NO335160B1 - Fremgangsmåte til fremstilling av molekylære komplekser - Google Patents

Fremgangsmåte til fremstilling av molekylære komplekser Download PDF

Info

Publication number
NO335160B1
NO335160B1 NO20055467A NO20055467A NO335160B1 NO 335160 B1 NO335160 B1 NO 335160B1 NO 20055467 A NO20055467 A NO 20055467A NO 20055467 A NO20055467 A NO 20055467A NO 335160 B1 NO335160 B1 NO 335160B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
stated
procedure
active substance
diffusion
agent
Prior art date
Application number
NO20055467A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20055467L (no
Inventor
Hubert Lochard
Martial Sauceau
Bernard Freiss
Original Assignee
Pf Medicament
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pf Medicament filed Critical Pf Medicament
Publication of NO20055467L publication Critical patent/NO20055467L/no
Publication of NO335160B1 publication Critical patent/NO335160B1/no

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte til fremstilling av oppløselige molekylære komplekser som omfatter ett eller flere aktive stoffer som er lite oppløselige i et vandig medium, inkludert i ett eller flere vertsmolekyler, kjennetegnet ved at det omfatter følgende trinn: (a) å bringe ett eller flere aktive stoffer i kontakt med ett eller flere vertsmolekyler, (b) å utføre et molekylært diffusjonstrinn ved å bringe en tett fluid i kontakt, under trykk, med blandingen oppnådd i (a), i statisk modus, i nærvær av ett eller flere diffusjonsmidler og (c) gjenvinning av det molekylære kompleks således dannet.

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av oppløselig molekylære komplekser ved en teknologi som omfatter tette fluider under trykk, særlig den til CO2.
Nye farmasøytiske molekyler som er gitt høy verdi er i 40 % av tilfellene uoppløselige eller dårlig oppløselige i vann, noe som hindrer deres biotilgjengelighet. Økning av det spesifikke overflateområdet til pulveret gjør det mulig å forbedre oppløsningsgraden.
Nå kan biotilgjengeligheten til aktive ingredienser økes betydelig hvis deres oppløsningshastighet blir forbedret.
I det farmasøytiske, kosmetiske og nutrasøytiske området eksister et antall patentsøknader, patenter og publikasjoner som angår dannelse, i et medium under trykk, av molekylære komplekser av et aktivt stoff i et beleggingssubstrat. Ikke desto mindre angår de fleste av de beskrevne metoder ikke hensikten å forbedre biotilgjengeligheten, men heller adsorpsjon av et aktivt stoff på et substrat.
Bertucco et al. { Drugs encapsulation using a compressed gas antisolvent technique
- Proceeding of the 4th Italian Conference on Supercitical Fluids and their applications 1997, 327- 334 - Red. E. Reverchori) beskriver en fremgangsmåte hvori det aktive stoff er suspendert i en oppløsning av biopolymer som spiller rollen som understøttelse. Denne suspensjonen blir ved plassering i en autoklav deretter eksponert til superkritisk CO2for å desolvere den (ekstraksjon av oppløsningsmidlet med superkritisk fluid), og frembringe kompleksering av understøttelsen ved supermetting av det aktive stoff. Denne fremgangsmåten er en porsjonsmetode hvori det aktive stoff ikke er utfelt på det superkritiske fluidet siden det er i suspensjon. Strukturen til partiklene av aktivt stoff blir derfor uforandret, noe som ikke bidrar til å forbedre dens oppløsning i et vandig medium.
En lignende fremgangsmåte er beskrevet av Benoit et al. i deres patentsøknad WO 98/13136.
En annen teknikk for deponering av en understøttelse består av å oppløse nevnte understøttelse i det superkritiske fluid, og deretter utfelling av denne understøttelsen på det aktive stoffet. For å gjøre det blir det aktive stoff og dets understøttelse plassert på forhånd i den omrørte autoklav, og injeksjon av superkritisk CO2oppløser bare understøttelsen (dette impliserer at understøttelsen er oppløselig i det superkritiske fluidet og at den aktive substans ikke er), som blir utfelt ved modifikasjon av trykk og temperatur på innsiden av autoklaven. I dette tilfellet forblir den initielle struktur til det aktive stoffet uforandret og det er vanskelig å kontrollere det aktive stoff/understøttelsesforhold oppnådd i det utfelte komplekset. Denne porsjonsmetoden er beskrevet i detalj i patentsøknad EP 706 821 av Benoit et al.
Mikroinnkapslingsmetoden beskrevet av Shine og Gelb i deres patentsøknad WO 98/15348 består av:
1. å blande et aktivt stoff med en polymer for innkapsling,
2. å kondensere polymeren ved passasje av en strøm av superkritisk fluid,
3. hurtig trykkfall slik at polymeren størkner rundt det aktive stoff.
Denne fremgangsmåten er bare anvendbar med et aktivt stoff og et polymer som er uoppløselig i det superkritiske fluidet. På grunn av dette preserverer det aktive stoff dets opprinnelige struktur, som ikke bidrar til å forbedre dets biotilgjengelighet.
I patentsøknad FR 2798863 ved Perrut og Majewski, er det aktive stoff (kava-kava, gurkemeie, blanding av sort pepper og søt paprika), ekstrahert på forhånd med superkritisk fluid, utfelt i en autoklav som inneholder en porøs understøttelse. Det porøse medium studert er maltodekstrin. Forfatterne krever en fremgangsmåte for å adsorbere det aktive stoff på et porøst medium, og ikke et diffusjonsfenomen av det aktive stoff i vertsmolekylet, som gjør det mulig å forbedre oppløsning av det oppnådde molekylære komplekset.
Fremgangsmåte til å impregnere farmasøytisk aktive midler er krevd i patentsøknad WO 99/25322 ved Carli et al. Den er som følger:
1. oppløsning av den aktive ingrediens med en superkritisk fluid,
2. bringe den superkritiske fluid som inneholder den aktive ingrediens i kontakt med den tverrbundne polymer, 3. impregnering av den tverrbundne polymer i statisk eller dynamisk modus,
4. eliminering av den superkritiske fluid.
Bare aktive stoffer som er oppløselige i det superkritiske fluid kan fremstilles ved denne fremgangsmåten, siden det første trinn består av å ekstrahere den aktive ingrediens med det superkritiske fluid. Videre er fremgangsmåten ikke en fremgangsmåte for inklusjon, men for impregnering på en understøttelse, og intet resultat er gitt som angår forbedring i oppløsning, i et vandig medium av den aktive ingrediens som således er fremstilt.
Van Hees et al. ( Application of supercritical carbon dioxide for the preparation of a Piroxicam- P- cyclodextrin inclusion compound, Pharmaceutical Research, vol. 16, nr. 12,1999) beskriver i sin publikasjon en fremgangsmåte til inklusjon av piroksikam i P-syklodekstriner med superkritisk CO2. Piroksikam er dårlig oppløselig i vann, dens inklusjon i p-syklodekstriner bør gjøre det mulig å øke dens oppløselighet i vann. Fremgangsmåten består av å plassere en blanding av piroksikam og P-syklodekstriner i en reaktor, etterlatt i statisk modus. Etter trykkfall blir den oppnådde blandingen malt og homogenisert før den blirkarakterisert ved:
• DSC (differensiell skanningskalorimetri),
• måling av oppløseligheten i acetonitril og sammenligning med
oppløseligheten av piroksikam alene, og
• spektroskopiske metoder.
DSC-analyse gjør det mulig å konkludere med hensyn til kompleksering av piroksikam med p-syklodekstriner.
Kamihira M. et al. ( J. of Ferment ation and Bioengineering, vol. 69, nr. 6, 350-353, 1990) beskriver en metode for ekstraksjon av flyktige aromatiske forbindelser, og for innfanging ved inklusjon i syklodekstriner. Geraniol og sennepolje blir således ekstrahert med en superkritisk fluid og deretter fordampet i dynamisk modus i en andre reaktor som inneholder hydrerte syklodekstriner. Innflytelsen av de forskjellige parametere blir undersøkt ved å måle nivået av inklusjon av de aromatiske forbindelser i syklodekstrinene. Inklusjonstrinnet blir utført i dynamisk og ikke-statisk modus. Videre er søknaden krevet av forfatterne meget forskjellig siden den involverer tilfesting av flyktige molekyler ved inklusjon. Avslutningsvis er denne fremgangsmåten ikke brukt med superkritiske fluider men med gasser under trykk.
Avslutningsvis angår internasjonal søknad WO 03/030867, innlevert i navnet PIERRE FABRE MEDICAMENT, en fremgangsmåte til å fremstille forbindelser for interaksjon av et anilidderivat med en porøs understøttelse, som nødvendigvis omfatter følgende trinn: a) å blande anilidderivatet dannet med superkritisk fluid og bestemme mengden av porøs understøttelse, b) å utføre et molekylært diffusjonstrinn ved å bringe en superkritisk fluid i kontakt, i statisk modus, med blandingen oppnådd i trinn a), c) å vaske forbindelsen for interaksjon oppnådd i trinn b) med en strøm av superkritisk fluid, og d) å gjenvinne partiklene til forbindelsen for interaksjon som således er dannet.
Det skal bemerkes at trinn c) for å vaske utført i et superkritisk medium er essensielt siden det gjør det mulig å fjerne restoppløsende midler og deltagende midler for å forbedre oppløseligheten til den aktive ingrediens.
Alle disse fremgangsmåter synes imidlertid vanskelig å anvende til å fremstille inklusjonskomplekser i industriell skala.
Overraskende oppdaget oppfinnerne av foreliggende søknad at en fremgangsmåte
som omfatter et trinn for molekylær diffusjon med et tett fluid under trykk, i statisk modus og fri for påfølgende vasketrykk ved hjelp av en superkritisk fluid, forbedret signifikant inklusjonsnivået som en funksjon av mengden av diffusjonsmiddel tilsatt mediet.
Således angår den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte til å fremstille oppløselige molekylære komplekser som omfatter én eller flere aktive stoffer som er dårlig oppløselige i et vandig medium, inkludert i én eller flere vertsmolekyler, kjennetegnet ved at den består, med begrensning, av følgende trinn: (a) å bringe ett eller flere aktive stoffer i kontakt med ett eller flere vertsmolekyler; (b) å utføre et molekylært diffusjonstrinn ved å bringe en tett fluid under trykk i kontakt, i statisk modus, med blandingen oppnådd i trinn (a) i nærvær av ett eller flere diffusjonsmidler,
(c) å gjenvinne det molekylære kompleks som således er dannet.
Uttrykket "tett fluid under trykk" er forstått å bety, for hensiktene i foreliggende oppfinnelse, ethvert fluid brukt ved en temperatur eller et trykk større enn deres kritiske verdi. Fordelaktig er det rent CO2eller CO2blandet med et organisk oppløsningsmiddel konvensjonelt brukt av en person med kunnskap på området.
Uttrykket "aktivt stoff dårlig oppløselig i et vandig medium" skal forstås å bety, for hensikten i foreliggende oppfinnelse, ethvert aktivt stoff som er dårlig eller ikke oppløselig i et vandig medium, og som spesielt har en oppløselighet på mindre enn minst 20 u.g/ml. Særlig kan det være et farmasøytisk aktivt middel (ved hjelp av eksempler kan det nevnes analgetika, antipyretika, aspirin og dens derivater, antibiotika, antiinfiammatoriske midler, anti-sårmidler, anti-hypertensive midler, nevroleptika, antidepressive midler, oligonukleotider som har terapeutisk aktivitet, peptider som har terapeutisk aktivitet og proteiner som har terapeutisk aktivitet), et kosmetisk aktivt middel eller et kostholdsaktivt middel. Fordelaktig er det et aktivt stoff valgt fra gruppen som omfatter anilidderivater, epipodofyllotoksinderivater, minoksidil, piroksikam, valerinsyre, oktansyre, laurinsyre, stearinsyre, tiaprofensyre, omeprazol og eflucimib.
Uttrykket "vertsmolekyl" er forstått å bety, for hensikten i foreliggende oppfinnelse, ethvert stoff som er i stand til å innfange aktive stoffer. Fordelaktig er vertsmolekylet valgt fra gruppen som består av polysakkarider og monosakkarider, særlig syklodekstriner og en blanding derav. Fordelaktig er det p-syklodekstrin, metyl-P-syklodekstriner, y-syklodekstrin eller hydroksypropyl-P-syklodekstrin.
Uttrykket "diffusjonsmiddel" er forstått å bety, for hensikten i henhold til foreliggende oppfinnelse, ethvert oppløsningsmiddel som fremmer interaksjon av det aktive stoff med vertsmolekylet. Fordelaktig er dette diffusjonsmidlet valgt fra gruppen som består av alkoholer, ketoner, etere, estere og vann med eller uten surfaktant, og blandinger derav. Enda mer fordelaktig er det vann.
Uttrykket "statisk modus" er forstått å bety, for hensikten i henhold til foreliggende oppfinnelse, en reaksjon eller en fremgangsmåte hvori alle reagensene blir bragt samtidig i kontakt og hvor reaksjonen blir tillatt å fortsette. F.eks. i trinn (b) i foreliggende oppfinnelse blir den(de) aktive substans(er), vann og superkritisk CO2plassert i en autoklav og latt reagere i flere timer. Produktmassen forandres ikke under reaksjonen. I motsatt fall, i dynamisk modus, blir reagensene tilført under reaksjonens eller produksjonens forløp. Ofte i sammenheng med en dynamisk modus er det en sirkulering av fluid eller omrøring. Produktmassen forandres under produksjonen.
Det aktive stoff og vertsmolekylet blir innført i fast eller flytende form i en beholder hvori det tette fluidet under trykk og diffusjonsmidlet blir injisert i skjønsomt valgte proporsjoner. Trykk- og temperaturbetingelser og varigheten av behandlingen er definert, ved enhver egnet metode, i henhold til naturen til det(de) aktive stoff(er) og vertsmolekylet(ene).
Fordelaktig blir trinn (b) med molekylær diffusjon i fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse utført med omrøring.
Diffusjonsmidlet kan tilføres kontinuerlig eller porsjonsvis i en mengde på mellom
1 og 50 % regnet på masse, fortrinnsvis mellom 20 og 25 % regnet på masse.
Tiden som er nødvendig for den molekylære diffusjonen i trinn (b) er bestemt ved enhver egnet metode. Dette trinnet (b) kan gjentas så ofte som ønsket for å oppnå en tilfredsstillende oppløsningsgrad. Fordelaktig varer trinn (b) i mellom 2 og 16 timer.
Trykk- og temperaturbetingelser i trinn (b) er valgt slik at de fremmer molekylær diffusjon. Fordelaktig er trykket til det superkritiske fluidet mellom 5 MPa og 50 MPa og temperaturen er mellom 0 og 120°C.
Fordelaktig blir trinn (b) i fremgangsmåten i henhold til foreliggende utført i en lukket reaktor, særlig en autoklav.
Fremgangsmåten kan utføres porsjonsvis eller kontinuerlig. Fordelaktig blir fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse utført porsjonsvis.
Den foreliggende oppfinnelse angår også oppløselig molekylære komplekser som omfatter ett eller flere aktive stoffer som er dårlig oppløselige i et vandig medium, inkludert ett eller flere vertsmolekyler, kjennetegnet ved at de er i stand til å oppnås ved fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Utførelse av det molekylære diffusjonstrinnet i et tett medium under trykk i nærvær av et diffusjonsmiddel tillater en sterk interaksjon av partiklene til det aktive stoffet med vertsmolekylet, som fremmer oppløsning i det vandige medium, som blir multiplisert med ca. 100 ved fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse.
De følgende eksempler for å utføre fremgangsmåten er gitt som retningslinjer uten begrensning.
Eksempel 1: Minoksidil (aktivt stoff) og y-syklodekstrin (vertsmolekyl)
1.1. Fremgangsmåter til å evaluere inklusjonsnivået
Inklusjonsnivået til det aktive stoffet i vertsmolekylet blir evaluert ved forskjellig skanningkalorimetri. En temperaturgradient blir applisert under en nitrogenstrøm for å teste produktet ved hjelp av et Perkin Eimer DSC 7 apparat. Komplekseringsutbyttet blir evaluert ved å måle reduksjonen (eller fjerning) av den termiske topp relativt til den aktive ingrediens som har blitt fri.
1.2. Uten tilsetting av diffusionsmiddel
Ett mol minoksidil og to mol y-syklodekstrin blir innført i en reaktor. Karbondioksid blir deretter innført i reaktoren under et trykk på 15 MPa og ved en temperatur på 80°C. Det hele blir holdt under disse operative betingelser for en periode på to timer.
Etter dekompresjon av mediet blir inklusjonsnivået målt på pulveret oppsamlet og er funnet å være lik 0 %. Ingen inklusjon av det aktive stoffet kan observeres i vertsmolekylet.
1.3. Med tilsetting av diffusionsmiddel
Ett mol minoksidil og to mol y-syklodekstrin blir innført i en reaktor, sammen med 12,1 % regnet på massen av diffusjonsmiddel (vann). Karbondioksid blir deretter innført i reaktoren under et trykk på 15 MPa og ved en temperatur på 80°C. Det hele blir holdt under disse operative betingelser i en periode på to timer.
Etter dekompresjon av mediet blir inklusjonsnivået målt på pulveret oppsamlet og er funnet å være lik 45 %.
Et annet forsøk ble utført under samme operative betingelser som ovenfor, den eneste forskjellen er at mengden av diffusjonsmiddel tilsatt ble øket til 23,1 %.
Etter dekompresjon av mediet ble inklusjonsnivået målt på pulveret oppsamlet og er funnet å være lik 62 %.
Eksempel 2: Minoksidil (aktivt stoff) og metyl-(3-syklodekstrin (vertsmolekyl) 2.1. Uten tilsetting av diffusionsmiddel
Ett mol mikoksidil og to mol metyl-P-syklodektrin blir innført i en reaktor. Karbondioksid blir deretter innført i reaktoren ved et trykk på 15 MPa og ved en temperatur på 80°C. Det hele blir holdt under disse operative betingelser i en periode på to timer.
Etter dekompresjonen av mediet blir inklusjonsnivået målt på pulveret oppsamlet, som er funnet å være lik 17 %.
2.2. Med tilsetting av diffusionsmiddel
Ett mol minoksidil og to mol metyl-Ø-syklodektrin blir innført i en reaktor, sammen med 8,4 % regnet på massen av diffusjonsmiddel (vann). Karbondioksid blir deretter innført i reaktoren ved et trykk på 15 MPa og ved en temperatur på 80°C. Det hele blir holdt under disse operative betingelser i en periode på to timer.
Etter dekompresjon av mediet ble inklusjonsnivået målt på pulveret oppsamlet og er funnet å være lik 60 %.
Eksempel 3: Piroksikam (aktivt stoff) og (3-syklodekstrin (vertsmolekyl)
3.1. Uten tilsetting av diffusionsmiddel
Ett mol piroksikam og to mol P-syklodektrin blir innført i en reaktor. Karbondioksid blir deretter innført i reaktoren ved et trykk på 15 MPa og ved en temperatur på 150°C. Det hele blir holdt under disse operative betingelser i en periode på to timer.
Etter dekompresjon av mediet blir inklusjonsnivået målt på pulveret oppsamlet og er funnet å være lik 0 %. Ingen inklusjon av det aktive stoff kan observeres i vertsmolekylet.
3.2. Med tilsetting av diffusionsmiddel
Ett mol piroksikam og to mol P-syklodektrin blir innført i en reaktor, sammen med 11,8 % regnet på massen av diffusjonsmiddel (vann). Karbondioksid blir deretter innført i reaktoren ved et trykk på 15 MPa og ved en temperatur på 150°C. Det hele blir holdt under disse operative betingelser i en periode på to timer.
Etter dekompresjon av mediet ble inklusjonsnivået målt på pulveret oppsamlet og funnet å være lik 50 %.
Et andre forsøk ble utført under samme operative betingelser som ovenfor, den eneste forskjellen var at mengden av diffusjonsmiddel tilsatt ble øket til 19,8 %.
Etter dekompresjon av mediet ble inklusjonsnivået målt på pulveret oppsamlet og funnet å være lik 92 %.
Eksempel 4: Piroksikam (aktivt stoff) og y-syklodekstrin (vertsmolekyl)
4.1. Uten tilsetting av diffusionsmiddel
Ett mol piroksikam og to mol y-syklodekstrin ble innført i en reaktor. Karbondioksid ble deretter innført i reaktoren ved et trykk på 15 MPa og ved en temperatur på 150°C. Det hele ble holdt under disse operative betingelser i en periode på to timer.
Etter dekompresjon av mediet ble inklusjonsnivået målt på pulver oppsamlet og ble funnet å være lik 0 %. Ingen inklusjon av det aktive stoff kan observeres i vertsmolekylet.
4.2. Med tilsetting av diffusionsmiddel
Ett mol piroksikam og to mol y-syklodekstrin ble innført i en reaktor, sammen med 22 % regnet på massen av diffusjonsmiddel (vann). Karbondioksid ble deretter innført i reaktoren ved et trykk på 15 MPa og ved en temperatur på 150°C. Det hele ble holdt under disse operative betingelser i en periode på to timer.
Etter dekompresjon av mediet ble inklusjonsnivået målt på pulveret oppsamlet og funnet å være lik 28 %.
Eksempel 5: Tiaprofensyre (aktivt stoff) og y-syklodekstrin (vertsmolekyl)
5.1. Uten tilsetting av diffusionsmiddel
Ett mol tiaprofensyre og to mol y-syklodekstrin ble innført i en reaktor. Karbondioksid ble deretter innført i reaktoren ved et trykk på 15 MPa og ved en temperatur på 50°C. Det hele ble holdt under disse operative betingelser i en periode på to timer.
Etter dekompresjon av mediet ble inklusjonsnivået målt på pulver oppsamlet funnet å være lik 19 %.
5.2. Med tilsetting av diffusionsmiddel
Ett mol tiaprofensyre og to mol y-syklodekstrin ble innført i en reaktor, sammen med 20,5 % regnet på massen av diffusjonsmiddel (vann). Karbondioksid ble deretter innført i reaktoren ved et trykk på 15 MPa og ved en temperatur på 50°C. Det hele ble holdt under disse operative betingelser i en periode på to timer.
Etter dekompresjon av mediet ble inklusjonsnivået målt på pulveret oppsamlet og funnet å være lik 100 %. Inklusjonen av det aktive stoff i vertsmolekylet synes å være fullstendig i dette tilfellet.
Eksempel 6: Omeprazol (aktivt stoff) og y-syklodekstrin (vertsmolekyl)
6.1. Uten tilsetting av diffusionsmiddel
Ett mol omeprazol og to mol y-syklodekstrin ble innført i en reaktor. Karbondioksid ble deretter innført i reaktoren ved et trykk på 15 MPa og ved en temperatur på 100°C. Det hele ble holdt under disse operative betingelser i en periode på to timer.
Etter dekompresjon av mediet ble inklusjonsnivået målt på pulver oppsamlet funnet å være lik 2 %. Uten tilsetting av diffusjonsmidlet synes inklusjonen av det aktive stoff i vertsmolekylet å være meget lav.
6.2. Med tilsetting av diffusionsmiddel
Ett mol omeprazol og to mol y-syklodekstrin ble innført i en reaktor, sammen med 20,7 % regnet på massen av diffusjonsmiddel. Karbondioksid ble deretter innført i reaktoren ved et trykk på 15 MPa og ved en temperatur på 100°C. Det hele ble holdt under disse operative betingelser under en periode på to timer.
Etter dekompresjon av mediet ble inklusjonsnivået målt på pulveret oppsamlet og funnet å være lik 66 %.
Eksempel 7: Eflucimib (aktivt stoff) og y-syklodekstrin (vertsmolekyl)
7.1. Uten tilsetting av diffusionsmiddel
Ett mål eflucimib og to mål y-syklodekstrin ble innført i en reaktor. Karbondioksid ble deretter innført i reaktoren ved et trykk på 30 MPa og ved en temperatur på 100°C. Det hele ble holdt under disse operative betingelser i en periode på 16 timer. Etter dekompresjon av mediet ble inklusjonsnivået målt på pulveret oppsamlet og funnet å være lik 0 %. Uten tilsetting av diffusjonsmiddel var inklusjonen av det aktive stoff i vertsmolekylet null.
7.2. Med tilsetting av diffusionsmiddel
Ett mol eflucimib og to mpl y-syklodekstrin ble innført i en reaktor sammen med 25 % regnet på massen av diffusjonsmidlet (vann). Karbondioksid ble deretter innført i reaktoren ved et trykk på 30 MPa og ved en temperatur på 100°C. Det hele ble holdt under disse operative betingelser i en periode på to timer.
Etter dekompresjon av mediet ble inklusjonsnivået målt på pulveret oppsamlet og funnet å være lik 60 %.
7.3. Oppløsningstest
En oppløsningstest ble utført på produktene oppnådd i eksemplene 7.1 og 7.2.
Etter omrøring i 2 timer i en 5 % natriumlaurylsulfatoppløsning var mengden av eflucimib oppløst fra pulver oppsamlet i eksempel 7.1 24 u.g/ml istedenfor 22 u.g/ml for den initielle blandingen.
Etter omrøring i 2 timer i en 5 % natriumlaurylsulfatoppløsning var mengden av eflucimib oppløst fra pulver oppsamlet i eksempel 7.2 160 u.g/ml istedenfor 22 u.g/ml for den initielle blanding.
Alle resultatene gitt ovenfor viser den store viktighet av tilsetting av et diffusjonsmiddel for å forbedre inklusjonsnivået til det aktive stoff i vertsmolekylet og følgelig oppløsningen i vann.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av oppløselige molekylære komplekser som omfatter ett eller flere aktive stoffer som er lite oppløselige i vandig medium, inkludert i ett eller flere vertsmolekyler, karakterisert vedat den består av følgende trinn: (a) å bringe ett eller flere aktive stoffer i kontakt med ett eller flere vertsmolekyler, (b) å utføre et molekylært diffusjonstrinn ved å bringe et tett fluid under trykk i kontakt, i statisk modus, med blandingen oppnådd i trinn (a) i nærvær av ett eller flere diffusjonsmidler, (c) å gjenvinne det molekylære komplekset som således er dannet.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert vedat det tette fluidet under trykk er CO2.
3. Fremgangsmåte som angitt i ethvert av kravene 1 og 2,karakterisert vedat det aktive stoff er et farmasøytisk aktivt middel, fortrinnsvis valgt fra gruppen som består av analgetika, antipyretiske midler, aspirin og dens derivater, antibiotika, antiinflammatoriske midler, anti-sårmidler, anti-hypertensive midler, nevroleptika, antidepressive midler, oligonukleotider som har terapeutisk aktivitet, peptider som har terapeutisk aktivitet og proteiner som har terapeutisk aktivitet, et kosmetisk aktivt middel eller et kostholdsaktivt middel.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert vedat det aktive stoff er valgt fra gruppen som omfatter anilidderivater, epipodofyllotoksinderivater, minoksidil, piroksikam, valerinsyre, oktansyre, laurinsyre, stearinsyre, tiaprofensyre, omeprazol og eflucimib.
5. Fremgangsmåte som angitt i ethvert av kravene 1-4, karakterisert vedat vertsmolekylet er valgt fra gruppen som består av polysakkarider og monosakkarider, fortrinnsvis fra syklodekstriner og en blanding derav.
6. Fremgangsmåte som angitt i ethvert av kravene 1-5, karakterisert vedat diffusjonsmidlet er valgt fra gruppen som består av alkoholer, ketoner, etere, estere og vann, med eller uten surfaktant og blandinger derav.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, karakterisert vedat diffusjonsmidlet er vann.
8. Fremgangsmåte som angitt i ethvert av kravene 1-7, karakterisert vedat trinn (b) for molekylær diffusjon blir utført under omrøring.
9. Fremgangsmåte som angitt i ethvert av kravene 1-8, karakterisert vedat diffusjonsmidlet blir tilsatt kontinuerlig eller porsjonsvis i en mengde på mellom 1 og 50 % regnet på masse, fortrinnsvis mellom 20 og 25 % på masse.
10. Fremgangsmåte som angitt i ethvert av kravene 1-9, karakterisert vedat trykket til det tette fluidet under trykk er mellom 5 MPa og 40 MPa, og hvor temperaturen er mellom 0 og 120°C.
11. Oppløselig molekylært kompleks som omfatter ett eller flere aktive stoffer som er lite oppløselige i et vandig medium, inkludert i ett eller flere vertsmolekyler,karakterisert vedat det er i stand til å oppnås ved fremgangsmåten som angitt i ethvert av kravene 1-10.
NO20055467A 2003-04-25 2005-11-18 Fremgangsmåte til fremstilling av molekylære komplekser NO335160B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0305140A FR2854079B1 (fr) 2003-04-25 2003-04-25 Procede de preparation de complexes moleculaires
PCT/FR2004/000995 WO2004096284A1 (fr) 2003-04-25 2004-04-23 Procede de preparation de complexes moleculaires

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20055467L NO20055467L (no) 2005-11-18
NO335160B1 true NO335160B1 (no) 2014-10-06

Family

ID=33104420

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20055467A NO335160B1 (no) 2003-04-25 2005-11-18 Fremgangsmåte til fremstilling av molekylære komplekser

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8741346B2 (no)
EP (2) EP1638609B1 (no)
JP (1) JP5037936B2 (no)
KR (1) KR101208256B1 (no)
CN (1) CN100594941C (no)
AT (1) ATE555811T1 (no)
AU (1) AU2004233621B2 (no)
BR (1) BRPI0409741B1 (no)
CA (1) CA2523342C (no)
DK (1) DK1638609T3 (no)
ES (1) ES2386437T3 (no)
FR (1) FR2854079B1 (no)
HK (1) HK1082430A1 (no)
IL (1) IL171520A (no)
MX (1) MXPA05011505A (no)
NO (1) NO335160B1 (no)
NZ (1) NZ543209A (no)
PL (1) PL1638609T3 (no)
PT (1) PT1638609E (no)
RU (2) RU2353392C2 (no)
SI (1) SI1638609T1 (no)
WO (1) WO2004096284A1 (no)
ZA (1) ZA200508469B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2260871T3 (pl) 2004-04-01 2013-10-31 Pf Medicament Kompleksy inkluzyjne zawierające piroksykam, cyklodekstrynę i argininę
FR2876911B1 (fr) * 2004-10-21 2007-04-13 Pierre Fabre Medicament Sa Complexe comprenant du piroxicam, une cyclodextrine et de l'arginine
FR2876910B1 (fr) 2004-10-21 2007-04-13 Pierre Fabre Medicament Sa Complexe comprenant la mequitazine, une cyclodextrine et un agent d'interaction
FR2876914A1 (fr) * 2004-10-21 2006-04-28 Pierre Fabre Medicament Sa Complexe comprenant un antibiotique, une cyclodextrine et un agent d'interaction
FR2944280B1 (fr) 2009-04-09 2012-08-03 Galderma Res & Dev Procede de preparation de complexes moleculaires entre adapalene et des cyclodextrines
FR2944207B1 (fr) 2009-04-09 2011-05-06 Galderma Res & Dev Compositions comprenant au moins un complexe compose d'un derive d'acide naphtoique et d'au moins une cyclodestrine et leurs utilisations
FR2944278B1 (fr) * 2009-04-09 2011-11-18 Pf Medicament Procede de preparation de complexes moleculaires entre un agent retinoide et des cyclodextrines
JP5622187B2 (ja) * 2009-09-08 2014-11-12 群泰生物科技股▲ふん▼有限公司 水溶性ミノキシジル組成物
US10328152B2 (en) 2011-06-16 2019-06-25 Nayan Patel Method for stabilization and delivery of therapeutic molecules
GB201609222D0 (en) 2016-05-25 2016-07-06 F2G Ltd Pharmaceutical formulation
US10532102B2 (en) 2016-08-19 2020-01-14 Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition and methods of uses
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection
BR112022007601A2 (pt) * 2019-10-21 2022-10-04 Esolate Ltd Compostos superfinos e produção dos mesmos

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2191715B (en) 1986-06-17 1990-07-25 Midrex Int Bv Method and apparatus for dedusting and desulfurizing gases
JPH0677511B2 (ja) 1986-12-05 1994-10-05 金印わさび株式会社 香辛成分の包接化合物の製造方法
US4822497A (en) 1987-09-22 1989-04-18 Modar, Inc. Method for solids separation in a wet oxidation type process
DE3744329A1 (de) 1987-12-28 1989-07-06 Schwarz Pharma Gmbh Verfahren zur herstellung einer mindestens einen wirkstoff und einen traeger umfassenden zubereitung
FR2629735B1 (fr) 1988-04-11 1991-03-22 Agronomique Inst Nat Rech Procede d'extraction au dioxyde de carbone supercritique de composes volatils, et composes obtenus
GB9100643D0 (en) 1991-01-11 1991-02-27 Shaffery Michael J Filter system
JP3043085B2 (ja) 1991-03-18 2000-05-22 日本たばこ産業株式会社 包接化合物の製造方法
US5389263A (en) 1992-05-20 1995-02-14 Phasex Corporation Gas anti-solvent recrystallization and application for the separation and subsequent processing of RDX and HMX
ATE166573T1 (de) 1993-03-24 1998-06-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung einer liposomendispersion im hochdruckbereich
GB9313642D0 (en) 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Method and apparatus for the formation of particles
EP0706821A1 (en) 1994-10-06 1996-04-17 Centre De Microencapsulation Method of coating particles
FR2725990B1 (fr) 1994-10-21 1997-01-10 Pf Medicament Derives hydrosolubles d'epipodophyllotoxine, leur procede de preparation, leur utilisation a titre de medicament, et leur utilisation destinee aux traitements anticancereux
FR2741619B1 (fr) 1995-11-28 1998-02-13 Pf Medicament Nouveaux derives de 2,3,5-trimethyl-4-hydroxy-anilides, leur preparation et leur application en therapeutique
WO1997031691A1 (en) 1996-03-01 1997-09-04 The University Of Kansas Methods and apparatus for particle precipitation and coating using near-critical and supercritical antisolvents
FR2753639B1 (fr) 1996-09-25 1998-12-11 Procede de preparation de microcapsules de matieres actives enrobees par un polymere et nouvelles microcapsules notamment obtenues selon le procede
US5766637A (en) 1996-10-08 1998-06-16 University Of Delaware Microencapsulation process using supercritical fluids
DE19711393C1 (de) 1997-03-19 1998-08-13 Fraunhofer Ges Forschung Verfahren zum Mikroverkapseln von Partikeln
GB9800936D0 (en) 1997-05-10 1998-03-11 Univ Nottingham Biofunctional polymers
IT1296464B1 (it) 1997-11-19 1999-06-25 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di polveri di polimeri reticolati caricati con farmaci e relativo processo di preparazione mediante
GB9810559D0 (en) 1998-05-15 1998-07-15 Bradford Particle Design Ltd Method and apparatus for particle formation
GB9824298D0 (en) 1998-11-05 1998-12-30 Smithkline Beecham Plc Novel process
FR2798863B1 (fr) 1999-09-27 2001-12-28 Separex Sa Procede et installation de mise a l'etat adsorbe sur un support poreux de composes actifs contenus dans un produit
FR2799984B1 (fr) 1999-10-21 2002-05-03 Lavipharm Procede de fractionnement d'une matiere composee de plusieurs constituants a l'aide d'un solvant a pression supercritique
FR2803538B1 (fr) 1999-12-15 2002-06-07 Separex Sa Procede et dispositif de captage de fines particules par percolation dans un lit de granules
FR2815540B1 (fr) * 2000-10-19 2005-06-10 Separex Sa Procede de fabrication de tres fines particules constituees d'un principe insere dans une molecule hote
WO2002089851A1 (fr) 2001-03-06 2002-11-14 Separex (Societe Anonyme) Procede de fabrication de complexes hote-client
FR2823207B1 (fr) * 2001-04-10 2004-12-03 Pf Medicament Complexes d'anilides a chaine polycarbonee et de cyclodestrines, leur preparation et leur application en tant que medicamment en particulier pour le traitement des dislipidemies
FR2830761B1 (fr) * 2001-10-12 2003-12-12 Pf Medicament Procede de preparation d'un compose d'interaction d'un derive anilide avec un support poreux par fluide supercritique
FR2830760B1 (fr) * 2001-10-12 2004-06-04 Pf Medicament Procede de preparation d'un compose d'interaction de substances actives avec un support poreux par fluide supercritique

Also Published As

Publication number Publication date
NO20055467L (no) 2005-11-18
ATE555811T1 (de) 2012-05-15
ZA200508469B (en) 2006-07-26
CN1795014A (zh) 2006-06-28
RU2353392C2 (ru) 2009-04-27
BRPI0409741B1 (pt) 2016-12-06
CA2523342C (fr) 2012-12-04
MXPA05011505A (es) 2005-12-15
FR2854079A1 (fr) 2004-10-29
PT1638609E (pt) 2012-07-24
SI1638609T1 (sl) 2012-09-28
HK1082430A1 (en) 2006-06-09
WO2004096284A1 (fr) 2004-11-11
EP2289561A1 (fr) 2011-03-02
IL171520A (en) 2011-07-31
KR101208256B1 (ko) 2012-12-05
DK1638609T3 (da) 2012-08-20
CN100594941C (zh) 2010-03-24
CA2523342A1 (fr) 2004-11-11
FR2854079B1 (fr) 2007-11-30
EP1638609A1 (fr) 2006-03-29
KR20060011974A (ko) 2006-02-06
NZ543209A (en) 2008-03-28
RU2008137041A (ru) 2010-03-20
EP1638609B1 (fr) 2012-05-02
AU2004233621B2 (en) 2009-11-19
AU2004233621A1 (en) 2004-11-11
ES2386437T3 (es) 2012-08-21
RU2005136664A (ru) 2006-03-10
JP5037936B2 (ja) 2012-10-03
US8741346B2 (en) 2014-06-03
JP2006524670A (ja) 2006-11-02
BRPI0409741A (pt) 2006-05-09
PL1638609T3 (pl) 2012-09-28
US20060246140A1 (en) 2006-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO335160B1 (no) Fremgangsmåte til fremstilling av molekylære komplekser
Tang et al. Inclusion complexes of chlorzoxazone with β-and hydroxypropyl-β-cyclodextrin: characterization, dissolution, and cytotoxicity
Manna et al. Impregnation of PVP microparticles with ketoprofen in the presence of supercritical CO2
JP2006511549A (ja) 親油性化合物の高速溶解のための製剤
Wang et al. Characterizations and microsphere formulation of polysaccharide from the marine clam (Mactra veneriformis)
Rahmati et al. Effect of formulation ingredients on the physical characteristics of salmeterol xinafoate microparticles tailored by spray freeze drying
EP2142187A2 (fr) Complexes d'ibuprofene, de cyclodextrines et d'agents ternaires, et leurs utilisations en pharmaceutique
Bouchard et al. Supercritical fluid drying of carbohydrates: selection of suitable excipients and process conditions
EP1434567B1 (fr) Procede de preparation d'un compose d'interaction de substances actives avec un support poreux par fluide supercritique
EP2429499A2 (fr) Procede d'impregnation par co2 supercritique
Reiser et al. Influence of chemical nature of carrier materials on the dissolution behavior of racemic ibuprofen
Nunes et al. Processing triacetyl-β-cyclodextrin in the liquid phase using supercritical CO2
Reverchon et al. Cyclodextrins micrometric powders obtained by supercritical fluid processing
HRP980155A2 (en) Pharmaceutical compositions containing propanamine derivatives and cyclodextrin
JP5513745B2 (ja) 生物学的分子および担体ポリマーを含む粒子の調製方法
Bouchard et al. Effect of the modifier on the particle formation and crystallisation behaviour during precipitation from aqueous solutions
KR101245469B1 (ko) 초임계이산화탄소에 의해 퍼아세틸레이티드 사이클로덱스트린과 수용성 약물 포접체의 제조방법 및 이의 용도
Yadav et al. Pharmaceutical application of supercritical fluid technique: An overview
FR2830761A1 (fr) Procede de preparation d'un compose d'interaction d'un derive anilide avec un support poreux par fluide supercritique
Hussain et al. Amplification of decadence rate about glimepiride and olanzapine through spray drying technology.
Lochard et al. Method for impregnation with supercritical CO2
Reiser et al. Influence of the Chemical Nature of Carrier Materials on the Dissolution Behaviour of Ibuprofen
Hussein Drug loading into solid carriers using a controlled particle deposition (CPD) method for improved drug dissolution

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees