PT1638609E - Processo de preparação de complexos moleculares - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO
PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE COMPLEXOS MOLECULARES A presente invenção refere-se a um processo de preparação de complexos moleculares solúveis pela tecnologia dos fluidos densos sob pressão, em particular a do C02.
As novas moléculas farmacêuticas, de grande valor acrescentado, são em 40% dos casos insolúveis ou pouco solúveis em água, o que prejudica a sua biodisponibilidade. O aumento da superfície especifica dos pós permite melhorar a sua rapidez de dissolução.
Ora, a biodisponibilidade de princípios activos pode ser consideravelmente aumentada se a sua rapidez de dissolução for melhorada.
Nos domínios farmacêutico, cosmético e nutracêutico, existe um certo número de pedidos de patente, patentes e publicações relativas à formação, num meio sob pressão, de complexos moleculares de uma substância activa num substrato envolvente. No entanto, a maior parte dos processos descritos não tem como objectivo melhorar a biodisponibilidade, mas antes a adsorção de uma substância activa sobre um substrato.
Bertucco et al. (Drugs encapsulation using a compressed gas antisolvent technique - Proceedings of the 4th Italian Conference on Supercitical Fluids and their Applications 1997, 327-334 - Ed. E. Reverchon) descrevem um processo no qual se coloca em suspensão uma substância activa numa solução de biopolímero que faz o papel de suporte. Esta suspensão, colocada numa autoclave, é em seguida posta na presença de C02 supercrítico para dessolvatar (extracção do solvente com 1 um fluido supercrítico) e desencadear a complexação do suporte por sobre-saturação na substância activa. Este processo é um processo batch, no qual a substância activa não é precipitada pelo fluido supercritico porque está em suspensão. A estrutura das partículas de substância activa não é, portanto, alterada não contribuindo para melhorar a sua dissolução num meio aquoso.
Um processo análogo é descrito por Benoit et al. no seu pedido de patente W098/13136.
Uma outra técnica de deposição de um suporte consiste em solubilizar o referido suporte no fluido supercritico, depois em fazer precipitar esse suporte sobre a substância activa. Para tal, a substância activa e o seu suporte são previamente colocados na autoclave agitada e a injecção de CO2 supercritico solubiliza unicamente o suporte (isto implica que o suporte seja solúvel no fluido supercritico e que a substância activa não o seja) que é precipitado por modificação da pressão e da temperatura no interior da autoclave. Neste caso, a estrutura inicial da substância activa permanece inalterada e é difícil de dominar a razão substância activa/suporte obtida no complexo precipitado. Este processo batch é pormenorizado no pedido de patente EP 706 821 de Benoit et al. O processo de micro-encapsulação descrito por Shine e Gelb no seu pedido de patente W098/15348 consiste em: 1. Misturar uma substância activa com um polímero de encapsulação; 2. Liquefazer o polímero por passagem de um fluxo de fluido supercritico; 2 3. Despressurizar rapidamente de modo a solidificar o polímero em terno da substância activa.
Este processo só se pode aplicar com uma substância activa e um polímero insolúveis no fluido supercrítico. Como tal, a substância activa conserva a sua estrutura de origem o que não contribui para melhorar a biodisponibilidade.
No pedido de patente FR2798863 de Perrut e Majewski, a substância activa (kava-kava, curcuma, mistura de pimenta preta e de colorau doce), previamente extraída pelo fluido supercrítico, é precipitada numa autoclave que contém um suporte poroso. 0 meio poroso estudado é a maltodextrina. Os autores reivindicam um processo de adsorção da substância activa num meio poroso e não um fenómeno de difusão da substância activa na molécula hospedeira, o que permite melhorar a dissolução do complexo molecular obtido.
No pedido de patente WO 99/25322 de Carli et al., reivindica-se um processo de impregnação de activos farmacêuticos. Decompõe-se da seguinte maneira: 1. Solubilização do princípio activo por um fluido supercrítico; 2. Colocação em contacto do fluido supercrítico contendo a substância activa com o polímero reticulado; 3. Impregnação do polímero reticulado em modo estático ou dinâmico; 4. Eliminação do fluido supercrítico. Só substâncias activas solúveis no fluido supercrítico podem ser preparadas por este processo, uma vez que a primeira etapa consiste na extracção do princípio activo pelo fluido 3 supercrítico. Por outro lado, o processo não é um processo de inclusão mas de impregnação sobre um suporte e não é dado qualquer resultado quanto à melhoria da dissolução num meio aquoso do principio activo preparado deste modo.
Van Hees et al. (Application of supercritical carbon dioxide for the preparation of a Piroxicam-p-cyclodextrin inclusion compound, Pharmaceutical Research, Vol. 16, N°12, 1999) descrevem, na sua publicação, um processo de inclusão de piroxicam nas β-ciclodextrinas por C02 supercrítico. Sendo o piroxicam pouco solúvel em água, a sua inclusão nas β-ciclodextrinas deve permitir aumentar a sua solubilidade em água. 0 processo consiste em colocar uma mistura de piroxicam e de β-ciclodextrinas num reactor mantido em modo estático. Após despressurização, tritura-se a mistura obtida e homogeneíza-se antes da caracterização por: • DSC (Differential Scanning Calorimetry - Calorimetria de Varrimento Diferencial); • medição da solubilidade em acetonitrilo e comparação com a solubilidade do piroxam sozinho; e • métodos espectroscópicos. A análise por DSC permite tirar conclusões a respeito da complexação do piroxicam com a β-ciclodextrina.
Kamihira M. et al. (J. of Fermentation and Bioengineering, Vol. 69, N°6, 350-353, 1990) descrevem um processo de extracção de compostos aromáticos voláteis e de armadilhagem por inclusão nas ciclodextrinas. O geraniol e o óleo de mostarda são assim extraídos por um fluido supercrítico, depois vaporizados em modo dinâmico num segundo reactor que 4 contém ciclodextrinas hidratadas. Estuda-se a influência dos diferentes parâmetros por medição da taxa de inclusão dos compostos aromáticos nas ciclodextrinas. Realiza-se a etapa de inclusão em modo dinâmico e não estático. Por outro lado, a aplicação reivindicada pelos autores é completamente diferente, já que se trata da fixação de moléculas voláteis por inclusão. Por fim, este processo não se realiza com fluidos supercríticos, mas com gases sob pressão.
Finalmente, o pedido internacional WO 03/030867, depositado em nome de PIERRE FABRE MEDICAMENT, visa um processo de preparação de compostos de interacção de um derivado de anilida com um suporte poroso, compreendendo obrigatoriamente as seguintes etapas: a) misturar o derivado de anilida gerado por fluido supercritico e a quantidade determinada de suporte poroso; b) realizar uma etapa de difusão molecular através da colocação em contacto, em modo estático, de um fluido supercritico com a mistura obtida na etapa a): c) lavar o composto de interacção obtido na etapa b) com um fluxo supercritico; e d) recuperar as partículas do composto de interacção formado deste modo.
Convém referir que a etapa c) de lavagem realizada em meio supercritico é essencial, já que permite eliminar os solventes residuais e participa na melhoria da solubilidade do princípio activo.
Todavia, o conjunto destes processos parece ser de difícil 5 utilização para preparar complexos de inclusão à escala industrial.
De forma surpreendente, os inventores do presente pedido descobriram que um processo que compreende uma etapa de difusão molecular por um fluido denso sob pressão, em modo estático, e é desprovido da etapa de lavagem subsequente com o auxilio de um por fluido supercritico, melhorava consideravelmente a taxa de inclusão em função da quantidade de um agente de difusão adicionada ao meio.
Assim, a presente invenção refere-se a um processo de preparação de complexos moleculares solúveis, que compreendem uma ou várias substâncias activas pouco solúveis num meio aquoso, inclusas numa ou mais moléculas hospedeiras, caracterizado por ser constituído, de forma limitativa, pelas seguintes etapas: (a) pôr em contacto uma ou várias substâncias activas com uma ou mais substâncias activas com uma ou mais moléculas hospedeiras; (b) realizar uma etapa de difusão molecular por colocação em contacto, em modo estático, de um fluido denso sob pressão com a mistura obtida na etapa (a), em presença de um ou mais agentes de difusão; (c) recuperar o complexo molecular formado deste modo.
Por «fluido denso sob pressão» entende-se, no sentido da presente invenção, todo o fluido utilizado a uma temperatura ou a uma pressão superior ao seu valor crítico. Com vantagem, trata-se do C02 puro ou em mistura com um solvente orgânico usado tradicionalmente pelo profissional. 6
Por «substância activa pouco solúvel num meio aquoso» entende-se, no sentido da presente invenção, toda a substância activa pouco ou nada solúvel num meio aquoso e que, em particular, tem uma solubilidade inferior a pelo menos 20 μg/ml. Em particular, pode tratar-se de um activo farmacêutico (podem citar-se a título de exemplos, os analgésicos, os antipiréticos, a aspirina e seus derivados, os antibióticos, os anti-inflamatórios, os anti-ulcerosos, os anti-hipertensores, os neurolépticos, os anti-depressivos, os oligonucleótidos que apresentam uma actividade terapêutica, os péptidos que apresentam uma actividade terapêutica e as proteínas que apresentam uma actividade terapêutica, cosmética ou nutracêutica. Com vantagem, trata-se de uma substância activa escolhida no grupo que compreende os derivados de anilida, os derivados de epipodofilotoxina, o minoxidil, o priroxam, o ácido valérico, o ácido octanóico, o ácido láurico, o ácido esteárico, o ácido tiaprofénico, o omeprazol e a eflucimiba.
Por «molécula hospedeira» entende-se, no sentido da presente invenção, toda a substância apta a captar substâncias activas. Com vantagem, a molécula hospedeira é escolhida no grupo constituído pelas polioses e as oses, nomeadamente as ciclodextrinas e sua mistura. De forma vantajosa, trata-se da β-ciclodextrina, da metil^-ciclodextrina, da γ-ciclodextrina ou da hidroxipropil-p-ciclodextrina.
Por «agente de difusão» entende-se, no sentido da presente invenção, qualquer solvente que favoreça uma interacção da substância activa com a molécula hospedeira. Com vantagem, este agente de difusão é escolhido no grupo constituído pelos álcoois, as cetonas, os éteres, os ésteres e a água com ou 7 sem agente surfactante e suas misturas. De forma ainda mais vantajosa, trata-se de água.
Por «modo estático» entende-se, no sentido da presente invenção, uma reacção ou um processo no qual todos os reagentes são colocados simultaneamente em presença uns dos outros e em que se deixa a reacção decorrer. Por exemplo, na etapa (b) da presente invenção, coloca-se numa autoclave a ou as substâncias activas, água e C02 supercritico e deixa-se reagir durante várias horas. A massa de produto não evolui a reacção. Pelo contrário, em modo dinâmico, os reagentes são introduzidos à medida que a reacção ou a produção evoluem. Frequentemente, no contexto de um modo dinâmico, há circulação de um fluido ou agitação. A massa do produto evolui durante a produção. A substância activa e a molécula hospedeira são introduzidas, sob forma sólida ou liquida, num recipiente no qual se injecta o fluido denso sob pressão e o agente de difusão, em proporções meticulosamente escolhidas. As condições de pressão e de temperatura, bem como a duração do tratamento, são definidas, por qualquer método adequado, em função da natureza da ou das substâncias activas e da ou das moléculas hospedeiras.
De modo vantajoso, realiza-se a etapa (b) de difusão molecular, do processo de acordo com a invenção, sob agitação 0 agente de difusão pode ser adicionado, em continuo ou em descontinuo, numa quantidade compreendida entre 1 e 50% em massa, de preferência, entre 20 e 25% em massa. 8 0 tempo necessário à difusão molecular da etapa (b) é determinado por qualquer método adequado. Esta etapa (b) pode ser repetida tantas vezes quantas as desejadas para obter uma rapidez de dissolução satisfatória. Com vantagem, a etapa (b) dura entre cerca de 2 e 16 horas.
As condições de pressão e de temperatura da etapa (b) são escolhidas de modo a favorecer a difusão molecular. Com vantagem, a pressão do fluido está compreendida entre 5 MPa e 40 MPa e a temperatura entre 0 e 120°C.
Vantajosamente, a etapa (b) do processo de acordo com a presente invenção realiza-se num reactor fechado, em particular uma autoclave. 0 processo pode realizar-se em batch ou em contínuo. De forma vantajosa, o processo de acordo com a presente invenção realiza-se em batch. A presente invenção refere-se igualmente aos complexos moleculares solúveis que compreendem uma ou várias substâncias activas pouco solúveis num meio aquoso, inclusas numa ou mais moléculas hospedeiras, caracterizados por serem susceptíveis de serem obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção. A realização da etapa de difusão molecular em meio denso sob pressão, na presença de um agente de difusão, permite uma forte interacção das partículas da substância activa com a molécula hospedeira, o que favorece a dissolução em meio aquoso, que é multiplicada por cerca de 100 pelo processo de acordo com a presente invenção. 9
Os exemplos de realizaçao do processo que se seguem são fornecidos a título não limitativo.
Exemplo 1: Minoxidil (substância activa) e a γ-ciclodextrina (molécula hospedeira) 1.1. Métodos de avaliação da taxa de inclusão A taxa de inclusão da substância activa na molécula hospedeira é avaliada por análise térmica diferencial (Differential Scanning Calorimetry) . Aplica-se ao produto a testar um diferencial de temperatura sob fluxo de azoto, com o auxílio de um dispositivo DSC 7 Perkin Elmer.
Avalia-se o rendimento de complexação medindo a redução (ou desaparecimento) do pico térmico relativo ao princípio activo que permanece livre. 1.2. Sem adição de agente de difusão
Introduzem-se num reactor uma mole de minoxidil e duas moles de γ-ciclodextrina. Introduz-se em seguida no reactor o dióxido de carbono sob uma pressão de 15 MPa e sob uma temperatura de 80°C. Mantém-se o conjunto nestas condições operatórias durante um período de duas horas.
Depois de despressurização do meio, mede-se a taxa de inclusão no pó recolhido que se revela igual a 0%. Não se observa nenhuma inclusão da substância activa na molécula hospedeira. 1.3. Com adição de agente de difusão 10
Introduzem-se num reactor uma mole de minoxidil e duas moles de γ-ciclodextrina, bem como 12,1%, percentagem mássica, de agente de difusão (água). Introduz-se em seguida no reactor o dióxido de carbono sob uma pressão de 15 MPa e sob uma temperatura de 80°C. Mantém-se o conjunto nestas condições operatórias durante um período de duas horas.
Depois de despressurização do meio, mede-se a taxa de inclusão no pó recolhido que se revela igual a 45%.
Realiza-se um segundo ensaio nas mesmas condições operatórias que anteriormente, com a única diferença que o agente de difusão adicionado passa a ser 23,1%.
Depois de despressurização do meio, mede-se a taxa de inclusão no pó recolhido que se revela igual a 62%.
Exemplo 2: Minoxidil (substância activa) e a metil-β-ciclodextrina (molécula hospedeira) 2.1. Sem adição de agente de difusão
Introduzem-se num reactor uma mole de minoxidil e duas moles de metίΐ-β-ciclodextrina. Introduz-se em seguida no reactor o dióxido de carbono sob uma pressão de 15 MPa e sob uma temperatura de 80°C. Mantém-se o conjunto nestas condições operatórias durante um período de duas horas.
Depois de despressurização do meio, mede-se a taxa de inclusão no pó recolhido que se revela igual a 17%. 2.2. Com adição de agente de difusão 11
Introduzem-se num reactor uma mole de minoxidil e duas moles de metil-p-ciclodextrina, bem como 8,4%, percentagem mássica, de agente de difusão (água). Introduz-se em seguida no reactor o dióxido de carbono sob uma pressão de 15 MPa e sob uma temperatura de 80°C. Mantém-se o conjunto nestas condições operatórias durante um período de duas horas.
Depois de despressurização do meio, mede-se a taxa de inclusão no pó recolhido que se revela igual a 60%.
Exemplo 3: Piroxicam (substância activa) e a β-ciclodextrina (molécula hospedeira) 3.1. Sem adição de agente de difusão
Introduzem-se num reactor uma mole de piroxicam e duas moles de β-ciclodextrina. Introduz-se em seguida no reactor o dióxido de carbono sob uma pressão de 15 MPa e sob uma temperatura de 150°C. Mantém-se o conjunto nestas condições operatórias durante um período de duas horas.
Depois de despressurização do meio, mede-se a taxa de inclusão no pó recolhido que se revela igual a 0%. Não se observa nenhuma inclusão da substância activa na molécula hospedeira. 3.2. Com adição de agente de difusão
Introduzem-se num reactor uma mole de piroxicam e duas moles de β-ciclodextrina, bem como 11,8%, percentagem mássica, de agente de difusão (água). Introduz-se em seguida no reactor o dióxido de carbono sob uma pressão de 15 MPa e sob uma 12 temperatura de 150°C. Mantém-se o conjunto nestas condições operatórias durante um período de duas horas.
Depois de despressurização do meio, mede-se a taxa de inclusão no pó recolhido que se revela igual a 50%.
Realiza-se um segundo ensaio nas mesmas condições operatórias que anteriormente, com a única diferença que o agente de difusão adicionado passa a ser 19,8%.
Depois de despressurização do meio, mede-se a taxa de inclusão no pó recolhido que se revela igual a 92%.
Exemplo 4: Piroxicam (substância activa) e a γ-ciclodextrina (molécula hospedeira) 4.1. Sem adição de agente de difusão
Introduzem-se num reactor uma mole de piroxicam e duas moles de γ-ciclodextrina. Introduz-se em seguida no reactor o dióxido de carbono sob uma pressão de 15 MPa e sob uma temperatura de 150°C. Mantém-se o conjunto nestas condições operatórias durante um período de duas horas.
Depois de despressurização do meio, mede-se a taxa de inclusão no pó recolhido que se revela igual a 0%. Não se observa nenhuma inclusão da substância activa na molécula hospedeira. 4.2. Com adição de agente de difusão
Introduzem-se num reactor uma mole de piroxicam e duas moles 13 de γ-ciclodextrina, bem como 22%, percentagem mássica, de agente de difusão (água). Introduz-se em seguida no reactor o dióxido de carbono sob uma pressão de 15 MPa e sob uma temperatura de 150°C. Mantém-se o conjunto nestas condições operatórias durante um período de duas horas.
Depois de despressurização do meio, mede-se a taxa de inclusão no pó recolhido que se revela igual a 28%.
Exemplo 5: Ácido tiaprofénico (substância activa) e a y- ciclodextrina (molécula hospedeira) 5.1. Sem adição de agente de difusão
Introduzem-se num reactor uma mole de ácido tiaprofénico e duas moles de γ-ciclodextrina. Introduz-se em seguida no reactor o dióxido de carbono sob uma pressão de 15 MPa e sob uma temperatura de 50°C. Mantém-se o conjunto nestas condições operatórias durante um período de duas horas.
Depois de despressurização do meio, mede-se a taxa de inclusão no pó recolhido que se revela igual a 19%. 5.2. Com adição de agente de difusão
Introduzem-se num reactor uma mole de ácido tiaprofénico e duas moles de γ-ciclodextrina, bem como 20,5%, percentagem mássica, de agente de difusão (água). Introduz-se em seguida no reactor o dióxido de carbono sob uma pressão de 15 MPa e sob uma temperatura de 50°C. Mantém-se o conjunto nestas condições operatórias durante um período de duas horas. Depois de despressurização do meio, mede-se a taxa de 14 inclusão no pó recolhido que se revela igual a 100%. A inclusão da substância activa na molécula hospedeira parece completa neste caso.
Exemplo 6: Omeprazol (substância activa) e a γ-ciclodextrina (molécula hospedeira) 6.1. Sem adição de agente de difusão
Introduzem-se num reactor uma mole de omeprazol e duas moles de γ-ciclodextrina. Introduz-se em seguida no reactor o dióxido de carbono sob uma pressão de 15 MPa e sob uma temperatura de 100°C. Mantém-se o conjunto nestas condições operatórias durante um período de duas horas.
Depois de despressurização do meio, mede-se a taxa de inclusão no pó recolhido que se revela igual a 2%. Sem adição de agente de difusão, a inclusão da substância activa na molécula hospedeira parece muito fraca. 6.2. Com adição de agente de difusão
Introduzem-se num reactor uma mole de omeprazol e duas moles de γ-ciclodextrina, bem como 20,7%, percentagem mássica, de agente de difusão (água). Introduz-se em seguida no reactor o dióxido de carbono sob uma pressão de 15 MPa e sob uma temperatura de 100°C. Mantém-se o conjunto nestas condições operatórias durante um período de duas horas.
Depois de despressurização do meio, mede-se a taxa de inclusão no pó recolhido que se revela igual a 66%. 15
Exemplo 7: Eflucimiba (substância activa) e a γ-ciclodextrina (molécula hospedeira) 7.1. Sem adição de agente de difusão
Introduzem-se num reactor uma mole de Eflucimiba e duas moles de γ-ciclodextrina. Introduz-se em seguida no reactor o dióxido de carbono sob uma pressão de 30 MPa e sob uma temperatura de 100°C. Mantém-se o conjunto nestas condições operatórias durante um periodo de dezasseis horas.
Depois de despressurização do meio, mede-se a taxa de inclusão no pó recolhido que se revela igual a 0%. Sem adição de agente de difusão, a inclusão da substância activa na molécula hospedeira é nula. 7.2. Com adição de agente de difusão
Introduzem-se num reactor uma mole de eflucimiba e duas moles de γ-ciclodextrina, bem como 25%, percentagem mássica, de agente de difusão (água). Introduz-se em seguida no reactor o dióxido de carbono sob uma pressão de 30 MPa e sob uma temperatura de 100°C. Mantém-se o conjunto nestas condições operatórias durante um periodo de duas horas.
Depois de despressurização do meio, mede-se a taxa de inclusão no pó recolhido que se revela igual a 60%. 7.3. Teste de dissolução
Efectuou-se um teste de dissolução com os produtos obtidos nos exemplo 7.1 e 7.2. 16
Após 2 horas de agitação numa solução de laurilsulfato de sódio a 5%, a quantidade de eflucimiba solubilizada a partir do pó recolhido no exemplo 7.1 é de 24 μρ/ηιΐ, em vez de 22 μg/ml para a mistura inicial
Após 2 horas de agitação numa solução de laurilsulfato de sódio a 5%, a quantidade de eflucimiba solubilizada a partir do pó recolhido no exemplo 7.2 é de 160 μρ/ιηΐ, em vez de 22 μς/ιτιΐ para a mistura inicial O conjunto dos resultados fornecidos acima mostra a importância da adição de um agente de difusão a fim de melhorar a taxa de inclusão da substância activa na molécula hospedeira e, por consequência, a dissolução em água. 18-07-2012 17

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo de preparação de complexos moleculares solúveis, que compreendem uma ou várias substâncias activas, pouco solúveis num meio aquoso, inclusas numa ou mais moléculas hospedeiras, caracterizado por ser constituído pelas seguintes etapas: (a) pôr em contacto uma ou várias substâncias activas, pouco solúveis num meio aquoso, com uma ou mais moléculas hospedeiras; (b) realizar uma etapa de difusão molecular por colocação em contacto, em modo estático, de um fluido denso sob pressão, com a mistura obtida na etapa (a), em presença de um ou mais agentes de difusão; (c) recuperar o complexo molecular formado deste modo.
  2. 2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o fluido denso sob pressão ser CO2.
  3. 3. Processo, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 e 2, caracterizado por a substância activa ser um activo farmacêutico de preferência escolhido no grupo que compreende os analgésicos, os antipiréticos, a aspirina e seus derivados, os antibióticos, os anti-inflamatórios, os anti-ulcerosos, os anti-hipertensores, os neurolépticos, os anti-depressivos, os oligonucleótidos que apresentam uma actividade terapêutica, os péptidos que apresentam uma actividade terapêutica e as proteínas que apresentam uma actividade terapêutica), cosmética ou nutracêutica.
  4. 4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a substância activa ser escolhida no grupo que compreende 1 os derivados de anilida, os derivados de epipodofilotoxina, o minoxidil, o priroxam, o ácido valérico, o ácido octanóico, o ácido láurico, o ácido esteárico, o ácido tiaprofénico, o omeprazol e a eflucimiba.
  5. 5. Processo, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a molécula hospedeira ser escolhida no grupo constituído pelas polioses e as oses, de preferência entre as ciclodextrinas e sua mistura.
  6. 6. Processo, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por o agente de difusão ser escolhido no grupo constituído pelos álcoois, as cetonas, os éteres, os ésteres e a água com ou sem agente surfactante e suas misturas.
  7. 7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o agente de difusão ser a água.
  8. 8. Processo, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado por a etapa (b) de difusão molecular ser realizada sob agitação.
  9. 9. Processo, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, caracterizado por o agente de difusão ser adicionado, em contínuo ou em descontínuo, numa quantidade compreendida entre 1 e 50% em massa, de preferência, entre 20 e 25% em massa.
  10. 10. Processo, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizado por a pressão do fluido estar 2 compreendida entre 5 MPa e 40 MPa e a temperatura entre 0 e 12 0 0 C . 18-07-2012 3
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