HU213200B - The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production - Google Patents

The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production Download PDF

Info

Publication number
HU213200B
HU213200B HU9301373A HU9301373A HU213200B HU 213200 B HU213200 B HU 213200B HU 9301373 A HU9301373 A HU 9301373A HU 9301373 A HU9301373 A HU 9301373A HU 213200 B HU213200 B HU 213200B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cyclodextrin
taxol
inclusion complex
extract
taxotere
Prior art date
Application number
HU9301373A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT68589A (en
HU9301373D0 (en
Inventor
Jozsef Szejtli
Lajos Szente
Andrasne Vikmon
Ciklodextrin Kutato-F Cyclolab
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority to HU9301373A priority Critical patent/HU213200B/hu
Publication of HU9301373D0 publication Critical patent/HU9301373D0/hu
Priority to JP52519794A priority patent/JP3693341B2/ja
Priority to EP94918994A priority patent/EP0698018B1/en
Priority to BR9406292A priority patent/BR9406292A/pt
Priority to DE69431476T priority patent/DE69431476T2/de
Priority to SK1405-95A priority patent/SK140595A3/sk
Priority to CA002162716A priority patent/CA2162716C/en
Priority to CN94192076A priority patent/CN1123030A/zh
Priority to PT94918994T priority patent/PT698018E/pt
Priority to DK94918994T priority patent/DK0698018T3/da
Priority to CZ952914A priority patent/CZ291495A3/cs
Priority to ES94918994T priority patent/ES2184764T3/es
Priority to PCT/HU1994/000012 priority patent/WO1994026728A1/en
Priority to AU70081/94A priority patent/AU693101B2/en
Priority to US08/545,721 priority patent/US6284746B1/en
Priority to PL94311561A priority patent/PL311561A1/xx
Priority to AT94918994T priority patent/ATE225340T1/de
Priority to IL109613A priority patent/IL109613A/xx
Priority to YU26894A priority patent/YU26894A/sh
Publication of HUT68589A publication Critical patent/HUT68589A/hu
Priority to NO954545A priority patent/NO954545L/no
Priority to FI955424A priority patent/FI955424A/fi
Priority to OA60738A priority patent/OA10323A/en
Priority to BG100207A priority patent/BG100207A/bg
Publication of HU213200B publication Critical patent/HU213200B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

(57) KIVONAT
A találmány Taxol vagy Taxotere vagy Taxus kivonatok (taxolon kívül más diterpén taxán-származékokat is tartalmaznak) valamely ciklodextrinnel, ciklodextrin származékkal vagy ciklodextrin-származékok-keverékével alkotott zárványkomplexeire, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A találmány szerint a megfelelő ciklodextrinek és/vagy ciklodextrin származékok és/vagy ezek keverékeivel a Taxol és Taxán-származékok vízoldékonyságának fokozása érhető el.
A zárványkomplexek előállíthatók vizes közegben, szilárd fázisban vagy „high energy milling” kezeléssel.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény a rák bizonyos típusainak kezelésében alkalmazható.
A leírás terjedelme: 8 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 213 200 B
HU 213 200 Β
A találmány Taxol [2aR-[2aa,4p,4ap,6P,9a(aR*,pS*), α-12α, 12aal 2ba]]-p-(benzoil-amino)-a-hidroxi-benzol-propionsav-6,12-b-bisz(acetiloxi)-12-(benzoiloxi)2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a, 12b-dodekahidro-4,11 dihidroxi-4a,8,13,13-tetrametil-5-oxo-7,11 -metano-1Hciklodeka[3,4]-benz-[l,2-b]oxet-9-il-észter, Taxotere (butoxikarbonil-10-dezacetil-N-debenzoil-Taxil), vagy Taxus extraktok (Taxolon kívül más diterpén taxán származékokat is tartalmaznak, mint cefalomannin, 10-dezacetiltaxol, dezacetil-baccatine ΠΙ, baccatine ΙΠ, cinnamoil-taxinok, taxusine) ciklodextrinekkel, ciklodextrin szármázékokkal vagy ciklodextrin származékok keverékeivel alkotott új zárványkomplexeire vonatkozik.
Bár a Taxol meglehetősen biztató biológiai hatást és jelentős tumor-ellenes aktivitást mutat, gyógyászati alkalmazása nehézséggel jár:
- a taxánok vízben csak nagyon kis mértékben oldódnak, például a taxol vízoldékonysága 25 °C-on 0,55-0,59 μg/ml (meghatározta a Cyclolab Kft., Budapest),
- a taxol fényre és pH-ra nagyon érzékeny, bomlása során biológiailag inaktív termékek keletkeznek,
- a taxolra vonatkozó farmakológiai eredmények kétes értékűek, mivel az alkalmazott oldószerek (Cremophor EL) maguk is citotoxikusak (Denis, J. N.: J. Am. Chem. Soc. 110. 5917. 1988; Fjaellskog M. L. és mtsai: Láncét, 342-373, 1993. és Webster. L. és mtsai: J. Natl. Cancer Inst. 85. 1685, 1993).
A fent említett kedvezőtlen sajátságok javítására számos eljárás ismert:
- szolubilizálószerek alkalmazása (Cremophor EL-vízmentes etanol 1:1 arányú elegye, Natl. Cancer Institute, Paclitaxel documentation);
- kémiailag módosított mikromicella képzés foszfatidil-etanolaminok alkalmazásával (Lipid Specialities, Inc. 118 316 sz. európai szabadalmi bejelentés);
- etanol-poliszorbát keverékek alkalmazása oldékonyság fokozó szerekként (Rhone-Poulenc Rorer 522 936 és 522 937 sz. európai szabadalmi bejelentései);
- liposzomális taxol formulációk alkalmazása (például Aquilar, R. és Rafaelloff R.: WO93/18751 sz. PCT bejelentés és Alkan, Μ. H. és mtsai; J. Liposome Research 3. 42. 1993).
Volt néhány próbálkozás taxol vízoldékonyságának fokozására szintetikus származékok képzésével is (például ezt írják le Zhao és mtsa; J. Nat. Prod. 54.6 1607, 1991; Kingston, D. I. és Xang, Y. Y 537 905 sz. európai szabadalmi bejelentésükben a Deutsch, Η. M. és mtsai: USP 5 157 049 számú szabadalma). A kémiailag módosított, fokozott vízoldékonyságú taxol-származékok biológiai hatékonysága azonban kedvezőtlenül módosul, az esetek többségében a rezisztencia esélye nő, míg a citotoxicitás éppen a biológiai hatás - csökken.
A taxol parenterális alkalmazásával járó nehézségek megoldására megnövelt vízoldékonyságú taxolprodrugokat szintetizáltak (Matthew A. és mtsai: J. Med. Chem. 35. 1. 145. 1992).
A taxol mikrokapszulázásával kívánták javítani annak általában gyenge stabilitását Bartoli és mtsai (Bartoli, H. és mtsai: J. Microencapsulation 7. 2. 191. 1990).
Különösen a folyékony, parenterális taxol tartalmú gyógyszerformák előállítása ütközik nehézségbe, mert a diterpenoid típusú igen lipofil taxánszármazékok még számottevő mennyiségű detergenssel és vizesszerves oldószeres elegyekkel sem formulázhatók megfelelően eltartható oldatokká a kívánt koncentrációban. [Tarr, B. D. Phar. Rés. 4. (2.) 162. (1987).]
A ma hivatalosan regisztrált parenterális taxol formákat pl. a National Institutes of Health-nál és a National Cancer Institute-nél i$ 6 mg/ml koncentrációban, 1:1 tf arányú polioxietilált ricinusolajos (Cremophor EL)-alkoholos emulziókban szerelik ki, és ezeket kell alkalmazáskor tízszeresére hígítani. Ezen parenterális készítmények alkalmazása számos kellemetlen mellékhatással jár, ezek közül a legfontosabb a súlyos allergiás mellékhatás, amely a vénásan alkalmazott Cremophor EL miatt lép fel. Ezen túlmenően, a Cremophor ELetanol oldószer elegyben előállított taxol formulációk nem tiszta oldatok, hanem enyhén opálosak (Trissel, L. A.: Am. J. Hosp. Pharm. 50. 300 1993), így hígításukkor, vagy más gyógyszerekkel együtt alkalmazva ezeket, csapadékképződés léphet fel.
Mikuni és munkatársai glikozil- és maltozil-P-ciklodextrinekkel, oldatban a taxol oldékonyságát 20110pg/ml-re növelték, eredményeikről 1993. augusztus 26-án egy konferencián, Osakában, említést tettek. Mindössze 5-30-szoros oldékonyság fokozást értek el.
Jelen találmányunk szerint Taxol és taxán-származékok oldékonyságának növelése megfelelő ciklodextrinek és/vagy ciklodextrin származékok és/vagy ezek keverékeinek alkalmazásával érhető el, anélkül hogy a taxol és a ciklodextrinek között bármilyen kémiai kötés jönne létre.
A jelen találmány szerint zárványkomplexek előállíthatók:
a) Taxolt vagy Taxoteret vagy Taxus kivonatot vizes közegben reagáltatunk valamely ciklodextrinnel vagy ciklodextrin származékkal, azzal a megkötéssel, hogy Taxol esetében csak szubsztituált ciklodextrineket használunk, majd e komplexet az elegyből valamely ismert módon elválasztjuk.
b) Taxol vagy Taxotere vagy Taxus kivonat reagáltatásával valamely ciklodextrinnek vagy ciklodextrin származékkal, szilárd fázisban.
c) Taxol vagy Taxotere vagy Taxus kivonatnak és valamely ciklodextrinnel vagy ciklodextrin származéknak nagyenergiájú őrléssel („high energy milling”) történő kezelésével.
A komplex az elegyből például szűréssel, centrifugálással, liofilizálással, porlasztva szárítással vagy vákuum szárítással különíthető el.
A Taxol vagy Taxotere vagy Taxus extraktnak ciklodextrin származékkal történő együttes, oldószeres ún. nagyenergiájú őrlése („high energy milling”) kivi2
HU 213 200 Β telezhető oly módon, ahogy leírják és bemutatják a 203 468 lajstromszámú magyar szabadalmi bejelentésben.
Ciklodextrin származékokként előnyösen alkalmazhatóak:
- heptakisz-2,6-O-dimetil-P-ciklodextrin,
- random metilezett β-ciklodextrin,
- szukcinil-metil^-ciklodextrin,
- 2-hidroxi-propil^-ciklodextrin,
- oldható anionos-p-ciklodextrin-polimer (CDPSI),
- β-ciklodextrin, '
- γ-ciklodextrin.
A jelen találmány szerinti néhány zárvány komplexnek megnövelt a vízoldékonysága és a stabilitása, mint például Taxol vagy Taxotere vagy valamely Taxus kivonatnak az alábbi ciklodextrin származékok valamelyikével képezett zárványkomplexei:
- heptakisz-2,6-O-dimetil^-ciklodextrin,
- random metilezett β-ciklodextrin,
- szukcinil-metil^-ciklodextrin, így ezek alkalmazhatóak gyógyszer kompozíciók aktív hatóanyagaiként.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények aktív összetevőként Taxol vagy Taxotere vagy valamely Taxus kivonat valamely ciklodextrin származékkal, előnyösen heptakisz-2,6-O-dimetil^-ciklodextrinnel képzett zárványkomplexének hatékony mennyiségét és szokásos gyógyszeripari töltő-, hígító- és további segédanyagokat tartalmaznak, és azokból a szokásos módon állíthatók elő.
A jelen találmány szerinti más zárványkomplexek esetén nem, vagy nem szignifikánsan növekedett a vízoldékonyság, ilyenek például a Taxol vagy Taxotere vagy Taxus extract
- 2-hidroxi-propil^-ciklodextrinnel,
- oldható anionos β-ciklodextrin polimerrel (CDPSI),
- β-ciklodextrinnel,
- γ-ciklodextrinnel képezett zárványkomplexei, de ezek alkalmazhatóak például taxol termelő sejtek fermentumaiból történő taxol kinyerésére.
A találmányt az alábbiakban példákon mutatjuk be, anélkül hogy a találmányt azokra korlátoznánk:
]. példa
11,60 mg Taxolt 10 ml 40%-os vizes heptakisz2,6-0-dimetil^-ciklodextrin (=Dimetil^-ciklodextrin=DIMEB) oldattal kezelünk 30 percig, majd intenzíven kevertetünk szobahőmérsékleten, mindaddig, míg enyhén opálos oldatot kapunk. Az oldatot ezután 0,22 pm-es pórusátmérőjű steril cellulóz-acetát membránon szűrjük. A kapott tiszta, vizes taxol oldatban az oldott taxol koncentráció 992-1000 pg/ml (a taxol vízoldékonysága 25 °C-on egyébként 0,550,59 pg/ml).
A tiszta, sterilre szűrt vizes, taxol oldatok normál körülmények között károsodás nélkül 8 hétig eltarthatóak.
A fenti vizes taxol oldat liofilizálásával 3,94 g fehér, könnyű, csaknem amorf szilárd termék nyerhető.
A termék Taxol-2,6-O-dimetil^-ciklodextrin röntgen pordiffraktogramja (1. ábra) lényegesen eltér mind a Taxol (2. ábra) mind a 2,6-O-dimetil^-ciklodextrinétől (3. ábra) ami a komplexképzést igazolja.
A termék vízzel ismét visszaoldható. A visszaalakított oldat 1000 pg/ml oldott taxol tartalmú, és az oldat pH-ja 5,7-6,2 közötti.
A zárványkomplex jelenlétét röntgen pordiffraktometriával és differenciál scanning kalometriával az oldatban is igazoltuk.
2. példa
Random metilezett β-ciklodextrint (átlagos szubsztitúció-fok: 1,8) különböző koncentrációkban, fiziológiás sóoldatban (pH 7,6) oldottuk fel, az oldatokat taxol szubsztráttal inkubáltuk, szobahőmérsékleten, 12 órán keresztül. Minden minta kezdeti taxol tartalma 5 mg/ml volt. Az egyensúly beállta után a szuszpenziókat membránon leszűrtük és HPLC-val mértük az oldott taxol mennyiségét. Az oldékonysági adatokat az 1. táblázatban foglaltuk össze.
7. táblázat
Taxol vízoldékonysága különböző koncentrációjú random metilezett ^-ciklodextrin oldatokban
RAMEB (%) oldott taxol pg/ml-ben
nincs 0,6
1 4,4
5 42,5
10 231,7
40 859,9
Ez az oldékonyság növekedés bizonyítja a taxol és a metil^-ciklodextrin közötti komplex képződését az oldatban, míg a glükóz oldékonyságnövekedést nem okoz.
3. példa
Taxolt szulfopropiloxi^-ciklodextrin jelenlétében oldottunk fel a 2. példában leírtak szerint. A taxol oldására a szulfopropiloxi^-ciklodextrin a vizsgált körülmények között nem bizonyult megfelelőnek (25 °C, vízben, neutrális pH-η), ellenkezőleg, ez a származék oldatban kedvezőtlenül hat a taxolra, a hatás következtében a taxol ismeretlen termékekre bomlik.
4. példa
A vízoldható anionos^-ciklodextrin-polimer (epiklórhidrinnel térhálósított karboximetilezett-βciklodextrin (rövidítve CDPSI) kevésbé hatékony oldékonyságnövelő szernek bizonyult mint a metilezett β-ciklodextrinek. Az oldékonyság növekedési adatokat a 2. táblázatban foglaltuk össze.
HU 213 200 Β
2. táblázat
Taxol vízoldékonysága ionos, vízben oldható β-ciklodextrin polimer jelenlétében
CDPS1 (%) oldott taxol (pg/ml)
0 0,6
1 1,8
5 3,5
10 10,6
40 56,8
5. példa
Taxolt 2-hidroxipropilezett β-ciklodextrinnel (HPBCD) feloldottunk és formuláztunk. A HPBCD oldatokkal elérhető oldékonysági adatokat a 3. táblázatban adjuk meg.
3. táblázat
Taxol oldékonysága HPBCD-vel
HPBCD(%) oldott taxol (pg/ml)
nincs 0,6
0,5 1,0
1 1,7
5 6,8
10 34,9
40 100,4
6. példa
Savas funkciót is viselő metilezett β-ciklodextrin, a mono-szukcinil-metil^-ciklodextrin hatékony szolubilizáló szernek mutatkozott a taxol vízoldékonyságának növelésében. 1 ml 10%-os vizes szukcinil-metil^-ciklodextrin oldatot taxollal kevertettünk, szobahőmérsékleten, 12 órán keresztül. A szuszpenziót szűrtük, és az oldott taxolt HPLC-n meghatároztuk. A 10%-os vizes szukcinil-metil^CD oldatban oldott taxol koncentráció 244 μg/ml volt, míg 40%-os szukcinil-metil^-ciklodextrin oldatban 993 μg/ml az elérhető oldott taxol koncentráció. így a monoszukcinilmetil^-ciklodextrin szolubilizáló képessége csaknem olyan mértékű, mint a heptakisz-2,6-O-dimetilezett^-ciklodextriné.
7. példa
8,5 mg taxolt és 26,6 mg (kb. 1:1 mólarány) heptakisz-2,6-O-dimetilezett β-ciklodextrint intenzíven gyúrtunk 0,25 ml etanol:víz 1:2 arányú eleggyel, mindaddig, amíg homogén krémet nyertünk. A nedves krémet levegőn súlyállandóságig szárítottuk és porítottuk. A kapott fehér szilárd anyag 21,8% taxolt tartalmazott. A 7. példa szerinti termékből felszabadult taxol in vitro felszívódási tulajdonságai 120— 124-szer felülmúlta a nem komplexált taxolét. Továbbá ebben a formulációban a taxol kémiai és hőstabilitása is megnövekedett.
8. példa
8,5 mg taxolt és 52,9 mg γ-ciklodextrint 2,5 ml 33 térfogat%-os vizes etanolban 6 órán keresztül intenzíven kevertettünk. Az oldószert liofilizálással eltávolítva, fehér mikrokristályos terméket nyertünk. A taxol γ-ciklodextrin formulációban a taxol hővel szemben megnövekedett stabilitású, amint azt termoanalízissel igazoltuk. A 8. példa szerinti komplex DSC diagramján a taxol oldási tartományában endotermikus hőbomlásnak semmi jele nem mutatkozott, ami a drog kompenzált állapotát igazolja. A kristályos taxol γ-ciklodextrin formulációs közvetlen tablettázásra alkalmasnak bizonyult. Az új kristályszerkezet kialakulásának tényét röntgen-diffraktometriával is bizonyítottuk.
A taxol és a γ-ciklodextrin kölcsönhatása oldékonyság növekedést nem eredményezett, ellenkezőleg, a γciklodextrin éppen ellentétes hatású, így vizes γ-ciklodextrin oldatokkal a taxol sokkomponensű keverékeiből (például Taxus brevifolia kéregőrleményből) stabil ciklodextrin komplexek kialakításával kinyerhető, amelyekből azután a megkötött taxol visszaextrahálható.
9. példa mg β-ciklodextrint és 8,5 mg taxolt reagáltattunk 2,5 ml víz-etanol 1:2 arányú elegyben, szobahőmérsékleten, 12 órán keresztül. Az oldószert porlasztva szárítással vagy liofilizálással eltávolítva. fehér, mikrokristályos szilárd anyagot nyertünk, amely a röntgendiffrakciós pordiagram szerint új kristályos állapotú zárványkomplexnek minősült. A szilárd taxol^-ciklodextrin formuláció közvetlen tablettázásra alkalmasnak bizonyult. A β-ciklodextrines formulációból a taxol in vitro felszívódási képessége a szabad taxolénál mind vízben, mind 7,6 pH-jú pufferban jobbnak mutatkozott.
10. példa
Szintetikus taxol analóg, a Taxotere (butoxikarbonil-10-dezacetil-N-debenzoil taxol) oldását 2,5 mg Taxotere 1 ml 40%-os vizes random metilezett β-ciklodextrin (DS = 1,8; átlagos szubsztitúció fok) oldatban történt intenzív kevertetésével végeztük, 25 °C-on, 12 órán keresztül. Ilyen módon vízben a szabad taxol származékhoz képest 850-szeres oldékonyságnövekedést értünk el. A 10 példa szerinti liofilizált termék amorf por amely normál körülmények között jó nedvesedés! és megnövekedett vízoldékonysági tulajdonságokat mutat. A metilezett β-ciklodextrinnel elért oldhatóság növekedés bizonyítja az oldatban a zárványkomplex jelenlétét. (A glükóz ugyanilyen koncentrációja nem növeli a Taxotere oldékonyságát.)
11. példa
A jelen találmány szerinti hígítható taxolt és oldásjavítót tartalmazó koncentrált oldatot:
mg taxol (Sigma Chemicals No. T-7402, Lót. No.
23H0464) ml 40%-os vizes kristályos heptakisz-2,6-O-dimetil^-ciklodextrin órán keresztül kevertettünk, nitrogén atmoszférában, fénytől védve. A kapott tiszta oldatot azután
HU 213 200 Β
0,22 μιη pórusméretű membránszűrőn sterilre szűrjük, steril injekciós ampullákba töltöttük és lezártuk. A kapott steril oldat fiziológiásán elfogadható oldatokkal tovább hígítható a kívánt koncentrációra, az oldatok 2 hónapig stabilak (az oldatban a hatóanyag aktivitás csökkenése 25 °C-on 60 napon tárolás után 3%-nál kevesebb volt).
12. példa * mg taxolt (Sigma Chemicals No. T-7402, Lót. No 23H0464) 1 ml 40%-os random metilezett β-ciklodextrin oldatban feloldva és az oldatot 25 mg metilcellulózzal 30 percen keresztül intenzíven kevertetve, taxol tartalmú hidrogélt állítottunk elő.
Áttetsző, színtelen, helyileg alkalmazható gélt kaptunk, amely az emberi bőrt nem irritálja és jól védi az oldott taxolt.
13. példa
Taxus brevifolia kéreg kivonat formulázása ciklodextrinnel
1000 g Taxus brevifolia (vácrátóti botanikuskert) szárított kérget golyós malomban őröltünk, majd az őrleményt 5 liter metanol-víz 8:2 elegyével 40 °C-on visszafolyós hűtő alkalmazásával, nyolc órán keresztül kevertettünk. Az oldószert szűréssel választottuk el a növényi anyagtól, majd a kapott oldatot rotációs vákuumbepárlóval 40 °C-on szárazra pároltuk. A bepárlással nyert sötétbarna olajat (55 g) 250 ml diklórmetánban feloldottuk, és az oldatot 3x75 ml vízzel extraháltuk. A diklórmetános fázist, amely ily módon feldúsulva tartalmazza a lipideket, szeszkvi- és diterpenoidokat, vízmentes nátrium-szulfáton szűrtük és vákuumban oldószermentesre pároltuk. A sárgásbarna szirup (23 g) rétegkromatográfiás vizsgálat alapján kevés taxol mellett, annál nagyobb mennyiségben tartalmaz egyéb terpenoidokat is.
Nagytisztaságú SIGMA taxol-standardhoz viszonyítva e kivonat taxol-tartalma 0,02% volt.
A kéregkivonat formulázása ciklodextrinnel:
A fenti szirupból 10 g-ot 50 ml 96%-os alkoholban feloldottunk és hozzáadtuk lassú csepegtetéssel a korábban 500 ml vízben oldott 100 g heptakisz-2,6O-dimeíil^-ciklodextrinhez. Az opálos reakcióelegyet szobahőmérsékleten 8 órán át intenzíven kevertettük, majd az oldószer-elegyet fagyasztva-szárítással eltávolítottuk. A kapott sárgásfehér, habszerű, szilárd termék súlya 108 g.
A termék totál extrakt tartalma: 8,6-8,8% (tömeg szerinti analízissel):
UV-fotometriás, valamint TLC és HPLC vizsgálatok igazolták, hogy a szilárd formulációban a taxus kivonat minden komponense megtalálható. A szilárd formuláció nedvesedése és oldódási sebessége ionmentes vízben szignifikánsan felülmúlja az azonos összetételű laktózos keverékét. A ciklodextrines formulációból a hatóanyag 50%-ának kioldódása 15-25 perc alatt történik, míg a laktózos keverékből 120 perc alatt is csak kb. 15-20% válik szabaddá.
14. példa
Taxus baccata levél kivonat formulázása ciklodextrinnel kg levegőn, napon szárított Taxus baccata (ELTE botanikuskert) tűlevelet extraháltunk 5 liter metanolaceton 4:1 arányú elegyével, szobahőmérsékleten, 12 órás keveréssel. A szűrt oldatból az oldószer elegyet vákuumban eltávolítottuk és a maradék zöldesbarna olajat (38 g) 250 ml diklórmetánban feloldottuk. A diklórmetános levélkivonatot vákuumban 40 °C-on szárazra pároltuk, és így 22 g zöldesbama színű, kenőcsszerű anyagot kaptunk.
E kivonat TLC és HPLC-s vizsgálata igazolta, hogy a taxánok közül elsősorban bakkatin, dezacetil-bakkatin és cefalomannin alkotják a magasabb tagszámú terpenoidokat.
Akivonat 10 grammjából 100 ml 96%-os alkohollal oldatot készítettünk és ezt 120 g random-metilezett^CD-nel reagáltattuk 100 ml víz jelenlétében. A reakcióelegyet 4 órán keresztül intenzíven kevertettük, majd vákuumban 50 °C-on szárazra pároltuk. Amorf, üvegszerű, de porítható szilárd anyagot kaptunk, melyet golyós malomban homogenizáltunk. Porítás után 128 g halványzöld színű terméket nyertünk, melynek HPLC-s és UV-fotometriás vizsgálata igazolta, hogy a kiindulási kivonat minden taxánhatóanyaga megtalálható a formulázást követően. A termék amorf jellegét röntgen-pordiffrakció igazolta.
A példa szerinti termékben a totál extrakt tartalom
7,3-7,5% (tömeg szerinti analízissel). A szilárd termék nedvesedése és oldódási sebessége felülmúlja az azonos összetételű laktózos adszorbátum nedvesedését és oldódássebességét.
75. példa
Ciklodextrinekkel történő közvetlen hatóanyag kivonás tiszafa-félékből
Taxus brevifolia (vácrátóti botanikuskert) kéreg őrleményből 100 g-ot 250 ml 25%-os heptakisz-2,6-O-dimetil^-ciklodextrin oldattal 24 órán át kevertettünk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szűrtük. A tiszta szűrlet közvetlen kromatográfiás vizsgálata igazolta, hogy az, a taxánok között, intakt taxolt is tartalmaz. A dimetil-ciklodextrines Taxus brevifolia extraktumot liofilezéssel vízmentesítettük. A kapott 63 grammnyi sárgásbarna, amorf habot TLC-vel, HPLC-vel vizsgálva, annak taxoltartalma kimutatható volt.
Ez a példa igazolja, hogy a növényi anyagban található sokféle lipofil alkotó közül a taxánok a metil^-ciklodextrinnel vízoldható komplexet képeznek, és hogy e szolubilizálási és extrakciós folyamat szelektív.
16. példa
100 g Taxus brevifolia kéregőrleményt a 15. példában leírtakkal azonos módon, de 500 ml 15%-os •yCD oldattal kevertettük, majd szűrés után a tiszta,
HU 213 200 Β yCD-es vizes kivonatot liofileztük. A kapott termék taxánokat tartalmazott, de taxolt nem (HPLC).
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (14)

1. Taxol {[2aR-[2a,4p,4aP,6p,9a(aR*$S*), 11a12a 12ba]] -p-(benzoil-amino)-a-hidroxi-benzol-propionsav-6,12-b-bisz(acetiloxi)-12-(benzoiloxi)-2a,3,4 ,4a, 5,6,9,10,11,12,12a, 12b-dodekahidro-4,11 -dihidroxi4a,8,13,13-tetrametil-5-oxo-7,l 1-metán o-lH-ciklo- * deka[3,4]-benz-[l,2-b]oxet-9-il-észter}, Taxotere (butoxikarbonil-10-dezacetil-N-debenzoil-Taxol) vagy Taxus kivonatok ciklodextrinekkel vagy ciklodextrin származékokkal alkotott zárványkomplexei, azzal a megkötéssel, hogy a Taxollal alkotott zárványkomplexek szubsztituált ciklodextrineket tartalmaznak.
Elsőbbség: 1994. július 8.
2. Az 1. igénypont szerinti zárványkomplex, amely Taxol valamely ciklodextrin származékkal alkotott zárványkomplexe.
Elsőbbség: 1994. július 8.
3. Az 1. igénypont szerinti zárványkomplex, amely Taxus brevifolia oldószermentes kivonatának, amely Taxolon kívül más diterpén taxán származékokat is tartalmaz, mint cefalomannint, 10-dezacetil-taxolt, dezacetil-bakkatin-III-at, bakkatin-III-at, cinnamoil-taxicineket, taxusint, stb., valamely ciklodextrinnel vagy ciklodextrin származékkal alkotott zárványkomplexe.
Elsőbbség: 1994. július 8.
4. Az 1. igénypont szerinti zárványkomplex, amely Taxol vagy Taxotere vagy valamely Taxus brevifolia kivonatnak heptakisz-2,6-O-dimetil-P-ciklodextrinnel alkotott, megnövelt vízoldékonyságú és stabilitású zárványkomplexe.
Elsőbbség: 1994. július 8.
5. Az 1. igénypont szerinti zárványkomplex, amely Taxol vagy Taxotere vagy valamely Taxus brevifolia kivonat random metilezett β-ciklodextrinnel alkotott, megnövelt vízoldékonyságú és stabilitású zárványkomplexe.
Elsőbbség: 1994. július 8.
6. Az 1. igénypont szerinti zárványkomplex, amely Taxol vagy Taxotere vagy valamely Taxus brevifolia kivonat szukcinil-metil-P-ciklodextrinnel alkotott, megnövelt vízoldékonyságú és stabilitású zárványkomplexe.
Elsőbbség: 1994. július 8.
7. Az 1. igénypont szerinti zárványkomplex, amely Taxol vagy Taxotere vagy valamely Taxus brevifolia kivonat 2-hidroxi-propil-P-ciklodextrinnel alkotott zárványkomplexe.
Elsőbbség: 1994. július 8.
8. Az 1. igénypont szerinti zárványkomplex, amely Taxol vagy Taxotere vagy valamely Taxus brevifolia kivonat oldható anionos-P-ciklodextrin-polimerrel (CDPSI, átlagos molekulatömeg 36-8000) alkotott zárványkomplexe.
Elsőbbség: 1994. július 8.
9. Az 1. igénypont szerinti zárványkomplex, amely Taxotere vagy valamely Taxus brevifolia kivonat βciklodextrinnel alkotott zárvány komplexe.
Elsőbbség: 1994. július 8.
10. Az 1. igénypont szerinti zárványkomplex, amely Taxotere vagy valamely Taxus brevifolia kivonat γ-ciklodextrinnel alkotott zárványkomplexe.
Elsőbbség: 1994. július 8.
11. Eljárás Taxol vagy Taxotere vagy valamely Taxus brevifolia kivonat valamely ciklodextrinnel vagy ciklodextrin származékkal alkotott zárványkomplexének előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) Taxolt vagy Taxoteret vagy valamely Taxus brevifolia kivonatot vizes közegben valamely ciklodextrinnel vagy ciklodextrin származékkal reagáltatunk, azzal a megkötéssel, hogy taxol esetén csak szubsztituált ciklodextrinnel, majd a komplexet a keverékből ismert módon elkülönítjük, vagy
b) Taxolt vagy Taxoteret vagy valamely Taxus brevifolia kivonatot szilárd állapotban reagál tataiunk valamely ciklodextrinnel vagy ciklodextrin származékkal, vagy
c) Taxolt vagy Taxoteret vagy valamely Taxus brevifolia kivonatot valamely ciklodextrinnel vagy ciklodextrin származékkal nagyenergiájú őrlésnek („high energy milling”) vetünk alá.
Elsőbbség: 1993. május 12.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a komplexet a keverékből szűréssel, centrifugálással, liofilizálással, porlasztva szántással, és/vagy vákuum szárítással különítjük el.
Elsőbbség: 1993. május 12.
13. Gyógyszerkészítmény, amely aktív összetevőként Taxol vagy Taxotere vagy valamely Taxus brevifolia kivonat valamely ciklodextrinnel vagy ciklodextrin származékkal, előnyösen heptakisz-2,6-O-dimetilβ-ciklodextrin, random metilezett β-ciklodextrin, szukcinil-metil-P-ciklodextrinnel alkotott zárványkomplexének hatékony mennyiségét, valamint szokásos gyógyszeripari töltő, hígító és további segédanyagokat tartalmaz, azzal a megkötéssel, hogy a Taxollal alkotott zárványkomplexekben csak szubsztituált ciklodextrinek szerepelhetnek.
Elsőbbség: 1994. julius 8.
14. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására azzal jellemezve, hogy aktív összetevőként Taxol valamely szubsztituált ciklodextrin származékkal vagy Taxotere vagy valamely Taxus brevifolia kivonat valamely ciklodextrinnel vagy ciklodextrin származékkal, előnyösen heptakisz-2,6-O-dimetil- β-ciklode xtrinnel, random metilezett β-ciklodextrinnel és/vagy szukcinilmetil-3-ciklodextrinnel alkotott zárványkomplexének hatékony mennyiségét valamint szokásos gyógyszeripari töltő, hígító és további segédanyagokat önmagában ismert módon elegyítünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Elsőbbség: 1993. május 12.
HU 213 200 Β Int. Cl.6: A 61 K 31/35
1. ábra
HU9301373A 1993-05-12 1993-05-12 The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production HU213200B (en)

Priority Applications (23)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9301373A HU213200B (en) 1993-05-12 1993-05-12 The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production
AT94918994T ATE225340T1 (de) 1993-05-12 1994-05-09 Einschlusskomplexe von taxol oder taxotere oder taxus-extrakten und cyclodextrinen, ihre herstellung und ihre verwendung
CZ952914A CZ291495A3 (en) 1993-05-12 1994-05-09 Inclusion complex of taxol, taxoler or taxus extracts with cyclodextrin derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
PCT/HU1994/000012 WO1994026728A1 (en) 1993-05-12 1994-05-09 Inclusion complexes of taxol or taxotere or taxus extract formed with cyclodextrins, its preparation and use
BR9406292A BR9406292A (pt) 1993-05-12 1994-05-09 Complexo de inclusão de taxol ou taxotere ou extrato de taxus formados com ciclodextrinas sua preparação e uso
DE69431476T DE69431476T2 (de) 1993-05-12 1994-05-09 Einschlusskomplexe von taxol oder taxotere oder taxus-extrakten und cyclodextrinen, ihre herstellung und ihre verwendung
SK1405-95A SK140595A3 (en) 1993-05-12 1994-05-09 Inclusion complex of taxol, taxotere or taxus extracts with cyclodextrin derivative, its preparation and pharmaceutical composition containing its
CA002162716A CA2162716C (en) 1993-05-12 1994-05-09 Inclusion complexes of taxol or taxotere or taxus extract formed with cyclodextrins, its preparation and use
CN94192076A CN1123030A (zh) 1993-05-12 1994-05-09 紫杉酚或Taxotere或紫杉浸膏与环糊精形成的包合配合物，其制备和使用
PT94918994T PT698018E (pt) 1993-05-12 1994-05-09 Complexos de inclusao de taxol ou de taxotere ou de extracto de taxus formados com ciclodextrinas sua preparacao e sua utilizacao
DK94918994T DK0698018T3 (da) 1993-05-12 1994-05-09 Inklusionskomplekser af Taxol eller Taxotere eller Taxus-ekstrakt dannet med cyclodextriner, deres fremstilling og anvendelse
JP52519794A JP3693341B2 (ja) 1993-05-12 1994-05-09 タキソールまたはタキソテレまたはイチイ抽出物と、シクロデキストリンとから成る封入複合体、該複合体の製造及び使用
ES94918994T ES2184764T3 (es) 1993-05-12 1994-05-09 Complejos de inclusion de taxol o taxotere o extracto de taxus formados por ciclodextrinas, su preparacion y utilizacion.
EP94918994A EP0698018B1 (en) 1993-05-12 1994-05-09 Inclusion complexes of taxol or taxotere or taxus extract formed with cyclodextrins, their preparation and use
AU70081/94A AU693101B2 (en) 1993-05-12 1994-05-09 Inclusion complexes of taxol or taxotere or taxus extract formed with cyclodextrins, its preparation and use
US08/545,721 US6284746B1 (en) 1993-05-12 1994-05-09 Inclusion complexes of taxol or taxotere or taxus extract formed with cyclodextrins, its preparation and use
PL94311561A PL311561A1 (en) 1993-05-12 1994-05-09 Inclusive complexes of taxol, taxoether or taxus extract with cyclodextrin, method of obtaining them and their application
IL109613A IL109613A (en) 1993-05-12 1994-05-10 Inclusion complexes of taxol or taxotere or taxus extract formed with cyclodextrins, their preparation and use
YU26894A YU26894A (sh) 1993-05-12 1994-05-12 Inkluzioni kompleksi taksola ili taksotera ili taksus ekstrakta nagrađeni sa ciklodekstrinima, njihovo dobijanje i korišćenje
NO954545A NO954545L (no) 1993-05-12 1995-11-10 Inklusjonskomplekser av taxol eller taxoter, eller taxus-ekstrakt dannet med syklodekstrin, samt fremstilling og anvendelse derav
FI955424A FI955424A (fi) 1993-05-12 1995-11-10 Syklodekstriinien kanssa muodostettuja taksoli- ja taksoteeri- tai Taxus-uuteinkluusiokomplekseja ja niiden valmistus ja käyttö
OA60738A OA10323A (en) 1993-05-12 1995-11-10 Inclusion complexes of taxol or taxotere or taxus extract formed with cyclodextrins its preparation and use
BG100207A BG100207A (bg) 1993-05-12 1995-12-08 Комплекси включващи таксол или таксотер или екстракт от тахus и циклодекстрини,тяхното получаване и използване

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9301373A HU213200B (en) 1993-05-12 1993-05-12 The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9301373D0 HU9301373D0 (en) 1993-09-28
HUT68589A HUT68589A (en) 1995-06-28
HU213200B true HU213200B (en) 1997-03-28

Family

ID=10983581

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301373A HU213200B (en) 1993-05-12 1993-05-12 The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6284746B1 (hu)
EP (1) EP0698018B1 (hu)
JP (1) JP3693341B2 (hu)
CN (1) CN1123030A (hu)
AT (1) ATE225340T1 (hu)
AU (1) AU693101B2 (hu)
BG (1) BG100207A (hu)
BR (1) BR9406292A (hu)
CA (1) CA2162716C (hu)
CZ (1) CZ291495A3 (hu)
DE (1) DE69431476T2 (hu)
DK (1) DK0698018T3 (hu)
ES (1) ES2184764T3 (hu)
FI (1) FI955424A (hu)
HU (1) HU213200B (hu)
IL (1) IL109613A (hu)
NO (1) NO954545L (hu)
OA (1) OA10323A (hu)
PL (1) PL311561A1 (hu)
PT (1) PT698018E (hu)
SK (1) SK140595A3 (hu)
WO (1) WO1994026728A1 (hu)
YU (1) YU26894A (hu)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5716981A (en) * 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
HUT73844A (en) * 1994-11-11 1996-09-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New taxol complexes and pharmaceutical compositions containing them
HUP9701945A3 (en) * 1997-11-10 2000-04-28 Hexal Ag Pharmaceutical composition for injection containing cyclodextrin and taxoids
SI1052974T1 (sl) * 1998-02-05 2009-10-31 Novartis Ag Farmacevtska formulacija, ki vsebuje epotilon
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) * 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
TWI321054B (en) * 2000-12-19 2010-03-01 California Inst Of Techn Compositions containing inclusion complexes
GB0127677D0 (en) * 2001-11-19 2002-01-09 Vianex S A Inclusion complex
US20040106199A1 (en) * 2002-12-02 2004-06-03 Eliseev Alexey V. Charged cyclodextrin derivatives and their use in plant cell and tissue culture growth media
CN100486645C (zh) 2006-09-12 2009-05-13 南京师范大学 含有环糊精紫杉醇包合物的药物组合物及其制备方法
CN100411688C (zh) * 2006-09-12 2008-08-20 南京师范大学 含有环糊精/多烯紫杉醇包合物的药物组合物及其制备方法
CN101278929B (zh) * 2007-04-02 2011-05-18 王效山 含有藤黄酸类化合物的药物及藤黄酸类化合物的包合物的制备方法
ES2310122B1 (es) * 2007-04-20 2009-10-30 Instituto Cientifico Y Tecnologico De Navarra, S.A Nanoparticulas que comprenden una ciclodextrina y una molecula biologicamente activa y sus aplicaciones.
ITMI20071321A1 (it) * 2007-07-04 2009-01-05 Sea Marconi Technologies Di Va Nanospugne a base di ciclodestrine come veicolo per farmaci antitumorali
CL2007003876A1 (es) * 2007-12-28 2008-03-07 Univ De Concepcion Y Lab Andro Complejo de inclusion que esta formado por disulfiram y ciclodextrina; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de la dependencia de alcohol y cocaina.
WO2010021750A2 (en) 2008-08-21 2010-02-25 The Johns Hopkins University Methods and compositions for administration of 3-halopyruvate and related compounds for the treatment of cancer
CN106659683A (zh) * 2014-01-14 2017-05-10 约翰斯·霍普金斯大学 包封修饰的环糊精复合物的脂质体组合物及其应用
CN103920163B (zh) * 2014-03-14 2016-09-14 南京大学 一种紫杉醇复合物、制备方法及其应用
EP3370712A4 (en) 2015-11-06 2019-10-09 The Johns Hopkins University METHODS OF TREATING HEPATIC FIBROSIS BY ADMINISTERING 3-BROMOPYRUVATE
GB201715008D0 (en) * 2017-09-18 2017-11-01 Inst De Medicina Molecular Faculdade De Medicina Univ De Lisboa TRPV2 Antagonists
CN113456586B (zh) 2018-07-25 2022-06-10 比卡生物科技（广州）有限公司 一种注射用多西他赛组合物及其制备方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU181703B (en) * 1980-05-09 1983-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing aqueus solutuins of water insoluble or hardly soluble vitamines, steroides, localanesthetics, prostanoides and non-steroid and antiphlogistic agents
HU191101B (en) * 1983-02-14 1987-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for preparing water-soluble cyclodextrin polymers substituted with ionic groups
JPS62120324A (ja) * 1985-11-20 1987-06-01 Nippon Junyaku Kk 有機物質の水溶化方法
JP2651567B2 (ja) * 1986-03-20 1997-09-10 花王株式会社 メチル化β−シクロデキストリン
IE62095B1 (en) * 1988-03-29 1994-12-14 Univ Florida Pharmaceutical formulations for parenteral use
JP2929108B2 (ja) * 1988-10-28 1999-08-03 株式会社資生堂 化粧料および粉末化粧料
IT1227626B (it) 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
JPH02200671A (ja) * 1989-01-30 1990-08-08 Agency Of Ind Science & Technol インドールを抽出分離する方法およびインドール包接分離用薬剤
JPH035438A (ja) * 1989-05-31 1991-01-11 Kaken Pharmaceut Co Ltd フルルビプロフェン包接化合物およびこの包接化合物を用いる消炎鎮痛剤
GB8920135D0 (en) * 1989-09-06 1989-10-18 Erba Carlo Spa Use of dehydrated cyclodextrins for improving drug dissolution
KR0166088B1 (ko) * 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
HU212730B (en) 1990-03-28 1996-10-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing inclusion complexes of cyclodextrine or its derivative and 3-morpholino-sydnonimine or its salt or its tautomer and pharmaceutical compositions containing them
EP0485614B1 (en) * 1990-05-21 1997-08-13 Toppan Printing Co., Ltd. Cyclodextrin derivative
US5278324A (en) * 1990-08-28 1994-01-11 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
US5059699A (en) * 1990-08-28 1991-10-22 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
JPH06157330A (ja) * 1992-11-27 1994-06-03 Ensuiko Sugar Refining Co Ltd タキソールのサイクロデキストリン包接物，その製造法と用途
JPH0753396A (ja) 1993-08-19 1995-02-28 Ensuiko Sugar Refining Co Ltd タキソールのサイクロデキストリン包接物，その製造法および用途
US5439686A (en) * 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor

Also Published As

Publication number Publication date
ES2184764T3 (es) 2003-04-16
OA10323A (en) 1997-10-07
JPH08510232A (ja) 1996-10-29
EP0698018A1 (en) 1996-02-28
AU693101B2 (en) 1998-06-25
FI955424A0 (fi) 1995-11-10
CN1123030A (zh) 1996-05-22
EP0698018B1 (en) 2002-10-02
NO954545D0 (no) 1995-11-10
BG100207A (bg) 1996-05-31
ATE225340T1 (de) 2002-10-15
DE69431476T2 (de) 2003-06-18
US6284746B1 (en) 2001-09-04
CZ291495A3 (en) 1996-04-17
DK0698018T3 (da) 2003-02-10
HUT68589A (en) 1995-06-28
CA2162716A1 (en) 1994-11-24
BR9406292A (pt) 1995-12-26
HU9301373D0 (en) 1993-09-28
FI955424A (fi) 1995-11-10
PT698018E (pt) 2003-02-28
IL109613A (en) 1997-09-30
CA2162716C (en) 2005-03-08
SK140595A3 (en) 1996-10-02
AU7008194A (en) 1994-12-12
IL109613A0 (en) 1994-08-26
YU26894A (sh) 1997-05-28
DE69431476D1 (de) 2002-11-07
JP3693341B2 (ja) 2005-09-07
WO1994026728A1 (en) 1994-11-24
NO954545L (no) 1995-11-10
PL311561A1 (en) 1996-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU213200B (en) The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production
Sharma et al. Pharmaceutical and physical properties of paclitaxel (Taxol) complexes with cyclodextrins
US7423026B2 (en) Methylated cyclodextrin complexes
EP2219678B1 (fr) Nanoparticules d'actifs therapeutiques de faible solubilite aqueuse
US6432928B1 (en) Complexes and their compositions
Real et al. Solving the delivery problems of triclabendazole using cyclodextrins
Khan et al. Cyclodextrin: an overview
HU212582B (en) Method for production cyclodextrin inclusion complex of taxol
García et al. Synthesis and characterization of a new cyclodextrin derivative with improved properties to design oral dosage forms
EP0886654B1 (fr) Thioureido-cyclodextrines, utilisables en particulier pour solubiliser des agents antitumoraux et antiparasitaires et leurs procedes de preparation
JP2010531827A (ja) 抗腫瘍剤用ビヒクルとしてのシクロデキストリン系ナノスポンジ
Gu et al. Investigation of a fenofibrate-hydroxypropyl-β-cyclodextrin system prepared by a co-grinding method
NZ267705A (en) Inclusion complexes of taxoid compounds with cyclodextrins
KR100860928B1 (ko) 파크리탁셀의 초분자 복합체

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: CYCLOLAB CIKLODEXTRIN KUTATO-FEJLESZTO KFT., HU