KR20060011974A - 분자 복합체의 제조 방법 - Google Patents

분자 복합체의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20060011974A
KR20060011974A KR1020057020310A KR20057020310A KR20060011974A KR 20060011974 A KR20060011974 A KR 20060011974A KR 1020057020310 A KR1020057020310 A KR 1020057020310A KR 20057020310 A KR20057020310 A KR 20057020310A KR 20060011974 A KR20060011974 A KR 20060011974A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
agent
active
soluble
host molecule
molecular
Prior art date
Application number
KR1020057020310A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101208256B1 (ko
Inventor
후버르 로차르
마셜 샤소
베르나르 프라이스
Original Assignee
피에르 파브르 메디카먼트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 피에르 파브르 메디카먼트 filed Critical 피에르 파브르 메디카먼트
Publication of KR20060011974A publication Critical patent/KR20060011974A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101208256B1 publication Critical patent/KR101208256B1/ko

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

수성 배지에 용해성이 좋지 않은 하나 이상의 활성 성분을 포함하고, 하나 이상의 호스트 분자 내에 포함되는 가용성 분자 복합체의 제조 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법에 관한 것이다: (a) 하나 이상의 활성 성분을 하나 이상의 호스트 분자에 접촉하게 하는 단계, (b) 압력하에서 농후한(dense) 유체를 하나 이상의 확산제의 존재하에서 (a)에서 얻은 혼합물과 정적 모드에서 접촉시켜서 분자 확산 단계를 수행하는 단계, (c) 이렇게 형성된 분자 복합체의 회수 단계.
분자 복합체

Description

분자 복합체의 제조 방법{Method for the preparation of molecular complexes}
본 발명은 압력하에서, 특히 CO2의 압력하에서 농후한(dense) 유체의 기술에 의해 가용성 분자 복합체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
고부가가치의 새로운 약리적 분자들은 약 40%의 경우에 물에 대해 불용성이거나 가용성이 좋지 않은데, 이것은 생이용성을 해친다. 분말의 비표면적의 증가는 그들의 용해속도를 증가시킨다.
현재, 활성 성분의 생이용성은, 그들의 용해 속도가 향상되면 상당히 증가할 수 있다.
약제의, 미용의 그리고 영양약학적 분야에서, 압력하의 배지에서 코팅 기질 내의 활성 물질의 분자 복합체의 형성에 관한 많은 수의 특허 출원, 특허 및 공개등이 있다. 그럼에도 불구하고, 기술된 대부분의 방법은 기질의 활성 성분의 생이용성의 향상의 목적에 관한 것이 아니라, 기질의 활성 성분의 흡착에 관한 것이다.
벌튜코 등 (Bertucco et al.) (Drugs encapsulation using a compressed gas antisolvent technique - Preceedings of the 4th Italian Conference on Supercitical Fluids and their Applications 1997, 327-334 - Ed. E. Reverchon) 은 활성 물질이 지지 역할을 하는 생중합체의 용액에 현탁되는 방법을 기술하고 있다. 가압 증기 멸균기에 놓여진 이 현탁액은 디솔베이션(desolvation) (초임계 유체로 용매의 추출) 하고, 활성 물질에 과포화에 의한 지지체의 복합체화를 일으키기 위해 다시 초임계 CO2 에 노출된다. 이 방법은 배치 방법 (batch method) 인데 활성 물질이 초임계 유체에 의해 침전되지 않는데, 그것이 현탁액 상태이기 때문이다. 활성 물질의 입자의 구조는 그러므로 변화하지 않고, 수성 배지에서의 용해를 향상시키는데 기여하지 않는다.
비슷한 방법이 베노이트 등에 의해 그들의 특허 출원 W098/13136 에 기술되어 있다.
다른 지지체의 침착을 위한 기술은 상기 지지체를 초임계 유체에 용해시키고, 그 다음에 이 지지체를 활성 물질에 침착시키는 것으로 구성된다. 이것을 수행하기 위해서, 활성 물질 및 그것의 지지체를 미리 교반되는 가압증기멸균기에 놓고, 초임계 CO2의 주입은 오직 그 지지체만을 용해시키는데 (이것은 그 지지체가 초임계 유체에 가용성이라는 것과 상기 활성 물질은 가용성이 아니라는 것을 함축한다), 이것은 가압증기멸균기내의 압력과 온도를 변화시킴으로써 침전된다. 이 경우, 활성 물질의 최초 구조는 변화되지 않고 남아 있고, 침전된 복합체 내에서 얻어진 활성 물질/지지체 비율을 제어하는 것은 어렵다. 이 배치 방법은 베노이트 등에 의한 특허 출원 EP 706 821 에 기술되어 있다.
Shine 및 Gelb 에 의해 그들의 특허 출원 W098/15348 에 기술된 미세캡슐내삽입 방법(microencapsulation method)은:
1. 활성 물질을 캡슐에 넣기 위한 중합체와 혼합 단계;
2. 초임계 유체의 흐름을 통과시킴으로써 중합체의 액화 단계; 및
3. 활성 물질 부근의 중합체를 고체화시키기 위한 급속 감압단계
로 이루어진다.
이 방법은 초임계 유체에 불용성인 활성 물질 및 중합체에만 적용할 수 있다. 이것 때문에, 활성 물질은 그것의 본래의 구조를 유지하는데, 그것은 그것의 생이용성을 향상하기 위해 기여하지 않는다.
Perrut 및 Majewski의 특허 출원 FR2798863 에서 초임계 유체로 미리 추출된 활성 물질 (카바-카바, 투메릭(tumeric), 후추, 및 스위트 파프리카)은 다공성 지지체를 포함하는 가압증기멸균기에서 침전된다. 연구된 다공성 배지는 말토덱스트린이다. 저자들은 활성물질을 다공성 배지에 흡착시키는 방법을 특허 청구했고, 확산 물질이 호스트 분자내에서의 확산 현상을 특허 청구하지는 않았는데, 얻어진 분자 복합체의 용해를 향상시킬수 있었다.
약학적 활성제를 함침시키는 방법은 칼리등에 의한 특허 출원 WO 99/25322 에서 특허청구되었다. 그것은 다음과 같다:
1. 활성 성분을 초임계 유체로 용해;
2. 활성 성분을 포함하는 초임계 유체를 가교결합된 중합체에 접촉시킴;
3. 정적 또는 동적 모드에서 가교결합된 중합체의 함침;
4. 초임계 유체의 제거.
초임계 유체에서 가용성인 활성 물질들만이 이 방법에 의해 제조될 수 있는데, 이는 첫번째 단계가 활성 물질을 초임계 유체로 추출하는 것으로 이루어지기 때문이다. 또한, 그 방법은 봉입의 방법이 아니라 지지체에 함침시키는 방법이고, 그렇게 제조된 활성 물질이 가용성 배지에서 용해성을 향상시키는데 관계된 결과가 없다.
Van Hees 등 (피록시캄-β-시클로-덱스트린 봉입 화합물의 제조에 초임계 탄소 디옥사이드의 적용, Pharmaceutical Research, Vol. 16, No. 12, 1999) 은 그들의 공개본에서 β-시클로-덱스트린내에 피록시캄을 초임계 CO2로 봉입하는 방법을 기술하고 있다. 피록시캄은 물에 용해성이 좋지 않아서, 그것의 β-시클로-덱스트린에의 봉입은 그것의 물에의 용해성을 증가시키는 것을 가능하게 해준다. 그 방법은 피록시캄 및 β-시클로덱스트린를 반응조에 넣고, 정적 모드에 놓아둔다. 감압후에, 상기 얻어진 혼합물은 분쇄되고 균질화된 후 하기에 의해 특성이 분석된다:
- DSC (차주사 열량측정);
- 아세토니트릴에서의 용해성 측정 및 피록시캄 홀로 존재시의 용해성과의 비교;
- 분광 방법.
DSC 분석은 피록시캄이 β-시클로덱스트린와 복합체를 이루는지에 대해 결론을 내는 것을 가능하게 한다.
Kamihira M. 등 (J. of Fermentation and Bio-engineering, Vol. 69, No. 6, 350-353, 1990)에서 휘발성 방향족 화합물의 추출 및 시클로덱스트린내의 봉합에 의한 트랩핑 방법을 기술하고 있다. 게라니올 및 겨자 기름이 초임계 유체에 의해 추출되고 이어서 동적 모드에서 수화된 시클로덱스트린을 포함하는 제2 반응조에서 기화된다. 여러 변수들의 영향이 시클로덱스트린내의 방향족 화합물의 봉입 정도를 측정함으로써 연구되었다. 봉입 단계는 동적 및 비정적 모드로 수행된다. 게다가, 저자들에 의해 특허청구된 출원은 매우 다른데, 이는 그것이 휘발성 분자들의 봉입에 의한 부착을 수반하기 때문이다. 마지막으로, 이 방법은 초임계 유체와 함께 사용되지 않고, 압력하의 가스와 함께 사용된다.
마지막으로, PIERRE FABRE MEDICAMEMT에 의해 출원된 국제 출원 WO 03/030867 은 아닐리드 유도체와 다공성 지지체와의 상호작용을 위한 화합물의 제조 방법에 관한 것인데, 반드시 하기 단계를 포함한다:
a) 초임계 유체로 생성된 아닐리드 유도체를 정해진 양의 다공성 지지체와 혼합;
b) 초임계 유체를, 정적모드에서, 단계 (a)에서 얻은 혼합물과 접촉시켜 분자 확산 단계의 수행;
c) 단계 (b)에서 얻은 상호작용을 위한 화합물을 초임계 유체의 흐름으로 세척;
d) 그렇게 형성된 상호작용을 위한 화합물 입자의 회수.
초임계 배지에서 수행되는 세척을 위한 단계 (c)가 필수적인데, 이는 그것이 잔여 용매 및 활성 물질의 용해성을 향상시키기 위한 참여자들을 제거하는 것을 가능하게 하기 때문이다.
그렇지만, 이들 모든 방법들은 산업적 규모로 복합체들의 봉입을 제조하기 위해 사용하는 것은 어려운 것으로 보인다.
놀랍게도, 본 출원의 발명자들은 압력하의, 정적 모드 및 뒤이은 초임계 유체의 도움에 의한 세척단계가 없는 농후한(dense) 유체의 분자 확산 단계를 포함하는 방법은 배지에 첨가되는 확산제의 양의 함수로서 봉입의 정도를 상당히 향상시키는 것을 발견하였다.
그래서, 본 발명은 활성 물질 하나 이상을 포함하는 가용성 분자 복합체의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 활성 물질은 수성 배지에서 용해성이 좋지 않고, 하나 이상의 호스트 분자에 포함되며, 그것이 제한되어 하기 단계로 구성되는 것을 특징으로 한다:
(a) 하나 이상의 활성 물질을 하나 이상의 호스트 분자에 접촉시킴;
(b) 압력하의 농후한(dense) 유체를, 정적모드에서, 하나 이상의 확산제의 존재하에 단계 (a)에서 얻은 혼합물과 접촉시켜 분자 확산 단계의 수행;
(d) 그렇게 형성된 분자 복합체의 회수.
본 발명에서 "압력하의 농후한(dense) 유체" 라는 표현은 그들의 임계 수치보다 높은 온도 또는 압력하에서 사용되는 임의의 유체를 뜻하는 것으로 이해된다. 유리하게는, 그것은 순수한 CO2 또는 당업자에 의해 전통적으로 사용되는 유기 용매와 혼합된 CO2이다.
본 발명에서 "수성 배지에서 가용성이 좋지 않은 활성 물질" 이라는 표현은 수용성 배지에서 불용성이거나 가용성이 좋지 않고, 특히 적어도 20 ㎍/ml 보다 적은 용해성을 갖는 임의의 활성 물질을 뜻하는 것으로 이해된다. 특히, 그것은 약학적 활성 제제 (진통제, 해열제, 아스피린 및 그 유도체, 항생제, 항고혈압제, 신경이완제, 항우울제, 치료 활성을 갖는 올리고핵산염, 치료 활성을 갖는 펩티드, 및 치료 활성을 갖는 단백질의 예에 의해 언급될 수 있다), 미용 활성제 또는 영양약학적 활성제일 수 있다. 유리하게는, 그것은 아닐리드 유도체, 에피포도필로톡신 유도체, 미녹시딜, 피록시캄, 발레르산(valeric acid), 옥테인산(octanoic acid), 라우르산(lauric acid), 스테아르산, 티아프로펜산, 오메프라졸 및 에플루시미브로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 활성 물질이다.
본 발명에서 "호스트 물질" 이라는 표현은 활성 물질을 포획할 수 있는 임의의 물질을 뜻한다. 유리하게는 상기 호스트 물질은 다당류 및 단당류, 특히 시클로덱스트린 및 그들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 유리하게는 그것은 β-시클로덱스트린, 메틸-β-시클로-덱스트린, γ-시클로덱스트린 또는 하이드록시 프로필-β-시클로덱스트린이다.
본 발명에서 "확산제"라는 표현은 활성 물질과 호스트 분자간의 상호 작용을 축진하는 임의의 용매를 뜻한다. 유리하게는, 이 확산제는 알코올, 케톤, 에테르, 에스테르 및 계면 활성제를 포함한 또는 포함하지 않은 물 및 그들의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 더 유리하게는 그것은 물이다.
본 발명에서 "정적 모드"라는 표현은 모든 시약이 동시에 접촉되고 반응이 진행되도록 허용되는 장소로 가져오는 것을 뜻한다. 예를 들면, 본 발명의 단계(b) 에서, 상기 활성물질(들), 물 및 초임계 CO2는 압력증기멸균기에 놓여지고 몇시간 동안 반응이 일어나도록 남겨둔다. 생산물 질량은 상기 반응 동안 변하지 않는다. 거꾸로, 동적 모드에서는 시약이 반응 또는 생산이 진행되는 동안 공급된다. 종종, 동적 모드에서, 유체의 순환 또는 교반이 있다. 생산물 질량은 생산 동안에 변한다.
상기 활성 성분 및 상기 호스트 분자는 고체 또는 액체 형태로, 압력하의 농후한(dense) 유체 및 확산제가 적절하게 선택된 비율로 주입된 용기에 도입된다. 그 압력 및 온도 조건 및 처리의 지속 시간은 그 활성 물질 및 그 호스트 분자의 성질에 따라 임의의 적당한 방법으로 규정된다.
유리하게는, 본 발명에 따른 방법의 분자 확산의 단계 (b)는 교반을 하며 수행된다. 확산제는 연속적으로 또는 배치방식으로 첨가될 수 있는데, 그 양은 1 내지 50 질량%, 바람직하게는 20 내지 25 질량%이다.
단계 (b)의 분자 확산을 위해 필요한 시간은 임의의 적당한 방법에 의해 결정된다. 이 단계 (b)는 만족하는 용해율을 얻기 위해서 원하는 만큼 반복될 수 있다. 유리하게는, 단계 (b)는 약 2 내지 16 시간동안 지속된다.
단계 (b)의 압력 및 온도 조건은 분자 확산을 증진하기 위해 선택된다. 유리하게는, 초임계 유체의 압력은 5 MPa 내지 40 MPa 이고, 온도는 0 내지 120 ℃ 이다.
유리하게는, 본 발명의 방법의 단계 (b)는 폐쇄 반응조, 특히 압력증기멸균 기내에서 수행된다.
상기 방법은 배치식 또는 연속식으로 수행될 수 있다. 유리하게는, 본 발명의 방법은 배치식으로 수행된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 호스트 분자에 포함되고, 수성 배지에서 용해성이 좋지 않은 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 가용성 분자 복합체로서, 본 발명의 방법에 의해 얻을 수 있는 것을 특징으로 하는 가용성 분자 복합체에 관한 것이다.
확산제의 존재하에서 압력하의 농후한(dense) 배지에서 분자 확산을 수행하는 것은 활성 물질의 입자와 호스트 분자들의 강한 상호 작용을 허용하는데, 이것은 수성 배지에서 용해성을 증진시키는데, 본 발명에 따른 방법에 의해 약 100배가 된다.
이 방법을 수행하는 하기 실시예는 제한되지 않는 가이드로서 제시된다.
실시예 1: 미녹시딜 (활성 성분) 및 γ-시클로-덱스트린 (호스트 분자)
1.1. 봉입(inclusion) 정도의 평가 방법
호스트 분자내의 활성 물질의 봉입 정도는 차주사열량측정(differential scanning calorimetry)에 의해 평가되었다. 온도 램프(ramp)가 질소 흐름하에서 Perkin Elmer DSC 7 장치의 도움으로 시험 생산물에 적용되었다.
복합체의 수율은 반응하지 않고 남아있는 활성 성분에 대한 열 피크의 감소 (또는 사라짐)을 측정함으로써 평가되었다.
1.2. 확산제를 첨가하지 않음
미녹시딜 1몰과 γ-시클로-덱스트린 2몰이 반응조에 도입되었다. 이어서 15 MPa, 80 ℃에서 이산화탄소를 반응조에 도입하였다. 그 전체를 이 작동 조건에 2시간동안 유지하였다.
배지를 감압시킨후, 봉입 정도가 수집된 분말에 대해 측정되고 0%임이 판명되었다. 호스트 분자내에 활성 물질이 봉입된 것이 관찰되지 않았다.
1.3. 확산제를 첨가함
미녹시딜 1몰과 γ-시클로-덱스트린 2몰이 12.1질량% 의 확산제(물)과 함께 반응조에 도입되었다. 이어서 15 MPa, 80 ℃에서 이산화탄소를 반응조에 도입하였다. 그 전체를 이 작동 조건에 2시간동안 유지하였다.
배지를 감압시킨후, 봉입 정도가 수집된 분말에 대해 측정되고 45%임이 판명되었다.
상기와 동일한 작동 조건하에서 두번째 시도가 수행되었는데, 유일한 차이는 첨가된 확산제의 양을 23.1%로 증가시켰다.
배지를 감압시킨후, 봉입 정도가 수집된 분말에 대해 측정되고 62%임이 판명되었다.
실시예 2: 미녹시딜 (활성 성분) 및 메틸 -β-시클로-덱스트린 (호스트 분자)
2.1. 확산제를 첨가하지 않음
미녹시딜 1몰과 메틸-β-시클로-덱스트린 2몰이 반응조에 도입되었다. 이어서 15 MPa, 80 ℃에서 이산화탄소를 반응조에 도입하였다. 그 전체를 이 작동 조건에 2시간동안 유지하였다.
배지를 감압시킨후, 봉입 정도가 수집된 분말에 대해 측정되고 17%임이 판명되었다.
2.2. 확산제를 첨가함
미녹시딜 1몰과 메틸-β-시클로-덱스트린 2몰이 8.4질량% 의 확산제(물)과 함께 반응조에 도입되었다. 이어서 15 MPa, 80 ℃에서 이산화탄소를 반응조에 도입하였다. 그 전체를 이 작동 조건에 2시간동안 유지하였다.
배지를 감압시킨후, 봉입 정도가 수집된 분말에 대해 측정되고 60%임이 판명되었다.
실시예 3: 피록시캄 (활성 성분) 및 β-시클로-덱스트린 (호스트 분자)
3.1. 확산제를 첨가하지 않음
피록시캄 1몰과 β-시클로덱스트린 2몰이 반응조에 도입되었다. 이어서 15 MPa, 150 ℃에서 이산화탄소를 반응조에 도입하였다. 그 전체를 이 작동 조건에 2시간동안 유지하였다.
배지를 감압시킨후, 봉입 정도가 수집된 분말에 대해 측정되고 0%임이 판명되었다. 호스트 분자내에 활성 물질이 봉입된 것이 관찰되지 않았다.
3.2. 확산제를 첨가함
피록시캄 1몰과 β-시클로덱스트린 2몰이 11.8질량% 의 확산제(물)과 함께 반응조에 도입되었다. 이어서 15 MPa, 150 ℃에서 이산화탄소를 반응조에 도입하였다. 그 전체를 이 작동 조건에 2시간동안 유지하였다.
배지를 감압시킨후, 봉입 정도가 수집된 분말에 대해 측정되고 50%임이 판명되었다.
상기와 동일한 작동 조건하에서 두번째 시도가 수행되었는데, 유일한 차이는 첨가된 확산제의 양을 19.8%로 증가시켰다.
배지를 감압시킨후, 봉입 정도가 수집된 분말에 대해 측정되고 92%임이 판명되었다.
실시예 4: 피록시캄 (활성 성분) 및 γ-시클로-덱스트린 (호스트 분자)
4.1. 확산제를 첨가하지 않음
미녹시딜 1몰과 γ-시클로-덱스트린 2몰이 반응조에 도입되었다. 이어서 15 MPa, 150 ℃에서 이산화탄소를 반응조에 도입하였다. 그 전체를 이 작동 조건에 2시간동안 유지하였다.
배지를 감압시킨후, 봉입 정도가 수집된 분말에 대해 측정되고 0%임이 판명 되었다. 호스트 분자내에 활성 물질이 봉입된 것이 관찰되지 않았다.
4.2. 확산제를 첨가함
피록시캄 1몰과 γ-시클로-덱스트린 2몰이 22질량% 의 확산제(물)과 함께 반응조에 도입되었다. 이어서 15 MPa, 150 ℃에서 이산화탄소를 반응조에 도입하였다. 그 전체를 이 작동 조건에 2시간동안 유지하였다.
배지를 감압시킨후, 봉입 정도가 수집된 분말에 대해 측정되고 28%임이 판명되었다.
실시예 5: 티아프로펜산 (활성 성분) 및 γ- 시클로덱스트린 (호스트 분자)
5.1. 확산제를 첨가하지 않음
티아프로펜산 1몰과 γ-시클로-덱스트린 2몰이 반응조에 도입되었다. 이어서 15 MPa, 50 ℃에서 이산화탄소를 반응조에 도입하였다. 그 전체를 이 작동 조건에 2시간동안 유지하였다.
배지를 감압시킨후, 봉입 정도가 수집된 분말에 대해 측정되고 19%임이 판명되었다.
5.2. 확산제를 첨가함
티아프로펜산 1몰과 γ-시클로-덱스트린 2몰이 20.5질량% 의 확산제(물)과 함께 반응조에 도입되었다. 이어서 15 MPa, 50 ℃에서 이산화탄소를 반응조에 도입 하였다. 그 전체를 이 작동 조건에 2시간동안 유지하였다.
배지를 감압시킨후, 봉입 정도가 수집된 분말에 대해 측정되고 100%임이 판명되었다. 이 경우에 호스트 분자내에 활성 물질의 봉입이 완성된 것으로 보였다.
실시예 6: 오메프라졸 (활성 성분) 및 γ-시클로-덱스트린 (호스트 분자)
6.1. 확산제를 첨가하지 않음
오메프라졸 1몰과 γ-시클로-덱스트린 2몰이 반응조에 도입되었다. 이어서 15 MPa, 100 ℃에서 이산화탄소를 반응조에 도입하였다. 그 전체를 이 작동 조건에 2시간동안 유지하였다.
배지를 감압시킨후, 봉입 정도가 수집된 분말에 대해 측정되고 2%임이 판명되었다. 확산제를 넣지 않은 경우, 호스트 분자내에 활성 물질의 봉입이 매우 적은 것으로 보였다.
6.2. 확산제를 첨가함
오메프라졸 1몰과 γ-시클로-덱스트린 2몰이 20.7질량% 의 확산제(물)과 함께 반응조에 도입되었다. 이어서 15 MPa, 100 ℃에서 이산화탄소를 반응조에 도입하였다. 그 전체를 이 작동 조건에 2시간동안 유지하였다.
배지를 감압시킨후, 봉입 정도가 수집된 분말에 대해 측정되고 66%임이 판명되었다.
실시예 7: 에플루시미브 ( eflucimibe ) (활성 성분) 및 γ-시클로-덱스트린 (호스트 분자)
7.1. 확산제를 첨가하지 않음
에플루시미브 1몰과 γ-시클로-덱스트린 2몰이 반응조에 도입되었다. 이어서 30 MPa, 100 ℃에서 이산화탄소를 반응조에 도입하였다. 그 전체를 이 작동 조건에 16시간동안 유지하였다.
배지를 감압시킨후, 봉입 정도가 수집된 분말에 대해 측정되고 0%임이 판명되었다. 확산제를 넣지 않은 경우, 호스트 분자내에 활성 물질의 봉입이 영이었다.
7.2. 확산제를 첨가함
에플루시미브 1몰과 γ-시클로-덱스트린 2몰이 25질량% 의 확산제(물)과 함께 반응조에 도입되었다. 이어서 30 MPa, 100 ℃에서 이산화탄소를 반응조에 도입하였다. 그 전체를 이 작동 조건에 2시간동안 유지하였다.
배지를 감압시킨후, 봉입 정도가 수집된 분말에 대해 측정되고 60%임이 판명되었다.
7.3. 용해 테스트
실시예 7.1 및 7.2에서 얻은 생산물에 대해 용해 테스트가 수행되었다.
2시간동안, 5% 소디움 라우릴 설페이트 용액에서 교반한 후에, 실시예 7.1에서 수집된 분말로부터 용해된 에플루시미브의 양이 최초 혼합물에서의 22 ㎍/㎖ 대 신에 24 ㎍/㎖ 이었다.
2시간동안, 5% 소디움 라우릴 설페이트 용액에서 교반한 후에, 실시예 7.2에서 수집된 분말로부터 용해된 에플루시미브의 양이 최초 혼합물에서의 22 ㎍/㎖ 대신에 160 ㎍/㎖ 이었다.
상기의 모든 결과는 호스트 분자에 활성 물질의 봉입 정도 및 뒤따르는 물에 대한 용해성을 향상시키기 위해, 확산제의 첨가가 매우 중요하다는 것을 보여 주었다.

Claims (11)

  1. 수성 배지에 용해성이 좋지 않은 하나 이상의 활성 성분을 포함하고, 하나 이상의 호스트 분자 내에 포함되는 가용성 분자 복합체의 제조 방법으로서, 하기 단계:
    (a) 하나 이상의 활성 성분을 하나 이상의 호스트 분자에 접촉하게 하는 단계;
    (b) 압력하의 농후한(dense) 유체를, 정적 모드에서, 하나 이상의 확산제의 존재하에서 (a)에서 얻은 혼합물과 접촉시켜서 분자 확산 단계를 수행하는 단계; 및
    (c) 이렇게 형성된 분자 복합체의 회수 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 압력하의 농후한(dense) 유체가 CO2인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 활성 성분은 약리적 활성제, 바람직하게는 진통제, 해열제, 아스피린 및 그 유도체, 항생제, 항고혈압제, 신경이완제, 항우울제, 치료 활성을 갖는 올리고핵산염, 치료 활성을 갖는 펩티드, 및 치료 활성을 갖는 단백질을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 약리적 활성제, 미용 활성제 또는 영양약학적 활성제인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 활성 물질은 아닐리드 유도체, 에피포도필로톡신 유도체, 미녹시딜, 피록시캄, 발레르산(valeric acid), 옥테인산(octanoic acid), 라우르산(lauric acid), 스테아르산, 티아프로펜산, 오메프라졸 및 에플루시미브로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 호스트 분자가 다당류 및 단당류, 바람직하게는 시클로덱스트린 및 그것의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 확산제가 알코올, 케톤, 에테르, 에스테르 및 계면 활성제가 포함된 또는 포함되지 않은 물 및 그들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 확산제가 물인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 분자 확산 단계 (b)가 교반을 하며 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 확산제가 1 내지 50 질량%, 바람직하게는 20 내지 25 질량%의 양으로 연속적으로(continuously) 첨가되거나 배치방식으로(batchwise) 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 초임계 유체의 압력이 5 MPa 내지 40 MPa 이고 그 온도가 0 내지 120 ℃ 인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 수성 배지에 가용성이 좋지 않은 하나 이상의 활성 성분을 포함하고, 하나 이상의 호스트 분자 내에 포함되는 가용성 분자 복합체로서, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기술된 방법에 의해 생산될 수 있는 것을 특징으로 하는 가용성 분자 복합체.
KR1020057020310A 2003-04-25 2005-10-25 분자 복합체의 제조 방법 KR101208256B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0305140A FR2854079B1 (fr) 2003-04-25 2003-04-25 Procede de preparation de complexes moleculaires
FR03/05140 2003-04-25
PCT/FR2004/000995 WO2004096284A1 (fr) 2003-04-25 2004-04-23 Procede de preparation de complexes moleculaires

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20060011974A true KR20060011974A (ko) 2006-02-06
KR101208256B1 KR101208256B1 (ko) 2012-12-05

Family

ID=33104420

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057020310A KR101208256B1 (ko) 2003-04-25 2005-10-25 분자 복합체의 제조 방법

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8741346B2 (ko)
EP (2) EP1638609B1 (ko)
JP (1) JP5037936B2 (ko)
KR (1) KR101208256B1 (ko)
CN (1) CN100594941C (ko)
AT (1) ATE555811T1 (ko)
AU (1) AU2004233621B2 (ko)
BR (1) BRPI0409741B1 (ko)
CA (1) CA2523342C (ko)
DK (1) DK1638609T3 (ko)
ES (1) ES2386437T3 (ko)
FR (1) FR2854079B1 (ko)
HK (1) HK1082430A1 (ko)
IL (1) IL171520A (ko)
MX (1) MXPA05011505A (ko)
NO (1) NO335160B1 (ko)
NZ (1) NZ543209A (ko)
PL (1) PL1638609T3 (ko)
PT (1) PT1638609E (ko)
RU (2) RU2353392C2 (ko)
SI (1) SI1638609T1 (ko)
WO (1) WO2004096284A1 (ko)
ZA (1) ZA200508469B (ko)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2260871T3 (pl) 2004-04-01 2013-10-31 Pf Medicament Kompleksy inkluzyjne zawierające piroksykam, cyklodekstrynę i argininę
FR2876911B1 (fr) * 2004-10-21 2007-04-13 Pierre Fabre Medicament Sa Complexe comprenant du piroxicam, une cyclodextrine et de l'arginine
FR2876910B1 (fr) 2004-10-21 2007-04-13 Pierre Fabre Medicament Sa Complexe comprenant la mequitazine, une cyclodextrine et un agent d'interaction
FR2876914A1 (fr) * 2004-10-21 2006-04-28 Pierre Fabre Medicament Sa Complexe comprenant un antibiotique, une cyclodextrine et un agent d'interaction
FR2944280B1 (fr) 2009-04-09 2012-08-03 Galderma Res & Dev Procede de preparation de complexes moleculaires entre adapalene et des cyclodextrines
FR2944207B1 (fr) 2009-04-09 2011-05-06 Galderma Res & Dev Compositions comprenant au moins un complexe compose d'un derive d'acide naphtoique et d'au moins une cyclodestrine et leurs utilisations
FR2944278B1 (fr) * 2009-04-09 2011-11-18 Pf Medicament Procede de preparation de complexes moleculaires entre un agent retinoide et des cyclodextrines
JP5622187B2 (ja) * 2009-09-08 2014-11-12 群泰生物科技股▲ふん▼有限公司 水溶性ミノキシジル組成物
US10328152B2 (en) 2011-06-16 2019-06-25 Nayan Patel Method for stabilization and delivery of therapeutic molecules
GB201609222D0 (en) 2016-05-25 2016-07-06 F2G Ltd Pharmaceutical formulation
US10532102B2 (en) 2016-08-19 2020-01-14 Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition and methods of uses
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection
BR112022007601A2 (pt) * 2019-10-21 2022-10-04 Esolate Ltd Compostos superfinos e produção dos mesmos

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2191715B (en) 1986-06-17 1990-07-25 Midrex Int Bv Method and apparatus for dedusting and desulfurizing gases
JPH0677511B2 (ja) 1986-12-05 1994-10-05 金印わさび株式会社 香辛成分の包接化合物の製造方法
US4822497A (en) 1987-09-22 1989-04-18 Modar, Inc. Method for solids separation in a wet oxidation type process
DE3744329A1 (de) 1987-12-28 1989-07-06 Schwarz Pharma Gmbh Verfahren zur herstellung einer mindestens einen wirkstoff und einen traeger umfassenden zubereitung
FR2629735B1 (fr) 1988-04-11 1991-03-22 Agronomique Inst Nat Rech Procede d'extraction au dioxyde de carbone supercritique de composes volatils, et composes obtenus
GB9100643D0 (en) 1991-01-11 1991-02-27 Shaffery Michael J Filter system
JP3043085B2 (ja) 1991-03-18 2000-05-22 日本たばこ産業株式会社 包接化合物の製造方法
US5389263A (en) 1992-05-20 1995-02-14 Phasex Corporation Gas anti-solvent recrystallization and application for the separation and subsequent processing of RDX and HMX
ATE166573T1 (de) 1993-03-24 1998-06-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung einer liposomendispersion im hochdruckbereich
GB9313642D0 (en) 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Method and apparatus for the formation of particles
EP0706821A1 (en) 1994-10-06 1996-04-17 Centre De Microencapsulation Method of coating particles
FR2725990B1 (fr) 1994-10-21 1997-01-10 Pf Medicament Derives hydrosolubles d'epipodophyllotoxine, leur procede de preparation, leur utilisation a titre de medicament, et leur utilisation destinee aux traitements anticancereux
FR2741619B1 (fr) 1995-11-28 1998-02-13 Pf Medicament Nouveaux derives de 2,3,5-trimethyl-4-hydroxy-anilides, leur preparation et leur application en therapeutique
WO1997031691A1 (en) 1996-03-01 1997-09-04 The University Of Kansas Methods and apparatus for particle precipitation and coating using near-critical and supercritical antisolvents
FR2753639B1 (fr) 1996-09-25 1998-12-11 Procede de preparation de microcapsules de matieres actives enrobees par un polymere et nouvelles microcapsules notamment obtenues selon le procede
US5766637A (en) 1996-10-08 1998-06-16 University Of Delaware Microencapsulation process using supercritical fluids
DE19711393C1 (de) 1997-03-19 1998-08-13 Fraunhofer Ges Forschung Verfahren zum Mikroverkapseln von Partikeln
GB9800936D0 (en) 1997-05-10 1998-03-11 Univ Nottingham Biofunctional polymers
IT1296464B1 (it) 1997-11-19 1999-06-25 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di polveri di polimeri reticolati caricati con farmaci e relativo processo di preparazione mediante
GB9810559D0 (en) 1998-05-15 1998-07-15 Bradford Particle Design Ltd Method and apparatus for particle formation
GB9824298D0 (en) 1998-11-05 1998-12-30 Smithkline Beecham Plc Novel process
FR2798863B1 (fr) 1999-09-27 2001-12-28 Separex Sa Procede et installation de mise a l'etat adsorbe sur un support poreux de composes actifs contenus dans un produit
FR2799984B1 (fr) 1999-10-21 2002-05-03 Lavipharm Procede de fractionnement d'une matiere composee de plusieurs constituants a l'aide d'un solvant a pression supercritique
FR2803538B1 (fr) 1999-12-15 2002-06-07 Separex Sa Procede et dispositif de captage de fines particules par percolation dans un lit de granules
FR2815540B1 (fr) * 2000-10-19 2005-06-10 Separex Sa Procede de fabrication de tres fines particules constituees d'un principe insere dans une molecule hote
WO2002089851A1 (fr) 2001-03-06 2002-11-14 Separex (Societe Anonyme) Procede de fabrication de complexes hote-client
FR2823207B1 (fr) * 2001-04-10 2004-12-03 Pf Medicament Complexes d'anilides a chaine polycarbonee et de cyclodestrines, leur preparation et leur application en tant que medicamment en particulier pour le traitement des dislipidemies
FR2830761B1 (fr) * 2001-10-12 2003-12-12 Pf Medicament Procede de preparation d'un compose d'interaction d'un derive anilide avec un support poreux par fluide supercritique
FR2830760B1 (fr) * 2001-10-12 2004-06-04 Pf Medicament Procede de preparation d'un compose d'interaction de substances actives avec un support poreux par fluide supercritique

Also Published As

Publication number Publication date
NO20055467L (no) 2005-11-18
ATE555811T1 (de) 2012-05-15
ZA200508469B (en) 2006-07-26
NO335160B1 (no) 2014-10-06
CN1795014A (zh) 2006-06-28
RU2353392C2 (ru) 2009-04-27
BRPI0409741B1 (pt) 2016-12-06
CA2523342C (fr) 2012-12-04
MXPA05011505A (es) 2005-12-15
FR2854079A1 (fr) 2004-10-29
PT1638609E (pt) 2012-07-24
SI1638609T1 (sl) 2012-09-28
HK1082430A1 (en) 2006-06-09
WO2004096284A1 (fr) 2004-11-11
EP2289561A1 (fr) 2011-03-02
IL171520A (en) 2011-07-31
KR101208256B1 (ko) 2012-12-05
DK1638609T3 (da) 2012-08-20
CN100594941C (zh) 2010-03-24
CA2523342A1 (fr) 2004-11-11
FR2854079B1 (fr) 2007-11-30
EP1638609A1 (fr) 2006-03-29
NZ543209A (en) 2008-03-28
RU2008137041A (ru) 2010-03-20
EP1638609B1 (fr) 2012-05-02
AU2004233621B2 (en) 2009-11-19
AU2004233621A1 (en) 2004-11-11
ES2386437T3 (es) 2012-08-21
RU2005136664A (ru) 2006-03-10
JP5037936B2 (ja) 2012-10-03
US8741346B2 (en) 2014-06-03
JP2006524670A (ja) 2006-11-02
BRPI0409741A (pt) 2006-05-09
PL1638609T3 (pl) 2012-09-28
US20060246140A1 (en) 2006-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101208256B1 (ko) 분자 복합체의 제조 방법
US7390411B2 (en) Method for preparing a compound of interaction of active substances with a porous support using supercritical fluid
US9028806B2 (en) Method for impregnation with supercritical CO2
RU2006138488A (ru) Комплексы включения, полученные способом с использованием co2 в сверхкритическом состоянии и агента взаимодействия с комплексом
Acerbi et al. Biopharmaceutical optimisation of β-cyclodextrin inclusion compounds
KR101273840B1 (ko) 메퀴타진, 시클로덱스트린 및 상호 작용제를 포함하는복합체
FR2830761A1 (fr) Procede de preparation d'un compose d'interaction d'un derive anilide avec un support poreux par fluide supercritique
KR101245469B1 (ko) 초임계이산화탄소에 의해 퍼아세틸레이티드 사이클로덱스트린과 수용성 약물 포접체의 제조방법 및 이의 용도
Lochard et al. Method for impregnation with supercritical CO2
Lee et al. Preparation of cyclodextrin inclusion complexes of an antifungal drug using a SAS process

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151026

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161025

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171025

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181025

Year of fee payment: 7