RU2353392C2 - Способ получения молекулярных комплексов - Google Patents

Способ получения молекулярных комплексов Download PDF

Info

Publication number
RU2353392C2
RU2353392C2 RU2005136664/15A RU2005136664A RU2353392C2 RU 2353392 C2 RU2353392 C2 RU 2353392C2 RU 2005136664/15 A RU2005136664/15 A RU 2005136664/15A RU 2005136664 A RU2005136664 A RU 2005136664A RU 2353392 C2 RU2353392 C2 RU 2353392C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
diffusion
molecular
pressure
stage
promoting agent
Prior art date
Application number
RU2005136664/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005136664A (ru
Inventor
Юбер ЛОШАР (FR)
Юбер ЛОШАР
Марсьяль СОСО (FR)
Марсьяль СОСО
Бернар ФРЕСС (FR)
Бернар ФРЕСС
Original Assignee
Пьер Фабр Медикаман
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пьер Фабр Медикаман filed Critical Пьер Фабр Медикаман
Publication of RU2005136664A publication Critical patent/RU2005136664A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2353392C2 publication Critical patent/RU2353392C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

Способ получения растворимых молекулярных комплексов, содержащих одно или несколько действующих веществ, малорастворимых в водной среде, включенных в одну или несколько молекул-хозяев, представляющих собой циклодекстрин, отличающийся тем, что в него входят следующие стадии: (а) приведение одного или нескольких действующих веществ в контакт с одной или несколькими молекулами-хозяевами; (b) проведение стадии молекулярной диффузии приведением в контакт в статических условиях жидкости, сжиженной под давлением, со смесью, полученной на стадии (а), в присутствии одного или нескольких способствующих диффузии агентов; (с) выделение полученного таким образом молекулярного комплекса. Способ, включающий в себя стадию молекулярной диффузии в статических условиях с применением жидкости, сжиженной под давлением, при исключении стадии последующего промывания жидкостью со сверхкритическими параметрами, значительно увеличивает долю включения в зависимости от количества способствующего диффузии агента, добавляемого в среду. А также проведение этапа молекулярной диффузии способствует растворению в водной среде с увеличением растворимости примерно в 100 раз. 2 н. и 4 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения растворимых молекулярных комплексов по технологии обработки жидкостями, сжиженными под давлением, в частности жидким CO2.
Новые фармацевтические молекулы, имеющие высокую добавленную стоимость, в 40% случаев нерастворимы или малорастворимы в воде, что снижает их биодоступность. Увеличение удельной поверхности порошков позволяет повысить скорость их растворения.
При этом биодоступность активного начала может быть значительно увеличена, если повышена скорость его растворения.
В фармацевтической, косметической отраслях и в отрасли биологически активных добавок имеется некоторое число заявок на патенты, патентов и публикаций касательно образования в среде, находящейся под давлением, молекулярных комплексов действующего вещества на покровном субстрате. Однако большинство описанных способов касается не цели улучшения биодоступности, а скорее адсорбции действующего вещества на субстрате.
Bertucco и др. (Drugs encapsulation using a compressed gas antisolvent technique - Proceedings of the 4th Italian Conference on Supercitical Fluids and their Applications 1997, 327-334 - Ed. E. Reverchon) описывают способ, по которому действующее вещество переводят в суспензию в растворе биополимера, играющего роль носителя. Эта суспензия, помещенная в автоклав, обрабатывается в присутствии CO2 со сверхкритическими параметрами для ее десольватации (экстракции растворителя жидкостью со сверхкритическими параметрами) и вовлечения носителя в комплексообразование путем пересыщения действующим веществом. Этот способ представляет собой периодический процесс, в котором действующее вещество не осаждается жидкостью со сверхкритическими параметрами, поскольку оно находится в виде суспензии. Таким образом, структура частиц действующего вещества остается неизмененной, что не способствует улучшению его растворения в водной среде.
Аналогичный способ описан Benoot и др. в их заявке на патент WO98/13136.
Другая технология осаждения носителя состоит в солюбилизации указанного носителя в жидкости со сверхкритическими параметрами, а затем в осаждении этого носителя на действующее вещество. С этой целью действующее вещество и его носитель предварительно помещают в автоклав с перемешиванием, затем инжекцией CO2 солюбилизируют исключительно носитель (это обстоятельство предполагает, что носитель растворим в жидкости со сверхкритическими параметрами, а действующее вещество нерастворимо), который выпадает в осадок при изменении давления и температуры внутри автоклава. В данном случае начальная структура действующего вещества остается неизмененной, а соотношение “действующее вещество/носитель”, получающееся в осажденном комплексе, затруднительно регулировать. Этот периодический способ описан Benoot и др. в заявке на патент EP 706821.
Способ микроинкапсулирования, описанный Shine и Gelb в их заявке на патент WO98/15348, заключается в:
1) смешивании действующего вещества с инкапсулирующим полимером,
2) ожижении полимера пропусканием потока жидкости со сверхкритическими параметрами,
3) быстром снижении давления с отверждением полимера вокруг действующего вещества.
Этот способ применим только для действующего вещества и полимера, которые нерастворимы в жидкости со сверхкритическими параметрами. Из этого следует, что действующее вещество сохраняет свою исходную структуру, что не способствует улучшению его биодоступности.
Согласно заявке на патент FR2798863 Perrut и Majewski действующее вещество (кава-кава, куркума, смесь из черного перца и сладкой паприки), предварительно экстрагированное жидкостью со сверхкритическими параметрами, осаждают в автоклаве, содержащем пористый носитель. Изученная пористая среда представляет собой мальтодекстрин. Авторы заявляют способ адсорбции действующего вещества пористой средой, но не явление диффузии действующего вещества в молекулу-хозяина, позволяющей улучшить растворение полученного молекулярного комплекса.
Способ пропитывния действующим веществом фармацевтического назначения заявлен Carli и др. в заявке на патент WO 99/25322. Способ подразделяется на следующие стадии.
1. Солюбилизация активного начала жидкостью со сверхкритическими параметрами.
2. Приведение жидкости со сверхкритическими параметрами, содержащей активное начало, в контакт с сетчатым полимером.
3. Насыщение сетчатого полимера в статических или динамических условиях.
4. Удаление жидкости со сверхкритическими параметрами.
Согласно этому способу могут быть получены только некоторые из действующих веществ, растворимых в жидкости со сверхкритическими параметрами, поскольку первая стадия состоит в экстракции активного начала жидкостью со сверхкритическими параметрами. С другой стороны, этот способ является не способом включения, а способом пропитывания носителя, при этом не приведено никаких результатов, касающихся улучшения растворения в водной среде активного начала, полученного таким способом.
Van Hees и др. (Application of supercritical carbon dioxide for the preparation of a Piroxicam-β-cyclodextrin inclusion compound, Pharmaceutical Research, Vol. 16, № 12, 1999) описывают в своей публикации способ включения пироксикама в β-циклодекстрины с помощью CO2 со сверхкритическими параметрами. Включение малорастворимого в воде пироксикама в β-циклодекстрины должно позволить увеличить его растворимость в воде. Способ состоит в помещении смеси пироксикама и β-циклодекстринов в реактор и оставлении ее в статических условиях. После снижения давления полученную смесь пластифицируют и гомогенизируют, затем определяют характеристики:
- методом DSC (дифференциальной сканирующей калориметрии);
- измерением растворимости в ацетонитриле и сравнением с растворимостью непосредственно самого пироксикама;
- спектроскопическими методами.
Анализ методом DSC позволяет сделать заключение касательно комплексообразования пироксикама с β-циклодекстрином.
Kamihira M. и др. (J. of Fermentation and Bioengineering, Vol. 69, № 6, 350-353, 1990) описывают способ экстракции летучих ароматических соединений и улавливания путем включения в циклодекстрины. Гераниол и горчичное масло экстрагировали таким образом жидкостью со сверхкритическими параметрами и распыляли в динамических условиях во втором реакторе, содержащем гидратированные циклодекстрины. Влияние различных параметров исследовали измерением доли включения ароматических соединений в циклодекстрины. Стадию включения осуществляли в динамических, а не в статических условиях. С другой стороны, заявленное авторами применение является совсем иным, поскольку речь идет о фиксации летучих соединений путем включения. Наконец, в этом способе применяются не жидкости со сверхкритическими параметрами, а газы под давлением.
В заключение, международная заявка WO 03/030867, поданная на имя компании PIERRE FABRE MEDICAMENT, касается способа получения соединений как продуктов взаимодействия производного анилида с пористым носителем, включающего в себя обязательным образом следующие стадии:
a) смешивание производного анилида, полученного обработкой жидкостью со сверхкритическими параметрами, и определенного количества пористого носителя;
b) проведение стадии молекулярной диффузии приведением в контакт в статических условиях жидкости со сверхкритическими параметрами со смесью, полученной на стадии a);
c) промывание продукта взаимодействия, полученного на стадии b), пропусканием потока жидкости со сверхкритическими параметрами;
d) выделение частиц полученного таким образом продукта взаимодействия.
Следует заметить, что стадия c), осуществленная в среде со сверхкритическими параметрами, является существенной, поскольку она позволяет удалить остаточные количества растворителей и влияет на улучшение растворимости активного начала.
Все же представляется затруднительным использование совокупности этих способов для получения комплексов включения в промышленном масштабе.
Неожиданным образом авторы настоящего изобретения обнаружили, что способ, включающий в себя стадию молекулярной диффузии в статических условиях с применением жидкости, сжиженной под давлением, при исключении стадии последующего промывания жидкостью со сверхкритическими параметрами, значительно увеличивает долю включения в зависимости от количества способствующего диффузии агента, добавляемого в среду.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения растворимых молекулярных комплексов, содержащих одно или несколько действующих веществ, малорастворимых в водной среде, включенных в одну или несколько молекул-хозяев, характеризующемуся тем, что в него ограничивающим образом входят следующие стадии:
(a) приведение одного или нескольких действующих веществ в контакт с одной или несколькими молекулами-хозяевами;
(b) проведение стадии молекулярной диффузии приведением в контакт в статических условиях жидкости, сжиженной под давлением, со смесью, полученной на стадии (a), в присутствии одного или нескольких способствующих диффузии агентов;
(с) выделение полученного таким образом молекулярного комплекса.
Под “жидкостью, сжиженной под давлением”, понимается в настоящем изобретении любая жидкость, используемая при температуре или давлении, превосходящих критические значения. Предпочтительно речь идет о CO2, используемом индивидуально или в смеси с органическим растворителем, традиционно используемым специалистами.
Под “действующим веществом, малорастворимым в водной среде”, понимается в настоящем изобретении любое действующее вещество, которое мало или совсем нерастворимо в водной среде и имеет, в частности, растворимость менее 20 мкг/мл. В частности, таким веществом может быть фармацевтически активное вещество (можно привести в качестве примера аналгезирующие средства, жаропонижающие средства, аспирин и его производные, антибиотики, противовоспалительные средства, противоязвенные средства, антигипертензивные средства, нейролептические средства, антидепрессанты, олигонуклеотиды, обладающие терапевтической активностю, пептиды, обладающие терапевтической активностью, и белки, обладающие терапевтической активностью, косметические средства или биологически активные добавки. Предпочтительно действующее вещество выбирают из группы, включающей в себя производные анилидов, производные эпиподофиллотоксина, миноксидил, пироксикам, валериановую кислоту, октановую кислоту, лауриловую кислоту, стеариновую кислоту, тиапрофеновую кислоту, омепразол и эфлюцимиб.
Под “молекулой-хозяином” понимается в настоящем изобретении любое вещество, способное захватывать действующие вещества. Молекулу-хозяина выбирают предпочтительно из группы, включающей в себя полисахариды и сахара, в частности циклодекстрины и их смеси. Предпочтительно таким соединением являются β-циклодекстрин, метил-β-циклодекстрин‚ γ-циклодекстрин или гидроксипропил-β-циклодекстрин.
Под “способствующим диффузии агентом” понимается в настоящем изобретении любой растворитель, благоприятствующий взаимодействию действующего вещества с молекулой-хозяином. Этот способствующий диффузии агент выбирается предпочтительно из группы, включающей в себя спирты, кетоны, простые эфиры, сложные эфиры и воду с поверхностно-активными веществами или без них и их смеси. Наиболее предпочтительно таким агентом является вода.
Под “статическими условиями” понимаются в настоящем изобретении реакция или способ, в которых соединяют все реагенты и дают протекать реакции. Например, на стадии (b) настоящего изобретения в автоклав помещают одно или несколько действующих веществ, воду и CO2 со сверхкритическими параметрами и оставляют реагировать в течение нескольких часов. Масса продукта во время реакции остается неизменной. Напротив, в динамических условиях реагенты вносят по мере протекания реакции или по ходу производства. Часто в рамках динамических условий имеет место циркулирование жидкости или перемешивание. Масса продукта меняется в ходе реакции.
Действующее вещество и молекула-хозяин вводятся в виде твердого вещества или жидкости в сосуд, в который инжектируется жидкость, сжиженная под давлением, и способствующий диффузии агент в выбранных соответственно пропорциях. Давление, температура, а также продолжительность обработки определяются для всех соответствующих способов в зависимости от природы действующего вещества, одного или нескольких, и молекулы-хозяина, одной или нескольких.
Стадию (b) молекулярной диффузии способа по настоящему изобретению осуществляют предпочтительно при перемешивании.
Способствующий диффузии агент может добавляться непрерывно или периодически в количестве от 1 до 50 мас.%, предпочтительно в интервале от 20 до 25 мас.%.
Время, необходимое для молекулярной диффузии на стадии (b), определяется для всех соответствующих способов. Стадия (b) может быть повторена необходимое число раз, требуемое для получения удовлетворительной скорости растворения. Стадия (b) длится предпочтительно от 2 до 16 часов.
Давление и температура на стадии (b) выбирают такими, чтобы они благоприятствовали молекулярной диффузии. Давление жидкости со сверхкритическими параметрами принимается предпочтительно в интервале от 5 до 40 МПа, а температура в интервале от 0 до 120°C.
Стадию (b) способа по настоящему изобретению осуществляют предпочтительно в прочном реакторе, в частности в автоклаве.
Способ может осуществляться в периодическом или непрерывном режиме. Способ по настоящему изобретению осуществляется предпочтительно в периодическом режиме.
Настоящее изобретение относится также к растворимым молекулярным комплексам, содержащим одно или несколько действующих веществ, малорастворимых в водной среде, включенных в одну или несколько молекул-хозяев, и характеризующимся тем, что они могут быть получены способом по настоящему изобретению.
Проведение этапа молекулярной диффузии в среде со сверхкритическими параметрами в присутствии способствующего диффузии агента обеспечивает сильное взаимодействие частиц действующего вещества с молекулой-хозяином, что способствует растворению в водной среде с увеличением растворимости примерно в 100 раз по способу согласно настоящему изобретению.
Следующие примеры осуществления способа приведены в качестве иллюстрации и не являются исчерпывающими.
Пример 1: миноксидил (действующее вещество) и γ-циклодекстрин (молекула-хозяин)
1.1 Методы оценки доли включения
Долю включения действующего вещества в молекулу-хозяина определяли дифференциальным термическим анализом (методом дифференциальной сканирующей калориметрии). С использованием прибора DSC 7 Perkin Elmer для испытуемого продукта получали температурную кривую в токе азота. Эффективность комплексообразования оценивали по уменьшению (или исчезновению) температурного пика, соответствующего остаточному свободному активному началу.
1.2. Без добавки способствующего диффузии агента
Один моль миноксидила и два моля γ-циклодекстрина вносили в реактор. Затем в реактор подавали диоксид углерода под давлением 15 МПа и при температуре 80°C. Установка выдерживалась при этих рабочих условиях в течение двух часов.
После снижения давления в реакционной среде измеренная доля включения в собранном порошке оказалась равной 0%. Какое-либо включение действующего вещества в молекулу-хозяина замечено не было.
1.3. С добавкой способствующего диффузии агента
Один моль миноксидила и два моля γ-циклодекстрина вносили в реактор, а также вносили 12,1 мас.% способствующего диффузии агента (воды). Затем в реактор подавали диоксид углерода под давлением 15 МПа и при температуре 80°C. Установка выдерживалась при этих рабочих условиях в течение двух часов.
После снижения давления в реакционной среде измеренная доля включения в собранном порошке оказалась равной 45%.
Второй опыт был осуществлен в таких же рабочих условиях, как и предыдущие, с тем отличием, что добавляемое количество способствующего диффузии агента было доведено до 23,1%.
После снижения давления в реакционной среде измеренная доля включения в собранном порошке оказалась равной 62%.
Пример 2: миноксидил (действующее вещество) и метил-β-циклодекстрин (молекула-хозяин)
2.1. Без добавки способствующего диффузии агента
Один моль миноксидила и два моля метил-β-циклодекстрина вносили в реактор. Затем в реактор подавали диоксид углерода под давлением 15 МПа и при температуре 80°C. Установка выдерживалась при этих рабочих условиях в течение двух часов.
После снижения давления в реакционной среде измеренная доля включения в собранном порошке оказалась равной 17%.
2.2. С добавкой способствующего диффузии агента
Один моль миноксидила и два моля метил-β-циклодекстрина вносили в реактор, а также вносили 8,4 мас.% способствующего диффузии агента (воды). Затем в реактор подавали диоксид углерода под давлением 15 МПа и при температуре 80°C. Установка выдерживалась при этих рабочих условиях в течение двух часов.
После снижения давления в реакционной среде измеренная доля включения в собранном порошке оказалась равной 60%.
Пример 3: пироксикам (действующее вещество) и β-циклодекстрин (молекула-хозяин)
3.1. Без добавки способствующего диффузии агента
Один моль пироксикама и два моля β-циклодекстрина вносили в реактор. Затем в реактор подавали диоксид углерода под давлением 15 МПа и при температуре 150°C. Установка выдерживалась при этих рабочих условиях в течение двух часов.
После снижения давления в реакционной среде измеренная доля включения в собранном порошке оказалась равной 0%. Какое-либо включение действующего вещества в молекулу-хозяина замечено не было.
3.2. С добавкой способствующего диффузии агента
Один моль пироксикама и два моля β-циклодекстрина вносили в реактор, а также вносили 11,8 мас.% способствующего диффузии агента (воды). Затем в реактор подавали диоксид углерода под давлением 15 МПа и при температуре 150°C. Установка выдерживалась при этих рабочих условиях в течение двух часов.
После снижения давления в реакционной среде измеренная доля включения в собранном порошке оказалась равной 50%.
Второй опыт был осуществлен в таких же рабочих условиях, как и предыдущие, с тем отличием, что добавляемое количество способствующего диффузии агента было доведено до 19,8%.
После снижения давления в реакционной среде измеренная доля включения в собранном порошке оказалась равной 92%.
Пример 4: пироксикам (действующее вещество) и γ-циклодекстрин (молекула-хозяин)
4.1. Без добавки способствующего диффузии агента
Один моль пироксикама и два моля γ-циклодекстрина вносили в реактор. Затем в реактор подавали диоксид углерода под давлением 15 МПа и при температуре 150°C. Установка выдерживалась при этих рабочих условиях в течение двух часов.
После снижения давления в реакционной среде измеренная доля включения в собранном порошке оказалась равной 0%. Какое-либо включение действующего вещества в молекулу-хозяина замечено не было.
4.2. С добавкой способствующего диффузии агента
Один моль пироксикама и два моля γ-циклодекстрина вносили в реактор, а также вносили 22 мас.% способствующего диффузии агента (воды). Затем в реактор подавали диоксид углерода под давлением 15 МПа и при температуре 150°C. Установка выдерживалась при этих рабочих условиях в течение двух часов.
После снижения давления в реакционной среде измеренная доля включения в собранном порошке оказалась равной 28%.
Пример 5: тиапрофеновая кислота (действующее вещество) и γ-циклодекстрин (молекула-хозяин)
5.1. Без добавки способствующего диффузии агента
Один моль тиапрофеновой кислоты и два моля γ-циклодекстрина вносили в реактор. Затем в реактор подавали диоксид углерода под давлением 15 МПа и при температуре 50°C. Установка выдерживалась при этих рабочих условиях в течение двух часов.
После снижения давления в реакционной среде измеренная доля включения в собранном порошке оказалась равной 19%.
5.2. С добавкой способствующего диффузии агента
Один моль тиапрофеновой кислоты и два моля γ-циклодекстрина вносили в реактор, а также вносили 20,5 мас.% способствующего диффузии агента (воды). Затем в реактор подавали диоксид углерода под давлением 15 МПа и при температуре 50°C. Установка выдерживалась при этих рабочих условиях в течение двух часов.
После снижения давления в реакционной среде измеренная доля включения в собранном порошке оказалась равной 100%. В данном случае включение действующего вещества в молекулу-хозяина, видимо, было полным.
Пример 6: омепразол (действующее вещество) и γ-циклодекстрин (молекула-хозяин)
6.1. Без добавки способствующего диффузии агента
Один моль омепразола и два моля γ-циклодекстрина вносили в реактор. Затем в реактор подавали диоксид углерода под давлением 15 МПа и при температуре 100°C. Установка выдерживалась при этих рабочих условиях в течение двух часов.
После снижения давления в реакционной среде измеренная доля включения в собранном порошке оказалась равной 2%. Без добавления способствующего диффузии агента включение действующего вещества в молекулу-хозяина, видимо, было весьма слабым.
6.2. С добавкой способствующего диффузии агента
Один моль омепразола и два моля γ-циклодекстрина вносили в реактор, а также вносили 20,7 мас.% способствующего диффузии агента (воды). Затем в реактор подавали диоксид углерода под давлением 15 МПа и при температуре 100°C. Установка выдерживалась при этих рабочих условиях в течение двух часов.
После снижения давления в реакционной среде измеренная доля включения в собранном порошке оказалась равной 66%.
Пример 7: эфлюцимиб (действующее вещество) и γ-циклодекстрин (молекула-хозяин)
7.1. Без добавки способствующего диффузии агента
Один моль эфлюцимиба и два моля γ-циклодекстрина вносили в реактор. Затем в реактор подавали диоксид углерода под давлением 30 МПа и при температуре 100°C. Установка выдерживалась при этих рабочих условиях в течение шестнадцати часов.
После снижения давления в реакционной среде измеренная доля включения в собранном порошке оказалась равной 0%. Без добавления способствующего диффузии агента включение действующего вещества в молекулу-хозяина не произошло.
7.2. С добавкой способствующего диффузии агента
Один моль эфлюцимиба и два моля γ-циклодекстрина вносили в реактор, а также вносили 25 мас.% способствующего диффузии агента (воды). Затем в реактор подавали диоксид углерода под давлением 30 МПа и при температуре 100°C. Установка выдерживалась при этих рабочих условиях в течение двух часов.
После снижения давления в реакционной среде измеренная доля включения в собранном порошке оказалась равной 60%.
7.3. Испытание на растворимость
Испытание на растворимость было осуществлено для веществ, полученных в примерах 7.1 и 7.2.
После перемешивания в течение 2 часов в 5%-ном растворе лаурилсульфата натрия количество растворившегося эфлюцимиба из порошка, собранного в примере 7.1, составило 24 мкг/мл вместо 22 мкг/мл для исходной смеси.
После перемешивания в течение 2 часов в 5%-ном растворе лаурилсульфата натрия количество растворившегося эфлюцимиба из порошка, собранного в примере 7.2, составило 160 мкг/мл вместо 22 мкг/мл для исходной смеси.
Совокупность вышепредставленных результатов указывает на большую важность добавления способствующего диффузии агента в целях увеличения доли включения действующего вещества в молекулу-хозяина и, следовательно, улучшения растворения в воде.

Claims (6)

1. Способ получения растворимых молекулярных комплексов, содержащих одно или несколько действующих веществ, малорастворимых в водной среде, включенных в одну или несколько молекул-хозяев, представляющих собой циклодекстрин, отличающийся тем, что он состоит из следующих стадий:
(a) приведение одного или нескольких действующих веществ, малорастворимых в водной среде, в контакт с одной или несколькими молекулами-хозяевами;
(b) проведение стадии молекулярной диффузии приведением в контакт в статических условиях жидкости, сжиженной под давлением, состоящей из суперкритического СО2, со смесью, полученной на стадии (а), в присутствии одного или нескольких способствующих диффузии агентов, выбранных из группы, состоящей из спиртов, кетонов, простых эфиров, сложных эфиров и воды с поверхностно-активными веществами или без них, и их смесей;
(c) выделение полученного таким образом молекулярного комплекса, где действующее вещество выбрано из группы, включающей в себя производные анилидов, производные эпиподофиллотоксина, миноксидил, пироксикам, валериановую кислоту, октановую кислоту, лауриловую кислоту, стеариновую кислоту, тиапрофеновую кислоту, омепразол и эфлюцимиб.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что способствующий диффузии агент является водой.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии (b) молекулярная диффузия осуществляется при перемешивании.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что способствующий диффузии агент добавляют непрерывно или периодически в количестве от 1 до 50 мас.%, предпочтительно от 20 до 25 мас.%.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что давление жидкости со сверхкритическими параметрами находится в интервале от 5 до 40 МПа, а температура - в интервале от 0 до 120°С.
6. Растворимые молекулярные комплексы, содержащие одно или несколько действующих веществ, малорастворимых в водной среде, включенных в одну или несколько молекул-хозяев, отличающиеся тем, что они могут быть получены способом по любому из пп.1-5.
RU2005136664/15A 2003-04-25 2004-04-23 Способ получения молекулярных комплексов RU2353392C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0305140 2003-04-25
FR0305140A FR2854079B1 (fr) 2003-04-25 2003-04-25 Procede de preparation de complexes moleculaires

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008137041/15A Division RU2008137041A (ru) 2003-04-25 2008-09-15 Способ получения молекулярных комплексов

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005136664A RU2005136664A (ru) 2006-03-10
RU2353392C2 true RU2353392C2 (ru) 2009-04-27

Family

ID=33104420

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005136664/15A RU2353392C2 (ru) 2003-04-25 2004-04-23 Способ получения молекулярных комплексов
RU2008137041/15A RU2008137041A (ru) 2003-04-25 2008-09-15 Способ получения молекулярных комплексов

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008137041/15A RU2008137041A (ru) 2003-04-25 2008-09-15 Способ получения молекулярных комплексов

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8741346B2 (ru)
EP (2) EP1638609B1 (ru)
JP (1) JP5037936B2 (ru)
KR (1) KR101208256B1 (ru)
CN (1) CN100594941C (ru)
AT (1) ATE555811T1 (ru)
AU (1) AU2004233621B2 (ru)
BR (1) BRPI0409741B1 (ru)
CA (1) CA2523342C (ru)
DK (1) DK1638609T3 (ru)
ES (1) ES2386437T3 (ru)
FR (1) FR2854079B1 (ru)
HK (1) HK1082430A1 (ru)
IL (1) IL171520A (ru)
MX (1) MXPA05011505A (ru)
NO (1) NO335160B1 (ru)
NZ (1) NZ543209A (ru)
PL (1) PL1638609T3 (ru)
PT (1) PT1638609E (ru)
RU (2) RU2353392C2 (ru)
SI (1) SI1638609T1 (ru)
WO (1) WO2004096284A1 (ru)
ZA (1) ZA200508469B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2260871T3 (pl) 2004-04-01 2013-10-31 Pf Medicament Kompleksy inkluzyjne zawierające piroksykam, cyklodekstrynę i argininę
FR2876911B1 (fr) * 2004-10-21 2007-04-13 Pierre Fabre Medicament Sa Complexe comprenant du piroxicam, une cyclodextrine et de l'arginine
FR2876910B1 (fr) 2004-10-21 2007-04-13 Pierre Fabre Medicament Sa Complexe comprenant la mequitazine, une cyclodextrine et un agent d'interaction
FR2876914A1 (fr) * 2004-10-21 2006-04-28 Pierre Fabre Medicament Sa Complexe comprenant un antibiotique, une cyclodextrine et un agent d'interaction
FR2944280B1 (fr) 2009-04-09 2012-08-03 Galderma Res & Dev Procede de preparation de complexes moleculaires entre adapalene et des cyclodextrines
FR2944207B1 (fr) 2009-04-09 2011-05-06 Galderma Res & Dev Compositions comprenant au moins un complexe compose d'un derive d'acide naphtoique et d'au moins une cyclodestrine et leurs utilisations
FR2944278B1 (fr) * 2009-04-09 2011-11-18 Pf Medicament Procede de preparation de complexes moleculaires entre un agent retinoide et des cyclodextrines
JP5622187B2 (ja) * 2009-09-08 2014-11-12 群泰生物科技股▲ふん▼有限公司 水溶性ミノキシジル組成物
US10328152B2 (en) 2011-06-16 2019-06-25 Nayan Patel Method for stabilization and delivery of therapeutic molecules
GB201609222D0 (en) 2016-05-25 2016-07-06 F2G Ltd Pharmaceutical formulation
US10532102B2 (en) 2016-08-19 2020-01-14 Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition and methods of uses
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection
BR112022007601A2 (pt) * 2019-10-21 2022-10-04 Esolate Ltd Compostos superfinos e produção dos mesmos

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2191715B (en) 1986-06-17 1990-07-25 Midrex Int Bv Method and apparatus for dedusting and desulfurizing gases
JPH0677511B2 (ja) 1986-12-05 1994-10-05 金印わさび株式会社 香辛成分の包接化合物の製造方法
US4822497A (en) 1987-09-22 1989-04-18 Modar, Inc. Method for solids separation in a wet oxidation type process
DE3744329A1 (de) 1987-12-28 1989-07-06 Schwarz Pharma Gmbh Verfahren zur herstellung einer mindestens einen wirkstoff und einen traeger umfassenden zubereitung
FR2629735B1 (fr) 1988-04-11 1991-03-22 Agronomique Inst Nat Rech Procede d'extraction au dioxyde de carbone supercritique de composes volatils, et composes obtenus
GB9100643D0 (en) 1991-01-11 1991-02-27 Shaffery Michael J Filter system
JP3043085B2 (ja) 1991-03-18 2000-05-22 日本たばこ産業株式会社 包接化合物の製造方法
US5389263A (en) 1992-05-20 1995-02-14 Phasex Corporation Gas anti-solvent recrystallization and application for the separation and subsequent processing of RDX and HMX
ATE166573T1 (de) 1993-03-24 1998-06-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung einer liposomendispersion im hochdruckbereich
GB9313642D0 (en) 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Method and apparatus for the formation of particles
EP0706821A1 (en) 1994-10-06 1996-04-17 Centre De Microencapsulation Method of coating particles
FR2725990B1 (fr) 1994-10-21 1997-01-10 Pf Medicament Derives hydrosolubles d'epipodophyllotoxine, leur procede de preparation, leur utilisation a titre de medicament, et leur utilisation destinee aux traitements anticancereux
FR2741619B1 (fr) 1995-11-28 1998-02-13 Pf Medicament Nouveaux derives de 2,3,5-trimethyl-4-hydroxy-anilides, leur preparation et leur application en therapeutique
WO1997031691A1 (en) 1996-03-01 1997-09-04 The University Of Kansas Methods and apparatus for particle precipitation and coating using near-critical and supercritical antisolvents
FR2753639B1 (fr) 1996-09-25 1998-12-11 Procede de preparation de microcapsules de matieres actives enrobees par un polymere et nouvelles microcapsules notamment obtenues selon le procede
US5766637A (en) 1996-10-08 1998-06-16 University Of Delaware Microencapsulation process using supercritical fluids
DE19711393C1 (de) 1997-03-19 1998-08-13 Fraunhofer Ges Forschung Verfahren zum Mikroverkapseln von Partikeln
GB9800936D0 (en) 1997-05-10 1998-03-11 Univ Nottingham Biofunctional polymers
IT1296464B1 (it) 1997-11-19 1999-06-25 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di polveri di polimeri reticolati caricati con farmaci e relativo processo di preparazione mediante
GB9810559D0 (en) 1998-05-15 1998-07-15 Bradford Particle Design Ltd Method and apparatus for particle formation
GB9824298D0 (en) 1998-11-05 1998-12-30 Smithkline Beecham Plc Novel process
FR2798863B1 (fr) 1999-09-27 2001-12-28 Separex Sa Procede et installation de mise a l'etat adsorbe sur un support poreux de composes actifs contenus dans un produit
FR2799984B1 (fr) 1999-10-21 2002-05-03 Lavipharm Procede de fractionnement d'une matiere composee de plusieurs constituants a l'aide d'un solvant a pression supercritique
FR2803538B1 (fr) 1999-12-15 2002-06-07 Separex Sa Procede et dispositif de captage de fines particules par percolation dans un lit de granules
FR2815540B1 (fr) * 2000-10-19 2005-06-10 Separex Sa Procede de fabrication de tres fines particules constituees d'un principe insere dans une molecule hote
WO2002089851A1 (fr) 2001-03-06 2002-11-14 Separex (Societe Anonyme) Procede de fabrication de complexes hote-client
FR2823207B1 (fr) * 2001-04-10 2004-12-03 Pf Medicament Complexes d'anilides a chaine polycarbonee et de cyclodestrines, leur preparation et leur application en tant que medicamment en particulier pour le traitement des dislipidemies
FR2830761B1 (fr) * 2001-10-12 2003-12-12 Pf Medicament Procede de preparation d'un compose d'interaction d'un derive anilide avec un support poreux par fluide supercritique
FR2830760B1 (fr) * 2001-10-12 2004-06-04 Pf Medicament Procede de preparation d'un compose d'interaction de substances actives avec un support poreux par fluide supercritique

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
VAN YTTS Т ET AL.: Application of supercritical carbon dioxide for the preparation of a piroxicam-beta-cyclodextrin inclusion compound. Найдено в Интернет: Pharm Res. 1999 Dec; 16(12): 1864-70 PMID: 10644075 [PubMed - indexed for MEDLINE]. *

Also Published As

Publication number Publication date
NO20055467L (no) 2005-11-18
ATE555811T1 (de) 2012-05-15
ZA200508469B (en) 2006-07-26
NO335160B1 (no) 2014-10-06
CN1795014A (zh) 2006-06-28
BRPI0409741B1 (pt) 2016-12-06
CA2523342C (fr) 2012-12-04
MXPA05011505A (es) 2005-12-15
FR2854079A1 (fr) 2004-10-29
PT1638609E (pt) 2012-07-24
SI1638609T1 (sl) 2012-09-28
HK1082430A1 (en) 2006-06-09
WO2004096284A1 (fr) 2004-11-11
EP2289561A1 (fr) 2011-03-02
IL171520A (en) 2011-07-31
KR101208256B1 (ko) 2012-12-05
DK1638609T3 (da) 2012-08-20
CN100594941C (zh) 2010-03-24
CA2523342A1 (fr) 2004-11-11
FR2854079B1 (fr) 2007-11-30
EP1638609A1 (fr) 2006-03-29
KR20060011974A (ko) 2006-02-06
NZ543209A (en) 2008-03-28
RU2008137041A (ru) 2010-03-20
EP1638609B1 (fr) 2012-05-02
AU2004233621B2 (en) 2009-11-19
AU2004233621A1 (en) 2004-11-11
ES2386437T3 (es) 2012-08-21
RU2005136664A (ru) 2006-03-10
JP5037936B2 (ja) 2012-10-03
US8741346B2 (en) 2014-06-03
JP2006524670A (ja) 2006-11-02
BRPI0409741A (pt) 2006-05-09
PL1638609T3 (pl) 2012-09-28
US20060246140A1 (en) 2006-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101208256B1 (ko) 분자 복합체의 제조 방법
De Marco et al. Supercritical antisolvent micronization of cyclodextrins
EP1434567B1 (fr) Procede de preparation d'un compose d'interaction de substances actives avec un support poreux par fluide supercritique
US9028806B2 (en) Method for impregnation with supercritical CO2
Loftssond et al. Preparation and physical evaluation of microcapsules of hydrophilic drug-cyclodextrin complexes
T Perchyonok et al. Cyclodextrins as oral drug carrier molecular devices: Origins, reasons and in-vitro model applications
HRP980155A2 (en) Pharmaceutical compositions containing propanamine derivatives and cyclodextrin
FR2830761A1 (fr) Procede de preparation d'un compose d'interaction d'un derive anilide avec un support poreux par fluide supercritique
KR101245469B1 (ko) 초임계이산화탄소에 의해 퍼아세틸레이티드 사이클로덱스트린과 수용성 약물 포접체의 제조방법 및 이의 용도
Bećirevićc-Laćan et al. Dissolution characteristics of nifedipine complexes with β-cyclodextrins
JP2012523400A (ja) アダパレンとシクロデキストリンとの分子複合体を調製するための方法
EP0745381B1 (en) A process for preparing pharmaceutical compositions through deposition of complexes of drugs with cyclodextrins on inert or active cores
BR102020003525A2 (pt) Composição farmacêutica para veiculação de ativo ou hormônio e liberação controlada, respectivo processo de obtenção sustentável e usos
Pitha Soluble Excipients Assisting Dissolution of Drugs: Importance of Amorphous State

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190424