DE69323937T2

DE69323937T2 - Cyclodextrin-Komplexation

Info

Publication number: DE69323937T2
Application number: DE69323937T
Authority: DE
Inventors: Thorsteinn Loftsson
Original assignee: Cyclops hf
Current assignee: Cyclops hf
Priority date: 1992-07-14
Filing date: 1993-07-06
Publication date: 1999-09-23
Anticipated expiration: 2013-07-07
Also published as: EP0579435B1; SG49182A1; DE69323937D1; ATE177647T1; EP0579435A1; US5324718A; GR3030345T3; ES2132190T3; DK0579435T3; IS4049A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Polymere zur Herstellung von Cyclodextrin-Arzneistoffkomplexen als Mittel zur Erhöhung der solubilisierenden und stabilisierenden Wirkungen von Cyclodextrinderivaten mit Arzneistoffen und die Komplexbildung damit. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die gemäß diesen Verfahren hergestellte Komplexe umfassen, sind durch eine rasche und effiziente Arzneistoff Freisetzung gekennzeichnet. Die Erfindung betrifft ferner Polymer-/Cyclodextrin-Komplexbildner. Noch weiter betrifft die Erfindung die Verwendung von Polymeren zur Erhöhung der solubilisierenden und stabilisierenden Wirkungen von Cyclodextrinen auf Nahrungsmitteladditive, Agrochemikalien und Chemikalien, die in Kosmetika verwendet werden, und die Komplexbildung damit.

Hintergrund der Erfindung

Die Formulierung von pharmazeutischen Dosisformen wird häufig durch die schlechte wäßrige Löslichkeit und Stabilität der Arzneistoffe behindert, was seinerseits ihre therapeutische Anwendung stark beschränken kann. Auch sind die langsame Auflösung von Formulierungen von Arzneistoffen in festem Zustand und die Nebenwirkungen einiger Arzneistoffe ein Ergebnis ihrer schlechten wäßrigen Löslichkeit. Arzneistoffabbauprodukte, die in den pharmazeutischen Dosierungsformen gebildet werden, können auch zu schweren Nebenwirkungen führen. Die Erhöhung der Löslichkeit des Arzneistoffs und der Stabilität durch geeignete Formulierungen kann so zu einer erhöhten therapeutischen Effizienz des Arzneistoffs führen. Verschiedene Verfahren wurden verwendet, um die Löslichkeit und Stabilität von Arzneistoffen zu erhöhen, wie die Verwendung von organischen Lösungsmitteln, Emulsionen, Liposomen und Micellen, die Einstellung des pH-Wertes und der dielektrischen Konstante des Lösungsmittelsystems, chemische Modifikationen und Komplexierung der Arzneistoffe mit geeigneten Komplexbildnern, wie z. B. Cyclodextrinen. Ähnliche Varianten wurden unternommen, um die Löslichkeit und Stabilität von Nahrungsmitteladditiven, Agrochemikalien und Kosmetikaadditiven zu erhöhen.
Cyclodextrine wurden zuerst von Villiers 1891 als Verdauungsprodukt von Bacillus amylobacter auf Kartoffelstärke isoliert [vergleiche A. Villiers: Sur la fermentation de la fécule par l'action du ferment butyriqué. C. R. Acad Sci., 112, 536-538 (1891)], aber die Grundlagen der Cyclodextrinchemie wurden von Schardinger in der Zeitspanne 1903-1911 niedergelegt [vergleiche beispielsweise F. Schardinger: Über thermophile Bacterien aus verschiedenen Speisen und Milch, sowie über einige Umsetzungsproducte derselben in kohlenhydrathaltigen Nährlösungen, darunter krystallisierte Polysaccharide (Dextrine) aus Stärke, Z. Unters. Nahr. Genußm., 6, 865-880 (1903)] und ein Großteil der älteren Literatur bezeichnet Cyclodextrine als Schardinger-Dextrine. Bis 1970 konnten nur kleine Mengen an Cyclodextrinen im Labor produziert werden, und die hohen Produktionskosten verhinderten die Verwendung von Cyclodextrinen in der Industrie. In den vergangenen Jahren wurden dramatische Verbesserungen der Cyclo dextrinproduktion und Reinigung erzielt, und Cyclodextrine wurden viel billiger. Dies ermöglichte die industrielle Anwendung von Cyclodextrinen.
Cyclodextrine sind cyclische Oligosaccharide mit Hydroxylgruppen auf der äußeren Oberfläche und einer hohlen Kavität im Zentrum. Ihre äußere Oberfläche ist hydrophil und daher sind sie üblicherweise in Wasser löslich, aber die Kavität besitzt einen lipophilen Charakter. Die häufigsten Cyclodextrine sind α-Cyclodextrin, β-Cyclodextrin und γ-Cyclodextrin, bestehend aus jeweils 6, 7 und 8 α-1,4-geknüpften Glucoseeinheiten. Die Anzahl dieser Einheiten bestimmt die Größe der Kavität.
Cyclodextrine können mit einer breiten Vielzahl hydrophober Moleküle Einschlußkomplexe bilden, indem ein ganzes Molekül oder ein bestimmter Teil davon in die Kavität aufgenommen wird. Die Stabilität des gebildeten Komplexes hängt davon ab, wie gut das Gastmolekül in die Cyclodextrinkavität paßt. Übliche Cyclodextrinderivate werden durch Alkylierung (z. B. Methyl- und Ethyl-β-cyclodextrin) oder Hydroxyalkylierung der Hydroxylgruppen (z. B. Hydroxypropyl- und Hydroxyethylderivate von α-, β- und γ-Cyclodextrin) oder durch Substituieren der primären Hydroxylgruppen mit Sacchariden (z. B. Glucosyl- und Maltosyl-β- cyclodextrin) gebildet. Hydroxypropyl-β-cyclodextrin und dessen Herstellung durch Propylenoxidaddition an β-Cyclodextrin und Hydroxyethyl-β-cyclodextrin und dessen Herstellung durch Addition von Ethylenoxid an β-Cyclodextrin wurde in einem Patent von Gramera et al. (US Patent Nr. 3 459 731, herausgegeben August 1969) vor mehr als 20 Jahren beschrieben. Bezüglich einer umfassenden Übersicht über Cyclodextrine vgl. Cyclodextrins and their industrial uses, Hrsg. Dominique Duchêne, Editions de Santé, Paris, 1987. Bezüglich eines jüngeren Übersichtsartikels vergleiche J. Szejtli: Cyclodextrins in drug formulations: Part I, Pharm. Techn. Int. 3(2), 15-22 (1991) und J. Szejtli: Cyclodextrins in drug formulations: Part II, Pharm. Techn. Int. 3(3), 16-24 (1991).
Zahlreiche Berichte wurden bezüglich der solubilisierenden Wirkung von Cyclodextrinen veröffentlicht. Das allgemeine in diesen Berichten beschriebene Verfahren zur Herstellung von wäßrigen Cyclodextrinlösungen, die verschiedene Arzneistoffe enthalten, ist wie folgt: Eine Überschußmenge des Arzneistoffs wird einer wäßrigen Cyclodextrinlösung zugesetzt, und die so gebildete Suspension wird für bis zu einer Woche bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Suspension filtriert oder zentrifugiert, um eine klare Arzneistoff-Cyclodextrinkomplexlösung zu bilden. Zur Herstellung fester Formulierungen des Arzneistoff-Cyclodextrinkomplexes wird das Wasser aus der wäßrigen Arzneistoff-Cyclodextrinkomplexlösung durch Verdampfung in einem Rotationsverdampfer in einer Sprühtrocknungsvorrichtung oder durch Lyophilisation entfernt. Pitha (Josef Pitha: Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives, US Patent Nr. 4 596 795, herausgegeben 24. Juni 1986) beschreibt Einschlußkomplexe von Sexualhormonen, insbesondere Testosteron, Progesteron und Östradiol, mit spezifischen Cyclodextrinen, bevorzugt Hydroxypropyl-β-cyclodextrin und Poly-β-cyclodextrin. Die Komplexe ermöglichen die erfolgreiche Abgabe der Sexualhormone in den systemischen Kreislauf auf dem sublingualen oder buccalen Weg. In einem weiteren Patent (Josef Pitha: Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives, US Patent Nr. 4 727 064, herausgegeben 23. Februar 1988) beschreibt Pitha Formulierungen einer Anzahl von Arzneistoffen mit verschiedenen Cyclodextrinderivaten, hauptsächlich Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, aber auch Hydroxypropyl-γ-cyclodextrin. In einer Reihe von Patenten (N. S. Bodor: Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery, US Patent Nr. 5 002 935, herausgegeben 26. März 1991; N. S. Bodor: Pharmaceutical formulations for parenteral use, US Patent Nr. 4 983 586, herausgegeben 8. Januar 1991; N. S. Bodor: Redox systems for brain-targeted drug delivery, US Patent Nr. 5 017 566, herausgegeben 21. Mai 1991 und N. S. Bodor: Pharmaceutical formulations for parenteral use, US Patent Nr. 5 024 998, herausgegeben 18. Juni 1991) beschreibt Bodor Formulierungen einer Anzahl von Arzneistoffen mit Hydroxypropyl-, Hydroxyethyl-, Glucosyl-, Maltosyl- und Maltotriosylderivaten von β- und γ-Cyclodextrin. Ebenso beschrieben Brauns und Müller (U. Brauns und B. W. W. Müller: Pharmazeutische Präparate von in Wasser schwerlöslichen oder instabilen Arzneistoffen und Verfahren zu ihrer Herstellung, EP Nr.: 0 149 197 B1, datiert 21. März 1990) Formulierungen von Arzneistoffen mit verschiedenen β- Cyclodextrinderivaten, hauptsächlich Hydroxypropyl-β-cyclodextrin. Die solubilisierenden und stabilisierenden Wirkungen von Hydroxypropyl-β-cyclodextrin auf Arzneistoffe wurden übersichtsartig von T. Loftsson, M. E. Brewster, H. Derendorf und N. Bodor: 2-Hydroxypropyl-β- cyclodextrin: Properties and usage in pharmaceutical formulations. Pharm. Ztg. Wiss. 4/136 : 5- 10 (1991) zusammengestellt.
Verfahren zur Herstellung von Arzneistoff-Cyclodextrinkomplexen wurden von Hirayama und Uekama [F. Hirayama und K. Uekama: Methods of investigating and preparing inclusion compounds. In: D. Duchêne (Hrsg.), Cyclodextrins and their industrial uses. Editions de Santé, Paris, 1987, S. 133-172] beschrieben. In Lösung werden die Arzneistoff-Cyclodextrinkomplexe durch das einfache vorstehend beschriebene Verfahren hergestellt, und die Komplexierung wird durch Bestimmung der Stabilitätskonstanten nach einem Löslichkeitsverfahren, einem kinetischen Verfahren, einem spektroskopischen Verfahren oder irgendeinem anderen analytischen Verfahren, bewertet. Im Labormaßstab werden feste Arzneistoff-Cyclodextrinkomplexe üblicherweise durch Lyophilisation von Arzneistoff Cyclodextrinkomplexlösungen gebildet, aber in einem industriellen Maßstab werden andere Verfahren auch verwendet, so wie Verknetungsverfahren, Sprühtrocknen, Copräzipitation, Neutralisation und Mahlverfahren. Bei keinem dieser Verfahren werden wasserlösliche pharmazeutische Polymere oder andere Polymere im allgemeinen zur Verstärkung der Arzneistoff-Cyclodextrinkomplexierung verwendet.
Es gibt ein paar Beispiele zur Bildung von Arzneistoff-Cyclodextrinkomplexen durch Erhitzen. So stellten Hassan et al., Int. J. Pharm. 58, 19-24 (1990) einen Famotidin-β- cyclodextrinkomplex durch Zugabe des Arzneistoffs zu einer wäßrigen β-Cyclodextrinlösung, Erhitzen des Gemisches am Rückfluß für 1 Stunde und anschließendes Rühren bei Raumtemperatur für 5 Tage her. Die Lösung, die sich bildete, wurde durch Verdampfen im Vakuum einge engt, und das sich bildende Präzipitat wurde abfiltriert und im Vakuum bei 50ºC getrocknet. In einer Reihe von Artikeln beschreiben Nakai et al., wie sie Cyclodextrineinschlußkomplexe durch Erhitzen gemahlener Gemische von physikalischen Gemischen auf 60 bis 130ºC in versiegelten Containern hergestellt haben. Siehe Nakai et al., Chem. Pharm. Bull. 35(11), 4609-4615 (1987); Nakai et al., Chem. Pharm. Bull. 37(4), 1055-1058 (1989); Nakai et al., Chem. Pharm. Bull. 38(3), 728-732 (1990); Nakai et al., Chem. Pharm. Bull. 38(5), 1345-1348 (1990) und Nakai et al., Chem. Pharm. Bull. 39(6), 1532-1535 (1991). Schließlich beschreiben Schmidt und Maier [E. Schmidt und H. G. Maier: Thermostabile Bindung von Aromastoffen an Stärke. Teil 2: Bindung von Menthol durch Autoklavieren, Starch/Stärke, 39(6), 203-207 (1987)] die Bildung einer thermostabilen Bindung von Menthol an verschiedene Typen von Stärken, einschließlich β- Cyclodextrin, durch Autoklavieren. In keinem der vorstehend genannten Artikel werden Stärken oder andere Polymere verwendet, um die Komplexierung von Arzneistoffen durch Cyclodextrine zu erhöhen.
Infolge der negativen Enthalpie von Cyclodextrinkomplexierungen ist die Verstärkung der Löslichkeit von Arzneistoffen durch wäßrige Cyclodextrinlösungen im allgemeinen größer bei niedriger Temperatur als bei hoher Temperatur [T. Loftsson und N. Bodor: Effects of 2- Hydroxypropyl-β-cyclodextrin on the aqueous solubility of drugs and transdermal delivery of 17β-estradiol, Acta Pharm. Nord, 1(4), 185-193 (1989)]. Auch Additive, wie Natriumchlorid, Puffersalze, grenzflächenaktive Mittel und organische Lösungsmittel (z. B. Ethanol) verringern üblicherweise die solubilisierenden Wirkungen von Cyclodextrinen.

Zusammenfassung und Aufgaben der Erfindung

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Verstärkung der Komplexierung von Cyclodextrinen mit lipophilen und/oder wasserlabilen Arzneistoffen, Nahrungsmitteladditiven, Kosmetikadditiven und Agrochemikalien.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Verstärkung der solubilisierenden und stabilisierenden Wirkungen von Cyclodextrinen auf Arzneistoffe, die in Wasser unlöslich oder gering löslich oder instabil sind, und auf Nahrungsmitteladditive, Kosmetikadditive und Agrochemikalien, die in Wasser unlöslich oder gering löslich oder instabil sind.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Co-Komplexe von Arzneistoffen, Cyclodextrinen und ausgewählten Polymeren und von Nahrungsmitteladditiven, Kosmetikadditiven und Agrochemikalien mit Cyclodextrinen und ausgewählten Polymeren. Eine noch weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die neue Arzneistoffkomplexe umfassen, sowie analog Lebensmittel, Kosmetika und landwirtschaftliche Zusammensetzungen.
Eine noch weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen Komplexierungsmittels zur Verwendung zur Solubilisierung und/oder Stabilisierung eines lipophilen und/oder wasserlabilen Arzneistoffs, Nahrungsmitteladditivs, Kosmetikadditivs oder einer Agrochemikalie.
Gemäß diesen und anderen Aufgaben betrifft die vorliegende Erfindung die folgenden Gegenstände:
(1) Verfahren zur Verstärkung der Komplexierung von Cyclodextrin mit einem lipophilen und/oder wasserlabilen Arzneistoff, wobei in diesem Verfahren etwa 0,1 bis etwa 70% (Gewicht/Volumen) Cyclodextrin und etwa 0,001 bis etwa 5% (Gewicht/Volumen), vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 0,5% (Gewicht/Volumen), eines pharmazeutisch verträglichen, pharmakologisch inaktiven, wasserlöslichen Polymers mit einem lipophilen und/oder wasserlabilen Arzneimittel in einem wäßrigen Medium vereint werden, das Polymer und das Cyclodextrin im wäßrigen Medium vor Zugabe des Arzneimittels gelöst sind, das wäßrige Medium bei etwa 30 bis etwa 150ºC für eine Dauer von etwa 0,1 bis etwa 100 Stunden vor, während und/oder nach Zugabe des Arzneistoffs gehalten wird und gegebenenfalls anschließend Wasser entfernt wird.
(2) Verfahren zum Solubilisieren und/oder Stabilisieren eines lipophilen und/oder wasserlöslichen Arzneistoffs in einem wäßrigen Medium, umfassend die Komplexierung des Arzneistoffs in einem wäßrigen Medium mit etwa 0,1 bis etwa 70% (Gewicht/Volumen) Cyclodextrin und mit etwa 0,001 bis etwa 5% (Gewicht/Volumen), bevorzugt mit etwa 0,01 bis etwa 0,5% (Gewicht/Volumen), eines pharmazeutisch verträglichen, pharmakologisch inaktiven, wasserlöslichen Polymeren, wobei das Polymer und Cyclodextrin in dem wäßrigen Medium vor Zugabe des Arzneistoffs gelöst werden, und das wäßrige Medium während einer Zeitspanne von etwa 0,1 bis etwa 100 Stunden vor, während und/oder nach Zugabe des Arzneistoffs bei etwa 30 bis etwa 150ºC gehalten wird.
(3) Co-Komplex aus einem lipophilen und/oder wasserlabilen Arzneistoff mit einem Cyclodextrin und einem pharmazeutisch verträglichen, pharmakologisch inaktiven, wasserlöslichen Polymeren, wobei das Gewichtsverhältnis Cyclodextrin zu Polymerem von etwa 4 : 1 bis etwa 50.000 : 1, bevorzugt von etwa 100 : 1 bis etwa 10.000 : 1, beträgt;
(4) Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend:
(a) einen Arzneistoffkomplex, hergestellt durch Komplexieren eines lipophilen und/oder wasserlabilen Arzneistoffs mit etwa 0,1 bis etwa 70% (Gewicht/Volumen) Cyclodextrin, in Gegenwart von etwa 0,001 bis etwa 5% (Gewicht/Volumen), bevorzugt von etwa 0,01 bis etwa 0,5% (Gewicht/Volumen), eines pharmazeutisch verträglichen, pharmakologisch inaktiven, wasserlöslichen Polymeren in einem wäßrigen Medium, wobei das Polymere und das Cyclodextrin in dem wäßrigen Medium vor der Zugabe des Arzneistoffes aufgelöst werden und das wäßrige Medium bei etwa 30 bis etwa 150ºC für eine Zeitspanne von etwa 0,1 bis zu etwa 100 Stunden vor, während und/oder nach der Zugabe des Arzneistoffs erhalten wird, gegebenenfalls gefolgt von der Entfernung des Wassers; und
(b) nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Träger dafür;
(5) Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend:
(a) einen Co-Komplex aus einem lipophilen und/oder wasserlabilen Arzneistoff mit einem Cyclodextrin und einem pharmazeutisch verträglichen, pharmakologisch inaktiven, wasserlöslichen Polymeren, wobei das Gewichtsverhältnis von Cyclodextrin zu Polymer von etwa 4 : 1 bis etwa 50.000 : 1, bevorzugt von etwa 100 : 1 bis etwa 10.000 : 1, beträgt; und
(b) einen nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Träger dafür und
(6) Komplexierungsmittel zur Verwendung zur Solubilisierung und/oder Stabilisierung eines lipophilen und/oder wasserlabilen Arzneistoffs, umfassend ein Cyclodextrin und ein pharmazeutisch verträgliches, pharmakologisch inaktives, wasserlösliches Polymeres, wobei das Gewichtsverhältnis von Cyclodextrin zu Polymerem von etwa 4 : 1 bis etwa 50.000 : 1, bevorzugt von etwa 100 : 1 bis etwa 10.000 : 1, beträgt, wobei das komplexbildende Mittel durch Erhitzen des Cyclodextrins und des Polymers in einem wäßrigen Medium auf etwa 30 bis etwa 150ºC für eine Zeitspanne von etwa 0,1 bis zu etwa 100 Stunden gebildet wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren und Zusammensetzungen, die den vorstehend aufgeführten analog sind, in denen der lipophile und/oder wasserlösliche Arzneistoff durch ein lipophiles und/oder wasserlösliches Nahrungsadditiv, Kosmetikadditiv oder Agrochemikalie ersetzt ist.

Kurze Beschreibung der Figuren

Weitere Gegenstände und Vorteile der vorliegenden Erfindung gehen aus der folgenden ausführlichen Beschreibung und den beigefügten Figuren hervor, in denen:
Fig. 1 eine Auftragung der Solubilität von Hydrocortison in mg/ml in wäßriger, 10%iger HPβCD (2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin) MS 0,6-Lösung, die variierende Mengen an PVP (Polyvinylpyrrolidon) enthält;
Fig. 2 eine Reihe von Auftragungen, die das Auflösungsprofil von Hydrocortison aus Tabletten, die Hydrocortison-HPβCD-Komplex enthalten, zeigt: Δ, 0% (Gew./Vol.) CMC; , 0,1% (Gew./Vol.) CMC; o, 0,25% (Gew./Vol.) CMC; und
Fig. 3 ein Paar von Plots, das die Wirkung von 1%iger (Gew./Vol.) Acetazolamid- Augentropfenlösung auf den intraocularen Druck (IOP) in normotensiven, wachen Albinokaninchen zeigt, wobei das rechte Auge den Arzneistoff erhielt (O) und das linke Auge die Kontrolle war ( ).

Ausführliche Beschreibung der Erfindung und der bevorzugten Ausführungsformen

Hier und in dieser Beschreibung sind die folgenden Definitionen anwendbar:
Der Ausdruck "lipophil" wird hier verwendet; um Arzneistoffe (oder Nahrungsadditive oder Kosmetikadditive oder Agrochemikalien) zu beschreiben, die lipidlöslich und hydrophob sind, d. h. die in Wasser unlöslich oder gering löslich sind.
Der Ausdruck "wasserlabil" wird hier verwendet, um Arzneistoffe (oder Nahrungsadditive oder Kosmetikadditive oder Agrochemikalien) zu beschreiben, die in Wasser instabil sind.
Cyclodextrine zur erfindungsgemäßen Verwendung umfassen die natürlichen Cyclodextrine und ihre Derivate, einschließlich der alkylierten und hydroxyalkylierten Derivate und der verzweigten Cyclodextrine. Cyclodextrine und ihre Derivate, die früher als nützlich zur Komplexierung mit Arzneistoffen beschrieben wurden, sind von besonderem Interesse hier. Zusätzlich zu den α-, β- und γ-Cyclodextrinen sind die Ether- und gemischten Etherderivate und die Derivate, die Zuckerreste tragen, hier von speziellem Interesse. Besonders nützlich sind hier Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl- (einschließlich 2- und 3-Hydroxypropyl) und Dihydroxypropylether, ihre entsprechenden gemischten Ether und weitere gemischte Ether mit Methyl- oder Ethylgruppen, wie Methylhydroxyethyl-, Ethylhydroxyethyl- und Ethylhydroxypropylether von α-, β- und γ-Cyclodextrin; und die Maltosyl-, Glucosyl- und Maltotriosylderivate von α-, β- und γ-Cyclodextrin, die einen oder mehrere Zuckerreste enthalten können, z. B. Glucosyl oder Diglucosyl, Maltosyl oder Dimaltosyl, sowie verschiedene Gemische davon, z. B. ein Gemisch aus Maltosyl- und Dimaltosylderivaten. Spezifische Cyclodextrinderivate zur Verwendung hier umfassen Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, Hydroxyethyl-β-cyclodextrin, Hydroxypropyl-γ- cyclodextrin, Hydroxyethyl-γ-cyclodextrin, Dihydroxypropyl-β-cyclodextrin, Glucosyl-α- cyclodextrin, Glucosyl-β-cyclodextrin, Diglucosyl-β-cyclodextrin, Maltosyl-α-cyclodextrin, Maltosyl-β-cyclodextrin, Maltosyl-γ-cyclodextrin, Maltotriosyl-β-cyclodextrin, Maltotriosyl-γ- cyclodextrin und Dimaltosyl-β-cyclodextrin und Gemische davon, wie Maltosyl-β- cyclodextrin/Dimaltosyl-β-cyclodextrin sowie Methyl-β-cyclodextrin. Verfahren zur Herstellung solcher Cyclodextrinderivate sind gut bekannt, beispielsweise aus Bodor, US Patent Nr. 5 024 998, datiert 18. Juni 1991, und den darin genannten Literaturstellen. Besonders bevorzugte Cyclodextrine zur erfindungsgemäßen Verwendung sind Hydroxypropyl-, Hydroxyethyl-, Dihydroxypropyl-, Glucosyl- und Maltosylderivate von α-, β- und γ-Cyclodextrin und ihre Gemische, insbesondere diejenigen mit einem molaren Grad an Substitution von etwa 0,05 bis etwa 10. Der Ausdruck "molarer Grad an Substitution" wird hier in gleichem Sinne verwendet, wie in dem EP Nr. 0 149 197 B1 von Brauns und Müller.
Geeignete Polymere zur Verwendung hier sind diejenigen, die in Wasser löslich sind, für die Verwendung in pharmazeutischen Produkten akzeptabel sind und pharmakologisch inaktiv sind. Solche Polymere sind gut bekannte Excipientien, die auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierungen üblicherweise verwendet werden. [Vergleiche beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, Alfonso R. Gennaro (Hrsg.), Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, S. 291-294; Alfred Martin, James Swarbrick und Arthur Commarata, Physical Pharmacy. Physical Chemical Principles in Pharmaceutical Sciences, 3. Auflage, Lea & Febinger, Philadelphia, PA, 1983, S. 592-638; A. T. Florence und D. Altwood, Physicochemical Principles of Pharmacy, 2. Auflage, MacMillan Press, London, 1988, S. 281-334.] Geeignete Polymere umfassen wasserlösliche, natürliche Polymere, wasserlösliche semisynthetische Poly mere (wie die wasserlöslichen Derivate von Cellulose) und wasserlösliche synthetische Polymere). Die natürlichen Polymere umfassen Polysaccharide, wie Inulin, Pectine, Alginderivate (z. B. Natriumalginat) und Agar und Polypeptide, wie Casein und Gelatine. Die semisynthetischen Polymere umfassen Cellulosederivate, wie Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, ihre gemischten Ether, wie Hydroxypropylmethylcellulose, und andere gemischte Ether, wie Hydroxyethylethylcellulose und Hydroxypropylethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Carboxymethylcellulose und die Salze davon, insbesondere Natriumcarboxymethylcellulose. Die synthetischen Polymere umfassen Polyoxyethylenderivate (Polyethylenglykole) und Polyvinylderivate (Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon und Polystyrolsulfonat) und verschiedene Copolymere der Acrylsäure (z. B. Carbomer). Andere natürliche semisynthetische und synthetische Polymere, die hier nicht namentlich aufgeführt sind, die die Kriterien der Wasserlöslichkeit, pharmazeutischen Verträglichkeit und pharmakologischen Inaktivität erfüllen, sollen ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen. Besonders bevorzugte Polymere zur Verwendung hier sind Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon.
Wasserlösliche Polymere zur Verwendung mit den Arzneistoffen hier, wie vorstehend ausgeführt, müssen pharmazeutisch verträglich und pharmakologisch inaktiv sein. Allgemein ausgedrückt sind solche wasserlöslichen Polymere auch zur Verwendung mit Nahrungsmitteladditiven, Kosmetikadditiven und Agrochemikalien (landwirtschaftliche Chemikalien) akzeptabel, da die strengsten Anforderungen üblicherweise an Pharmazeutika, insbesondere für die parenterale Verwendung, gestellt werden. Umgekehrt könnte jedoch ein Polymeres, das nicht pharmazeutisch akzeptabel ist, beispielsweise trotzdem landwirtschaftlich verträglich sein, beispielsweise für Anwendungen auf Nichtnutzpflanzen. Ein solches Polymeres soll hier in Zusammensetzungen mit solchen Nichtarzneistoffmaterialien verwendet werden, z. B. Agrochemikalien, die keine pharmazeutische Verträglichkeit benötigen. Auf ähnliche Weise müssen wasserlösliche Polymere zur Verwendung mit Nahrungsmittel- und Kosmetikadditiven nur zur Verwendung in Nahrungsmitteln und Kosmetika verträglich sein.
Als lipophile und/oder wasserlabile Nahrungsmitteladditive, die für die Verwendung bei den erfindungsgemäßen Methoden und Zusammensetzungen in Betracht gezogen werden, können beispielsweise aromagebende Mittel, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Süßstoffe und Farbstoffe genannt werden. Beispiele für solche Additive sind Aromastoffe, wie Vanillin, aromagebende Öle, wie Zitronenöl, Zimtöl, Anisöl, Bittermandelöl oder Benzaldehyd, Nelkenöl, Orangenöl, Pfefferminzöl, Knoblauchöl, Zwiebelöl und Menthol; Süßstoffe, wie Aspartam und Saccharin; Farbstoffe, wie Methylgelb sowie natürliche Farbstoffe; Konservierungsstoffe, wie Methylparaben, Propylparaben, Chlorbutol, Benzoesäure und Salicylsäure; und Antioxidantien, wie butyliertes Hydroxyanisol.
Im Falle der Kosmetikadditive, die für die Verwendung bei den erfindungsgemäßen Verfahren und Zusammensetzungen in Betracht gezogen werden, gehören viele den gleichen Klassen von Inhaltsstoffen (einschließlich einiger der gleichen spezifischen Inhaltsstoffe), die vorstehend für Nahrungsmitteladditive aufgeführt wurden, an, und sollen hier verwendet werden. Beispielhafte Klassen von Kosmetikadditiven umfassen Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Aromaöle (Duftstoffe), Farbstoffe und Vitamine (die auch als Arzneistoffe hier aufgeführt sind). Spezifische Additive von Interesse für Kosmetika umfassen aromatische Duftöle, wie Lavendelöl, Pinienöl, Geranienöl, Rosenöl, Pimentöl, Zitronenöl, Lemongrasöl, Konservierungsstoffe, wie Kampher und Vitamine, wie Vitamin D&sub2; (Cholecalciferol), Vitamin D3, Vitamin A und Vitamin E.
Bezüglich der Agrochemikalien umfassen diejenigen, die hier zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Verfahren und Zusammensetzungen in Betracht gezogen werden, Pestizide (einschließlich beispielsweise Insektizide und Nematozide), Fungizide, Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren. Beispiele für solche Agrochemikalien sind Pestizide, wie Pentachlorphenol, Mevinphos, Piperonylbutoxid, Hydropren, Methopren und Kinopren; Fungizide, wie 4- Chlor-3-methylbenzothiazolon und Pyrrolnitrin; und Herbizide, wie Pentachlorphenol und 2,6- Dichlorbenzonitril.
Es ist gut bekannt, daß eine Anzahl von Nahrungsmittel- und Kosmetikadditiven, insbesondere Aromastoffe, Duftstoffe und Farbstoffe, sowie Agrochemikalien (Pestizide, Herbizide, Insektizide und Fungizide) mit Cyclodextrin komplexiert werden können. Solche Materialien zeigen jedoch eine signifikant erhöhte Komplexbildung und Wasserlöslichkeit bei Verwendung in den erfindungsgemäßen Verfahren und Zusammensetzungen.
Unter den lipophilen und/oder wasserlabilen Arzneistoffen, die zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Verfahren und Zusammensetzungen in Betracht gezogen werden, können genannt werden Antineoplastika (Antikrebs-/Antitumormittel), Sedativa, antiinflammatorische Steroide (Glucocorticoide), Tranquilizer, Antikonvulsiva, antivirale Mittel, Antihistaminika, Vitamine/Nahrungsfaktoren, Emetika, Antikoagulantien, Kardiotonika (einschließlich Herzglykoside), Diuretika, nicht-steroidale Analgetika und/oder antiinflammatorische Mittel (NSAIDs), Androgene, Östrogene, anabole Mittel, Vasodilatatoren, Antidepressiva, Antipsychotika, Hypnotika, Antipilzmittel, Progestine, Antiprotozoenmittel, Anthelmintika, Anästhetika, Vasokonstriktoren, Hypoglykämika, antibakterielle Mittel/Antibiotika und Antiinfektiva, Plättcheninhibitoren, Muskelrelaxantien, Antiemetika, Radiodiagnostika, Antispasmodika, Antiarrhythmika, Carboanhydraseinhibitoren, gastrointestinale Mittel (einschließlich H&sub2;-Antagonisten und andere Anti- Ulcusmittel), Antihypertensiva, Serotoninantagonisten, narkotische Antagonisten, narkotische Agonisten, gemischt narkotische Agonisten-Antagonisten, pharmakologisch aktive Proteine, wie Peptidhormone, Enzyme, Antikörper und andere biologisch gebildete Substanzen, Anti- Parkinson-/dopaminerge Mittel und Arzneistoffe zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit.
Es ist nun gut bekannt, daß lipophile und/oder wasserlabile Arzneistoffe, die mit Cyclodextrin einen Komplex bilden, die benötigte Form und Größe besitzen, um zumindest teilweise in die Kavität des hydratisierten Cyclodextrinmoleküls zu passen; vergleiche beispielsweise Brauns und Müller, EP Nr. 0 149 197 B1. Arzneistoffe, deren Wasserlöslichkeit durch Komplexbildung mit den Cyclodextrinen verbessert werden kann, zeigen eine signifikant erhöhte Komplexbildung und Wasserlöslichkeit bei der erfindungsgemäßen Behandlung.
Spezielle Arzneistoffe, die zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Verfahren und Zusammensetzungen in Betracht gezogen werden, sind Antineoplastika, wie Chlorambucil, Lomustin, Melphalan, Methotrexat, Hexamethylmelamin, Teniposid, Etoposid, Semustin (Methyl CCNU), Fazarabin (Ara-AC), Mercaptopurin, Tubulazol, Carmofur, Carmustin, Amsacrin, Doxorubicin, Bruceantin, Diaziquon, Dideminin B, Echinomycin und PCNU; antiinflammatorische Steroide, wie Betamethason, Fludrocortison, Dexamethason, Cortison, Hydrocortison, Triamcinolon, Triamcinolonacetonid, Prednison und Prednisolon; Östrogene, wie 17β- Östradiol, 17α-Ethinylöstradiol (Ethinylöstradiol), Ethinylöstradiol-3-methylether, Estron, Mestranol und Östriol; Progestine, wie Dimethisteron, Norethindron, Norethindronacetat, Norgestrel, Norethynodrel, Ethisteron, Medroxyprogesteronacetat und Progesteron; Antikonvulsiva, wie Phenytoin (Diphenylhydantoin) und Carbamazepin; Barbiturate, wie Pentobarbital, Phenobarbital und Secobarbital, die in verschiedener Weise als Hypnotika, Antikonvulsiva und Sedativa nützlich sind; antivirale Mittel, wie Vidarabin und Virazol (auch als Ribavirin bekannt); Vitamine/Nahrungsfaktoren, wie Retinol (Vitamin A), Vitamin A-Acetat, Cholecalciferol und Retinal, sowie andere fettlösliche Vitamine, wie die Vitamine E, D und K; β-Blocker, wie Timolol und Atenolol, Propranolol und Nadolol; Emetika, wie Apomorphin; Diuretika, wie Chlorthalidon, Furosemid und andere Diuretika vom Sulfonamid-Typ und Spironolacton, ein Diuretikum vom Aldosteronantagonist-Typ; Antikoagulantien, wie Dicumarol; Kardiotonika, wie Digoxin und Digitoxin; nicht-steroidale Analgetika und/oder antiinflammatorische Mittel, wie Aspirin, Ibuprofen, Indomethacin, Piroxicam, Sulindac und Flurbiprofen; Androgene, wie 17- Methyltestosteron und Testosteron; Mineralcorticoide, wie Desoxycorticosteron; steroidale Hypnotika/Anästhetika, wie Alfaxalon; Anabolika, wie Fluoxymesteron und Methanstenolon; Antidepressiva, wie Sulpirid; Antibiotika, wie Ampicillin und Penicillin G; antiinfektiöse Mittel, wie Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid und Chlorhexidin; Coronarvasodilatatoren, wie Nitroglycerin, Flunarizin, Lidoflazin und Mioflazin; Hypnotika, wie Etomidat, Carboanhydraseinhibitoren, wie Acetazolamid, Chlorzolamid, Ethoxzolamin, Methazolamid, L-671, 152 und MK-927; Antipilzmittel, wie Antipilzmittel vom Imidazol-Typ, z. B. Econazol, Clotrimazol, Oxiconazol, Bifonazol, Metronidazol (Metronidazolbenzoat), Fenticonazol, Miconazol, Sulconazol, Tioconazol, Isoconazol, Butoconazol, Ketoconazol, Daconazol, Parconazol, Orconazol, Valconazol und Lombazol, und Antipilzmittel vom Trizol-Typ, z. B. Terconazol und Itraconazol; Antiprotozoenmittel, wie Antiprotozoenmittel vom Imidazol-Typ, z. B. Metronidazol, Ornidazol, Carnidazol, Ipronidazol, Tinidazol und Nimorazol, und Antipilzmittel vom Benzimidazol- Typ, z. B. Flubendazol; H&sub2;-Antagonisten, einschließlich denjenigen vom Imidazol-Typ, z. B. Burimamid, Metiamid, Cimetidin und Oxmetidin; Antineoplastika vom Imidazol-Typ, wie Tubulazol, ein Mikrotubulusinhibitor; Anthelmintika, einschließlich denjenigen vom Benzimidazol-Typ, beispielsweise Thiabendazol, Oxibendazol, Cambendazol, Fenbendazol, Flubendazol, Albendazol und Oxfendazol; Antihistaminika, einschließlich Benzimidazole, wie Astemizol, Piperidine, wie Levocabastin und Piperazine, wie Flunarizin, Oxatomid und Cinnarizin; Antipsychotika, einschließlich denjenigen vom Piperidin-Typ, wie Fluspirilen, Pimozid und Penfluridol; gastrointestinale Mittel, einschließlich Piperidinderivate, wie Loperamid und Cisaprid; Serotoninantagonisten, beispielsweise diejenigen des Piperidin-Typs, wie Ketanserin, Ritanserin und Altanserin, und diejenigen des Piperazin-Typs, wie Mianserin (auch ein Antihistaminikum); Anästhetika, wie Lidocain; Hypoglykämika, wie Acetohexamid; Antiemetika, wie Dimenhydrinat; antibakterielle Mittel, wie Co-Trimoxazol; dopaminerge Mittel, wie L-DOPA Anti-Alzheimer-Mittel, wie THA Famotidin, ein Antigeschwürmittel/H&sub2;-Antagonist; Benzodiazepine, beispielsweise Chlordiazepoxid, Diazepam, Medazepam, Oxazepam, Lorazepam, Flunitrazepam, Estazolam, Flurazepam, Loprazolam, Lormetazepam, Nitrazepam, Quazepam, Temazepam und Triazolam, die in verschiedener Weise als Sedativa, Hypnotika, Antikonvulsiva, Tranquilizer und Muskelrelaxantien nützlich sind; und Prostaglandine, beispielsweise PGEs, wie PGE&sub1; (Alprostadil), ein Vasodilatator, und PGI&sub2; (Prostacyclin oder Epoprostenol), ein Plättcheninhibitor.
Gemäß einem besonders bevorzugten Gesichtspunkt der Erfindung ist der hier zur Verwendung in Betracht gezogene Arzneistoff ein Carboanhydraseinhibitor, insbesondere Acetazolamid.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Gesichtspunkt der Erfindung ist der hier zur Verwendung in Betracht gezogene Arzneistoff ein Steroid, insbesondere ein antiinflammatorisches Steroid (Glucocorticoid) oder ein steroidales Östrogen, Progestin, anabolisches Mittel, Androgen, Anästhetikum/Hypnotikum oder Diuretikum/Aldosteronantagonist.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Gesichtspunkt der Erfindung ist der hier zur Verwendung in Betracht gezogene Arzneistoff ein Benzodiazepinsedativum oder ein antiinfektiöses Mittel.
Gemäß einem noch weiteren bevorzugten Gesichtspunkt der Erfindung ist der hier zur Verwendung in Betracht gezogene Arzneistoff die reduzierte Dihydropyridinform eines Dihydropyridin Pyridiniumsalz-Redoxsystems für die Arzneistoffabgabe mit Ziel Gehirn.
Bezüglich des Redoxsystems für die Arzneistoffabgabe mit Ziel Gehirn sind die folgenden Definitionen anwendbar:
Der Ausdruck "lipoidal" soll einen Redoxanteil bezeichnen, der lipidlöslich oder lipophil ist.
Die Ausdrücke "Redoxträgersystem" und "Redoxanalogsystem" sollen zwei verschiedene Varianten der Zielausrichtung der Arzneistoffe in das Gehirn unter Verwendung eines Dihydropyridin Pyridiniumsalzsystems bezeichnen, wobei Verbindungen, die eine dieser Varianten bezeichnen, als für die erfindungsgemäße Verwendung angesehen werden.
Das Redoxträgersystem stellt eine Arzneistoffabgabe mit Ziel Gehirn durch Trägerarzneistoffe dar, die in ihrer reduzierten Form, die die Form ist, die für die Verabreichung beabsichtigt ist, durch die Formel
[D-DHC]
dargestellt werden können, wobei [D] ein zentral wirkendes Arzneistoffteilchen ist und [DHC] die reduzierte, biooxidierbare, die Blut-Hirnschranke durchdringende, lipoidale Form eines Dihydropyridin H Pyridiniumsalz-Redoxträgers ist. In ihrer oxidierten Form, das die im Gehirn "eingeschlossene" Form ist, aus der der Wirkstoff schließlich freigesetzt wird, können die Trägerarzneistoffe durch die Formel
[D-QC]&spplus; X&supmin;
dargestellt werden, worin X&supmin; das Anion einer nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säure ist, [D] ein zentral wirkendes Arzneistoffteilchen ist, und [QC]&spplus; die hydrophile, ionische Pyridiniumsalzform eines Dihydropyridin Pyridiniumsalz-Redoxträgers ist. Die verschiedenen Redoxvarianten sind nun gut bekannt und wurden in vielen Patenten und Literaturartikeln beschrieben. Der Urheber der Redoxtechnologie, Nicholas S. Bodor, beschrieb auch die Verwendung von Cyclodextrinderivaten zusammen mit den reduzierten Dihydropyridinformen des Redoxsystems, z. B. in Bodor, US Patente Nr. 4 983 586; 5 002 935; S 017 566 und 5 024 998. Während die Redoxsysteme zur Verwendung hier jedes der in den Bodor-Patenten definierten sein kann, werden diejenigen, in denen das zentral wirkende Arzneistoffleilchen und die Redoxträger in den Bodor-Patenten als bevorzugt angegeben sind, auch zur Verwendung hier bevorzugt. So sind die bevorzugten Redoxträgerverbindungen der Formel [D-DHC] diejenigen, in denen [D] das zentral wirksame Arzneistoffteilchen ein dopaminerges Mittel, ein androgenes Mittel, ein Antikonvulsiwm, ein anxiolytisches Mittel, ein Neurotransmitter, ein antibiotisches oder antibakterielles Mittel, ein Antidepressivum, ein antivirales Mittel, ein Antikrebsmittel oder ein Antitumormittel, ein antiinflammatorisches Mittel, ein Östrogen oder ein Progestin ist, insbesondere wenn das zentral wirkende Arzneistoffteilchen Dopamin, Testosteron, Phenytoin, GABA, Valproinsäure, Tyrosin, Methicillin, Oxacillin, Benzylpenicillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Desipramin, Aciclovir, Trifluorthymidin, Zidovudin, Hydroxy-CCNU, Chlorambucil, Tryptamin, Dexamethason, Hydrocortison, Ethinylöstradiol, Norethindron, Östradiol, Ethisteron, Norgestrel, Estron, Östradiol-3-methylether, Östradiolbenzoat, Norethinodrel, Mestranol, Indomethacin, Naproxen, FENU, HENU oder 5-FU. Besonders bevorzugte Redoxträgerverbindungen der Formel [D-DHC] sind:
1-Methyl-3{{N-{β-[3,4-bis(pivalyloxy)phenyl]ethyl}carbamoyl}}-1,4-dihydropyridin, 1- Methyl-3{N-[[β-[3,4-bis(isobutyryloxy)phenyl]ethyl]]}carbamoyl-1,4-dihydropyridin und N-{β- [3,4-Bis(pivalyloxy)phenyl]ethyl}aminocarbonyloxymethyl-1,4-dihydro-1-methyl-3-pyridincarboxylat, die Dopaminderivate sind;
17β-[(1,4-Dihydro-1-methyl-3-pyridinylcarbonyl)oxy]androst-4-en-3-on und 17β-{[(3"- Carbamoyl-1',4'-dihydropyridinyl)acetyl]oxy}androst-4-en-3-on, die Testosteronderivate sind;
5,5-Diphenyl-3-[(1-methyl-1'-4'-dihydropyridin-3'-yl)carbonyloxy-methyl]-2,4-imidazolidindion, 3-[(3'-Carbamoyl-1'-4'-dihydropyridin-1'-yl)acetyloxymethyl]-5,5-diphenyl-2,4-imida zolidindion und 3-[3'-(3"-Carbamoyl-1"-4"-dihydropyridin-1"-yl)propionyloxymethyl]-5,5-diphenyl-2,4-imidazolidindion, die Phenytoinderivate sind;
1-Methyl-3-N-[3-(benzyloxycarbonyl)propyl]carbamoyl-1,4-dihydropyridin und 1- Methyl-3-{N-[(3'-cyclohexylcarbonyl)propyl]}-carbamoyl-1,4-dihydropyridin, die GABA- Derivate sind;
1-Methyl-3-[2'-(2"-propyl)pentanoyloxy]ethylcarbamoyl-1,4-dihydropyridin, 1-Methyl-3- [2'-(2"-propyl)pentanoyloxy]ethoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin und 1-[2'-(2"-propyl)pentanoyloxy]ethyl-3-carboxamid-1,4-dihydropyridin, die Valproinsäurederivate sind;
1-Methyl-3-{N-[(1'-ethoxycarbonyl)-2'-(4"-pivaloyloxyphenyl)ethyl]}-carbamoyl-1,4- dihydropyridin und 1-Methyl-3-{N-[(ethoxycarbonyl)-2'-(4"-isobutyryloxyphenyl)ethyl]}carbamoyl-1,4-dihydropyridin, die Tyrosinderivate sind;
[[(1,4-Dihydro-1-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]oxy]methyl-[2S-(2α,5α,6β)]-3,3-dimethyl- 7-oxo-6-[(2,6-dimethoxy)benzamido]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat, [[(1,4- Dihydro-1-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]oxy]methyl [2S-(2α,5α,6β)]-3,3-Dimethyl-6-(5-methyl- 3-phenyl-4-isoxazolcarboxamido-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat, [[(1,4-Dihydro-1-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]oxy]methyl-[2S-(2α,5α,6β)]-3,3-dimethyl-7-oxo- 6[(phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat, [[(1,4-Dihydro-1-methyl- 3-pyridinyl)carbonyl]oxy]methyl-[2S-(2α,5α,6β)]-6-[3-(2-chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolcarboxamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat und [[(1,4- Dihydro-1-methyl-3-pyridinyl)carbonyl]oxy]methyl-[2S-(2α,5α,6β)]-6-[3-(2,6-dichlorphenyl)-5- methyl-4-isoxazolcarboxamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carboxylat, die Derivate von Methicillin, Oxacillin, Benzylpenicillin, Cloxacillin bzw. Dicloxacillin sind;
[{N-[N-[3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)]propyl-N-methylamino}carbonyloxy]methyl-1,4-dihydro-1-methyl-3-pyridincarboxylat und [1-{N-[3-(10,11-Dihydro-5H- dibenz[b,f]azepin-5-yl)]propyl-N-methylamino}carbonyloxy]ethyl-1,4-dihydro-1-methyl-3-pyridincarboxylat, die Derivate von Desipramin sind;
1-Methyl-3-{[2-(9-guanylmethoxy)ethoxy]carbonyl}-1,4-dihydropyridin, das ein Derivat von Aciclovir ist;
3'-(1,4-Dihydro-1-methyl-3-pyridinylcarbonyl)-5'-pivaloyltrifluorthymidin, das ein Derivat von Trifluorthymidin ist;
3'-Azido-3'-deoxy-5'-(1-methyl-1,4-dihydro-3-pyridinyl)carbonyl]thymidin, das ein Derivat von Zidovudin (AZT) ist;
N-(2-Chlorethyl)-N'-[4-(1,4-dihydro-1-methyl-3-pyridincarbonyloxy)cyclohexyl]-N- nitrosoharnstoff, N-(2-Fluorethyl)-N'-[2-(1,4-dihydro-1-methyl-3-pyridincarbonyloxy)ethyl]-N- nitrosoharnstoff und N-(2-Chlorethyl)-N'-[2-(1,4-dihydro-1-methyl-3-pyridincarbonyloxy)ethyl]- N-nitrosoharnstoff, die Derivate von Hydroxy-CCNU, FENU bzw. HENU sind;
1-Methyl-3-[(N-{2-[4-({4-[bis-(2-chlorethyl)]amino}phenyl)butanoyloxy]ethyl})carbamoyl]-1,4-dihydropyridin, 1-Methyl-3-(N-{4-[4-(4-{[bis-(2-chlorethyl)]amino}phenyl)bu-tanoyloxy]cyclohexyl})carbamoyl]-1,4-dihydropyridin, 1-Methyl-3-[(N-{2-[4-({4-bis-(2-chlorethyl)]- amino) phenyl)butanoyloxy]propyl})carbamoyl]-1,4-dihydropyridin, 1-Methyl-3-[(N-{2-phenyl- 2-({4-[bis-(2-chlorethyl)]amino}phenyl)butanoyloxy]}ethyl})carbamoyl]-1,4-dihydropyridin und 1-Methyl-3-[N-({ 1-[4(4-{[bis-(2- chlorethyl)]amino}phenyl)butanoyloxy]cyclohexyl}methyl)carbamoyl]-1,4-dihydropyridin, die Derivate von Chlorambucil sind;
1-Methyl-3-N-[2-(3-indolyl)ethyl]carbamoyl-1,4-dihydropyridin, das ein Derivat von Tryptamin ist;
9-Fluor-11β,17-dihydroxy-16α-methyl-21-{[(1-methyl-1,4-dihydropyridin-3-yl)carbonyl]oxy}pregna-1,4-dien-3,20-dion und 11β,17-dihydroxy-21-{[(1-methyl-1,4-dihydropyridin- 3-yl)carbonyl]oxy}pregn-4-en-3,20-dion, die Derivate von Dexamethason bzw. Hydrocortison sind;
3-Hydroxy-17β-[(1-methyl-1,4-dihydropyridin-3-yl)carbonyl]oxyöstra-1,3,5(10)-trien, das ein Östradiolderivat ist;
3-Hydroxy-17β-{[1-methyl-1,4-dihydropyridin-3-yl)carbonyl]oxy}-19-nor-17α-pregna- 1,3,5(10)-trien-20-in, 3-[(1-Methyl-1,4-dihydro-3-pyridinyl)carbonyloxy]östra-1,3,5(10)-rien- 17-on, 17β-[(1-Methyl-1,4-dihydro-3-pyridinyl)carbonyloxy]östra-1,3,5(10)-trien-3-ol 3 Methylether, 3,17β-Bis{[(1-methyl-1,4-dihydropyridin-3-yl)carbonyl]oxy]östra-1,3,5(10)-trien, 3-(Phenylcarbonyloxy)-17β-{[(1-methyl-1,4-dihydropyridin-3-yl)carbonyl]oxy]östra-1,3,5(10)-trien und 3-Methoxy-17β-{[(1-methyl-1,4-dihydropyridin-3-yl)carbonyl]oxy}-19-nor-17α-pregna- 1,3,5(10)trien-20-in, die Derivate von Ethinylöstradiol, Östron, Östradiol-3-methylether, Östradiol, Östradiolbenzoat bzw. Mestranol sind;
17β-{[(1-Methyl-1,4-dihydropyridin-3-yl)carbonyl]oxy}-19-norpregn-4-en-20-yn-3-on, 17β-{[(1-Methyl-1,4-dihydropyridin-3-yl)carbonyl]oxy}-pregn-4-en-20-in-3-on, 13-Ethyl-17β- {[(1-methyl-1,4-dihydropyridin-3-yl)carbonyl]oxy}-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-an und 17β- {[(1-methyl-1,4-dihydropyridin-3-yl)carbonyl]oxy)-19-norpregn-5(10)-en-20-in-3-on, die Derivate von Norethindron, Ethisteron, Norgestrel bzw. Norethynodrel sind;
1-Methyl-3-[N-(2-{1-(p-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl]acetoxy}ethyl)carbamoyl]-1,4-dihydropyridin und 1-Methyl-3-{N-[2-(6-methoxy-α-methyl-2-naphthalenylacetoxy)ethyl]carbamoyl-1,4-dihydropyridin, die Derivate von Indomethacin beziehungsweise Naproxen sind; und
3-(1,4-Dihydro-1-methyl-3-pyridinylcarbonyloxymethyl)-5-fluoruracil und 1-(1,4-Dihydro-1-methyl-3-pyridincarbonyloxymethyl)-5-fluoruracil, die Derivate von 5-FU (5-Fluoruracil) sind.
In der folgenden Diskussion werden die Einzelheiten der vorliegenden Erfindung unter Bezugnahme auf die Arzneistoffe diskutiert. Es ist jedoch zu verstehen, daß mit der Ausnahme, wenn sich die Diskussion auf Angelegenheiten fokussiert, die offensichtlich für die Arzneistoffe einzigartig sind (wie Bioverfügbarkeit), die Einzelheiten die gleichen sind, wenn ein Nahrungsmitteladditiv, Kosmetikadditiv oder eine Agrochemikalie anstelle des Arzneistoffs hier verwendet wird.
Ganz überraschend wurde nun gefunden, daß es möglich ist, die Wirkungen von Cyclodextrinkomplexierung durch Zugabe kleiner Mengen wasserlöslicher, pharmazeutisch verträglicher, pharmakologisch inaktiver Polymerer zu wäßrigen Cyclodextrin/Arzneistofflösungen und anschließendes Erhitzen der Lösungen für eine gewisse Zeit zu erhöhen. Typischerweise wird das Polymer in einer wäßrigen Lösung des Cyclodextrins aufgelöst oder sowohl Polymeres als auch Cyclodextrin werden in Wasser aufgelöst, und der Arzneistoff wird zugesetzt. Die Cyclodextrinkonzentration kann im Bereich von etwa 0,1 bis 70% Gew./Vol. liegen, und die Polymerkonzentration kann im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 5% Gew./Vol., bevorzugt von etwa 0,01 bis etwa 0,5% Gew./Vol., in der ursprünglichen Lösung liegen. Das Polymer : Cyclodextrin- Gewichtsverhältnis kann im Bereich von etwa 1 : 4 bis etwa 1 : 50.000 liegen, aber beträgt üblicherweise von etwa 1 : 100 bis etwa 1 : 10.000, das heißt 1 Teil Polymeres auf 100 bis 10.000 Teile Cyclodextrin und beträgt noch bevorzugter von etwa 1 : 500 bis 5000, das heißt 1 Teil Polymeres auf 500 bis 5000 Teile Cyclodextrin. Da üblicherweise maximale Komplexierung erwünscht ist, wird der Arzneistoff üblicherweise im Überschuß zugesetzt. Der Arzneistoff kann in der Cyclodextrin/Polymerlösung vor, während und/oder nachdem die Cyclodextrinlösung bei einer Temperatur von etwa 30 bis etwa 150ºC für eine Zeitspanne von etwa 0,1 bis etwa 100 Stunden gehalten wurde, gelöst werden. Gegebenenfalls können das Polymere und das Cyclodextrin in wäßriger Lösung vereinigt werden, wobei auf eine Temperatur und für eine Zeit erhitzt wird, die in dem vorausgehenden Satz genannt wurde, und getrocknet wird (bevorzugt lyophilisiert wird), um ein Cyclodextrin/Polymer-Kombinationskomplexierungsmittel zu erhalten. Das Komplexierungsmittel kann anschießend in wäßriger Lösung mit dem Arzneistoff kombiniert werden, wobei für die vorstehend angegebene Zeit und bei der Temperatur erhitzt wird oder nicht. Unabhängig von der Art der Herstellung der wäßrigen Arzneistoff/Cyclodextrin/Polymerlösung kann die Lösung gegebenenfalls gemäß ansich bekannten Verfahren getrocknet werden. In Abhängigkeit von dem verwendeten Arzneistoff kann eine Säure oder Base der Cyclodextrin[Polymer]Arzneistofflösung während der Herstellung zugesetzt werden.
Wie aus den nachstehenden Beispielen hervorgeht, kann man leicht die Konzentration bestimmen, bei der ein gegebenes wasserlösliches Polymeres eine maximale solubilisierende stabilisierende/komplexierende Wirkung auf einen gegebenen Arzneistoff und ein gegebenes Cyclodextrin in wäßrigem Medium ausübt. Es ist im allgemeinen nachteilig, eine signifikante Menge des Polymers im Überschuß zu der zu verwenden, die benötigt wird, um die maximale Wirkung zu erzielen. Überschüssiges Polymeres kann in der Tat die gewünschte solubilisierende/stabilisierende/komplexierende Wirkung erniedrigen und kann dazu neigen, die Viskosität des wäßri gen Mediums, in dem die Komplexierung eintritt, zu erhöhen. Die Menge des verwendeten Polymeren sollte ausreichen, um die Stabilisierung/Solubilisierung/Komplexierung zu verstärken, aber nicht ausreichen, um eine signifikante Viskositätserhöhung beim Erhitzen zu ergeben. Die Viskositätserhöhung zu einem gelartigen oder nahezu gelartigen Zustand sollte bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Stabilisierungs-/Solubilisierungs-/Komplexierungspro-zesse vermieden werden. Offensichtlich kann, sobald das Verfahren vollendet wurde, das so erhaltene Gemisch viskoser gemacht werden, wenn dies bei den durch die Erfindung bereitgestellten pharmazeutischen oder anderen Zusammensetzungen erwünscht ist.
Erfindungsgemäß hergestellte wäßrige Lösungen von Cyclodextrinen und Polymeren besitzen eine größere solubilisierende und stabilisierende Wirkung auf lipophile und/oder wasserlabile Arzneistoffe als Cyclodextrinlösungen, die durch einfaches Auflösen der Cyclodextrine in Wasser oder wäßrigen Pufferlösungen hergestellt wurden. Die wasserlöslichen pharmazeutischen Polymere erhöhen die solubilisierende Wirkung der Cyclodextrine und ermöglichen so die Verringerung der Menge an Cyclodextrin, die in der schließlich verabreichten pharmazeutischen Zusammensetzung vorhanden ist. Wäßrige Cyclodextrin-Arzneistoffformulierungen, die wasserlösliche pharmazeutische Polymere enthalten, sind durch eine rasche und effiziente Arzneistoffreisetzung gekennzeichnet, die zu einem rascheren Einsetzen der gewünschten therapeutischen Antwort und einer besseren gesamten Bioverfügbarkeit der Arzneistoffe führen kann. Feste pharmazeutische Präparate, die beispielsweise durch Entfernen des Wassers aus den vorstehend genannten wäßrigen Cyclodextrin-Polymer-Arzneistofflösungen, beispielsweise durch Lyophilisieren, hergestellt wurden, sind durch eine raschere und effizientere Auflösung der Arzneistoffe verglichen mit der Auflösung der Arzneistoffe aus festen Cyclodextrinpräparaten ohne Polymere gekennzeichnet. Dies kann zu einer Beschleunigung des Einsetzens der therapeutischen Anwort führen und kann auch die gesamte Bioverfügbarkeit der Arzneistoffe aus festen pharmazeutischen Präparaten erhöhen.
Es scheint, daß die wasserlöslichen Polymere, die erfindungsgemäß verwendet werden, die Hydratisierung der Cyclodextrinmoleküle und so ihre dreidimensionale Struktur in wäßrigen Lösungen verändern. Hitze beschleunigt diesen Prozeß. Es scheint auch, daß das Polymere direkt an der Arzneistoff-Komplexbildung teilnimmt, und so als Co-Komplexierungsmittel mit dem Cyclodextrin wirkt. S. H. S. Leung, J. R. Robinson und V. H. L. Lee ["Parenteral Products", Kapitel 10 in Controlled Drug Delivery. Fundamentals and Applications, zweite Ausgabe, J. R. Robinson und V. H. L. Lee, Hrsg., Marcel Dekker, Inc., New York, 1987, S. 433-480], weisen in einer Übersicht von Studien aus den 1950er Jahren und den frühen 1960er Jahren darauf hin, daß die Rolle des Plasmaproteins und der Gewebsbindung bei einer Verlängerung der Arzneistoffwirkung gut bekannt ist, und daß das gleiche Ergebnis durch Bilden eines dissoziierbaren Komplexes aus einem Arzneistoff mit Makromolekülen, wie Methylcellulose, Carboxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon, erzielt werden kann. Die nachstehenden Tabellen 1 und 6 zeigen, daß wäßrige Polymerlösungen (S&sub2;) Arzneistoffe zu einem größeren Ausmaß solubilisieren als reines Wasser (S&sub1;). Dies kann einer Komplexierung des Arzneistoffs mit dem Polymeren zugeschrieben werden. So bilden die Polymere und die Cyclodextrine beide lösliche Komplexe mit verschiedenen Arzneistoffmolekülen und können verwendet werden, um die wäßrige Solubilität der Arzneistoffe zu erhöhen. Wenn jedoch erfindungsgemäß Polymeres und Cyclodextrin miteinander vermischt werden, wird eine größere Verstärkung der Arzneistoffsolubilität erzielt, als wenn Polymer und Cyclodextrin separat verwendet werden. In der Tat, die Kombinationswirkung ist mehr als einfach additiv, sie ist synergistisch. Dies zeigt die Bildung eines neuen Komplextyps zwischen dem Arzneistoff und dem Polymer-Cyclodextrin an. Dieses Cyclodextrin kann so als Komplexierungsmittel, das Polymere als Co-Komplexierungsmittel und der Arzneistoffkomplex nicht einfach als Arzneistoff/Cyclodextrinkomplex, sondern als ein Arzneistoff/Cyclodextrin/- Polymer-Co-Komplex angesehen werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, bei denen die erfindungsgemäß hergestellten Arzneistoff/Cyclodextrin/Polymerprodukte verwendet werden, können zur Behandlung einer Vielzahl von Zuständen, in Abhängigkeit von der pharmakologischen Natur des zur Verabreichung ausgewählten Arzneistoffs, verwendet werden. Die Zusammensetzungen enthalten eine pharmakologisch/therapeutisch wirksame Menge des ausgewählten Arzneistoffs und die Mengen/Verhältnisse von ausgewähltem Cyclodextrin und ausgewähltem Polymeren, wie vorstehend angegeben, zusammen mit einem nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Träger. Wenn beispielsweise das ausgewählte Arzneimittel ein antiinflammatorisches Mittel ist, ist eine pharmakologisch wirksame Menge davon eine Menge, die ausreicht, eine antiinflammatorische Antwort hervorzurufen. Die Auswahl des Cyclodextrins und des Polymers in den Zusammensetzungen hängt von der Natur des Arzneistoffs und den in Betracht gezogenen Verabreichungsweg ab. Tatsächlich jeder Weg, auf dem ein ausgewählter Arzneistoff verwendet werden kann, kann für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden, einschließlich ohne Beschränkung parenterale, orale und topische (einschließlich ophthalmologische) Wege. Polymere und Cyclodextrine, wie hier definiert, werden entsprechend dem in Betracht gezogenen Verabreichungsweg ausgewählt, da einige davon für bestimmte Verabreichungswege akzeptabel sind und nicht für andere. Beispielsweise würde ein hydroxyalkyliertes Cyclodextrin, wie Hydroxypropyl-β-cyclodextrin eher statt ein alkyliertes Cyclodextrin für den intravenösen Weg aus Toxizitätserwägungen ausgewählt werden. Auf ähnliche Weise können nur einige der hier offenbarten Polymere für die intravenöse Verwendung geeignet sein, wie auf dem Fachgebiet in der Tat gut bekannt ist.
Im Falle von parenteralen Formulierungen, die beispielsweise für die intramuskuläre, subkutane, intraartikuläre oder intravenöse Verabreichung bestimmt sind, liegt das pharmazeutische Präparat aus Arzneistoff/Cyclodextrin/Polymeren in Form einer wäßrigen Lösung vor, die für die parenterale Verabreichung verträglich ist, z. B. die steril und pyrogenfrei ist und die gemäß anerkannten pharmazeutischen Verfahren hergestellt wurde, beispielsweise wie in Remingtons's Pharmaceutical Sciences, siebzehnte Auflage, Hrsg. Alfonso R. Gennaro, Mack Publis hing Company, Easton, PA (1985), S. 1518-1552, beschrieben. Die wäßrigen, sterilen Injektionslösungen können weiter Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika, Mittel zur Einstellung der Isotonie und ähnliche Zugaben, die für parenterale Formulierungen verträglich sind, enthalten. Verschiedene Einheitsdosen- und Multidosenbehälter, z. B. versiegelte Ampullen und Phiolen, können verwendet werden, wie auf dem Fachgebiet gut bekannt ist. Die essentiellen Inhaltsstoffe der sterilen parenteralen Formulierung, d. h. der/die Arzneistoff(e), Wasser und ausgewählte(s) Cyclodextrin(e) und Polymer(e), können auf verschiedene Arten präsentiert werden, so lange die schließlich dem Patienten verabreichte Lösung die geeigneten Mengen der wesentlichen Inhaltsstoffe enthält. So kann beispielsweise die Arzneistoff/Cyclodextrin/Polymer/Wasserformulierung in einem Einheitsdosis- oder Mehrfachdosisbehälter, der für die Injektion bereit ist, präsentiert werden. In einem weiteren Beispiel kann eine konzentrierte Lösung aus Arzneistoff/Cyclodextrin/Polymer/Wasser in einem separaten Behälter von einer Verdünnungsflüssigkeit (Wasser oder Cyclodextrin/Wasser) präsentiert werden, die so entwickelt ist, daß die Inhalte kombiniert werden können, wodurch eine Formulierung erhalten wird, die geeignete Mengen zur Injektion enthält. Als weitere Alternative kann der Arzneistoff oder eine Arzneistoff/Cyclodextrin/Polymerkombination in gefriergetrocknetem Zustand in einem Behälter bereitgestellt werden, während ein separater Behälter Verdünnungsflüssigkeit (Wasser oder Cyclodextrin/Wasser, in Abhängigkeit von der Menge an Cyclodextrin in dem anderen Behälter) enthält, der ebenfalls so ausgelegt ist, daß die Inhalte vereinigt werden können, um eine Formulierung zu erhalten, die geeignete Mengen der wesentlichen Inhaltsstoffe enthält. Als noch eine weitere Alternative kann das Cyclodextrin/Polymere in einem gefriergetrockneten Zustand in einem Behälter bereitgestellt werden, das Arzneimittel in dem anderen und Verdünnungsflüssigkeit in noch einem anderen Behälter. In jedem Falle ist der Inhalt jedes Behälters steril.
Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Präparate in Form von jeder gut bekannten oralen Dosierungsform, z. B. Tabletten, Kapsetten, Kapseln, Pillen, Pulvern, Lösungen, Gelen und dergleichen, vorliegen. Oral verträgliche Trägermaterialien, einschließlich Exzipientien, Bindemittel und Trennmittel, sind auf dem Fachgebiet gut bekannt. Ferner können die üblichen Puffer, Farbstoffe, aromagebende Mittel und Süßstoffe gegebenenfalls oder gewünschtenfalls zugesetzt werden. Tabletten und Kapsetten können auch mit den üblichen Beschichtungsmaterialien beschichtet werden.
Zusätzlich zu den oralen Dosierungsformen, die geschluckt werden sollen, betrifft die vorliegende Erfindung orale Dosierungsformen, die nur in der Mundhöhle angewendet werden sollen, typischerweise Mundwässer, und diejenigen, die für die bukkale und/oder sublinguale Verabreichung beabsichtigt sind (wie Pastillen).
Für die rektale oder vaginale Verabreichung können Suppositorien geeignet sein, wofür geeignete Träger gut bekannt sind. Auf ähnliche Weise können für die topische Verwendung gut bekannte, topisch verträgliche Träger/Vehikel zur Bildung von Cremes, Gelen, Salben und der gleichen, verwendet werden. Geeignete Träger zur Verwendung in nasalen Dosierungsformen (Lösungen, Gels, Salben und dergleichen) sind in ähnlicher Weise gut bekannt.
Im Falle von ophthalmologischen Zusammensetzungen muß der Träger ein nicht- toxischer, ophthalmologisch verträglicher Träger sein. Geeignete ophthalmologischen Träger sind einem Fachmann auf dem Gebiet der ophthalmologischen Formulierungen bekannt. Offensichtlich hängt die Wahl geeigneter Träger von der genauen Natur der speziellen erwünschten Dosierungsform ab, z. B. ob der Arzneistoff/Cyclodextrin/Polymerkomplex zu einer ophthalmologischen Lösung oder Suspension (typischerweise zur Verwendung als Augentropfen), einer ophthalmologischen Salbe oder Creme oder einem ophthalmologischen Gel formuliert werden soll. Bevorzugte Dosierungsformen sind Lösungen, die eine größere Menge an Wasser zusätzlich zu dem Wirkstoff enthalten. Geringere Mengen anderer Inhaltsstoffe, wie Mittel zur Einstellung des pH-Werts (z. B. eine Base wie NaOH), Emulgatoren oder Dispergiermittel, Puffermittel, Konservierungsstoffe, Netzmittel und gelbildende Mittel, können auch vorhanden sein. Am meisten bevorzugt ist die ophthalmologische Zusammensetzung eine sterile, isotone, gepufferte, wäßrige Lösung.
Besonders bevorzugte pharmazeutische Präparate, die erfindungsgemäß bereitgestellt werden, umfassen ophthalmologische Formulierungen (z. B. Augentropfen), die einen Carboanhydraseinhibitor, wie Acetazolamid, enthalten; orale Formulierungen, wie Mundwässer oder Bukkaltabletten, die ein antiinflammatorisches Steroid, z. B. Hydrocortison, Dexamethason oder Triamcinolonacetonit, enthalten; orale Formulierungen, wie Sublingualtabletten, die ein Benzodiazepam, wie Flunitrazepam, zur Behandlung von Schlaflosigkeit enthalten; und Sublingualtabletten, die ein Östrogen, Progestin oder Androgen (wie 17β-Östradiol zur Behandlung von postmenopausalen Symptomen bei Frauen) oder ein antiinfektiöses Mittel (z. B. Benzalkoniumchlorid) enthalten.
Allgemein ausgedrückt sind die therapeutischen Dosierungsbereiche zur Verabreichung der Arzneistoffe in den hier beschriebenen pharmazeutischen Formulierungen die gleichen, wie oder weniger als (in einigen Fällen wesentlich weniger als) diejenigen, die charakteristischerweise zur Verabreichung des Arzneistoffs per se (oder im Falle von Träger-Arzneistoffen des Stammarzneistoffteilchens per se) verwendet werden. Natürlicherweise variieren solche therapeutischen Dosierungsbereiche mit der Größe und Art des Patienten, dem Zustand, gegen den die Formulierung verabreicht wird, dem verwendeten Verabreichungsweg und dergleichen. Die Menge einer gegebenen Dosierungsform, die benötigt wird, um die gewünschte Dosis der Wirkstoffe abzugeben, hängt natürlich von der Konzentration des Arzneistoffs in der pharmazeutischen Formulierung ab.
Auf ähnliche Weise wie die vorstehend beschriebene pharmazeutischen Zusammensetzungen, werden Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäß hergestellten, Nicht-Arzneistoff/Cyclodextrin/Polymerprodukte umfassen, gemäß ihrer beabsichtigten Verwendung formuliert. Ein nichttoxischer, pharmazeutisch verträglicher Träger, wie er bei den erfindungsgemä ßen pharmazeutischen Präparaten verwendet wird, erfüllt oder überschreitet normalerweise die Anforderungen zur Verwendung in Kosmetika, Agrochemikalien und sogar Nahrungsmitteln. Ein solcher Träger ist daher hervorragend gut geeignet für kosmetische, Lebensmittel und auch landwirtschaftliche Anwendungen. Noch weitere Träger können für diese anderen Anwendungen verwendet werden, jedoch gerade so lange, wie sie zur Verwendung in Nahrungsmitteln oder Kosmetika oder Agrochemikalien, je nach Fall, verträglich sind. So wird beispielsweise ein in der Landwirtschaft verträglicher Träger mit einem Agrochemikalie/Cyclodextrin/Polymerprodukt verwendet, das als solches in einer effektiven Menge, d. h. einer herbizideffektiven Menge, vorhanden ist, wenn die Agrochemikalie herbizid ist, einer pestizidwirksamen Menge, wenn die Agrochemikalie ein Pestizid ist, eine fungizid wirksame Menge, wenn die Agrochemikalie ein Fungizid ist usw.. Geeignete Trägermaterialien zur Verwendung mit Nahrungsmitteladditiven oder Kosmetikadditiven oder Agrochemikalien zusätzlich zu nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Trägern, sind einem Fachmann auf dem Gebiet der Nahrungsmittel, Kosmetika und Agrochemikalien offensichtlich.
Um die vorliegende Erfindung und die Vorteile davon näher zu erläutern, werden die folgenden spezifischen Beispiele angegeben, wobei zu verstehen ist, daß sie nur als Erläuterung und in keiner Weise als Beschränkung der Erfindung dienen.

Beispiel 1

Löslichkeiten (S) verschiedener Arzneimittel in vier verschiedenen Lösungsmitteln, d. h. (a) Wasser (S&sub1;), (b) wäßrige 0,25%ige (Gew./Vol.) Natriumcarboxymethylcelluloselösung (CMC) (S&sub2;), (c) wäßrige Lösung von 10% (Gew./Vol.) 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) mit molarer Substitution (MS) = 0,6 (S&sub3;) und (d) die wäßrige Lösung, die sowohl 0,25% (Gew./Vol.) CMC als auch 10% (Gew./Vol.) HPβCD MS = 0,6 (S&sub4;) enthält, wurden bestimmt, indem eine Überschußmenge des zu testenden Arzneistoffs den Lösungsmitteln zugesetzt wurde, und die gebildeten Suspensionen in versiegelten Behältnissen auf 120ºC erhitzt wurden. Die Suspensionen wurden bei dieser Temperatur 20 Minuten lang gehalten und 3 Tage lang bei Raumtemperatur (etwa 22ºC) äquilibrieren gelassen. Nach der Äquilibration wurden Aliquote durch 0,45 um Membranfilter filtriert, mit einem Gemisch aus Methanol und Wasser (7 : 3 Vol./Vol.) verdünnt, und mittels einer Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC- Verfahren) analysiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt und zeigen, daß die solubilisierende Wirkung von HPβCD um 4 bis 57% (S&sub4;/S&sub3; = 1,04 bis 1,57) erhöht wurde, wenn 0,25% CMC in der Lösung vorhanden war. Tabelle 1 Wirkung von CMC auf die Solubilisierung verschiedener Arzneistoffe in wäßrigen HPβCD-Lösungen. Tabelle 1 (Fortsetzung)

Beispiel 2

Die Wirkung der Erhöhung der CMC-Konzentration auf die Solubilität von drei Arzneimitteln in wäßriger 10%iger (Gew./Vol.) HPβCD MS = 0,9-Lösung wurde ebenfalls unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Wirkung der Erhöhung der CMC-Konzentration auf die Solubilisation.

Beispiel 3

Die Wirkung des Erhitzens auf die Solubilisation von Hydrocortison in wäßriger Lösung, die 10% (Gew./Vol.) HPβCD MS = 0,6 und 0,25% (Gew./Vol.) CMC enthält, wurde wie folgt untersucht: Eine überschüssige Menge an Hydrocortison wurde der Lösung zugesetzt, und die sich bildende Suspension wurde in einem versiegelten Behältnis auf 120ºC erhitzt. Die Suspension wurde bei dieser Temperatur für (a) 20, (b) 40, (c) 60 und (d) 80 Minuten gehalten. Zu jedem Zeitpunkt wurde ein Aliquot der Suspension entfernt und 3 Tage lang bei Raumtemperatur (etwa 23ºC) äquilibrieren gelassen. Nach der Äquilibration wurde jedes Aliquot durch ein 0,45 um Membranfilter filtriert, mit einem Gemisch aus Methanol und Wasser (7 : 3 Vol./Vol.) verdünnt und mittels HPLC analysiert. Die Ergebnisse in Tabelle 3 zeigen, daß die solubilisierende Wirkung des HPβCD-CMC-Gemisches mit zunehmender Erhitzungsdauer zunimmt. Tabelle 3 Die Wirkung des Erhitzens auf Solubilisation von Hydrocortison. Die Solubilität von Hydrocortison in wäßriger 10% (Gew./Vol.) HPβCD-0,25% (Gew./Vol.)-CMC-Lösung bei Raumtemperatur. Dauer des Erhitzens (Minuten)

Beispiel 4

Teil A

Die Wirkung von Polyvinylpyrrolidon (PVP) mit einem Molekulargewicht von 360.000 auf die Arzneistoff-Cyclodextrinkomplexierung wurde untersucht, indem die Phasen-Solubilitätsdiagramme von Hydrocortison in wäßrigen Lösungen von 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) mit molarer Substitution (MS) von 0,6 bestimmt wurden und die Stabilitätskonstante (Kc) für den Komplex aus der Neigung und der Solubilität (S&sub0;) von Hydrocortison in Wasser (1 · 10&supmin;³ mol/l) bestimmt wurde.
Kc = Neigung · (S&sub0;x(1 - Neigung))&supmin;¹
Einer überschüssigen Menge des Arzneistoffs wurde Wasser, das 0 bis 0,7% (Gew./Vol.) PVP und variierende Mengen an HPβCD enthielt, zugesetzt. Die Suspensionen, die sich bildeten, wurden in versiegelten Behältern auf 120ºC erhitzt und bei dieser Temperatur 22 Minuten lang gehalten. Nach Äquilibrierung für mindestens 3 Tage bei Raumtemperatur (etwa 22ºC) wurden Aliquote der Suspensionen von den Behältern entfernt, und jedes Aliquot wurde durch ein 0,45 um Membranfilter filtriert und mittels HPLC analysiert. Die Solubilität des Arzneistoffs wurde mindestens dreimal bei jeder HPβCD- und PVP-Konzentration bestimmt, und die Neigung des Phasen-Solubilitätsdiagramms wurde durch lineare Regression der mittleren Solubilität gegenüber den Werten von HPβCD-Konzentration in Mol pro Liter bestimmt. Der Korrelationskoeffizient (Korr.) wurde für jede lineare Regression berechnet. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle A gezeigt. Tabelle A Wirkung von PVP auf die Stabilitätskonstante des Hydrocortison-HPβCD MS 0,6-Komplexes bei Raumtemperatur (etwa 22ºC) PVP-Konzentration, Neigung, Korr.
Die Ergebnisse in Tabelle A zeigen, daß es möglich war, eine über 40%ige Zunahme (bei 0,1% PVP-Konzentration) an Kc durch Zugabe von PVP zu erhalten. Die Zunahme war konzentrationsabhängig und nahm nach weiterer Zugabe von PVP etwas ab.

Teil B

Vergleichbare Ergebnisse wurden erhalten, wenn die Wirkung von PVP auf die Solubilisation von Hydrocortison durch HPβCD MS 0,6 untersucht wurde. Die Solubilität von Hydrocortison wurde in wäßrigen 10%igen (Gew./Vol.) HPβCD MS 0,6-Lösungen, die 0 bis 0,4% (Gew./Vol.) PVP (Molekulargewicht 360.000) enthielten, bestimmt. Eine Überschußmenge an Hydrocortison wurde den wäßrigen 10%igen HPβCD-Lösungen zugesetzt, und die sich bildenden Suspensionen wurden in versiegelten Behältern auf 120ºC erhitzt und bei dieser Temperatur 22 Minuten lang gehalten. Nach mindestens dreitägiger Äquilibration bei Raumtemperatur (etwa 22ºC) wurden Aliquote der Suspensionen von den Behältern entfernt, und jedes Aliquot wurde durch ein 0,45 um Membranfilter filtriert und mittels HPLC analysiert. Die Solubilität des Arzneistoffs wurde mindestens dreimal bei jeder PVP-Konzentration bestimmt, und die Ergebnisse sind in Fig. 1 gezeigt (die Mittelwerte der drei Experimente ± Standardabweichung vom Mittelwert).
Fig. 1 zeigt, daß eine maximale Solubilisation von Hydrocortison in einer wäßrigen 10%igen (Gew./Vol.) HPβCD MS 0,6-Lösung erhalten wurde, wenn 0,1 bis 0,15% (Gew./Vol.) PVP in der Lösung vorhanden waren, und daß die Solubilisation bei Maximum etwa 32%, verglichen mit der wäßrigen 10%igen (Gew./Vol.) HPβCD MS 0,6-Lösung, die kein PVP enthielt, betrug. Ähnliche Ergebnisse wurden erhalten, wenn andere wasserlösliche Polymere, z. B. Carboxymethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, den wäßrigen Cyclodextrinlösungen zugesetzt wurden. Im allgemeinen wurde eine maximale Solubilisation erhalten, wenn die Polymerkonzentration über 0,003% (Gew./Vol.), aber unter 0,1% betrug, aber dies hing vom Typ des zu der wäßrigen Cyclodextrinlösung zugesetzten Polymeren, der Kettenlänge (oder dem Molekulargewicht des Polymeren) und der Cyclodextrinkonzentration in der wäßrigen Lösung ab.
Die maximale Wirkung wird bei einer sehr niedrigen Polymerkonzentration erhalten, bevor das Polymere irgendeine wirkliche Wirkung auf die Viskosität der Lösung besitzt. Beispielsweise ist die Viskosität einer Lösung, die 10% oder weniger PVP enthält, im wesentlichen die gleiche wie die von Wasser (Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Societey of Great Britain, Washington, 1986, S. 234-239). Auch ist diese erhöhte Solubilisation (d. h. Komplexierung) ein stabiler Zustand. Die erhöhte Arzneimittelsolubilität, die häufig bei viskosen wäßrigen Lösungen beobachtet wird, das heißt die Bildung einer übersättigten Arzneimittellösung, ist ein instabiler Zustand, der üblicherweise in einen stabilen Zustand (unter Ausfällung des Arzneistoffs) innerhalb ein paar Stunden seit seiner Bildung zurückkehrt (Uekama et al., J. Incl. Phenomena, 1, 309-312, 1984). So steht diese erhöhte Komplexierung in Gegenwart einer sehr kleinen Menge eines wasserlöslichen Polymeren nicht in direkter Beziehung zu einer erhöhten Viskosität der wäßrigen Lösung.

Beispiel 5

Die Solubilitäten (S) von drei Arzneistoffen in vier verschiedenen Lösungsmitteln, d. h. (a) Wasser (S&sub1;), (b) wäßrige 0,25%ige (Gew./Vol.) Natriumcarboxymethylcelluloselösung (CMC) (S&sub2;), (c) wäßrige Lösung von 10% (Gew./Vol.) Hydroxyethyl-β-cyclodextrin (HEβCD) mit molarer Substitution (MS) = 0,6 (S&sub3;) und (d) wäßrige Lösung, die sowohl 0,25% (Gew./Vol.) CMC als auch 10% (Gew./Vol.) HEβCD MS = 0,6 (S&sub4;) enthält, wurden wie in Beispiel 1 bestimmt. Die Ergebnisse in Tabelle 4 zeigen, daß die solubilisierende Wirkung von HEβCD um 32 auf 53% (S&sub4;/S&sub3; = 1,32 bis 1,53) erhöht war, wenn 0,25% (Gew./Vol.) CMC in der Lösung vorhanden war. Tabelle 4 Die Wirkung von CMC auf die Solubilisation von Arzneistoffen in wäßrigen HEβCD-Lösungen.

Beispiel 6

Die Solubilitäten (S) von Hydrocortison in vier verschiedenen Lösungsmitteln, d. h. (a) Wasser (S&sub1;), (b) wäßrige 0,25%ige (Gew./Vol.) Hydroxypropylmethylcelluloselösung (HPMC) (S&sub2;), (c) wäßrige Lösung von 5% (Gew./Vol.) Hydroxypropyl-α-, β- oder γ-cyclodextrin (HPαCD, HPβCD oder HPγCD) mit molarer Substitution (MS) = 0,6, 0,9 bzw. 0,6 (S&sub3;) und (d) wäßrige Lösung, die sowohl 0,25% (Gew./Vol.) HPMC als auch 5% (Gew./Vol.) HPαCD, HPβCD oder HPγCD (S&sub4;) enthielt, wurden wie in Beispiel 1 bestimmt. Die Ergebnisse in Tabelle 5 zeigen, daß die solubilisierende Wirkung des Cyclodextrinderivats um 10 auf 50% (S&sub4;/S&sub3; = 1, 1 bis 1,5) erhöht war, wenn 0,25% HPMC in der Lösung vorhanden war. Tabelle 5 Wirkung von HPMC auf die Solubilisation von Hydrocortison in wäßrigen Cyclodextrinlösungen.

Beispiel 7

Die Solubilitäten (S) von drei Arzneistoffen in vier verschiedenen Lösungsmitteln, d. h. (a) Wasser (S&sub1;), (b) wäßrige 0,25%ige (Gew./Vol.) Polyvinylpyrrolidonlösung (PVP) (S&sub2;), (c) wäßrige Lösung von 10% (Gew./Vol.) Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) mit molarer Substitution (MS) = 0,7 (S&sub3;) und (d) wäßrige Lösung, die sowohl 0,25% (Gew./Vol.) PVP als auch 10% (Gew./Vol.) HPβCD MS = 0,7 enthielt (S&sub4;), wurden wie in Beispiel 1 bestimmt. Die Ergebnisse in Tabelle 6 zeigen, daß die solubilisierende Wirkung von HPβCD um 27 auf 129% (S&sub4;/S&sub3; = 1,27 bis 2,29) erhöht wurde, wenn 0,25% (Gew./Vol.) PVP in der Lösung vorhanden war. Tabelle 6 Wirkung von PVP auf die Solubilisation von Arzneistoffen in wäßrigen HPβCD-Lösungen.
Beispiel 8
Die Solubilitäten (S) verschiedener Arzneistoffe in acht verschiedenen Lösungsmitteln, d. h. (a) Wasser (S&sub1;), (b) wäßrige 10%ige (Vol./Vol.) Ethanollösung (S&sub2;), (c) wäßrige 0,25% (Gew./Vol.) Natriumcarboxymethylcelluloselösung (CMC) (S&sub3;), (d) wäßrige Lösung, die sowohl 10% (Vol./Vol.) Ethanol als auch 0,25% (Gew./Vol.) CMC (S&sub4;) enthielt, (e) wäßrige Lösung von 10% (Gew./Vol.) 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) mit molarer Substitution = 0,6 (S&sub5;), (1) wäßrige Lösung, die sowohl 10% (Vol./Vol) Ethanol als auch 10% (Gew./Vol.) HPβCD MS = 0,6 enthielt (S&sub6;), (g) wäßrige Lösung, die sowohl 0,25% (Vol./Vol.) CMC als auch 10% (Gew./Vol.) HPβCD MS = 0,6 (S&sub7;) enthielt und (h) wäßrige Lösung, die 10% (Gew./Vol.) Ethanol, 0,25% (Gew./Vol.) CMC und 10% (Gew./Vol.) HPβCD MS = 0,6 enthielt (S&sub8;), wurden wie in Beispiel 1 bestimmt. Die Ergebnisse in Tabelle 7 zeigen, daß CMC auch die solubilisierende Wirkung von HPβCD in wäßrigen ethanolischen Lösungen erhöhen kann. Tabelle 7 Wirkung von Ethanol und CMC auf die solubilisierende Wirkung von HPβCD in wäßrigen Lösungen.

Beispiel 9

Die Permeabilität durch eine semipermeable Membran wurde untersucht. Eine semipermeable Cellophanmembran wurde in eine Franz-Diffusionszelle, die 10 ml wäßrige 5%ige (Gew./Vol.) HPβCD-Lösung als Rezeptorphase enthielt, gegeben. Die Donor-Phase bestand aus einer Suspension von etwa 3% (Gew./Vol.) Hydrocortison in (a) wäßriger 10%iger (Gew./Vol.) Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD)-Lösung und (b) in wäßriger Lösung, die sowohl 10% (Gew./Vol.) HPβCD als auch 0,25% (Gew./Vol.) Carboxymethylcellulose (CMC), hergestellt wie in Beispiel 1, enthielt, und 2 ml der Donor-Phase wurden auf die Membranoberfläche (Fläche 3,1 cm²) aufgebracht. Die zusammengebauten Diffusionszellen wurden bei Raumtemperatur (22 ± 1ºC) gelagert und die Proben (30 ul) wurden der Donor-Phase alle 10 Minuten bis zu 2 Stunden entnommen und unmittelbar mittels HPLC analysiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 gezeigt und zeigen klar, daß das Hydrocortison schneller aus einer Suspension, die CMC enthält, als aus einer Suspension, die kein CMC enthält, freigesetzt wird. Tabelle 8 Solubilität (S) und Fluß (F) von Hydrocortison durch eine semipermeable Cellophanmembran aus Hydrocortisonsuspensionen in HPβCD-Trägern.

Beispiel 10

Die Wirkung von Carboxymethylcellulose (CMC) auf die Freisetzung von Hydrocortison aus Tabletten, die einen Hydrocortison-HPβCD-Komplex enthielten, wurde untersucht.
Der gefriergetrocknete Hydrocortison-HPβCD-Komplex wurde hergestellt durch Zugabe eines Überschusses von Hydrocortison zu einer wäßrigen Lösung, die 50% (Gew./Gew.) (etwa 58% Gew./Vol.) HPβCD und 0, 0,1 oder 0,25% (Gew./Vol.) CMC enthielt, und Erhitzen der gebildeten Hydrocortisonsuspensionen für 20 Minuten bei 120ºC. Nach dreitägiger Äquilibrierung bei Raumtemperatur wurden die Suspensionen durch 0,45 um Membranfilter filtriert, die Filtrate wurden lyophilisiert, und der Feststoff, der sich gebildet hatte, wurde mit einem Mörser und Pistill vermahlen. Die Menge an Hydrocortison, die in den HPβCD-Komplex eingebaut war, wurde mittels HPLC bestimmt.
Einzelne Scheibchen des 200 mg Hydrocortison-HPβCD-Komplexes wurden in einer hydraulischen Presse unter Vakuum und mit einer Kraft von 1 · 10&sup4; kg für 1,5 Minuten unter Verwendung einer 13 mm (Durchmesser) IR-Kaliumbromid-Pelletstanze gepreßt. Die Scheibchen hatten eine Querschnittsfläche von 1,33 cm². Jedes Scheibchen enthielt etwa 27 mg Hydrocortison.
Die Auflösungsstudien wurden unter Verwendung einer in der USP XXII beschriebenen Paddelvorrichtung zur Bestimmung der Auflösungsrate durchgeführt. Die Freisetzungsrate wurde bei 37 ± 1ºC und 100 UpM durch Zugabe einer Tablette zu 900 ml Wasser bestimmt. Die Proben wurden zu verschiedenen Zeitintervallen entnommen, durch 0,45 um Membranfilter filtriert und mittels HPLC analysiert.
Die Ergebnisse in Fig. 2 zeigen, daß sich Hydrocortison signifikant schneller aus Tabletten, die einen Hydrocortison-HPβCD-Komplex, hergestellt in Gegenwart von CMC, enthielten, auflöste als aus Tabletten, die in Abwesenheit von CMC hergestellt wurden. Die in Fig. 2 gezeigten Ergebnisse sind der Durchschnitt von vier Experimenten. Die Auflösungstests wurden zum Zeitpunkt 0 begonnen. Drei Minuten später hatten sich 68,3% des Hydrocortisons aus Tabletten, die Hydrocortison-HPβCD-Komplex, gebildet ohne die Zugabe von CMC, enthielten, aufgelöst, hatten sich 74,2% des Hydrocortisons aus Tabletten, die Hydrocortison-HPβCD- Komplex, gebildet mit Zugabe von 0,1% (Gew./Vol.) CMC, enthielten, und hatten sich 81,0% Hydrocortison aus Tabletten, die Hydrocortison-HPβCD-Komplex, gebildet unter Zugabe von 0,25% (Gew./Vol.) CMC, enthielten, aufgelöst.

Beispiel 11

Augentropfen, die einen Carboanhydraseinhibitor, Acetazolamid, enthielten, wurden wie folgt hergestellt: Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) 0,25% (Gew./Vol.) wurden in destilliertem Wasser aufgelöst und Hydroxypropyl-β-cyclodextrin MS = 0,6, 20% (Gew./Vol.), Benzalkoniumchlorid [0,02% (Gew./Vol.)] und das Natriumsalz der Ethylendiamintetraessigsäure [EDTA, 0,1% (Gew./Vol.)] wurden in der wäßrigen HPMC-Lösung aufgelöst. Schließlich wurde Acetazolamid 1% (Gew./Vol.) dieser Lösung zugesetzt und durch Erhitzen in einem Auto klaven (120ºC für 20 Minuten) aufgelöst. Die Augentropfenlösung, die sich bildete, wurde bei Raumtemperatur eine Woche äquilibrieren gelassen.
Die topische Aktivität der Carboanhydraseinhibitor-Augentropfenlösung wurde an bewußten weißen Neuseeland-Kaninchen beiderlei Geschlechts (2,5 bis 3,5 kg) bewertet. Der intraokulare Druck wurde durch ein pneumatisches Tonometer ohne Lokalanästhesie aufgezeichnet. Die Augentropfenlösung (0,1 ml) wurde auf die Hornhaut des rechten Auges (das linke Auge wurde als Kontrolle verwendet) aufgetragen, und der intraokulare Druck wurde zu verschiedenen Zeitintervallen aufgezeichnet (Fig. 3).

Beispiel 12

Ein Hydrocortison-Mundwasser wurde wie folgt hergestellt: HPβGD MS = 0,6 (3,5% (Gew./Vol.)), Pfefferminzöl (0,05% (Gew./Vol.)), Ethanol (12% (Vol./Vol.)), CMC (0,5% (Gew./Vol.)), Benzalkoniumchlorid (0,02% (Gew./Vol.)) und das Natriumsalz von Ethylendiamintetraessigsäure (0,1% (Gew./Vol.)) wurden in Wasser aufgelöst, und die Lösung wurde in einem versiegelten Behältnis in einem Autoklaven (120ºC für 20 Minuten) erhitzt. Nach Äquilibrierung auf Raumtemperatur wurde Hydrocortison (0,3% (Gew./Vol.)) in der Cyclodextrinlösung aufgelöst.
Die topische Aktivität der Hydrocortison-Mundwasserlösung wurde wie folgt bewertet. Die Patienten wurden auf der Basis der schweren Geschwürsbildung, die beträchtliche Schmerzen, Unwohlsein, Störung bei der Arbeit und dergleichen, hervorrief, ausgewählt. Normalerweise hatten die Patienten zahlreiche andere Heilmittel, wie Gentiana violett, Chlorhexidin, Silbernitrat, Hydrocortison und Triamcinolon aus einer Vielzahl von Quellen erfolglos ausprobiert. Jeder Patient/jede Patientin wusch seinen/ihren Mund mit 5 bis 10 ml des Hydrocortison-Mundwassers drei- bis viermal täglich, und die Ergebnisse wurden nach zweiwöchiger Behandlung bewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 gezeigt. Tabelle 9 Klinische Ergebnisse der Behandlung von Patienten mit Hydrocortison-Mundwasser.
*Rezidiv von denjenigen, die eine Verbesserung zeigten, innerhalb von 6 Monaten nach dem Ende der Behandlung

Quantitative Analyse

Die quantitativen Bestimmungen der einzelnen Arzneimittel wurden auf einem Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-HPLC-Komponentensystem aus einem Milton Roy ConstaMetric 3200-Lösungsmittelabgabesystem, einem Rheodyne 7125-Injektor, einem Spectro Monitor 3200 uv/vis mit Detektor für variable Wellenlängen und einer LiChrosorb®RP- 18 5u (125 · 4 mm)-Säule durchgeführt. Bezüglich der anderen Bedingungen vergleiche Tabelle 10. Die quantitative Bestimmung von Econazol wurde spektrophotometrisch (Perkin-Elmer 550SE uv/vis Spektrophotometer) bei einer Wellenlänge von 225 nm durchgeführt. Die angegebenen Lösungsmittelverhältnisse beziehen sich auf Teile pro Volumen. Tabelle 10 Bedingungen für die quantitative Arzneistoffbestimmung mittels HPLC. Tabelle 10 (Fortsetzung)

Beispiel 13

Wäßrige Lösungen, die 20% (Gew./Vol.) 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) mit molarer Substitution (MS) = 0,6 enthielten, wurden mit 0,25% (Gew./Vol.) Polyvinylpyrrolidon (PVP), 0,25% (Gew./Vol.) Natriumcarboxymethylcellulose (CMC) oder 0,25% (Gew./Vol.) Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) versetzt. Die so erhaltenen Lösungen wurden in versiegelten Behältern auf 120ºC erhitzt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten, dann lyophilisiert. Die so erhaltenen Feststoffe wurden mit einem Mörser und Pistill vermahlen.
Die festen Cyclodextrin/Polymerprodukte wurden mit Wasser rekonstruiert, um Lösungen zu ergeben, die 9,88% (Gew./Vol.) HPβCD und 0,12% (Gew./Vol.) PVP, 0,12% (Gew./Vol.) CMC oder 0,12% (Gew./Vol.) HPMC enthielten. Die Solubilitäten (S) der drei Arzneistoffe in diesen Lösungen und in einer wäßrigen Lösung, die 10% (Gew./Vol.) HPβCD ohne zugesetztes Polymer enthielt, wurden dann wie folgt bestimmt:
Eine überschüssige Menge jedes Arzneimittels wurde jeder der vier Cyclodextrinlösungen zugesetzt, und die Lösungen wurden in einem Ultraschallbad 3 Stunden beschallt, dann 60 Stunden bei Raumtemperatur (23ºC) äquilibrieren gelassen. Nach der Äquilibration wurden Aliquote durch 0,45 um Membranfilter filtriert, mit einem Gemisch aus Methanol und Wasser verdünnt und mit einem HPLC-Verfahren analysiert. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 11 angegeben, worin S&sub1; die Solubilität in einer wäßrigen Lösung, die 10% (Gew./Vol.) HPβCD enthält, ist; S&sub2; die Solubilität in einer wäßrigen Lösung, die 9,88% (Gew./Vol.) HPβCD und 0,12% (Gew./Vol.) PVP enthält, ist; S&sub3; die Solubilität in einer wäßrigen Lösung, die 9,88% (Gew./Vol.) HPβCD und 0,12% (Gew./Vol.) CMC enthält, ist; und S&sub4; die Solubilität in einer wäßrigen Lösung, die 9,88% (Gew./Vol.) HPβCD und 0,12% (Gew./Vol.) HPMC enthält, ist. Die Ergebnisse zeigen, daß ein festes Polymer/Cyclodextrinprodukt hergestellt werden kann, das erhöhte komplexierende Fähigkeiten besitzt, und daß das Arzneimittel selbst nicht erhitzt werden muß, um eine Verstärkung zu erzielen. Trotzdem wird erwartet, daß eine größere Zunahme der Solubilität bei höheren Polymerkonzentrationen [z. B. 0,25% (Gew./Vol.)] beobachtet werden würde und/oder wenn Lösungen nach Zugabe des Arzneistoffs erhitzt wurden. Jedoch kann man durch separate Herstellung des Cyclodextrin/Polymer-Komplexierungsmittels, wie hier erläutert, leicht die Erhitzung der Arzneistoffe vermeiden, die bei erhöhter Temperatur instabil sind. Tabelle 11 Wirkung von zuvor hergestelltem festen HPβCD-Polymer-Komplexierungsmittelgemisch auf die Solubilität von Arzneistoffen. Die Lösung S&sub1; enthielt 10% (Gew./Vol.) HPβCD. Die Lösungen S&sub2;, S&sub3; un S&sub4; enthielten 9,88% (Gew./Vol.) HPβCD und 0,12% (Gew./Vol.) des Polymeren.

Beispiel 14

Die Solubilitäten (S) verschiedener Verbindungen wurden in acht verschiedenen Lösungsmitteln bestimmt, d. h. (a) Wasser (S&sub1;), (b) wäßrige 0,25% (Gew./Vol.) Natriumcarboxymethylcellulose(CMC)-Lösung (S&sub2;), (c) wäßrige 0,25% (Gew./Vol.) Polyvinylpyrrolidon (PVP)- Lösung (S&sub3;), (d) wäßrige 0,25% (Gew./Vol.) Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)-Lösung (S&sub4;), (e) wäßrige Lösung von 10% (Gew./Vol.) 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) mit molarer Substitution (MS) = 0,6 (S&sub5;), (f) wäßrige Lösungen, die sowohl 0,25% (Gew./Vol.) CMC als auch 10% (Gew./Vol.) HPβCD MS = 0,6 (S&sub6;) enthielten, (g) wäßrige Lösungen, die sowohl 0,25% (Gew./Vol.) PVP als auch 10% (Gew./Vol.) HPβCD MS = 0,6 enthielten (5,) und (h) wäßrige Lösungen, die sowohl 0,25% (Gew./Vol.) HPMC als auch 0,10% (Gew./Vol.) HPβCD MS = 0,6 enthielten (S&sub8;). Eine Überschußmenge der zu testenden Verbindung wurde jedem Lösungsmittel zugesetzt, und die Suspensionen, die sich gebildet hatten, wurden in versiegelten Behältern auf 120ºC erhitzt. Die Solubilität der Salicylsäure wurde in einer sauren (HCl) Lösung bestimmt. Die Suspensionen wurden 20 Minuten bei dieser Temperatur gehalten und dann 3 Tage bei Raumtemperatur (etwa 23ºC) äquilibrieren gelassen. Nach der Äquilibration wurden Aliquote durch 0,45 um Membranfilter filtriert, mit einem Gemisch aus Methanol und Wasser (7 : 3) verdünnt und mittels eines Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie- (HPLC)Verfahrens analysiert. Die Ergebnisse in Tabelle 12 zeigen, daß die solubilisierende Wirkung von HPβCD um 2 auf 134% erhöht wurde (Solubilitätsverhältnis von 1,02 bis 2,34), wenn 0,25% Polymeres (CMC, PVP oder HPMC) in der Lösung vorhanden war. Tabelle 12 Wirkung der Polymere auf die Solubilisation verschiedener Verbindungen in wäßrigen HPβCD-Lösungen. Die Solubilitätsverhältnisse (die Solubilität in HPβCD-Lösung, die das Polymere enthält, geteilt durch die Solubilität in HPβCD-Lösung, die kein Polymeres enthält) sind in Klammern gezeigt. Tabelle 12 (Fortsetzung)
- : Nicht getestet
KEINE: Keine Solubilität konnte beobachtet werden, die Solubilität lag unter den Nachweisgrenzen.

Beispiel 15

Die Wirkung von Polyvinylpyrrolidon (PVP) auf die transdermale Abgabe von Hydrocortison aus wäßrigem 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin mit molarer Substitution 0,6 (HPβCD MS 0,6) wurde in vitro untersucht. Haarlose weibliche Mäuse wurden durch zervikale Dislokation getötet. Die ganze Rückenhaut wurde entfernt und sorgfältig in einer Franz-Diffusionszelle, die 10 ml wäßrige 5% (Gew./Vol.) HPβCD MS 0,6 -Lösung als Rezeptorphase enthielt, gegeben. Die Donorphase bestand aus einer gesättigten Hydrocortisonlösung in (a) wäßriger 8% (Gew./Vol.) HPβCD MS 0,6-Lösung und (b) wäßriger Lösung, die sowohl 6% (Gew./Vol.) HPβCD MS 0,6 als auch 0,25% (Gew./Vol.) PVP enthielt, hergestellt wie in Beispiel 1. [Die Mengen an Cyclodextrin und Polymeren wurden so ausgewählt, daß die Lösungen (a) und (b) eine äquivalente Solubilisierung des Arzneimittels ergaben]. 2 ml der Donorphase wurden auf die Hautoberfläche (Fläche 3,1 cm²) aufgebracht. Die Diffusionszellen wurden in einem zirkulierenden Wasser mit konstanter Temperatur von 37ºC aus einem Wasserbad mit konstanter Temperatur gehalten und Proben (500 ul) wurden zu verschiedenen Zeitintervallen bis zu 3 Tagen von der Donorphase entnommen und mittels HPLC analysiert. Die Ergebnisse in Tabelle 13 zeigen klar, daß die transdermale Abgabe von Hydrocortison mehr als zweimal schneller aus der PVP- haltigen Probe erfolgt.

Tabelle 13

Die Konzentration einer gesättigten Lösung (C) und der Fluß (F) von Hydrocortison durch die haarlose Maushaut aus HPβCS MS 0,6-enthaltend Träger. Jeder Versuch wurde viermal wiederholt, und die Ergebnisse sind der Mittelwert ± Standardabweichung.

Beispiel 16

Solubilitäten (S) von Hydrocortison in wäßrigen Lösungen, die vier verschiedene Cyclodextrine (CDs) enthalten, d. h. Hydroxyethyl-β-cyclodextrin (HEβCD) mit molarer Substitution (MS) 0,6, Methyl-β-cyclodextrin (MβCD) mit einem Substitutionsgrad von 1,8, monosubstituiertes Glucosyl-α-cyclodextrin (Glucosyl-αCD), monosubstituiertes Glucosyl-β-cyclodextrin (Glucosyl-βCD), monosubstituiertes Maltosyl-α-cyclodextrin (Maltosyl-αCD) und monosubstituiertes Maltosyl-β-cyclodextrin (Maltosyl-βCD) mit und ohne 0,25% (Gew./Vol.) Polymeres, d. h. Natriumcarboxymethylcellulose (CMC), Polyvinylpyrrolidon (PVP) oder Hydroxypropylmethylcellulose (HMC) wurden wie in Beispiel 1 bestimmt. Die Ergebnisse in Tabelle 14 zeigen, daß die Polymere die solubilisierende Wirkung der CD-Derivate um 8 bis 100% (Scp/Sco = 1,08 bis 2,00) erhöhten, wenn 0,25% Polymeres in der Lösung vorhanden war. Tabelle 14 Wirkung der Polymeren auf die Solubilisation von Hydrocortison in wäßrigen CD-Lösungen.
a = Solubilität in wäßriger 10%iger (Gew./Vol.) CD-Lösung.
b = Solubilität in wäßriger Lösung, die sowohl 0,25% (Gew./Vol.) des gegebenen Polymers als auch 10% (Gew./Vol.) CD enthält.
c = Solubilitätsverhältnis.

Beispiel 17

Die Wirkung von Polyvinylpyrrolidon (PVP) auf die Enthalpie (ΔH) und die Entropie (ΔS) der Stabilitätskonstante (Kc) des Arzneistoff-Cyclodextrinkomplexes wurde bestimmt. Die Phasen-Solubilitätsdiagramme von Hydrocortison, 17β-Östradiol und Acetazolamid in wäßrigem 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) mit molarer Substitution (MS) 0,6 oder wäßrigen 2- Hydroxypropyl-α-cyclodextrin (HPαCD) MS 0,6-Lösungen, die 0 bis 0,5% (Gew./Vol.) PVP enthielten, wurden bestimmt, und die Stabilitätskonstante (Kc) wurde für den Komplex aus der Neigung berechnet (siehe Beispiel 4).
Eine Überschußmenge des Arzneistoffs wurde dem Wasser, das 0, 0,1, 0,25 oder 0,5% (Gew./Vol.) PVP und verschiedene Mengen an HPβCD oder HPαCD enthielt, zugesetzt. Die Suspensionen, die sich bildeten, wurden in versiegelten Behältern auf 120ºC erhitzt und bei dieser Temperatur 22 Minuten gehalten. Nach Äquilibrierung für mindestens 7 Tage bei 6, 20, 30, 40 und 50ºC wurden Aliquote der Suspensionen von den Behältern entnommen, und jedes Aliquot wurde durch ein 0,45 um Membranfilter filtriert und mittels HPLC analysiert. Der Kc-Wert wurde bei jeder Temperatur berechnet und ΔH und ΔS wurden, wie in A. Martin, J. Swarbrick und A. Cammarata: Physical Pharmacy: The Physical Chemical Principles in the Pharmaceutical Sciences, Dritte Auflage, Lea & Febiger, Philadelphia, 1983, Kapitel 13, S. 314-348, beschrieben, berechnet.
Die Ergebnisse sind in den nachstehenden Tabellen 15-18 gezeigt. Tabelle 15 Wirkung von PVP auf ΔH und ΔS für die Stabilitätskonstante (Kc) des Acetazolamid- HPβCD MS 0,6-Komplexes. Tabelle 16 Wirkung von PVP auf ΔH und ΔS für die Stabilitätskonstante (Kc) des Hydrocortison- HPαCD MS 0,6-Komplexes. Tabelle 17 Wirkung von PVP auf ΔH und ΔS für die Stabilitätskonstante (Kc) des Hydrocortison- HPβCD MS 0,6-Komplexes. Tabelle 18 Wirkung von PVP auf ΔH und ΔS für die Stabilitätskonstante (Kc) des 17β-Östradiol- HPβCD MS 0,6-Komplexes.
Es wurde gezeigt, daß ΔH und ΔS allgemein negativer werden, wenn die Stabilitätskonstante für die molekulare Komplexierung ansteigt (A. Martin, J. Swarbrick und A. Cammarata: Physical Pharmacy: The Physical Chemical Principles in the Pharmaceutical Sciences, Dritte Auflage, Lea & Febiger, Philadelphia, 1983, Kapitel 13, S. 314-348). Da die Bindung zwischen dem Arzneistoff und dem Cyclodextrin stärker wird, würde erwartet, daß ΔH einen stärker negativen Wert besitzt. Offensichtlich erhöht PVP die strukturelle Beschränkung des Komplexes in der wäßrigen Lösung, was zu einem stärker negativen ΔS-Wert führt. Diese thermodynamischen Veränderungen zeigen an, daß das wasserlösliche PVP-Polymer direkt an der Komplexbildung teilnimmt.

Claims

1. Verfahren zur Verstärkung der Komplexierung von Cyclodextrin mit einem lipophilen und/oder wasserlabilen Arzneimittel, wobei in diesem Verfahren 0,1 bis 70% (Gewicht/Volumen) Cyclodextrin und 0,001 bis 5% (Gewicht/Volumen) eines pharmazeutisch annehmbaren, pharmakologisch inaktiven, wasserlöslichen Polymer in einem wäßrigen Medium vereint werden, das Polymer und das Cyclodextrin im wäßrigen Medium vor Zugabe des Arzneimittels gelöst sind, das wäßrige Medium, das das Polymer und das Cyclodextrin enthält, bei 30 bis 150ºC für eine Dauer von 0,1 bis 100 Stunden vor, während und/oder nach Zugabe des Arzneimittels gehalten wird und gegebenenfalls anschließend Wasser entfernt wird.

2. Verfahren zur Verstärkung der Komplexierung von Cyclodextrin mit einem lipophilen und/oder wasserlabilen kosmetischen Additiv, Nahrungsmitteladditiv oder einer Agrochemikalie, wobei in diesem Verfahren 0,1 bis 70% (Gewicht/Volumen) Cyclodextrin und 0,001 bis 5% (Gewicht/Volumen) eines wasserlöslichen Polymers, das für die Verwendung in kosmetischen oder landwirtschaftlichen Zusammensetzungen oder Nahrungsmittelzusammensetzungen annehmbar ist, in einem wäßrigen Medium vereint werden, das Polymer und das Cyclodextrin im wäßrigen Medium vor der Zugabe des kosmetischen Additivs, des Nahrungsmit teladditivs oder der Agrochemikalie gelöst sind, das wäßrige Medium, das das Polymer und das Cyclodextrin enthält, bei 30 bis 150ºC für eine Dauer von 0,1 bis Stunden vor, während und/oder nach Zugabe des kosmetischen Additivs, Nahrungsmitteladditivs oder der Agrochemikalie gehalten wird, und gegebenenfalls danach Wasser entfernt wird.

3. Verfahren zum Löslichmachen und/oder Stabilisieren eines lipophilen und/oder wasserlabilen Arznei mittels in einem wäßrigen Medium, wobei in diesem Verfahren Cyclodextrin mit dem Arzneimittel gemäß Anspruch 1 komplexiert wirr.

4. Verfahren zum Löslichmachen und/oder Stabilisieren eines lipophilen und/oder wasserlabilen kosmetischen Additivs Nahrungsmitteladditiv oder einer Agrochemikalie in einem wäßrigen Medium, wobei in diesem Verfahren Cyclodextrin mit dem wasserlabilen kosmetischen Additiv, dem Nahrungsmitteladditiv oder der Agrochemikalie gemäß Anspruch 2 komplexiert wird.

5. Cokomplex aus einem lipophilen und/oder wasserlabilen aktiven Bestandteil, der ein Arzneimittel, ein kosmetisches Additiv, ein Nahrungsmitteladditiv oder eine Agrochemikalie mit einem Cyclodextrin und einem wasserlöslichem Polymer umfaßt, wobei das Polymer pharmazeutisch annehmbar und pharmakologisch inaktiv ist, wenn der aktive Bestandteil ein Arzneimittel ist, das Polymer annehmbar zur Verwendung in Kosmetika ist, wenn der aktive Bestandteil ein kosmetisches Additiv ist, das Polymer annehmbar zur Verwendung in Nahrungsmitteln ist, wenn der aktive Bestandteil ein Nahrungsmitteladditiv ist, das Polymer annehmbar für die Verwendung in landwirtschaftlichen Zusammensetzungen ist, wenn der aktive standteil eine Agrochemikalie ist und das Gewichtsverhältnis von Cyclodextrin zu Polymer von 4 : 1 bis 50.000 : 1 beträgt.

6. Ein Copolymerkomplex nach Anspruch 5, worin das Gewichtsverhältnis von Clodextrin zu Polymer 100 : 1 bis 10.000 : 1 beträgt.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche enthält:

(a) einen Arzneimittelkomplex, der nach einem Verfahren gemäß Anspruch 1 erhältlich ist und

(b) einen nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür.

8. Nahrungsmittelzusammensetzung oder kosmetische Zusammensetzung, welche enthält:

(a) einen Komplex aus einem Nahrungsmitteladditiv er kosmetischen Additiv, das nach einem Verfahren gemäß Anspruch 2 erhältlich ist und

(b) einen nicht-toxischen Träger, der für die Verwendung in Kosmetika oder Nahrungsmittel annehmbar ist.

9. Landwirtschaftliche Zusammensetzung, welche enthält:

(a) einen Agrochemikalienkomplex, der nach einem Verfahren gemäß Anspruch 2 erhältlich ist und

(b) einen nicht-toxischen, landwirtschaftlich annehmbaren Träger dafür.

10. Zusammensetzung, welche enthält:

(a) einen Cokomplex aus einem lipophilen und/oder wasserlabilen aktiven Bestandteil, der ein Arzneimittel, ein kosmetisches Additiv, ein Nahrungsmitteladditiv oder eine Agrochemikalie umfaßt, mit einem Cyclodextrin und einem wasserlöslichen Polymer, wobei das Polymer pharmazeutisch annehmbar und pharmakologisch inaktiv ist, der aktive Bestandteil ein Arzneimittel ist, das Polymer für die Verwendung in Kosmetika annehmbar ist, wenn der aktive Bestandteil ein kosmetisches Additiv ist, das Polymer für die Verwendung in Nahrungsmitteln annehmbar ist, wenn der aktive Bestandteil ein Nahrungsmitteladditiv ist, das Polymer für Verwendung in landwirtschaftlichen Zusammensetzungen annehmbar ist, wenn der aktive Bestandteil eine Agrochemikalie ist und das Gewichtsverhältnis von Cyclodextrin zu Polymer von 4 : 1 bis 50.000 : 1 beträgt und

(b) einen nicht-toxischen Träger dafür, wobei der Träger pharmazeutisch annehmbar ist, wenn der aktive Bestandteil ein Arzneimittel ist, der Träger für die Verwendung in Kosmetika, Nahrungsmitteln oder in der Landwirtschaft annehmbar ist, wenn der aktive Bestandteil ein kosmetisches Additiv, ein Nahrungsadditiv oder eine Agrochemikalie ist.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin das Gewichtsverhältnis von Cyclodextrin zu Polymer 100 : 1 bis 10.000 : 1 beträgt.

12. Komplexbildner für das Löslichmachen und/oder Stabilisieren eines lipophilen und/oder wasserlabilen Arzneimittels, eines kosmetischen Additivs, eines Nahrungsmitteladditivs oder einer Agrochemikalie, wobei der Komplexbildner ein Cyclodextrin und ein wasserlösliches Polymer umfaßt, das Polymer pharmazeutisch annehmbar und pharmakologisch inaktiv ist, wenn der aktive Bestandteil ein Arzneimittel ist, das Polymer für die Verwendung in Kosmetika annehmbar ist, ist, wenn der aktive Bestandteil kosmetisches Additiv ist, das Polymer für die Verwendung in Nahrungsmitteln anwendbar ist, wenn der aktive Bestandteil ein Nahrungsmitteladditiv ist, das Polymer für die Verwendung in landwirtschaftlichen Zusammensetzungen annehmbar ist, wenn der aktive Bestandteil eine Agrochemikalie ist, das Gewichtsverhältnis von Cyclodextrin zu Polymer von 4 : 1 bis 50.0000 : 1 beträgt und der Komplexbildner erhältlich ist, indem das Cyclodextrin und das Polymer in einem wäßrigen Medium bei 30 bis 150ºC für eine Dauer von bis 100 Stunden erwärmt werden.

13. Komplexbildner nach Anspruch 12, worin das Gewichtsverhältnis von Cyclodextrin zu Polymer 100 : 1 bis 10.000 : 1 beträgt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, oder eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 bis 11, worin die Menge des wasserlöslichen Polymers 0,01 bis 0,5% (Gewicht/Volumen) beträgt.

15. Verfahren, Cokomplex, Zusammensetzung oder Komplexbildner nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das Cyclodextrin mindestens ein Mitglied umfaßt, das aus der Gruppe Hydroxypropyl-, Hydroxyethyl-, Dihydroxypropyl-, Glukosyl- und Maltosylderivate von α,β- und γ-Cyclodextrin gewählt ist.

16. Verfahren, Cokomplex, Zusammensetzung oder Komplexbildner nach Anspruch 15, worin das Cyclodextrin einen Substitutionsmolgrad von 0,05 bis 10 aufweist.

17. Verfahren, Cokomplex, Zusammensetzung oder Complexbildner nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das wasserlösliche Polymer ein Cellulosederivat, ein natürliches Polysaccharid oder Polypeptid oder ein synthetisches Polymer, das ein Polyvinylpolymer oder ein Acrylsäurecopolymer ist, darstellt.

18. Verfahren, Cokomplex, Zusammensetzung oder Komplexbildner nach Anspruch 17, worin das Cellulosederivat Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Hydroxyethylethylcellulose oder Natriumcarboxymethylcellulose ist, worin das Polysaccharid Inulin, Pektin, Natriumalginat oder Agar ist, worin das Polypeptid Kasein oder Gelatine ist, worin das Polyvinylpolymer Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon oder Polystyrolsulfonat ist oder worin das Acrylsäurecopolymer Carbomer ist.

19. Verfahren, Cokomplex, Zusammensetzung oder Komplexbildner nach Anspruch 18, worin das wasserlösliche Polymer Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon ist.

20. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, Cokomplex nach Anspruch 5 oder 6 oder Zusammensetzung nach Anspruch 7 oder 10, worin der aktive Bestandteil ein Arzneimittel ist, das ein Kohlensäureanhydraseinhibitor, β-adrenergischer Blocker, Steroid, Sedativ, Tranquilizer, Antikrampfmittel, Antidepressivum, Antipsychotikum, Hypnotikum, Muskelrelaxans, Antispasmodikum, Anticoagulans, Cardiotonikum, Vasodilator, Vasconstrictor, Blutplättcheninhibitor, Antiarrhytmikum, Antihypertonikum, Antipilzmittel, Protozoen vernichtendes Mittel, Bakterizid, Antibiotikum, Antiinfektionsmittel, Antivirusmittel, Anthelmintikum, Antineoplastikum, Vitamin, emetisches, antiemetisches diuretisches nicht-steroides analgetisches oder entzündungshemmendes Mittel, Antihistaminikum, Hypoglycemikum, Radiodiagnostikum, Antihistaminikum, Serotoninantagonist, H&sub2;-Antagonist, narkotischer Antagonist, narkotischer Agonist, gewischter narkotischer Agonist- Antagonist, pharmakologisch aktives Protein, dopaminergisches anti-Parkinsonismittel oder ein Mittel zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit ist.

21. Verfahren, Cokomplex oder Zusammensetzung nach Anspruch 20, worin das Steroid ein Androgen, Östrogen, Progestin, ein Diuretikum, ein anabolisches Mittel, ein Anästhetikum oder Glucocorticoid ist.

22. Verfahren, Cokomplex oder Zusammensetzung nach Anspruch 21, worin das Arzneimittel Acetazolamid, Chlorzolamid, Ethoxzolamid, Methazolamid, Timolol, Atenolol, Carbamazepin, Phenytoin, Ketoconazol, Itraconazol, Metroidazolbenzoat, Flubendazol, Cotrimoxazol, Miconazol, Carmustin, Chlorambucil, Doxorubicin, Lomustin, Melphalan, Methotrexat, Dicumarol, Nitroglyzerin, Fluarizin, Alprostadil, Prostacylin, Digitoxin, Digoxin, Aspirin, Apomorphin, Famotidin, Furosemid, Flubiprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Piroxicam, Lidocain, Sulindac, Pentobarbital, Phenobarbital, Secobarbital, Chlordiazepoxid, Diazepam, Medazepam, Oxazepam, Lorazepam, Flunitrazepam, Estazolam, Flurazepam, Loprazolam, Lormetazepam, Nitrazepam, Quazepam, Temazepam oder Triazolam ist.

23. Verfahren, Cokomplex oder Zusammensetzung nach Anspruch 21, worin das Arzneimittel Hydrocortison, Dexamethason, Prodnisolon, 17β-Östradiol, 17α-Ethinylöstradiol, Ethinylöstradiol 3-methylether, Östriol, Norethindron, Norethindronacetat, Norgestrel, Ethisteron, Methoxyprogesteronacetat, Progesteron, 17-Methyltestosteron, Triamcinolon, Triamcinolonacetonid, Testosteron, Spironolacton oder Alfaxalon ist.

24. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, Cokomplex nach Anspruch 5 oder 6 oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 7 oder 10, worin der aktive Bestandteil ein Arzneimittel ist, das die reduzierte, biooxidierbare, Blut-Gehirn- Schranke durchdringende, lipoidale Dihydropyridinform eines Dihydropyridin = Pyridiumsalz-Redoxsystem für die Gehirn gezielte Arzneimittelabgabe ist.

25. Verfahren, Cokomplex oder Zusammensetzung nach Anspruch 24, worin die Dihydropyridinform des Redoxsystems eine Verbindung der Formel

[D-DHC]

ist, worin [D] eine zentral wirkende Arzneimittelspezies darstellt und [DHC] die reduzierte, biooxidierbare, Blut- Gehirn-Schranke durchdringende, lipoidale Form eines Dihydropyridin = Pyridiniumsalz-Redoxträgers ist.

26. Verfahren, Cokomplex oder Zusammensetzung nach Anspruch 25, worin die zentral wirkende Arzneimittelspezies Dopamin. Testosteron, Phenytoin, GABA, Valproinsäure, Tyrosin, Methicillin, Oxacillin, Benzylpenicillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Desipramin, Acyclovir, Trifluorthymidin, Zidovudin, Hydroxy-CCNU, Chlorambucil, Tryptamin, Dexamethason, Hydrocortison, Ethinylöstradiol, Norethindron, Estradiol, Ethisteron, Norgestrel, Östron, Östradiol 3-methylether, Östradiolbenzoat, Norethynodrel, Mestranol, Indomethacin, Naproxen, FENU, HENU oder 5-FU ist.

27. Verfahren, Cokomplex oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 20-26, worin das Cyclodextrin wie in Anspruch 15 oder 16 definiert ist und das Polymer wie in einem der Ansprüche 17 bis 19 definiert ist.

28. Verfahren, Cokomplex oder Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 20-26, worin das Cyclodextrin Hydroxypropyl- β-cyclodextrin oder Hydropropyl-γ-cyclodextrin ist, das Polymer Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon ist und das Arzneimittel ein Kohlensäureanhydraseinhibitor oder ein Steroid ist.

29. Zusammensetzung nach Anspruch 7, 10, 11 oder 14, worin alle Bestandteile ophthalmisch annehmbar sind und worin der aktive Bestandteil ein Arzneimittel ist, das ein Kohlensäureanhydraseinhibitor oder ein Steroid ist, das Polymer Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon ist und das Cyclodextrin Hydroxypropyl-β-cyclodextrin oder Hydroxypropyl-γ-cyclodextrin ist.

30. Zusammensetzung nach Anspruch 7, 10, 11 oder 14, worin alle Bestandteile für die Verwendung in einem Mundwasser annehmbar sind und worin der aktive Bestandteil ein Arzneimittel ist, das ein Steroid ist, das Polymer Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon ist und das Cyclodextrin Hydroxypropyl-β-cyclodextrin oder Hydroxypropyl-γ- Cyclodextrin ist.

31. Verfahren nach Anspruch 2 oder 4, Cokomplex nach Anspruch 5 oder 6 oder Zusammensetzung nach Anspruch 8, 9 oder 10, worin der aktive Bestandteil ein Nahrungsmitteladditiv oder kosmetisches Additiv ist, welches ein Geschmacksmittel oder Duftmittel, ein Konservierungsmit tel, ein Antioxidans, ein Süßungsmittel, ein Farbmittel oder ein Vitamin ist oder worin der aktive Bestandteil eine Agrochemikalie ist, die ein Fungizid, Herbizid oder ein Pflanzenwachstumsregulator oder ein Insektizid, Nematocid oder ein anderes Pestizid ist.