompleksista valmistettava farmaseuttinen valmiste sisältää sanotun kompleksin farmaseuttisesti hyväksyttävänä määränä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien, alalla tunnettujen kantajien, lisäaineiden ja väliaineiden kanssa. Tällaisten farmaseuttisten 5 formulaatioiden valmistus on alalla hyvin tunnettua.
Vaikka keksintö soveltuu erityisesti kiinteiden, suun kautta annettavien annostelumuotojen, kuten tablettien, kapseleiden tai pillereiden valmistamiseen, keksintöä voidaan käyttää minkä tahansa tyyppisten farmaseuttisten formulaatioiden 10 valmistamiseen, kuten puolikiinteiden tai nestemäisten formulaatioiden sekä suun kautta että yhtä hyvin muuta kautta, kuten ruoansulatuskanavan ulkopuolitse, antamiseksi esim. injektiolla, mutta myös keuhkokäyttöön, kuten inhalaatioformulaatio. Kaikki tällaiset valmisteet voidaan valmistaa tavanomaisilla valmistusmenetelmillä, jotka ovat alan ammattilaisen tuntemia.
15
Potilaalle, kuten nisäkkäälle, annettava nimenomainen annos riippuu yksittäisestä potilaasta ja hänen hoidettavasta tilastaan, ja tämän annoksen alan ammattilainen voi helposti määrittää.
20 Esillä oleva keksintö osoittaa siten, että CD:ien kompleksoitumista siklosporiinin kanssa voidaan tehostaa olennaisesti alentamalla kompleksointiväliaineen lämpötilaa.
···· : Esillä oleva tutkimus osoittaa, että huoneen lämpötilassa CyA:n 1,2 mg/ml -liuos ··! 1 voidaan saavuttaa 14-prosenttisella a-CD-liuoksella (Esimerkki 1). Tulos on samaa ! .1. suuruusluokkaa verrattuna aikaisempiin tutkimuksiin (Kozo et ai. 1991, Kanai ja Alba ·· · : ;’j25 1989, Ran et ai. 2001, Fukaya et ai. 2003), jotka on tehty huoneen lämpötilassa.
···
Esimerkki 1 kuitenkin myös osoittaa, että CyA:n 11,4 mg/ml:n liukoisuus voidaan ·· saavuttaa, jos kompleksointi suoritetaan +5 °C:ssa. Tämä tulos osoittaa selvästi, että {2.. siklosporiinin kompleksoitumistehokkuus CD:ien kanssa kasvaa alhaisemmissa • · · ί,,.ϊ lämpötiloissa. Parhaat tulokset todellakin saatiin +1 °C:ssa, jossa CyA:n 15,5 mg/ml:n •1•1•30 liukoisuus saavutettiin 14-prosenttisella a-CD-liuoksella. Samanlaisia tuloksia on • · •' 1 1 · saavutettu esimerkissä 2 käyttämällä RM-p-CD :ä.
• · » siklosporiiniformulaatioissa, jotka sisältävät CD:jä. Kuten edellä on mainittu, CyA on · • · · • · · » · : Parantunutta kompleksoitumistehokkuutta voidaan hyödyntää erityisesti kiinteissä 2 · 118537 kaupallisesti saatavilla mikrosuspensiona (Sandimmune Neoral), joka sisältää 25 - 100 mg:n annoksia CyArta. Esillä oleva tutkimus osoittaa, että α-CD/CyA-kompleksi, joka on valmistettu huoneen lämpötilassa, sisältää 1,2 mg CyArta, joka on kompleksoitu 140 mgrn CyArta kanssa (esimerkki 1). Siten tästä tuloksesta voidaan laskea, että 5 tarvittaisiin lähes 6 g α-CDrä kompleksoimaan 50 mg CyArta, joka on kaupallisen mikrosuspension keskimääräinen annos. Tämä annos on aivan liian suuri suun kautta annettaviin sovelluksiin. Jos kompleksointi kuitenkin tehdään +1 °C:ssa, kompleksi sisältää 15,5 mg CyArta, joka on kompleksoitu 140 mgrn α-CDrä kanssa. Tästä tuloksesta voidaan laskea, että 50 mg CyArta voidaan kompleksoida 0,45 grn a-CD:ä 10 kanssa, joka on sopiva määrä suun kautta annettaviin sovelluksiin.
Siklosporiinien parantunutta kompleksoitumistehokkuutta CDrien kanssa voidaan hyödyntää erityisesti siklosporiinin liukenemisnopeuden parantamisessa kiinteistä formulaatioista. Esimerkki 3 esittää CyArn liukenemisdatan kiinteästä CyA/a-CD-15 kompleksista, joka on valmistettu +1 “Crssa. Tulokset osoittavat, että a-CD- kompleksointi kasvattaa merkittävästi CyArn liukenemisnopeutta verrattuna puhtaaseen CyArhan. Siitä syystä esillä oleva keksintö parantaa olennaisesti CDrien hyödyllisyyttä erityisesti suun kautta annettavissa siklosporiiniformulaatioissa. Keksintöä voidaan siten käyttää parantamaan siklosporiinin biohyötyosuutta ja vähentämään siklosporiinin 20 vaihtelua yksilöiden välillä.
»·· ·««« j .*. Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksinnön rajoittamatta sitä millään tavalla.
·· · • · • · • · · :,Y ESIMERKKI 1 • f * ♦ * · • t· .***.25 • · ··· Tässä esimerkissä on kuvattu lämpötilan vaikutus CyArn kompleksoitumistehokkuuteen α-CDrn kanssa.
·»· • · • · ··· :V. Kuva 1 esittää CyArn vesiliukoisuuden α-CDrn eri konsentraatioilla +5 °C:ssa ja +20 • · ♦***j30 “Crssa. Tulokset osoittavat selvästi, että CyArn kompleksoitumistehokkuus a-CD:n ··* kanssa kasvaa alhaisemmissa lämpötiloissa. Esim. 14-prosenttisella a-CD-liuoksella • · · .·. : CyArn liukoisuus on 11,4 mg/ml ja 1,2 mg/ml +5 °C:ssa ja vastaavasti +20 °Crssa. Siten • ·· • · kylmäkuivauksen jälkeen materiaali, joka on valmistettu +5 "Crssa, sisältää 11,4 mg 8 118537
CyA:ta, joka on kompleksoitu 140 mg:n a-CD:ä kanssa. Samoin materiaali, joka on valmistettu +20 °C:ssa, sisältää vain 1,2 mg CyA:ta, joka on kompleksoitu 140 mg:n a-CD:ä kanssa.
5 Kompleksointitutkimuksia jatkettiin +1 °C:ssa. Tässä tutkimuksessa CyA:n 15,5 mg/ml:n liukoisuus saavutettiin 14-prosenttisella a-CD-liuoksella. Siten kylmäkuivauksen jälkeen materiaali sisälsi 15,5 mg CyAtta, joka oli kompleksoitu 140 mg:n <x-CD:ä kanssa.
10 Siten tämän esimerkin mukaisesti sitä syklosporiinin määrää, joka voidaan kompleksoida CD:iin, voidaan kasvattaa enemmän kuin tekijällä 10 laskemalla lämpötilaa huoneen tai ympäristön lämpötilan alapuolelle.
ESIMERKKI 2 15 Tässä esimerkissä on kuvattu lämpötilan vaikutus CyA:n kompleksoitumistehokkuuteen RM-p-CD:n kanssa.
Kuva 2 esittää CyA:n vesiliukoisuuden RM-P-CD:n eri konsentraatioilla +5 °C:ssa ja 20 +20 °C:ssa. Tulokset osoittavat selvästi, että CyA:n kompleksoitumistehokkuus RM-β- CD:n kanssa kasvaa alhaisemmissa lämpötiloissa. Esim. 14-prosenttisella RM-p-CD- ·«·» • ;1. liuoksella CyA:n liukoisuus on 2,7 mg/ml ja 0,75 mg/ml +5 °C:ssa ja vastaavasti +20 • ·· · *:··· °C:ssa. Siten kylmäkuivauksen jälkeen materiaali, joka on valmistettu +5 °C:ssa, sisältää j 2,7 mg CyA:ta, joka on kompleksoitu 140 mg:n RM-P-CD:ä kanssa. Samoin materiaali, ί,·.!25 joka on valmistettu +20 °C:ssa, sisältää 0,75 mg CyA:ta, joka on kompleksoitu 140 mg:n RM-P-CD:ä kanssa.
• m : ESIMERKKI 3 ··· • · • · *·· • 1 · • 1.230 Tässä esimerkissä on kuvattu α-CD-kompleksoinnin vaikutus CyA:n • 1 · liukenemisnopeuteen. Tutkimuksessa hyödynnettiin CyA:n ja a-CD:n parantunutta 1: 1: kompleksoitumistehokkuutta.
• · m · • · · • ·· • · 9 118537
CyA:n ja a-CD:n välinen kompleksi valmistettiin seuraavasti. Ylimäärä CyA:ta lisättiin vesiliuokseen, joka sisälsi 14 % a-CD:ä. Suspensiota ravisteltiin kuuden päivän ajan +1 °C:ssa. Tasapainotuksen jälkeen suspensio suodatettiin 0,45 pm:n kalvosuodattimien läpi ja saatu kirkas liuos kylmäkuivattiin. Saadun materiaalin HPLC-analyysi osoitti, 5 että 1 mg CyA:ta voitiin kompleksoida 9 mg:n a-CD:ä kanssa. Kaikki kokeet suoritettiin 6-prosenttisessa a-CD-liuoksessa CyA:n vapaan liukenemisen takaamiseksi.
Kuva 3 esittää CyA:n tiukenemisprofiilin (liuennut CyA ajan funktiona) gelatiinikapselista, joka sisälsi 1 mg:n puhdasta CyAita, ja gelatiinikapselista, joka 10 sisälsi 9 mg CyA/a-CD-kompleksia (ekvivalentti 1 mg:n CyA:ta kanssa), joka on valmistettu +1 °C:ssa. Tulokset osoittavat selvästi, että parantunut a-CD-kompleksointi kasvattaa merkittävästi CyA:n liukenemisnopeutta.
t φφφ • a··· • · φφφ • » · • M e Φ • Φ · Φ Φ φ • · Φ ΦΦΦ · Φ • · · • * ♦ ··· ΦΦΦ • · • Φ ΦΦΦ ΦΦ • · • ·· «f· • Φ • · ··· ·· · • · · • t • · 1 • ♦ ··· • · • · · • · · • · • · • « · Φ · φ Φ Φ 10 1 1853 7
VIITTEET
Fukaya H, Limura A, Hoshiko K, Fuyumuro T, Noji S, Nabeshima T: A cyclosporin A/maltosyl-a-cyclodextrin complex for inhalation theraphy of asthma. Eur. Respir. J.
5 22:213-219,2003.
Frömming K-H, Szejtli J: Cyclodextrins in pharmacy. Kluwer Academic Publishers, Dortrecht 1994.
10 Kanai A, Alba RM, Takano T, Kobayashi T, Nakajima A, Kurihara K, Yokoyama T,
Fukami M: The effect on the cornea of alpha cyclodextrin vehicle for cyclosporin eyedrops. Transplantation Proceedings 21: 3150 - 3152,1989.
Kozo K, Masaro M: Pharmaceutical composition containing cyclosporin in admixture 15 with α-cyclodextrin. US-patentti 5 051 402 (1991).
Martindale, The complete drug reference, 32. painos, Pharmaceutical press 1999.
Miyake K, Arima H, Irie T, Hirayama F, Uekama K: Enhanced absorption of 20 cyclosporin A by complexation with dimethyl-p-cyclodextrin in bile duct-cannylated ' -l· and noncannylated rats. Biol. Pharm. Bull 22: 66 - 72,1999a.
· • t · • · · • · · ·
Miyake K, Hirayama F, Uekama K: Solubility and mass and nuclear magnetic • · :,:: resonance spectroscopic studies on interaction of cyclosporin A with dimethyl-α- and - *·ϊ·*25 β- cyclodextrins in aqueous solution. J. Pharm. Sci. 88: 39 - 45,1999b.
• · · • · • · ·« ·
Mueller EA, Kovarik JM, van Bree JB, Tetzloff W, Grevel J, Kutz K: Improved dose • · linearity of cyclosporine pharmacokinetics from a microemulsion formulation. Pharm.
• · '*:** Res. 11:301 -304,1994.
· · • · · : .*30 * φ · · *·;·* Okada Y, Matsuda K, Hara K, Hamayasu K, Hashimoto H, Koizumi K: Properties and • · ·.·.· the inclusion behaviour of 6-O-a-D-galactosyl- and 6-O-a-D-mannosyl-cyclodextrins.
• t
Chem. Pharm. Bull 47:1564 -1568,1999.
11 1 1 8537
Ran Y, Zhao L, Xu Q, Yalkowsky SH: Solubilization of cyclosporin A. AAPS PharmSciTech 2 (1) artikkeli 2,2001.
ttt • · · · * « • · · • · φ • · · • · • · • · · * · ·
»·1 I
• · · • · · • 1 · • · · • · • · • · · • · • · • · · • 1 · • · • · Φ · · ·· · • · · • · • · • · · • · * · • · · • · • · · • · · • · · • · · • · · • ·
Claims (9)
1. Menetelmä syklodekstriinin kompleksoimiseksi siklosporiinin kanssa, tunnettu siitä, että kompleksointi toteutetaan nestemäisessä, vesipohjaisessa väliaineessa . 5 korkeintaan 15 °C:n lämpötilassa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lämpötila on korkeintaan 10 °C, edullisesti korkeintaan 5 °C. 10
.3. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että siklosporiini on siklosporiini A.
4. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Syklodekstriini on α-syklodekstriini tai RM-p-syklodekstriini. 15
5. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kompleksointi toteutetaan sekoittamalla muutaman tunnin - muutaman päivän ajan, . mahdollisesti suodattamalla väliaine, ja haihduttamalla suodos kompleksin eristämiseksi, 20 • · m •‘•j
6. Minkä tahansa edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu • · · "· 5 siitä, että siklosporiinin ja syklodekstriinin moolisuhde on 1:1 -1:100. • · • · t
* · • · · *“.* 7. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että • · · • * · 25 siklösporiinia lisätään ylimäärin syklodekstriiniliuokseen, jossa syklodekstriinin • · konsentraatio edullisesti on 10 - 20 % painosta.
*» • · • ··' .···. 8. Menetelmä siklosporiinin liukoisuuden ja liukenemisnopeuden tehostamiseksi ··· *. farmaseuttisesta valmisteesta, menetelmän käsittäessä sanotun siklosporiinin • · · • · · "I 30 kompleksoimisen syklodekstriinin kanssa, jolloin kompleksointi toteutetaan nestemäisessä, vesipohjaisessa väliaineessa korkeintaan 15 °C:n lämpötilassa, ja ·***,' *···] saadun kompleksin muokkaamisen farmaseuttiseksi valmisteeksi. · · « *· • · u 118537
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, joka käsittää vaiheen kompleksin muokkaamiseksi farmaseuttiseksi valmisteeksi suun tai keuhkojen kautta käytettäväksi. • · · *··1 • · • · » • · · * »· · • · • · • · · • « · *·· · • · · • · · . • ··· · • · ··· ·· • · • ·· • · · • · Φ · · • · · • · ·«· • e·'·· m 0 • 00' m ··· • # • · ··· · • · · • ·« • · 14 1 1 8537
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI20065154A FI118537B (fi) | 2006-03-08 | 2006-03-08 | Menetelmä syklodekstriinin kompleksoitumisen lisäämiseksi |
| EP07730624A EP1991589A4 (en) | 2006-03-08 | 2007-03-07 | PROCESS FOR INCREASING CYCLODEXTRIN COMPLEXION |
| US12/224,778 US20090105132A1 (en) | 2006-03-08 | 2007-03-07 | Method for Enchancing Cyclodextrin Complexation |
| PCT/FI2007/050122 WO2007101915A1 (en) | 2006-03-08 | 2007-03-07 | Method for enhancing cyclodextrin complexation |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI20065154A FI118537B (fi) | 2006-03-08 | 2006-03-08 | Menetelmä syklodekstriinin kompleksoitumisen lisäämiseksi |
| FI20065154 | 2006-03-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI20065154A0 FI20065154A0 (fi) | 2006-03-08 |
| FI20065154A FI20065154A (fi) | 2007-09-09 |
| FI118537B true FI118537B (fi) | 2007-12-14 |
Family
ID=36191999
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI20065154A FI118537B (fi) | 2006-03-08 | 2006-03-08 | Menetelmä syklodekstriinin kompleksoitumisen lisäämiseksi |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090105132A1 (fi) |
| EP (1) | EP1991589A4 (fi) |
| FI (1) | FI118537B (fi) |
| WO (1) | WO2007101915A1 (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI20085369A0 (fi) * | 2008-04-25 | 2008-04-25 | Kuopion Yliopisto | Gastroresistentti siklosporiiniformulaatio |
| US10058531B1 (en) | 2017-06-01 | 2018-08-28 | Spartak LLC | Dosage delivery film |
| CN112724200B (zh) * | 2019-10-28 | 2022-09-27 | 上海云泽生物科技有限公司 | 一种稳定环孢霉素a的稀释液及其应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2260566A1 (de) * | 1972-12-11 | 1974-06-12 | Christoffers Maschinenfab Gmbh | Draht-nassziehmaschine (schottwand) |
| US4883785A (en) * | 1984-07-27 | 1989-11-28 | Chow Wing Sun | Complex of anti-fungal agent and cyclodextrin and method |
| JP2577049B2 (ja) * | 1987-06-04 | 1997-01-29 | 三共株式会社 | シクロスポリン製剤 |
| SE8904296D0 (sv) * | 1989-12-21 | 1989-12-21 | Pharmacia Ab | Transdermal system |
| FR2665170A1 (fr) * | 1990-07-30 | 1992-01-31 | Rhone Poulenc Chimie | Composes d'inclusion de cyclodextrines enfermant des anti-uv et leur utilisation dans les polymeres. |
| JP3934705B2 (ja) * | 1995-05-26 | 2007-06-20 | ノバルティス ファーマ株式会社 | サイクロデキストリン組成物 |
| DE10003493A1 (de) * | 2000-01-27 | 2001-08-09 | Wacker Chemie Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Koezym Q10-/y-Cyclodextrin Komplexes |
-
2006
- 2006-03-08 FI FI20065154A patent/FI118537B/fi active IP Right Grant
-
2007
- 2007-03-07 US US12/224,778 patent/US20090105132A1/en not_active Abandoned
- 2007-03-07 WO PCT/FI2007/050122 patent/WO2007101915A1/en active Application Filing
- 2007-03-07 EP EP07730624A patent/EP1991589A4/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2007101915A1 (en) | 2007-09-13 |
| EP1991589A4 (en) | 2010-08-18 |
| US20090105132A1 (en) | 2009-04-23 |
| FI20065154A (fi) | 2007-09-09 |
| FI20065154A0 (fi) | 2006-03-08 |
| EP1991589A1 (en) | 2008-11-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Conceicao et al. | Cyclodextrins as drug carriers in pharmaceutical technology: the state of the art | |
| Jansook et al. | Cyclodextrins: structure, physicochemical properties and pharmaceutical applications | |
| Brewster et al. | Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers | |
| Loftsson et al. | Role of cyclodextrins in improving oral drug delivery | |
| Albers et al. | Cyclodextrin derivatives in pharmaceutics | |
| Loftsson et al. | Pharmaceutical applications of cyclodextrins: basic science and product development | |
| Irie et al. | Cyclodextrins in peptide and protein delivery | |
| Özkan et al. | Improvement of water solubility and in vitro dissolution rate of gliclazide by complexation with β-cyclodextrin | |
| US5120720A (en) | Preparation of lipophile:hydroxypropylcyclodextrin complexes by a method using co-solubilizers | |
| US20050090468A1 (en) | Novel methylated cyclodextrin complexes | |
| HU205861B (en) | Process for producing hydrosole of pharmaceutically effective material | |
| US20080318898A1 (en) | Inclusion complexes of butylphthalide with cyclodextrin or its derivatives, a process for their preparation and the use thereof | |
| CN100384477C (zh) | 莫达非尼和环糊精的络合物 | |
| De Marco et al. | Supercritical antisolvent micronization of cyclodextrins | |
| WO1994026728A1 (en) | Inclusion complexes of taxol or taxotere or taxus extract formed with cyclodextrins, its preparation and use | |
| US7030102B1 (en) | Highly bioavailable coenzyme Q-10 cyclodextrin complex | |
| FI118537B (fi) | Menetelmä syklodekstriinin kompleksoitumisen lisäämiseksi | |
| RU2353392C2 (ru) | Способ получения молекулярных комплексов | |
| US7259153B2 (en) | Drug formulation and delivery using crystalline methylated cyclodextrins | |
| Kovvasu | Cyclodextrins and their application in enhancing the solubility, dissolution rate and bioavailability | |
| CN1853627B (zh) | 双苯并异硒唑乙烷环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和其用途 | |
| WO2004084883A1 (en) | Complexes of isotretinoin with natural beta or gamma-cyclodextrin | |
| JP3040015B2 (ja) | フォルスコリンの包接化合物 | |
| US20040242538A1 (en) | Method to improve complexation efficacy and produce high-energy cylodextrincomplexes | |
| CA2514878C (en) | Drug formulation and delivery using crystalline methylated cyclodextrins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 118537 Country of ref document: FI |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PEDIPHARM OY Free format text: PEDIPHARM OY |