DE3650655T2 - Derivate von Gamma-Cyclodextrin - Google Patents

Derivate von Gamma-Cyclodextrin

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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Ether von γ-Cyclodextrin, deren Herstellung und deren Verwendung als Komplexierungsmittel für chemische Stoffe und Pharmazeutika.
  • γ-Cyclodextrin (γ-CD) ist ein cyclisches Oligosaccharid, das aus 8 Glukoseeinheiten besteht, welche durch α(1-4)-Bindungen miteinander verbunden sind.
  • γ-CD wird durch die enzymatische Spaltung und Wiederverknüpfung von Stärke und anschließendes Abtrennen von der so erhaltenen Cyclodextrinmischung gewonnen, die unter anderem α-Cyclodextrin (enthaltend 6 Glukoseeinheiten), β-Cyclodextrin (β-CD) (7 Glukoseeinheiten) und γ-Cyclodextrin (γ-CD) enthält.
  • Es ist bekannt, daß Cyclodextrine die Fähigkeit besitzen, Einschlußkomplexe zu bilden und gleichzeitig solubilisierende Eigenschaften haben. Eine erschöpfende Übersicht, die solche Komplexe und ihre Eigenschaften beschreibt, findet sich in W. Sänger, Angewandte Chemie, 92, 343-361 (1981).
  • Es ist auch bekannt, daß Derivate von Cyclodextrinen die oben genannten Eigenschaften aufweisen. Diese Derivate werden in einer Veröffentlichung von A.P. Croft und R.A. Bartsch in Tetrahedron, 39, 1417-1474 (1983) besprochen. Insbesondere offenbart die deutsche Offenlegungsschrift DE 31 18 218 die 2,6-Dimethylderivate von β-CD, während in dem US-Patent Nr. 3 459 731 die Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl- und Hydroxypropyl-/Hydroxyethylether von β-CD beschrieben werden. Weiterhin wird in der US-Patentanmeldung mit der Serien-Nr. 6-603 839 die Verwendung spezifischer Cyclodextrin-Derivate zur Verbesserung der systemischen Verabreichung von Sexualhormonen beschrieben. Die meisten der bisher bekannten Cyclodextrin-Derivate leiten sich von β-CD ab, während die Derivate von α-CD und insbesondere von γ-CD relativ unbekannt geblieben sind.
  • Die Verwendung von Derivaten des β-CD hat die folgenden Vortei le. β-CD ist nur schlecht wasserlöslich und es ist daher nachteilig, es als Komplexbildner und Lösungsvermittler zu verwenden. Andererseits sind Derivate des β-CD aufgrund ihrer erhöhten Löslichkeit geeignetere Komplexbildner und Lösungsvermittler Im Gegensatz dazu benötigen α-CD und β-CD keine solchen Substitutionen, da sie eine ausgezeichnete Wasserlöslichkeit aufweisen. Es ist daher naheliegend, unsubstituiertes γ-CD (und α-CD) als Komplexbildner und Lösungsvermittler zu verwenden. Insbesondere für γ-CD kann eine Anzahl derartiger Komplexe mit verschiedenen nutzbringenden Substanzen beispielsweise in Int. J. Pharm. 10, 1-15 (1983) mit Steroidhormen, in Acta Pharm. Suec. 20, 11-20 (1983) mit Flurtriprofen, in Chem. Pharm. Bull. 31, 286-291 (1983) mit Spirolacton und in Acta Pharm. Suec. 20, 287-294 (1983) mit Proscillaridin gefunden werden.
  • γ-CD bildet nicht mit jeder beliebigen Substanz derartige Einschlußkomplexe. Oft findet eine solche Komplexierung nur in niedrigen Konzentrationsbereichen statt. Bei höheren γ-CD-Konzentrationen fällt der gebildete Komplex aus.
  • Es wurde nun gefunden, daß geeignet alkylierte, hydroxyalkylierte, carboxyalkylierte oder (alkyloxycarbonyl)alkylierte Derivate von γ-CD oder einem gemischten Ether davon die Kristallisation solcher Komplexe verhindern. Die Vorteile von γ-CD gegenüber seinen niederen Homologen, d.h. sein größerer Hohlraum, welcher eine höhere Neigung zur Bildung von Einschlußkomplexen zur Folge hat, seine vorteilhaften toxikologischen Eigenschaften und die Tatsache, daß es (im Gegensatz zu β-CD) durch α-Amylase enzymatisch gespalten werden kann, können daher in vollem Umfang genutzt werden.
  • γ-CD enthält drei freie Hydroxylfunktionen pro Glukoseeinheit, welche vollständig oder partiell derivatisiert sein können. Im Hinblick darauf wird der durchschnittliche Substitutionsgrad (D.S.) eingeführt, welcher der durchschnittlichen Zahl substituierter Hydroxylfunktionen pro Glukoseeinheit entspricht. Der D.S. kann von einem Minimalwert von 0,125 bis zu einem Maximalwert von 3 variieren. Im letzteren Falle sind alle 24 Hydroxylgruppen substituiert, während im ersten Fall lediglich eine Hydroxylgruppe substituiert ist. Ein minimaler D.S. ist besonders bevorzugt, wenn γ-CD als Lösungsvermittler von Arzneistoffen zur parenteralen Verabreichung verwendet wird, während ein höherer D.S. bei technischen Anwendungen, wie beispielsweise bei Pestiziden oder Enzymen, bevorzugt ist. Im letzten Fall bewirkt der höhere D.S., daß auch die Hydroxylgruppen funktionalisiert sind, welche im Hohlraum des γ-CD-Moleküls liegen. Folglich wird der Durchmesser des Hohlraums verringert. Durch die Wahl eines geeigneten D.S. kann die Größe des Hohlraums so abgeändert werden, daß der optimale Platz zur Aufnahme eines bestimmten Moleküls in den Hohlraum des Cyclodextrins erhalten wird.
  • Wenn Hydroxyalkylsubstituenten in das γ-CD-Molekül eingeführt werden, kann die Hydroxylfunktion der so erhaltenen Hydroxyalkylethergruppe weiter hydroxyalkyliert werden, so daß mehrfache Substitutionen an einer bestimmten OH-Gruppe erfolgen. In solchen Fällen wird der Begriff durchschnittliche molare Substitution" (M.S.) eingeführt. Der M.S. ist definiert als die durchschnittliche Anzahl von Molen des Substitutionsmittels pro Glukoseeinheit. Angesichts dessen ist offensichtlich, daß der M.S. größer als 3 sein kann und theoretisch keine obere Grenze hat.
    • Beschreibung der bevorzugten Auführungsformen
  • Die vorliegende Erfindung betrifft einen γ-Cyclodextrinether oder gemischten Ether in dem die Ethersubstituenten C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, Hydroxγ-C&sub2;-C&sub4;-alkyl und Carboxγ-C&sub1;-C&sub2;-alkyl sind und in dem der Substitutionsgrad im Bereich von 0,125 bis 2 oder die durchschnittliche molare Substitution im Bereich von 0,125 bis 3 liegt, wobei Octakis-(2,6-di-O-methyl)-γ-cyclodextrin und per-O- methyliertes γ-Cylodextrin ausgenommen sind.
  • Bevorzugte Substanzen sind die methyl-, ethyl-, isopropyl-, hydroxyethyl-, hydroxypropyl-, hydroxybutyl-, carboxymethyl- und carboxyethylsubstituierten γ-Cylodextrine und weiterhin die (methyl) (hydroxyethyl)-, (methyl)(hydroxypropyl)- und (methyl) (hydroxyethyl) (carboxymethyl)-substituierten γ-Cylodextrine mit einem D.S. von 0,3 bis 2 oder einer M.S. von 0,3 bis 3.
  • Solche γ-Cyclodextrinether oder gemischten Ether können im allgemeinen durch die Reaktion des Ausgangs-γ-CD mit einem geeigneten O-Alkylierungsmittel oder einer Mischung solcher Mittel in einer Konzentration hergestellt werden, die so gewählt ist, daß der gewünschte D.S. erhalten wird. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit einer geeigneten Base durchgeführt. Geeignete O-Alkylierungsmittel sind zum Beispiel Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Carboxyalkyl- oder (Alkyloxycarbonyl)alkyl-Halogenide oder Sulfonate, z.B. Methylchlorid, Ethylbromid, Propylmethylsulfonat, Ethylchloracetat und α-Chloressigsäure; oder Epoxide, z.B. Ethylenoxid oder Propylenoxid. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Wasser; ein Alkohol oder Polyalkohol, zum Beispiel Methanol, Ethanol, 1- Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, 1,2-Ethandiol, 1,2-Propandiol und dergleichen; ein Keton, z.B. 2-Propanon, 2-Butanon, 4-Methyl-2-pentanon und dergleichen; ein Ether oder Polyether, z.B. Ethoxyethan, 2-(2-Propyloxy)propan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan und dergleichen; und C&sub1;-C&sub4;-Alkyloxy-C&sub2;-C&sub3;-alkanol und Mischungen solcher Lösungsmittel. Geeignete Basen sind zum Beispiel Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid; oder Alkali- oder Erdalkalimetallhydride oder -amide, z.B. Natriumhydrid, Calciumhydrid und Natriumamid.
  • Vorzugsweise wird die O-Alkylierungsreaktion mit 0,1 bis 3 Gewichtsteilen Wasser pro Gewichtsteil γ-CD durchgeführt, wenn kein organisches Lösungsmittel verwendet wird, und mit 1 bis 40 Gewichtsteilen organischem Lösungsmittel pro Gewichtsteil γ- CD, wenn kein Wasser verwendet wird.
  • In einer besonders bevorzugten Weise zur Herstellung dieser Verbindungen wird die Reaktionsmischung, die das Ausgangs-γ-CD, das Lösungsmittel, die Base und das O-Alkylierungsmittel enthält, in einem Autoklaven auf eine Temperatur zwischen 30 und 200 ºC erhitzt. In Abhängigkeit von der Reaktivität des O-Alkylierungsmittels läßt man die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur 15 Minuten bis hin zu 24 Stunden lang reagieren. Anschließend wird die Mischung angesäuert und das Reaktionsprodukt durch Standardtrennungs- und -reinigungsverfahren, wie zum Beispiel Säulenchromatographie, Ultrafiltration und Zentrifugation, isoliert und gereinigt und dann getrocknet.
  • Die γ-Cyclodextrinether oder gemischten Ether können auch ineinander überführt werden. Zum Beispiel können die (alkyloxycarbonyl)alkylsubstituierten γ-Cyclodextrine zweckmäßig durch bekannte Verseifungsverfahren, z.B. durch die Behandlung der Ausgangsverbindungen mit einer wäßrigen sauren oder basischen Lösung, in die korrespondierenden carboxyalkylsubstituierten γ-Cyclodextrine überführt werden.
  • Die γ-Cyclodextrinether oder gemischten Ether sind aufgrund ihrer Fähigkeit, Einschlußkomplexe zu bilden, die einen stabilisierenden Effekt auf die komplexierten Substanzen haben, und aufgrund ihrer gleichzeitigen solubilisierenden Wirkung nützlich. Substanzen, welche nach Überführung in einen Einschluβkomplex mit den oben genannten γ-CD-Derivaten eine deutlich erhöhte Wasserlöslichkeit und verbesserte Stabilität aufweisen&sub1; sind solche, welche die erforderliche Größe und Form aufweisen, d.h. welche in den Hohlraum passen. Die Größe des Hohlraums kann durch die Auswahl geeigneter γ-CD-Derivate abgeändert werden, welche einen geeigneten D.S. haben. Beispiele solcher Verbindungen sind zum Beispiel nicht-steroide antirheumatische Mittel, Steroide, Herzglykoside und Derivate von Benzodiazepin, Benzimidazol, Piperidin, Piperazin, Imidazol, Triazol, Pyridazin, 1,2,4-Triazindion oder 2,3,5,6-Tetrahydro-imidazo[2,1-b]thiazol, oder Amide, Hydratropasäure-Derivate oder Trialkylamine, wobei die Derivate von Benzodiazepin, Benzimidazol, Piperidin, Piperazin, Imidazol, Triazol, Pyridazin, 1,2,4-Triazindion oder 2,3,5,6-Tetrahydro-imidazo[2,1-b)thiazol, oder Amide, Hydratropasäure-Derivate oder Trialkylamine bevorzugt sind.
  • Geeignete Benzimidazol-Derivate sind Thiabendazol, Fuberidazol, Ciclobendazol, Oxibendazol, Parbendazol, Cambendazol, Mebendazol, Fenbendazol, Flubendazol, Albendazol, Oxfendazol, Nocodazol und Astemizol.
  • Geeignete Piperidin-Derivate sind Diphenoxylat, Phenoperidin, Haloperidol, Haloperidoldecanoat, Bromperidoldecanoat, Brompendol, Moperon, Trifluperidol, Pipamperon, Piritramid, Fentanyl, Benperidol, Droperidol, Benzitramid, Benzetimid, Domperidon, Sufentanil, Carfentanil, Alfentanil, Dexetimid, Milenperon, Difenoxin. Fluspirilen, Penfluridol, Pimozid, Lorcainid, Loperamid, Astemizol, Ketanserin, Levocabastin, Cisapride, Altanserin, Ritanserin, 3-[2-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]ethyl]- 2,7-dimethyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, 3-[2-[4-[Bis(4- fluorphenyl)methylen]-1-piperidinyl]-ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on und 3-[2-[4-[[3-(2-Furanylmethyl)-3H- imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinyl]ethyl-2-methyl- 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on. Geeignete Piperazin-Derivate umfassen Azaperon, Fluanison, Lidoflazin, Flunarizin, Mianserin, Oxatomid, Mioflazin, Clocinizin und Cinnarizin.
  • Beispiele geeigneter Imidazol-Derivate sind Metronidazol, Ornidazol, Ipronidazol, Tinidazol, Isoconazol, Nimorazol, Miconazol, Burimamid, Metiamid, Metomidat, Enilconazol oder Imazalil, Etomidat, Econazol, Clotrimazol, Carnidazol, Cimetidin, Doconazol, Sulconazol, Parconazol, Orconazol, Butoconazol, Triadiminol, Tioconazol, Valconazol, Fluotrimazol, Ketoconazol, Oxiconazol, Lombazol, Bifonazol, Oxinetidin, Fenticonazol, Tubulazol und (Z)- 1-[2-Chlor-2-(2,4-dichlorphenyl)ethenyl]-1H-imidazol.
  • Als geeignete Triazol-Derivate seien Virazol, Azaconazol, Etaconazol, Propiconazol, Penconazol, Itraconazol und Terconazol erwähnt.
  • Geeignete Pyridazin-Derivate sind zum Beispiel 3-Chlor-6-[3,6- dihydro-4-(3-methylphenyl)-1-(2H)-pyridinyl]pyridazin, 3-Methhoxy-6-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]pyridazin und die Verbindungen der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung Nr. 0 156 433.
  • Geeignete 1,2,4-Triazindione sind zum Beispiel 2-Chlor-α-(4- chlorphenyl)-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)- yl)benzolacetonitril, 2,6-Dichloro-α-(4-chlorphenyl)-4-(4,5- dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-yl)benzolacetonitril und die Verbindungen der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung Nr. 0 170 316.
  • Geeignete Trialkylamine sind zum Beispiel Dusopromin und Prozapin.
  • Geeignete 2,3,5,6-Tetrahydro-imidazo[2,1-b]thiazole umfassen zum Beispiel Tetramisol oder Levamisol.
  • Geeignete Amide sind zum Beispiel Closantel, Ambucetamid, Isopropamid, Buzepidmetiodid und Dextromoramid.
  • Ein geeignetes Hydratropasäure-Derivat ist zum Beispiel Suprofen.
  • Besonders wertvolle pharmazeutische Zusammensetzungen werden erhalten, wenn Etomidat, Ketoconazol, Tubulozol, Itraconazol, Levocabastin oder Flunarizin unter Verwendung der komplexbildenden Stoffe der Erfindung in eine wasserlösliche Form überführt werden. Solche Zusammensetzungen sind daher ein bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Zusammensetzungen von begrenzt wasserlöslichen oder in Wasser instabilen Verbindungen, das durch das Lösen des γ-Cyclodextrinethers in Wasser und die Zugabe der gewählten Substanz und gegebenenfalls das Trocknen der Lösung der gebildeten Einschlußverbindung unter Verwendung an sich bekannter Methoden gekennzeichnet ist. Die Bildung der Lösung findet vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 15 und 35 ºC statt.
  • Der Wirkstoff wird günstigerweise chargenweise zugefügt. Das Wasser kann darüber hinaus physiologisch verträgliche Verbindungen wie Natriumchlorid, Kaliumnitrat, Glukose, Mannitol, Sorbitol, Xylitol oder Puffer, wie beispielsweise Phosphat-, Acetatoder Citrat-Puffer, enthalten.
  • Unter Verwendung von γ-Cyclodextrinethern oder gemischten Ethern gemäß der Erfindung ist es möglich, allgemein bekannte Anwendungsformen von Wirkstoffen für die orale, parenterale, topische, rektale oder vaginale Applikation herzustellen, z.B. Infusions- und Injektionslösungen, Tropfenlösungen (z.B. Augentropfen oder Nasentropfen), Sprays, Tabletten, Puder, Kapseln, Aerosole, Sirupe, Gele, Salben, medizinische Bäder, Rektalia und Vaginalia.
  • Die wäßrigen Lösungen können weiterhin geeignete physiologisch verträgliche Konservierungsmittel, wie zum Beispiel quartäre Ammoniumseifen, Chlorbutanol, Phenoxetol, Bromopol und dergleichen und auch Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure enthalten.
  • Zur Herstellung fester Formulierungen werden die Lösungen der Einschlußverbindungen unter Verwendung konventioneller Verfahren getrocknet. Das Wasser kann beispielsweise an einem Rotationsverdampfer oder durch Lyophilisieren abgedampft werden. Der Rückstand wird pulverisiert und, gegebenenfalls nach Zusatz weiterer inerter Bestandteile, in nicht-beschichtete oder beschichtete Tabletten, Suppositorien, Kapseln, Cremes oder Salben überführt.
    • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele dienen der Illustration der vorliegenden Erfindung in all ihren Aspekten und nicht ihrer Beschränkung. Wenn nicht anders angegeben, sind alle Teile Gewichtsteile.
    • A. Herstellungsbeispiele Beispiel 1
  • 1 Teil γ-CD und eine Lösung von 1,5 Teilen Natriumhydroxid in 1,5 Teilen Wasser wurden in einem Autoklaven gemischt. Dann wurden 3 Teile Methylenchlorid und 0,5 Teile Propylenoxid zugesetzt. Die Mischung wurde für eine 1 Stunde auf 65 ºC und anschließend für 2 Stunden auf 100 ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde restliches Propylenoxid entfernt und die Reaktionsmischung mit Salzsäure neutralisiert. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft und der Rückstand filtriert. Das Filtrat wurde über einen lonenaustauscher vom Natriumchlorid befreit und anschließend gefriergetrocknet, wobei das (Methyl)(hydroxypropyl)-Derivat von γ-CD erhalten wurde. Denselben Verfahren folgend und unter Verwendung geeigneter Ausgangsverbindungen wurde auch das (Ethyl) (hydroxyethyl)-Derivat von γ-CD hergestellt.
    • Beispiel 2
  • In einem Autoklaven wurden 2,5 Teile 1,2-Dimethoxyethan, 1 Teil γ-CD und eine Lösung aus 1 Teil Natriumhydroxid und 1,2 Teilen Wasser gemischt. Zu dieser Mischung wurden 2 Teile Ethylenoxid gegeben und das ganze für 5 Stunden auf 110 ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde restliches Ethylenoxid entfernt und die Reaktionsmischung mit Salzsäure neutralisiert. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft und der Rückstand filtriert. Das Filtrat wurde anschließend über einen lonenaustauscher vom Natriumchlorid befreit und danach gefriergetrocknet, wobei das Hydroxyethyl-Derivat von γ-CD mit einem M.S. von 0,77 erhalten wurde.
  • Denselben Verfahren folgend und unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurde auch das 2-Hydroxypropyl-Derivat von γ-CD mit einem M.S. von 0,66 hergestellt.
    • Beispiel 3
  • 1 Teil γ-CD, 3 Teile 1,2-Dimethoxyethan und 1,5 Teile Natriumhydroxid in 1,5 Teilen Wasser wurden in einem Autoklaven gemischt. Anschließend wurden 4 Teile Chlormethan hinzugefügt und das ganze für 4 Stunden auf 120 ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Salzsäure neutralisiert und flüchtige Komponenten abgedampft. Der Rückstand wurde filtriert und das Filtrat über einen Ionenaustauscher vom Natriumchlorid befreit und anschließend gefriergetrocknet, wobei das Methyl-Derivat von γ-CD mit einem D.S. von 1,49 erhalten wurde.
  • Denselben Verfahren folgend und unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurden auch das Methyl-Derivat von γ-CD mit einem D.S. von 0,13; das Carboxymethyl-Derivat von γ-CD mit einem D.S. von 0,86; und das (Ethoxycarbonyl)methyl-Derivat von γ-CD; das Ethyl-Derivat von γ-CD; das Butyl-Derivat von γ-CD; das Isobutyl-Derivat von γ-CD; das Isopropyl-Derivat von γ-CD; das Carboxyethyl-Derivat von γ-CD; das 3-Hydroxypropyl-Derivat von γ-CD; und das 4-Hydroxybutyl-Derivat von γ-CD hergestellt.
    • B. Beispiele zur Verdeutlichung der Eigenschaften der γ-CD-Derivate Beispiel 4
  • Ausgehend von einer 5-%igen Stammlösung eines bestimmten γ-CD- Derivats in Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7,4 wurde eine verdünnungsreihe hergestellt, mit Konzentrationen, die in 0,5 %- Stufen von 0 % bis 5 % variierten. 3 ml dieser Lösungen wurden in einen geschlossenen Behälter pipettiert, der eine geeignete Menge Progesteron enthielt. Nach 5-tägigem Schütteln bei 25 ºC wurde die so erhaltene Mischung durch einen Membranfilter (Porendurchmesser: 0,22 µm) filtriert, und der Gehalt an Progesteron mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie bestimmt (unter Verwendung einer Säule mit einer Länge von 25 cm, 5 mm innerem Durchmesser, gepackt mit 5 µm ODS-Hypersil (RP-18); Elutionsmittel: Acetonitril/Wasser; U.V.-Detektion). Die Ergebnisse dieser Konzentrationsmessungen für eine Anzahl von γ-CD-Derivaten gemäß der Erfindung und für unsubstituiertes γ-CD sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
  • Tabelle: Progesterongehalt in Lösungen, welche unterschiedliche Konzentrationen an γ-CD-Derivaten und γ-CD enthalten
    • Beispiel 5
  • Den in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren folgend, wurde der Gehalt von 3-Chlor-6-[3,6-dihydro-4-(3-methylphenyl)-1(2H)-pyridinyl]pyraidazin in Lösungen bestimmt, welche verschiedene Konzentrationen an γ-CD-Derivaten enthielten. Diese Pyridazinverbindung wird in der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung Nr. 0 156 433 als nützliches antivirales Mittel beschrieben.

Claims (6)

1. γ-Cyclodextrinether oder gemischter Ether, bei dem die Ethersubstituenten C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, Hydroxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkyl oder Carboxy-C&sub1;&submin;&sub2;-alkyl sind und bei dem der Substitutionsgrad im Bereich von 0,125 bis 2 oder die durchschnittliche molare Substitution im Bereich von 0,125 bis 3 liegt und wobei Octakis-(2,6-di-O-methyl)-γ-cyclodextrin und per-O-methyliertes γ-Cyclodextrin ausgeschlossen sind.
2. γ-Cyclodextrin gemäß Anspruch 1, bei dem die Substituenten Methyl, Ethyl, Isopropyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl, Carboxymethyl oder Carboxyethyl sind.
3. γ-Cyclodextrin gemäß Anspruch 1, bei dem die Substituenten Hydroxyethyl oder Hydroxypropyl sind.
4. γ-Cyclodextrin gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem der Substitutionsgrad im Bereich von 0,3 bis 2 und die durchschnittliche molare Substitution im Bereich von 0,3 bis 3 liegt.
5. Verfahren zur Herstellung eines γ-Cyclodextrins wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht, gekennzeichnet durch O- Alkylieren von γ-Cyclodextrin mit einem geeigneten O-Alky lierungsmittel in einer Konzentration, die so gewählt ist, daß der gewünschte D.S. erhalten wird.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, bei dem das Verfahren in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base bei einer Temperatur im Bereich von 30º bis 200º durchgeführt wird.
DE3650655T 1985-03-15 1986-03-04 Derivate von Gamma-Cyclodextrin Expired - Lifetime DE3650655T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858506792A GB8506792D0 (en) 1985-03-15 1985-03-15 Derivatives of y-cyclodextrin

Publications (2)

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DE3650655D1 DE3650655D1 (de) 1997-12-11
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US (1) US4764604A (de)
EP (2) EP0197571B1 (de)
JP (1) JP2562809B2 (de)
KR (1) KR930007386B1 (de)
AT (2) ATE159954T1 (de)
AU (1) AU583599B2 (de)
CA (1) CA1300130C (de)
CY (1) CY1918A (de)
DE (2) DE3650336T2 (de)
DK (1) DK176156B1 (de)
ES (1) ES8705899A1 (de)
FI (1) FI84076C (de)
GB (1) GB8506792D0 (de)
GR (1) GR860685B (de)
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PT (1) PT82186B (de)
SG (1) SG48788A1 (de)
ZA (1) ZA861930B (de)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6333341A (ja) * 1986-07-28 1988-02-13 Seitetsu Kagaku Co Ltd 配糖体の処理方法
JPS63117003A (ja) * 1986-10-31 1988-05-21 Agency Of Ind Science & Technol シクロデキストリン誘導体
DE3744742C2 (de) * 1986-10-31 1993-03-11 Director-General Of Agency Of Industrial Science And Technology, Tokio/Tokyo, Jp
JPH0819004B2 (ja) * 1986-12-26 1996-02-28 日清製粉株式会社 徐放性医薬製剤
IT1203968B (it) * 1987-04-24 1989-02-23 Bononi Ricerca Complessi di b-ciclodestrina ad attivita' antimicotica
NZ224497A (en) * 1987-05-18 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition comprising flunarizine
NZ225045A (en) * 1987-07-01 1990-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrin and an antiviral agent
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
US5017566A (en) * 1987-12-30 1991-05-21 University Of Florida Redox systems for brain-targeted drug delivery
US5760015A (en) * 1988-01-19 1998-06-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Cyclodextrin compounds and methods of making and use thereof
US5183809A (en) * 1990-02-15 1993-02-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania/Childrens Hospital Corporation Cyclodextrin polymers and cyclodextrins immobilized on a solid surface
US5658894A (en) * 1989-04-23 1997-08-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions for inhibiting restenosis
DE68910113T2 (de) * 1988-01-19 1994-03-17 Childrens Hospital Corp Wachstuminhibierendes mittel und dessen verwendung.
US5637575A (en) * 1988-01-19 1997-06-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of inhibiting restenosis
US5236944A (en) * 1988-03-28 1993-08-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Compounds, compositions and anti-neoplastic methods
WO1989010739A1 (en) * 1988-05-11 1989-11-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydroxyalkyl cyclodextrin-antifungal polyene antibiotics complexes
US5997856A (en) * 1988-10-05 1999-12-07 Chiron Corporation Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins
AU616571B2 (en) * 1988-10-28 1991-10-31 Shiseido Company Ltd. Cosmetic composition containing inclusion product with hydroxyalkylated cyclodextrin
US5068227A (en) * 1989-01-18 1991-11-26 Cyclex, Inc. Cyclodextrins as carriers
US5096893A (en) * 1989-04-03 1992-03-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Regioselective substitutions in cyclodextrins
AU631628B2 (en) * 1989-04-03 1992-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Regioselectively hydroxyalkylated cyclodextrins and process therefor
US5441944A (en) * 1989-04-23 1995-08-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Substituted cyclodextrin sulfates and their uses as growth modulating agents
FR2647343B1 (fr) * 1989-05-24 1994-05-06 Rhone Poulenc Sante Nouvelle forme pharmaceutique poreuse et sa preparation
IL94514A0 (en) * 1989-06-02 1991-03-10 Ciba Geigy Ag Intravenous solutions with a rapid onset of action
SE8902235D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel cyclodextrin inclusion complexes
US5154738A (en) * 1989-09-12 1992-10-13 Advanced Separation Technologies, Inc. Chiral separation media
US5064944A (en) * 1989-09-12 1991-11-12 Advanced Separation Technologies Inc. Chiral separation media
EP0491812A4 (en) * 1989-09-14 1992-11-04 Australian Commercial Research & Development Limited Drug delivery compositions
EP0435826A1 (de) * 1989-12-27 1991-07-03 Ciba-Geigy Ag Intravenöse Lösungen für Status Epilepticus
KR0166088B1 (ko) * 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) * 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
HU212730B (en) * 1990-03-28 1996-10-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing inclusion complexes of cyclodextrine or its derivative and 3-morpholino-sydnonimine or its salt or its tautomer and pharmaceutical compositions containing them
HU210921B (en) * 1990-03-28 1995-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine formed with cyclodextrines and pharmaceutical compositions containing them
DE69127256T2 (de) * 1990-05-21 1998-02-12 Toppan Printing Co Ltd Cyclodextrinderivat
US5124154A (en) * 1990-06-12 1992-06-23 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
JP2711759B2 (ja) * 1990-10-24 1998-02-10 エスエス製薬 株式会社 止瀉剤組成物
CA2061891A1 (en) * 1991-03-08 1992-09-09 Robert F. Van Ginckel Flunarizine containing anti-neoplastic compositions
US5446030A (en) * 1991-09-19 1995-08-29 Weisz; Paul B. Prevention of hemolysis
US5231089A (en) * 1991-12-02 1993-07-27 University Of Florida Method of improving oral bioavailability of carbamazepine
JPH05262764A (ja) * 1992-01-24 1993-10-12 Morishita Roussel Kk １−アリール−２−（１ｈ−１，２，４−トリアゾー ル−１−イル）エタノール誘導体
US5300280A (en) * 1992-02-14 1994-04-05 Mallinckrodt Medical, Inc. Stabilized radiopharmaceutical kits
HU221189B1 (en) * 1992-03-18 2002-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Itraconazole and saperconazole stereoisomers, their cyclodextrin complexes and pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
FR2693728B1 (fr) * 1992-07-17 1994-09-23 Orsan Procédé de fabrication de cyclodextrines partiellement méthylées et composés obtenus.
US5494901A (en) * 1993-01-05 1996-02-27 Javitt; Jonathan C. Topical compositions for the eye comprising a β-cyclodextrin derivative and a therapeutic agent
CA2157190A1 (en) * 1993-03-05 1994-09-15 Wilfried Fischer Crystalline cyclodextrin inclusion complexes of ranitidine hydrochloride and process for their preparation
US6346518B1 (en) 1993-03-10 2002-02-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Itraconazole and saperconazole stereoisomers
CA2159717A1 (en) * 1993-03-31 1994-10-13 Elliot Barnathan Methods of affecting the growth of living tissue in mammals and compounds and compositions therefor
TW349870B (en) * 1993-09-30 1999-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv An antifungal pharmaceutical composition for oral administration and a process for the preparation thereof
DE4333598A1 (de) * 1993-10-01 1995-04-06 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur Herstellung von alkylierten Cyclodextrin-Derivaten, nach dem Verfahren herstellbare methylierte Cyclodextrin-Derivate und die Verwendung der Produkte
RU2135176C1 (ru) * 1993-12-14 1999-08-27 Эли Лилли Энд Компани Водорастворенный комплекс включения соединений бензотиофена с водорастворимым циклодекстрином, способ его получения и фармацевтическая композиция
DE4414138A1 (de) * 1994-04-22 1995-10-26 Consortium Elektrochem Ind Acylierte gamma-Cyclodextrine
TW438601B (en) * 1994-05-18 2001-06-07 Janssen Pharmaceutica Nv New mucoadhesive emulsion compositions and a process for the preparation thereof
DE4428654A1 (de) * 1994-08-12 1996-02-15 Consortium Elektrochem Ind Wasserlösliche Cyclodextrinderivate mit lipophilen Substituenten und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5679573A (en) * 1995-07-27 1997-10-21 Abbott Laboratories Stabilized aqueous steroid immunoassay standards with cyclodextrins
US5935941A (en) * 1997-10-24 1999-08-10 Pitha; Josef Alkylations of cyclodextrins leading to derivatives which have a ridgidly extended cavity
US5681828A (en) * 1995-12-19 1997-10-28 Pitha; Josef Selective alkylations of cyclodextrins leading to derivatives which have a rigidly extended cavity
US5891909A (en) * 1996-03-29 1999-04-06 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amidinohydrazones as protease inhibitors
DE69733664T3 (de) 1996-04-19 2011-04-14 Grifols Inc. (n.d. Ges.d.Staates Delaware), Los Angeles Verfahren zur INaktivierung von Viren und Lyophilisierung von Blutproteinen
EP0838225A3 (de) * 1996-10-25 1999-03-24 Hiji, Yasutake Wässrige Lösung eines Lokalanästheticum
US5916883A (en) * 1996-11-01 1999-06-29 Poly-Med, Inc. Acylated cyclodextrin derivatives
ATE241969T1 (de) * 1997-03-26 2003-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Tabletten mit einem kern, der mit einem pilzbekämpfungsmittel und einem polymeren beschichtet ist
US5874418A (en) * 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
KR19990001564A (ko) 1997-06-16 1999-01-15 유충식 용해도를 개선한 아졸계 항진균제 및 이를 함유하는 제제
WO1999033467A1 (en) 1997-12-31 1999-07-08 Choongwae Pharma Corporation Method and composition of an oral preparation of itraconazole
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
US6344486B1 (en) 1998-04-03 2002-02-05 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Benzamide and sulfonamide substituted aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
AU750561B2 (en) 1998-04-24 2002-07-25 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines as protease inhibitors
US7091192B1 (en) * 1998-07-01 2006-08-15 California Institute Of Technology Linear cyclodextrin copolymers
AR020650A1 (es) * 1998-08-10 2002-05-22 Poly Med Inc Polimeros fosforilados y conjugados de los mismos
US6432448B1 (en) 1999-02-08 2002-08-13 Fmc Corporation Edible coating composition
US6723342B1 (en) 1999-02-08 2004-04-20 Fmc Corporation Edible coating composition
US6194395B1 (en) 1999-02-25 2001-02-27 Orthro-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Cyclodextrin cladribine formulations
DE60023465T2 (de) 1999-03-24 2006-07-20 R.P. Scherer Technologies, Inc., Las Vegas Pharmazeutische formulierungen mit verbesserter löslichkeit in wasser
EP1189901A1 (de) 1999-05-27 2002-03-27 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Oxazaheterocyclen als proteasehemmer
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
DE19930553A1 (de) * 1999-07-02 2001-01-11 Wacker Chemie Gmbh Verfahren zur Herstellung von alkylierten Cyclodextrin-Derivaten
DE60005351D1 (de) 1999-07-09 2003-10-23 Dimensional Pharm Inc Heteroaryl protease inhibitoren und diagnostische bilderzeugungsmittel
US8614291B2 (en) * 1999-08-10 2013-12-24 Poly-Med, Inc. Phosphorylated polymers and conjugates thereof
CN1373755A (zh) * 1999-09-13 2002-10-09 三维药物公司 氮杂环烷酮丝氨酸蛋白酶抑制剂
US6784165B1 (en) * 1999-11-23 2004-08-31 Aderis Pharmaceuticals, Inc. Treatment of heart rhythm disturbances with N6-substituted-5′-(N-substituted) carboxamidoadenosines
TWI242015B (en) 1999-11-29 2005-10-21 Akzo Nobel Nv 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block
FR2808691B1 (fr) 2000-05-12 2005-06-24 Coletica Cyclodextrines substituees preferentiellement sur leur face primaire par des fonctions acide ou amine
AU2001259725A1 (en) 2000-05-15 2001-11-26 The Procter And Gamble Company Compositions comprising cyclodextrin derivatives
AU2001278927A1 (en) * 2000-07-17 2002-01-30 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Cyclic oxyguanidine pyrazinones as protease inhibitors
JP2004505956A (ja) 2000-08-04 2004-02-26 ３−ディメンショナル　ファーマシューティカルズ，　インコーポレイテッド 環式オキシグアニジンプロテアーゼインヒビター
WO2002043694A2 (en) 2000-11-28 2002-06-06 Fmc Corporation Edible pga(propylene glycol alginate) coating composition
US20020146409A1 (en) * 2001-01-30 2002-10-10 Herring Steven W. Methods for stabilizing lyophilized blood proteins
US7446107B2 (en) * 2002-02-15 2008-11-04 Transform Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
JP4906233B2 (ja) 2002-03-01 2012-03-28 ユニバーシティー オブ サウス フロリダ 少なくとも１種の有効薬剤成分を含有する多構成要素固相
MY137509A (en) * 2002-05-28 2009-02-27 Dimensional Pharm Inc Thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions
US6828311B2 (en) 2002-05-29 2004-12-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Formulation for the parenteral application of a sodium channel blocker
US20070059356A1 (en) * 2002-05-31 2007-03-15 Almarsson Oern Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
AU2003243354A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel conazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods
MXPA05000232A (es) * 2002-06-21 2005-06-17 Transform Pharmaceuticals Inc Composiciones farmaceuticas con disolucion mejorada.
CN102516417B (zh) 2002-09-06 2014-12-10 天蓝制药公司 用于传递治疗剂的以环糊精为基础的聚合物
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
CA2515544A1 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Kemia Inc. Compounds for the treatment of viral infection
MXPA05010330A (es) * 2003-03-28 2006-05-31 Ivax Corp Formulaciones de cladribina para el mejor suministro oral y a traves de la mucosa.
PT1608344E (pt) * 2003-03-28 2010-09-02 Ares Trading Sa Formulações orais de cladribina
US7550474B2 (en) 2003-04-10 2009-06-23 Johnson & Johnson Pharmaceuticals Research & Development, L.L.C. Substituted phenyl acetamides and their use as protease inhibitors
AU2004238217A1 (en) * 2003-04-24 2004-11-25 Aderis Pharmaceuticals, Inc. Method of treating atrial fibrillation or atrial flutter
UA81305C2 (en) 2003-07-02 2007-12-25 Ares Trading Sa Formulation of cladribine (variants), cladribine-cyclodextrin complex, use of cladribine-cyclodextrin complex, mixture
WO2005011617A2 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 Ivax Corporation Transmucosal dosage forms for brain-targeted steroid chemical delivery systems
US7504401B2 (en) * 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
DE10344967B4 (de) * 2003-09-07 2011-07-28 Henkel AG & Co. KGaA, 40589 Alkoxylgruppen-haltige Cyclodextrin-Derivate; Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
WO2005025545A2 (en) * 2003-09-17 2005-03-24 Aderis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation for controlled release of selodenoson
CN1905905B (zh) 2003-09-22 2011-06-08 巴克斯特国际公司 用于药物制剂和医药产品最终灭菌的高压灭菌
CN1294912C (zh) * 2004-03-01 2007-01-17 上海医药工业研究院 伊曲康唑盐酸盐组合物及其冻干粉针
US7829584B2 (en) * 2006-03-21 2010-11-09 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridines and pyridine N-oxides as modulators of thrombin
KR20160033796A (ko) 2006-03-28 2016-03-28 자블린 파머슈티칼스 인코포레이티드 저 복용량의 디클로페낙 및 베타-사이클로덱스트린 제형
KR20090010953A (ko) * 2006-03-28 2009-01-30 자블린 파머슈티칼스 인코포레이티드 저 복용량의 비-스테로이드성 항염증성 약물 및 베타-사이클로덱스트린 제형
US20080280891A1 (en) * 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
WO2008105808A2 (en) 2006-07-28 2008-09-04 Onconova Therapeutics, Inc. FORMULATIONS OF RADIOPROTECTIVE α, β UNSATURATED ARYL SULFONES
US20080176958A1 (en) 2007-01-24 2008-07-24 Insert Therapeutics, Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
WO2009029317A2 (en) 2007-06-08 2009-03-05 Georgia State University Research Foundation, Inc. Compositions for regulating or modulating quorum sensing in bacteria, methods of using the compounds, and methods of regulating or modulating quorum sensing in bacteria
JP5048398B2 (ja) * 2007-06-13 2012-10-17 大蔵製薬株式会社 抗真菌剤の医薬組成物
US8845627B2 (en) * 2008-08-22 2014-09-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Regulating pressure to lower temperature in a cryotherapy balloon catheter
EP2194429A1 (de) * 2008-12-02 2010-06-09 Eastman Kodak Company Gummierzusammensetzungen mit Nanoteilchen zur Verbesserung der Kratzempfindlichkeit in Bild- und Nicht-Bild-Bereichen von lithografischen Druckplatten
CN104208716A (zh) * 2009-11-23 2014-12-17 天蓝制药公司 用于传递治疗剂的基于环糊精的聚合物
CN103781484A (zh) 2011-07-20 2014-05-07 赫思公司 治疗疼痛的方法
CN102499909B (zh) * 2011-12-27 2013-08-07 哈尔滨三联药业有限公司 伊曲康唑分散片及其制备方法
WO2014055493A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) * 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US4371673A (en) * 1980-07-21 1983-02-01 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Water soluble forms of retinoids
JPS57106698A (en) * 1980-12-22 1982-07-02 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Easily absorbable map composition and preparation containing the same
JPS58173102A (ja) * 1982-04-06 1983-10-12 Teijin Ltd エ−テル化サイクロデキストリンの単離精製法
HU191101B (en) * 1983-02-14 1987-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for preparing water-soluble cyclodextrin polymers substituted with ionic groups
US4596795A (en) * 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives

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