FI84076C - Nya derivat av -cyklodextrin och deras framstaellning. - Google Patents

Nya derivat av -cyklodextrin och deras framstaellning. Download PDF

Info

Publication number
FI84076C
FI84076C FI861064A FI861064A FI84076C FI 84076 C FI84076 C FI 84076C FI 861064 A FI861064 A FI 861064A FI 861064 A FI861064 A FI 861064A FI 84076 C FI84076 C FI 84076C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
cyclodextrin
substitution
methyl
carboxy
Prior art date
Application number
FI861064A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI861064A (fi
FI861064A0 (fi
FI84076B (fi
Inventor
Bernd Willi Werner Mueller
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of FI861064A0 publication Critical patent/FI861064A0/fi
Publication of FI861064A publication Critical patent/FI861064A/fi
Priority to FI894274A priority Critical patent/FI86507C/fi
Publication of FI84076B publication Critical patent/FI84076B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI84076C publication Critical patent/FI84076C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

i 84076
Uusia γ-syklodekstriinijohdannaisia ja niiden valmistus
Esillä oleva keksintö koskee uusia γ-syklodekstrii-nieettereitä ja niiden valmistusta. Näitä yhdisteitä käy-5 tetään kemikaaleja kompleksoivina aineina.
γ-syklodekstriini (γ-CD) on syklinen oligosakkaridi, joka käsittää 8 glukoosiyksikköä, jotka ovat liittyneet toisiinsa a(1-4)-sidoksilla 10 Γ ch2oh h λ 0ν!?
Noh h λ λ —»Xi / Lo- [ H OH J8 15 ___ γ-CD-yhdistettä valmistetaan hajottamalla entsymaattisesti ja liittämällä uudelleen tärkkelystä ja erot-20 tamalla tämä sen jälkeen näin saadusta syklodekstriini-seoksesta, joka sisältää mm. α-syklodekstriiniä (sisältää 6 glukoosiyksikköä), β-syklodekstriiniä (β-CD) (7 glukoosiyksikköä) ja γ-syklodekstriiniä (γ-CD).
Tällä alalla tiedetään syklodekstriinien pystyvän 25 muodostamaan inkluusiokomplekseja ja omaavan tähän liittyviä liukoisuutta parantavia ominaisuuksia. Perusteellinen katsaus, joka kuvaa tällaisia komplekseja ja niiden ominaisuuksia, on löydettävissä lehtiartikkelista W. Sänger, Angewandte Chemie, 92, 343-361 (1981).
30 Syklodesktriinijohdannaisilla tiedetään myös olevan edellä mainittuja ominaisuuksia. Mainittuja johdannaisia ovat A.P. Croft ja R.A. Bartsch kuvanneet aikakauslehtiartikkelissa Tetrahedron, 39, 1417-1474 (1983). Saksalainen hakemusjulkaisu DE 3 118 218 kuvaa erityisesti 8-CD:n 2,6-35 dimetyylijohdannaisia, kun taas US-patentissa 3 459 731 kuvataan β-CD:n hydroksietyyli-, hydroksipropyyli- ja hyd- 2 84076 roksipropyyli/hydroksietyylieettereitä. Lisäksi US-paten-tissa 4 596 795 kuvataan tiettyjen syklodekstriinijohdannaisten käyttöä sukupuolihormonien systeemisen antamisen parantamiseksi. Useimmat nykyisin tällä alalla tunnetut 5 syklodekstriinijohdannaiset on johdettu B-CD:stä, kun taas a-CD:n ja erityisesti y-CD:n johdannaiset ovat verraten tuntemattomia.
β-CD:n johdannaisten käytöllä on seuraavia etuja. β-CD on vain huonosti veteen liukeneva ja sen vuoksi on 10 epäedullista käyttää sitä kompleksoivana ja liukoisuutta parantavana aineena. β-CD:n johdannaiset ovat toisaalta niiden paremman liukoisuuden johdosta sopivampia komplek-soivia ja liukoisuutta parantavia aineita. Vastakohtana näille eivät α-CD ja γ-CD, jotka ovat oivallisesti veteen 15 liukenevia, tarvitse tällaisia substituutioita. Tämän vuoksi on itsestään selvää käyttää ei-substituoitua γ-CD-yhdistettä (ja α-CD-yhdistettä) kompleksoivana aineena ja liukoisuutta parantavana aineena. Erityisesti γ-CD:n tapauksessa joukko tällaisia erilaisten käyttökelpoisten 20 yhdisteiden kanssa muodostettuja komplekseja on löydettävissä esim. seuraavista julkaisuista: Int. J. Pharm. 10, 1-15 (1982), steroidihormonien kanssa, Acta Pharm. Seuc. 20, 11-20 (1983), flurtripofeenin kanssa, Chem. Pharm.
Bull. 31, 286-291 (1983), spirolaktonin kanssa, ja Acta 25 Pharm. Suec. 20, 287-294 (1983), proskillaridiinin kanssa.
γ-CD (substituoimaton tai ei-derivatisoitu) ei muodosta tällaisia inkluusiokomplekseja minkään mainitun yhdisteen kanssa. Tällainen kompleksaatio tapahtuu usein vain alhaisella konsentraatioalueella. γ-CD:n suuremmilla 30 konsentraatioilla muodostunut kompleksi saostuu.
Nyt on huomattu, että γ-CD:n sopivasti alkyloitu, hydroksialkyloitu, karboksialkyloitu tai (alkyylioksikar-bonyyli)alkyloitu muoto tai niiden sekaeetteri estää tällaisten kompleksien kiteytymisen, γ -CD:n etuja sen alem-35 piin homologeihin verrattuna, so. sen suurempaa onteloa, josta on seurauksena parempi taipumus muodostaa inkluusio- 3 84076 komplekseja, sen edullisia toksikologisia ominaisuuksia ja sitä, että se voidaan hajottaa entsymaattisesti a-amylaa-sin avulla (päinvastoin kuin β-CD), voidaan sen vuoksi käyttää täysin hyväksi.
5 Ύ-CD sisältää 3 vapaata hydroksiryhmää glukoosi- yksikköä kohti, jotka voidaan täysin tai osittain deriva-tisoida. Tämän vuoksi käytetään termiä keskimääräinen substituutioaste (D.S.), joka on substituoitujen hydroksi-funktioiden keskimääräinen lukumäärä glukoosiyksikköä koh-10 ti. Mainittu D.S.-arvo voi vaihdella minimiarvostaan 0,125 maksimiarvoonsa 3. Jälkimmäisessä tapauksessa kaikki 24 hydroksiryhmää ovat substituoituja, kun taas edellisessä tapauksessa vain 1 on substituoitu. D.S.:n minimiarvo on erityisen edullinen siinä tapauksessa, ettäy-CDrtä käyte-15 tään farmaseuttisten aineiden liukenemista helpottavana aineena silmälläpitäen käyttöä parenteraalisissa sovellutuksissa; kun taas korkea D.S. on edullinen käytettäessä yhdisteitä teknisissä sovellutuksissa, kuten esimerkiksi kasvinsuojeluaineisiin tai entsyymeihin. Viimeksimainitus-20 sa tapauksessa korkea D.S. aiheuttaa sen, että myös ne hydroksiryhmät tulevat toiminnallisiksi, jotka sijaitsevat γ-CD-molekyylin ontelossa. Tämän johdosta ontelon läpimitta pienenee. Valitsemalla sopiva D.S. voidaan ontelon suuruus mukauttaa sellaiseksi, että saadaan optimaalinen ti-25 la, joka tarvitaan määrätyn molekyylin kiinnittymiseen sopivasti syklodekstriinin onteloon.
Lisättäessä hydroksialkyylisubstituentteja γ-CD-yhdisteeseen, voidaan tällöin saadun hydroksialkyylieette-riryhmän hydroksiryhmä edelleen hydroksialkyloida, jol-30 loin yksi tietty OH-ryhmä tulee moninkertaisesti substi-tuoiduksi. Tällaisissa tapauksissa käytetään termiä keskimääräinen molaarinen substituutio (M.S.). Mainittu M.S. määritellään substituoivan aineen keskimääräiseksi mooli-luvuksi glukoosiyksikköä kohti. Tällöin on ilmeistä, että 35 M.S. voi olla suurempi kuin 3 eikä sillä teoreettisesti ole mitään ylärajaa.
4 84076
Esillä olevan keksinnön kohteena on γ-syklodekst-riinieetteri tai sekaeetteri, joissa eetterisubstituent-teina ovat C^-C^-alkyyli, hydroksi-C^Cg-alkyyli, karboksi-Ct-C6-alkyyli tai (C1-C6-alkyylioksikarbonyyli J-Cj-^-alkyy-5 li, ja joissa substituutioaste on välillä 0,125 - 3 ja keskimääräinen molaarinen substituutio on välillä 0,125 -10, lukuunottamatta oktakis-(2,6-di-0-metyyli)-γ-syklo-dekstriiniä ja per-O-metyloitua γ-syklodekstriiniä.
Edellä olevissa määritelmissä termi "Cj-Cg alkyyli" 10 tarkoittaa suoraketjuisia ja haarautuneita tyydytettyjä hiilivetyradikaaleja, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, 1-metyylietyyliä, 1,1-dimetyylietyyliä, propyyliä, 2-metyylipropyyliä, butyyliä, pentyyliä, hek-syyliä ja vastaavia.
15 Edullisia yhdisteitä ovat sellaiset γ-CD-johdan naiset, jotka on substituoitu C^Cj-alkyylillä, hydroksi-C2-C4-alkyylillä, karboksi-C1-C2-alkyylillä tai (C1-C2-al-kyylioksikarbonyyli)-C1-C2-alkyylillä, tai niiden sekaeet-terit.
20 Erityisen edullisia uusia yhdisteitä ovat metyy li-, etyyli-, isopropyyli-, hydroksietyyli-, hydroksipro-pyyli-, hydroksibutyyli-, karboksimetyyli- ja karboksi-etyylisubstituoidut γ-syklodekstriinit ja lisäksi (metyyli ) ( hydroksimetyyli)-substituoidut γ-syklodekstriinit, 25 joiden D.S. tai M.S. on välillä 0,125-3, edullisesti välillä 0,3-2.
Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan yleisesti valmistaa saattamalla lähtöaineena käytetty γ-CD reagoimaan sopivan O-alkyloimisaineen tai tällaisten 30 aineiden seoksen kanssa konsentraatiossa, joka on valittu sellaiseksi, että saavutetaan haluttu D.S.-arvo. Mainittu reaktio suoritetaan edullisesti sopivassa liuottimessa sopivan emäksen läsnäollessa. Sopiva O-alkyloimisaine on esimerkiksi alkyyli-, hydroksialkyyli-, karboksialkyyli-35 tai (alkyylioksikarbonyyli)alkyylihalogenidi tai -sulfo-naatti, esim. metyylikloridi, etyylibromidi, propyylime- 5 84076 tyylisulfonaatti, etyyliklooriasetaatti, α-kloorietikka-happo; tai jokin oksiraani, esim. oksiraani tai metyyliok-siraani. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi vesi; alkoholi tai polyalkoholi, esim. metanoli, etanoli, 1-propano-5 li, 2-propanoli, 1-butanoli, 1,2-etaanidioli, 1,2-propaa-nidioli ja niiden kaltaiset: ketoni, esim. 2-propanoni, 2--butanoni, 4-metyyli-2-pentanoni ja vastaavat; eetterit tai polyeetterit, esim. etoksietaani, 2-(2-propyylioksi)-propaani, tetrahydrofuraani, 1,2-dimetoksietaani ja vas-10 taavat; ja C1-C4-alkyylioksi-C2-C3-alkanoli ja tällaisten liuottimien seokset. Sopiva emäs on esimerkiksi alkali-tai maa-alkalimetallihydroksidi, esim. natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi: tai alkali- tai maa-alkalimetallihydridi tai -amidi, esim. natriumhydridi, kalsiumhydridi, natrium-15 amidi ja vastaavat emäkset.
Mainittu O-alkylointireaktio suoritetaan edullisesti käyttämällä mukana 0,1-3 paino-osaa vettä yhtä paino-osaa kohti y-CD:tä siinä tapauksessa, ettei käytetä lainkaan orgaanista liuotinta, ja 1-40 paino-osaa orgaanista 20 liuotinta yhtä paino-osaa kohti ir-CD:tä siinä tapauksessa, ettei käytetä lainkaan vettä.
Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi erityisen edullisella tavalla kuumennetaan reaktioseosta, joka sisältää lähtöaineena käytettyä 25 γ-CDttä, liuotinta, emästä ja O-alkyloimisainetta, auto klaavissa lämpötilassa, joka on välillä 30-200°C. 0-alky-loimisaineen reaktiokyvystä riippuen annetaan reaktioseok-sen reagoida tässä lämpötilassa 15 minuutista 24 tuntiin. Sen jälkeen seos hapotetaan ja reaktiotuote eristetään ja 30 puhdistetaan standardierotus- ja puhdistusmenetelmien avulla, kuten esimerkiksi pylväskromatografian, ultrasuo-datuksen ja sentrifugoinnin avulla ja kuivataan.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan myös muuttaa toinen toisikseen. Esimerkiksi (alkyylioksi-35 karbonyyli)alkyylillä substituoidut γ-syklodekstriinit voidaan sopivasti muuttaa vastaaviksi karboksialkyylillä 6 84076 substituoiduiksi γ-syklodekstriineiksi noudattaen tällä alalla tunnettuja saippuointimenetelmiä, esim. käsittelemällä lähtöyhdisteitä happaman tai emäksisen vesiliuoksen kanssa.
5 Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia niiden kyvyn ansiosta muodostaa inkluusio-komplekseja, joilla on stabiloiva vaikutus kompleksoitui-hin yhdisteisiin, ja niiden samanaikaisen liukoisuutta parantavan aktiviteetin johdosta. Yhdisteitä, joilla on 10 huomattavasti parantunut vesiliukoisuus ja stabiliteetti sen jälkeen kun ne on muutettu inkluusiokomplekseiksi edellä mainittujen γ-CD-johdannaisten kanssa, ovat sellaiset, joilla on vaadittu muoto ja koko, so. jotka kiinnittyvät γ-CD-johdannaisten onteloon. Ontelon kokoon voi-15 daan vaikuttaa valitsemalla sopivia Y-CD-johdannaisia, joilla on sopiva D.S. Esimerkkejä tällaisista yhdisteistä ovat esimerkiksi ei-steroidaaliset antireumaattiset aineet, steroidit, sydänlääkeglykosidit ja bentsodiatsepii-nin, bentsimidatsolin, piperidiinin, piperatsiinin, imi-20 datsolin, triatsolin, pyridatsiinin, 1,2,4-triatsiinidio- nin tai 2,3,5,6-tetrahydro-imidatso[2,1-b]tiatsolien johdannaiset, tai amidit, hydratropiinihapon johdannaiset tai trialkyyliamiinit, jolloin edullisia ovat bentsodiatsepii-nin, bentsimidatsolin, piperidiinin, piperatsiinin, imi-25 datsolin, triatsolin, pyridatsiinin, 1,2,4-triatsiinidio- nin tai 2,3,5,6-tetrahydro-imidatso[2,1-b]triatsolin johdannaiset, tai amidit, hydratropiinihapon johdannaiset tai trialkyyliamiinit.
Käyttökelpoisia bentsimidatsolijohdannaisia ovat 30 tiabentsoli, fuberidatsoli, siklobentsoli, oksibendatsoli, parbendatsoli, kambendatsoli, mebendatsoli, fenbendatsoli, flubendatsoli, albendatsoli, oksfendatsoli, nokodatsoli ja astemitsoli.
Sopivia piperidiinijohdannaisia ovat difenoksylaat-35 ti, enoperidiini, haloperidoli, haloperidolidekanoaatti, bromiperdolidekanoaatti, bromiperidoli, moperoni, triflu- 7 84076 peridoli, pipamperoni, piritramidi, fentanyyli, benperi-doli, droperidoli, bentsitramidi, bentsetimidi, domperido-ni, sufentaniili, karfentaniili, alfentaniili, deksetimi-di, milenperoni, difenoksiini, fluspirileeni, penflurido-5 li, pimotsidi, lorkainidi, loperamidi, astemitsoli, ketan-seriini, levokabastiini, sisapridi, altanseriini, ritanse-riini, 3-[2-[4-(4-fluoribentsoyyli)-1-piperidinyyli]etyyli] -2, 7-dimetyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oni, 3-[2- [4-(bis-(4-fluorifenyyli)metyleeni]-l-piperidinyyli]etyy-10 li]-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oni ja 3—[2—[4— [ [3-( 2-furanyylimetyyli )-3H-imidatso[4,5-b]pyridin-2-yy-li]amino]-1-piperidinyyli]etyyli]-2-metyyli-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-oni. Sopivia piperatsiinijohdannaisia ovat atsaperoni, fluanisoni, lidoflatsiini, flunaritsiini, 15 mianseriini, oksatomidi, mioflatsiini, klosinitsiini ja sinnaritsiini.
Esimerkkejä sopivista imidatsolijohdannaisista ovat metronidatsoli, ornidatsoli, ipronidatsoli, tinidatsoli, isokonatsoli, nimoratsoli, mikonatsoli, burimamidi, meti-20 amidi, metomidaatti, enilkonatsoli tax imatsaliili, etomi-daatti, ekonatsoli, klotrimatsoli, karnidatsoli, simeti-diini, dokonatsoli, sulkonatsoli, parkonatsoli, orkonat-soli, butokonatsoli, triadiminoli,tiokonatsoli, valkonat-soli, fluotrimatsoli, ketokonatsoli, oksikonatsoli, lom-25 batsoli, bifonatsoli, oksmetidiini, fentikonatsoli, tubu-latsoli ja (Z)-1-[2-kloori-2-(2,4-dikloorifenyyli)etenyy-li]-lH-imidatsoli.
Sopivina triatsolijohdannaisina voidaan mainita viratsoli, atsakonatsoli, etakonatsoli, propikonatsoli, 30 penkonatsoli, itrakonatsoli ja terkonatsoli.
Käyttökelpoisia pyridatsiinijohdannaisia ovat esimerkiksi 3-kloori-6-[3,6-dihydro-4-(3-metyylifenyyli)-1-(2H)-pyridinyyli]pyridatsiini, 3-metoksi-6-[4-(3-metyylifenyyli )-l-piperatsinyyli]pyridatsiini sekä EP-hakemus-35 julkaisun 0 156 433 mukaiset yhdisteet.
Käyttökelpoisia 1,2,4-triatsiinidioneja ovat esi- 8 84076 merkiksi 2-kloori-a-(4-kloorifenyyli)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-1,2,4-triatsin-2(3H) -yyli )bentseeniasetonitriili, 2,6-dikloori-a-(4-kloorifenyyli)-4-(4,5-dihydro-3,5-diok-so-1,2,4-triatsin-2(3H)-yyli)bentseeniasetonitriili ja 5 EP-hakemusjulkaisun 0 170 336 mukaiset yhdisteet.
Käyttökelpoisia trialkyyliamiineja ovat esimerkiksi di-isopromiini ja protsapiini.
Käyttökelpoisia 2,3,5,6-tetrahydro-imidatso-[2,1-b]tiatsoleja ovat esimerkiksi tetramisoli tai levami-10 soli.
Käyttökelpoisia amideja ovat esimerkiksi klosan-teli, ambusetamidi, isopropamidi, butsepidi, metiodidi ja dekstromoramidi.
Käyttökelpoinen hydratropiinihappojohdannainen on 15 esimerkiksi suprofeeni.
Esimerkkejä
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu valaisemaan esillä olevaa keksintöä sen kaikilta piirteiltään mutta ei suinkaan rajoittamaan sitä. Kaikki osat tarkoittavat pai-20 no-osia ellei toisin ole mainittu.
A. Valmistusesimerkkejä
Esimerkki 1 1 osa γ-CDrtä ja liuos, joka sisältää 1,5 osaa nat-riumhydroksidia 1,5 osassa vettä, sekoitettiin autoklaa-25 vissa. Sen jälkeen siihen lisättiin 3 osaa metyylikloridia ja 0,5 osaa metyylioksiraania. Seosta kuumennettiin tunnin ajan 65eC:ssa ja sen jälkeen 2 tuntia 100°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen poistettiin jäljellä oleva metyylioksiraani ja reaktioseos neutraloitiin kloorivetyhapolla. Haihtuvat 30 komponentit haihdutettiin ja jäljelle jäänyt osa suodatet tiin. Suodoksesta poistettiin natriumkloridi ioninvaihta-jan avulla ja sen jälkeen suodos kuivattiin jäädyttämällä, jolloin saatiin Y-CD:n (metyyli)-(hydroksipropyyli)-johdannainen. Samaa menetelmää noudattaen ja käyttäen so-35 pivia lähtöaineita valmistettiin myös y-CD:n (etyyli) (hydroksietyyli)johdannainen.
9 84076
Esimerkki 2
Autoklaavissa sekoitettiin keskenään 2,5 osaa 1,2-dimetoksietaania, 1 osa γ-CDitä ja liuos, joka sisälsi yhden osan natriumhydroksidia 1,2 osassa vettä. Tähän 5 seokseen lisättiin 2 osaa oksiraania ja koko seosta kuumennettiin 110°C:ssa 5 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen jäljellä oleva oksiraani poistettiin ja reaktioseos neutraloitiin kloorivetyhapolla. Haihtuvat komponentit haihdutettiin ja jäljelle jäänyt osa suodatettiin. Suodoksesta 10 poistettiin sen jälkeen natriumkloridi ioninvaihtajan avulla ja sen jälkeen suodos kuivattiin jäädyttämällä, jolloin saatiin γ-CD:n hydroksietyylijohdannainen, jonka M.S. oli 0,77.
Noudattaen samoja menetelmiä ja käyttäen sopivia 15 lähtöaineita valmistettiin myös Y-CD:n 2-hydroksipropyyli-johdannainen, jonka M.S. oli 0,66.
Esimerkki 3 1 osa y-CD:tä, 3 osaa 1,2-dimetoksietaania ja 1,5 osaa natriumhydroksidia sekoitettiin autoklaavissa 1,5 20 osaan vettä. Tämän jälkeen joukkoon lisättiin 4 osaa kloo-rimetaania ja koko seosta kuumennettiin 120°C:ssa 4 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos neutraloitiin kloorivetyhapolla ja haihtuvat komponentit haihdutettiin. Jäljelle jäänyt osa suodatettiin ja suodoksesta poistettiin 25 natriumkloridi ioninvaihtajan avulla ja suodos kuivattiin sen jälkeen jäädyttämällä, jolloin saatiin γ-CDrn metyyli-johdannainen, jonka D.S. oli 1,49.
Noudattaen samoja menetelmiä ja käyttäen sopivia lähtöaineita valmistettiin myös Y-CD:n metyylijohdannai-30 nen, jonka D.S. oli 0,13; Y-CD:n karboksimetyylijohdannainen, jonka D.S. oli 0,86: ja Y-CD:n (etoksikarbonyyli)-metyylijohdannainen; Y-CD:n etyylijohdannainen; Y-CD:n butyylijohdannainen; Y-CD:n isobutyylijohdannainen; Y-CD:n isopropyylijohdannainen; Y-CD:n karboksietyylijohdannai-35 nen; Y-CD:n 3-hydroksipropyylijohdannainen; sekä Y-CD:n 4-hydroksibutyylijohdannainen.
10 84076 B. Esimerkkejä, jotka kuvaavat γ-CD-johdannaisten ominaisuuksia
Esimerkki 4 Lähtemällä kysymyksessä olevan γ-CD-johdannaisen 5 5 %:isesta varastoliuoksesta fosfaattipuskurissa (pH 7,4) saatiin laimennussarja, jossa konsentraatiot vaihtelivat välillä 0-5 % 0,5 %:n välein. 3 ml näitä liuoksia pipetoi-tiin suljettuun astiaan, joka sisälsi sopivan määrän progesteronia. 5 päivää kestäneen ravistelun jälkeen 25°C:ssa 10 suodatettiin tällöin saatu seos kalvosuodattimen läpi (huokoshalkaisija 0,22 pm) ja progesteronin pitoisuus määritettiin korkeapaineisen nestekromatografiän avulla (käyttäen pylvästä, jonka pituus oli 25 cm; sisähalkaisija 5 mm; täytetty 5 pm:n ODS-hypersil'llä (RP-18); eluentti: 15 asetonitriili/vesi; U.V.-detektio). Näiden eräille esillä olevan keksinnön mukaisille γ-CD-johdannaisille ja ei-substituoidulle γ-CD:lie suoritettujen konsentraatiomit-tausten tulokset koottiin seuraavaan taulukkoon.
20 progesteronipitoisuus^ug/ml γ-CD-johdan- tl-substi- metyyLi- netyyli- karboksi- hydroksi- hydroksi- naisen kon- :uoitu substi- substi- metyyli- etyyli- propyyli- sentraatio if-CD tuoitu tuoitu substit. subst. subst.
% rissa(paino/ D.S.=0,13. D.S.=1,49 M.S.=0,86 M.S.=0,77 M.S.=0,66 tilavuus) ______'__[____ 25 0 5,9 5,9 5,9 5, 9 5,9 5,9 0,5 425 488 379 102 234 302 1 343 972 748 209 452 582 1.5 275 1458 1144 313 673 872 2 203 1902 1470 417 860 1165 30 2,5 163 2L49 1888 517 1055 1431 3 93 2258 2260 610 1291 1704 3.5 60 2392 2686 79 1472 1987 4 54 2592 3050 796 1722 2287 4*5 46 2627 3411 891 1817 2595 35 5 45 2602 3876 979 2065 2865 11 84076
Taulukko: Progesteronipitolsuus liuoksissa, jotka sisältävät erilaisia γ-CD-johdannaisen ja γ-CD:n konsentraatioita.
5 Esimerkki 5
Noudattamalla esimerkissä 4 kuvattuja menetelmiä määritettiin 3-kloori-6-[3,6-dihydro-4-(3-metyylifenyy-li)-l(2H)-pyridinyyli]pyridatsiinin pitoisuus liuoksissa, jotka sisälsivät erilaisia γ-CD-johdannaisten konsentraa- 10 tioita. Mainittu pyridatsiiniyhdiste kuvataan EP-hakemus-julkaisussa 0 156 433 käyttökelpoiseksi virustenvastaisek-si aineeksi.
- * - - - — ...... — 15 3-kloori-6-/3,6-dihydro-4-(3-metyylifenyyli)-1 (2H)-pyridinyyli7 pyridatsiinin pitoisuus^,ug/ml γ-CD- johdan η mstyylisubsti- hydroksipropyyli-' naisen kon- tuoitu substituoitu sentraatio ei-substitu- %:ssa(pai- oitu D.S.=1,49 M.S.=0,66
no/tilavuis) γ-CD
20_______ 0 0,4 0,4 0,4 1 2,0 2,0 1,5 2,5 0,8 8,0 4,5 25 3,5 - 12,6 7,0 5 0,8 20,0 10,0 C. Vertailukoe 30 Keksinnön mukaisten γ-syklodekstriinijohdannaisten keksinnöllisyyden osoittamiseksi lähimpiin tunnettuihin yhdisteisiin nähden tutkittiin yhdisteiden toksisuutta hemolyysikokeen avulla. Seosta, jossa oli 100 μΐ fysiologista natriumkloridiliuosta, jonka syklodekstriinipitoi- 35 suus oli 10 %, 800 μΐ puskuria (400 mg MOPS, 36 mg
Na2HP04.2H20, 1,6 g NaCl 200 ml:ssa H20:ta) ja 100 μΐ ih- i2 84076 misen punaisten verisolujen suspensiota (pesty kolme kertaa natriumkloridiliuoksella), sekoitettiin 30 minuuttia 37°:ssa. Sen jälkeen seos sentrifugoitiin ja optinen tiheys mitattiin 540 nm:ssä. Kontrolleina käytettiin a) 100 5 μΐ natriumkloridiliuosta + puskuria (0-%:inen hemolyysi) ja b) 900 μΐ vettä (100-%:inen hemolyysi).
Kokeen tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon. Tulokset on ilmoitettu C50-arvoina ( = se tutkitun yhdisteen pitoisuus, joka saa aikaan punasolujen 50-%:isen ha-10 joamisen; mitä suurempi C50-arvo, sitä pienempi hemolyyt-tinen vaikutus).
Yhdiste Identifiointi- C50% __tiedot_______ 15 a-syklodekstriini 2,1 % B-syklodekstriini 0,56 % 2,6-dimetyyli-B-syklo- dekstriini DS = 2 2,1 % metyyli-B-syklodekstriini DS = 0,97 1,5 % 20 metyyli-B-syklodekstriini DS = 1,79 0,44 % oktakis-(2,6-di-0-metyyli)- γ-syklodekstriini__DS = 2__7,6 % hydroksipropyyli- y-syklodekstriini MS = 0,47 >10 % 25 hydroksietyyli- |γ-syklodekstriini__MS = 0,5__>10 %
Tuloksista havaitaan, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä (taulukon kaksi viimeistä yhdistettä) hemo-30 lyyttinen vaikutus ja sen myötä toksisuus on huomattavasti alhaisempi kuin tunnetuilla yhdisteillä, mikä oli täysin odottamatonta.

Claims (10)

  1. 5 C^-Ce-alkyyli, karboksi-C^-Cg-alkyyli tai (C^-Cg-alkyyli- oksikarbonyyli)-Cj-C6-alkyyli, ja joissa substituutioaste on välillä 0,125 - 3 ja keskimääräinen molaarinen substituutio on välillä 0,125 - 10, lukuunottamatta oktakis-(2,6-di-O-metyyli)-y-syklodekstriiniä ja per-O-metyloitua 10 γ-syklodekstriiniä.
  2. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen γ-syklodekstrii-nijohdannainen, tunnettu siitä, että substituutioaste on 0,3 - 3 ja keskimääräinen molaarinen substituutio on 0,3 - 3.
  3. 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen γ-syklo- dekstriinijohdannainen, tunnettu siitä, että subs-tituentteina ovat C1-C3-alkyyli, hydroksi-C2-C4-alkyyli tai karboksi-Cx-C2-alkyyli.
  4. 4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen γ-syklo- 20 dekstriinijohdannainen, tunnettu siitä, että subs- tituentteina ovat metyyli, etyyli, isopropyyli, hydrok-sietyyli, hydroksipropyyli, hydroksibutyyli, karboksime-tyyli ja karboksietyyli.
  5. 5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen 25 γ-syklodekstriinijohdannainen, tunnettu siitä, että substituutioaste on välillä 0,3 - 2 ja keskimääräinen molaarinen substituutio on välillä 0,3 - 3.
  6. 6. Menetelmä jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukaisen γ-syklodekstriinijohdannaisen valmistamiseksi, 30 tunnettu siitä, että -syklodekstriinin annetaan reagoida O-alkylointiaineen kanssa.
  7. 7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä suoritetaan reaktiolle inerttisessä liuottimessa emäksen läsnäollessa.
  8. 8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se suoritetaan 30 - 200°C:n lämpötilassa. * 14 84076 1. γ-cyklodextrineter eller blandeter, i vilka etersubstituenterna utgörs av C^-Cg-alkyl, hydroxi-C^-C^-5 alkyl, karboxi-Cj-Cg-alkyl eller (C^-Cg-alkyloxikarbonyl )-C^-Cg-alkyl, och i vilka substitutionsgraden är mellan 0,125 och 3 och genomsnittlig molär substitution är mellan 0,125 och 10, med undantag av oktakis-(2,6-di-0-metyl-γ-cyklodextrin och per-O-metylerad cyklodextrin. 10 2. γ-cyklodextrinderivat enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att substitutionsgraden är 0,3-3 och den genomsnittliga molära substitutionen är 0,3 - 3. 3. γ-cyklodextrinderivat enligt patentkravet 1 el- 15 ler 2, kännetecknat därav, att substituenterna utgörs av C1-C3-alkyl, hydroxi-C2-C4-alkyl eller karboxi-Cj-Cj-alkyl. 4. γ-cyklodextrinderivat enligt patentkravet 1 eller 2, kännetecknat därav, att substituenter- 20 na utgörs av metyl, etyl, isopropyl, hydroxietyl, hydroxi-propyl, hydroxibutyl, karboximetyl och karboxietyl. 5. γ-cyklodextrinderivat enligt nägot av patent-kraven 1-4, kännetecknat därav, att substitutionsgraden är mellan 0,3 och 2 och den genomsnittliga 25 molära substitutionen är mellan 0,3 och 3.
  9. 6. Förfarande för framställning av ett y-cyklo-dextrinderivat enligt nägot av patentkraven 1 - 5, k ä n-netecknat därav, att γ-cyklodextrin omsätts med ett O-alkyleringsmedel. 30 7. Förfarande enligt patentkravet 6, känne tecknat därav, att förfarandet utförs i ett reak-tionsinert lösningsmedel i närvaro av en bas.
  10. 8. Förfarande enligt patentkravet 7, kännetecknat därav, att det utförs vid en temperatur av 35 30 - 200°C.
FI861064A 1985-03-15 1986-03-14 Nya derivat av -cyklodextrin och deras framstaellning. FI84076C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI894274A FI86507C (fi) 1985-03-15 1989-09-11 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiska kompositioner innehaollande y-cyklodextrinderivat.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8506792 1985-03-15
GB858506792A GB8506792D0 (en) 1985-03-15 1985-03-15 Derivatives of y-cyclodextrin

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI861064A0 FI861064A0 (fi) 1986-03-14
FI861064A FI861064A (fi) 1986-09-16
FI84076B FI84076B (fi) 1991-06-28
FI84076C true FI84076C (fi) 1991-10-10

Family

ID=10576063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI861064A FI84076C (fi) 1985-03-15 1986-03-14 Nya derivat av -cyklodextrin och deras framstaellning.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4764604A (fi)
EP (2) EP0197571B1 (fi)
JP (1) JP2562809B2 (fi)
KR (1) KR930007386B1 (fi)
AT (2) ATE124055T1 (fi)
AU (1) AU583599B2 (fi)
CA (1) CA1300130C (fi)
CY (1) CY1918A (fi)
DE (2) DE3650655T2 (fi)
DK (1) DK176156B1 (fi)
ES (1) ES8705899A1 (fi)
FI (1) FI84076C (fi)
GB (1) GB8506792D0 (fi)
GR (1) GR860685B (fi)
HK (1) HK131896A (fi)
HU (2) HU198092B (fi)
IE (1) IE66673B1 (fi)
NO (1) NO167578C (fi)
NZ (1) NZ215350A (fi)
PT (1) PT82186B (fi)
SG (1) SG48788A1 (fi)
ZA (1) ZA861930B (fi)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6333341A (ja) * 1986-07-28 1988-02-13 Seitetsu Kagaku Co Ltd 配糖体の処理方法
DE3710569A1 (de) * 1986-10-31 1988-05-19 Agency Ind Science Techn Cyclodextrinverbindung, sie verwendender ultraduenner film und verfahren zur herstellung
JPS63117003A (ja) * 1986-10-31 1988-05-21 Agency Of Ind Science & Technol シクロデキストリン誘導体
JPH0819004B2 (ja) * 1986-12-26 1996-02-28 日清製粉株式会社 徐放性医薬製剤
IT1203968B (it) * 1987-04-24 1989-02-23 Bononi Ricerca Complessi di b-ciclodestrina ad attivita' antimicotica
NZ224497A (en) * 1987-05-18 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition comprising flunarizine
NZ225045A (en) * 1987-07-01 1990-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrin and an antiviral agent
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
US5017566A (en) * 1987-12-30 1991-05-21 University Of Florida Redox systems for brain-targeted drug delivery
DE68910113T2 (de) * 1988-01-19 1994-03-17 Childrens Hospital Corp Wachstuminhibierendes mittel und dessen verwendung.
US5658894A (en) * 1989-04-23 1997-08-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions for inhibiting restenosis
US5637575A (en) * 1988-01-19 1997-06-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of inhibiting restenosis
US5760015A (en) * 1988-01-19 1998-06-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Cyclodextrin compounds and methods of making and use thereof
US5183809A (en) * 1990-02-15 1993-02-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania/Childrens Hospital Corporation Cyclodextrin polymers and cyclodextrins immobilized on a solid surface
US5236944A (en) * 1988-03-28 1993-08-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Compounds, compositions and anti-neoplastic methods
WO1989010739A1 (en) * 1988-05-11 1989-11-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydroxyalkyl cyclodextrin-antifungal polyene antibiotics complexes
US5997856A (en) * 1988-10-05 1999-12-07 Chiron Corporation Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins
AU616571B2 (en) * 1988-10-28 1991-10-31 Shiseido Company Ltd. Cosmetic composition containing inclusion product with hydroxyalkylated cyclodextrin
US5068227A (en) * 1989-01-18 1991-11-26 Cyclex, Inc. Cyclodextrins as carriers
DK0465535T3 (da) * 1989-04-03 1999-03-01 Janssen Pharmaceutica Nv Regioselektive substitutioner i cyclodextriner
US5096893A (en) * 1989-04-03 1992-03-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Regioselective substitutions in cyclodextrins
US5441944A (en) * 1989-04-23 1995-08-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Substituted cyclodextrin sulfates and their uses as growth modulating agents
FR2647343B1 (fr) * 1989-05-24 1994-05-06 Rhone Poulenc Sante Nouvelle forme pharmaceutique poreuse et sa preparation
IL94514A0 (en) * 1989-06-02 1991-03-10 Ciba Geigy Ag Intravenous solutions with a rapid onset of action
SE8902235D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel cyclodextrin inclusion complexes
US5064944A (en) * 1989-09-12 1991-11-12 Advanced Separation Technologies Inc. Chiral separation media
US5154738A (en) * 1989-09-12 1992-10-13 Advanced Separation Technologies, Inc. Chiral separation media
EP0491812A4 (en) * 1989-09-14 1992-11-04 Australian Commercial Research & Development Limited Drug delivery compositions
EP0435826A1 (de) * 1989-12-27 1991-07-03 Ciba-Geigy Ag Intravenöse Lösungen für Status Epilepticus
KR0166088B1 (ko) * 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) * 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
HU210921B (en) * 1990-03-28 1995-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine formed with cyclodextrines and pharmaceutical compositions containing them
HU212730B (en) * 1990-03-28 1996-10-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing inclusion complexes of cyclodextrine or its derivative and 3-morpholino-sydnonimine or its salt or its tautomer and pharmaceutical compositions containing them
EP0485614B1 (en) * 1990-05-21 1997-08-13 Toppan Printing Co., Ltd. Cyclodextrin derivative
US5124154A (en) * 1990-06-12 1992-06-23 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
JP2711759B2 (ja) * 1990-10-24 1998-02-10 エスエス製薬 株式会社 止瀉剤組成物
CA2061891A1 (en) * 1991-03-08 1992-09-09 Robert F. Van Ginckel Flunarizine containing anti-neoplastic compositions
US5446030A (en) * 1991-09-19 1995-08-29 Weisz; Paul B. Prevention of hemolysis
US5231089A (en) * 1991-12-02 1993-07-27 University Of Florida Method of improving oral bioavailability of carbamazepine
JPH05262764A (ja) * 1992-01-24 1993-10-12 Morishita Roussel Kk １−アリール−２−（１ｈ−１，２，４−トリアゾー ル−１−イル）エタノール誘導体
US5300280A (en) * 1992-02-14 1994-04-05 Mallinckrodt Medical, Inc. Stabilized radiopharmaceutical kits
CZ286619B6 (cs) * 1992-03-18 2000-05-17 Janssen Pharmaceutica N. V. Stereoisomerické formy itrakonazolu a saperkonazolu, způsob jejich výroby, jejich komplexy, způsob výroby těchto komplexů, farmaceutické přípravky a způsob jejich výroby
FR2693728B1 (fr) * 1992-07-17 1994-09-23 Orsan Procédé de fabrication de cyclodextrines partiellement méthylées et composés obtenus.
US5494901A (en) * 1993-01-05 1996-02-27 Javitt; Jonathan C. Topical compositions for the eye comprising a β-cyclodextrin derivative and a therapeutic agent
JPH09502698A (ja) * 1993-03-05 1997-03-18 ヘクサル・アクチエンゲゼルシャフト 塩酸ラニチジンの結晶シクロデキストリン複合体、その製造方法およびその複合体を含有する薬剤組成物
US6346518B1 (en) 1993-03-10 2002-02-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Itraconazole and saperconazole stereoisomers
CA2159717A1 (en) * 1993-03-31 1994-10-13 Elliot Barnathan Methods of affecting the growth of living tissue in mammals and compounds and compositions therefor
PH31594A (en) * 1993-09-30 1998-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Oral formulations on an antifungal.
DE4333598A1 (de) * 1993-10-01 1995-04-06 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur Herstellung von alkylierten Cyclodextrin-Derivaten, nach dem Verfahren herstellbare methylierte Cyclodextrin-Derivate und die Verwendung der Produkte
CZ306394A3 (en) * 1993-12-14 1995-08-16 Lilly Co Eli Aqueous solution of inclusion complex of benzothiophene derivative with water-soluble cyclodextrins, process of its preparation and a pharmaceutical composition containing thereof
DE4414138A1 (de) * 1994-04-22 1995-10-26 Consortium Elektrochem Ind Acylierte gamma-Cyclodextrine
TW438601B (en) * 1994-05-18 2001-06-07 Janssen Pharmaceutica Nv New mucoadhesive emulsion compositions and a process for the preparation thereof
DE4428654A1 (de) * 1994-08-12 1996-02-15 Consortium Elektrochem Ind Wasserlösliche Cyclodextrinderivate mit lipophilen Substituenten und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5679573A (en) * 1995-07-27 1997-10-21 Abbott Laboratories Stabilized aqueous steroid immunoassay standards with cyclodextrins
US5935941A (en) * 1997-10-24 1999-08-10 Pitha; Josef Alkylations of cyclodextrins leading to derivatives which have a ridgidly extended cavity
US5681828A (en) * 1995-12-19 1997-10-28 Pitha; Josef Selective alkylations of cyclodextrins leading to derivatives which have a rigidly extended cavity
US5891909A (en) * 1996-03-29 1999-04-06 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amidinohydrazones as protease inhibitors
CA2252374C (en) 1996-04-19 2007-08-07 Alpha Therapeutic Corporation A process for viral inactivation of lyophilized blood proteins
EP0838225A3 (en) * 1996-10-25 1999-03-24 Hiji, Yasutake Aqueous local anesthetic solution
US5916883A (en) 1996-11-01 1999-06-29 Poly-Med, Inc. Acylated cyclodextrin derivatives
IL129575A (en) * 1997-03-26 2004-06-20 Janssen Pharmaceutica Nv Pills with a core coated with a fungicide and polymer
US5874418A (en) * 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
KR19990001564A (ko) 1997-06-16 1999-01-15 유충식 용해도를 개선한 아졸계 항진균제 및 이를 함유하는 제제
AU1511399A (en) 1997-12-31 1999-07-19 Choongwae Pharma Corporation Method and composition of an oral preparation of itraconazole
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
US6344486B1 (en) 1998-04-03 2002-02-05 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Benzamide and sulfonamide substituted aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
JP2003529528A (ja) 1998-04-24 2003-10-07 ３−ディメンショナル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロテアーゼインヒビターとしてのアミノ酸アミジノヒドラゾン、アルコキシグアニジン、およびアミノグアニジン
US7091192B1 (en) * 1998-07-01 2006-08-15 California Institute Of Technology Linear cyclodextrin copolymers
AR020650A1 (es) * 1998-08-10 2002-05-22 Poly Med Inc Polimeros fosforilados y conjugados de los mismos
US6723342B1 (en) 1999-02-08 2004-04-20 Fmc Corporation Edible coating composition
US6432448B1 (en) 1999-02-08 2002-08-13 Fmc Corporation Edible coating composition
US6194395B1 (en) 1999-02-25 2001-02-27 Orthro-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Cyclodextrin cladribine formulations
ATE307808T1 (de) 1999-03-24 2005-11-15 Scherer Technologies Inc R P Pharmazeutische formulierungen mit verbesserter löslichkeit in wasser
MXPA01011956A (es) 1999-05-27 2002-06-21 Dimensional Pharm Inc Oxazaheterociclos como inhibidores de proteasas.
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
DE19930553A1 (de) * 1999-07-02 2001-01-11 Wacker Chemie Gmbh Verfahren zur Herstellung von alkylierten Cyclodextrin-Derivaten
WO2001004117A1 (en) 1999-07-09 2001-01-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl protease inhibitors and diagnostic imaging agents
US8614291B2 (en) * 1999-08-10 2013-12-24 Poly-Med, Inc. Phosphorylated polymers and conjugates thereof
JP2003509409A (ja) * 1999-09-13 2003-03-11 ３−ディメンショナル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド アザシクロアルカノンセリンプロテアーゼ阻害剤
US6784165B1 (en) 1999-11-23 2004-08-31 Aderis Pharmaceuticals, Inc. Treatment of heart rhythm disturbances with N6-substituted-5′-(N-substituted) carboxamidoadenosines
TWI242015B (en) 1999-11-29 2005-10-21 Akzo Nobel Nv 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block
FR2808691B1 (fr) 2000-05-12 2005-06-24 Coletica Cyclodextrines substituees preferentiellement sur leur face primaire par des fonctions acide ou amine
AU2001259725A1 (en) 2000-05-15 2001-11-26 The Procter And Gamble Company Compositions comprising cyclodextrin derivatives
MXPA03000512A (es) * 2000-07-17 2003-10-06 Dimensional Pharm Inc Oxiguanidina-pirazinonas ciclicas como inhibidores de proteasas.
WO2002012207A1 (en) 2000-08-04 2002-02-14 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Cyclic oxyguanidine protease inhibitors
IL155959A0 (en) 2000-11-28 2003-12-23 Fmc Corp Edible pga (propylene glycol alginate) coating composition
US20020146409A1 (en) * 2001-01-30 2002-10-10 Herring Steven W. Methods for stabilizing lyophilized blood proteins
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US7078526B2 (en) * 2002-05-31 2006-07-18 Transform Pharmaceuticals, Inc. CIS-itraconazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods
US7446107B2 (en) * 2002-02-15 2008-11-04 Transform Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20030224006A1 (en) 2002-03-01 2003-12-04 Zaworotko Michael J. Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
CA2484822A1 (en) * 2002-05-28 2003-12-04 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Novel thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions
US6828311B2 (en) 2002-05-29 2004-12-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Formulation for the parenteral application of a sodium channel blocker
US20070059356A1 (en) * 2002-05-31 2007-03-15 Almarsson Oern Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
JP2006500377A (ja) * 2002-06-21 2006-01-05 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 改善された溶解性を有する医薬組成物
MX367615B (es) 2002-09-06 2019-08-28 Cerulean Pharma Inc Polimeros a base de ciclodextrina para el suministro de agentes terapeuticos.
US8183290B2 (en) * 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
CA2515544A1 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Kemia Inc. Compounds for the treatment of viral infection
RS20050735A (en) * 2003-03-28 2008-06-05 Ares Trading S.A., Cladribine formulations for improved oral and transmucosal delivery
MEP34508A (en) * 2003-03-28 2011-02-10 Ares Trading Sa Cladribine formulations for improved oral and transmucosal delivery
WO2004091613A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenyl acetamides and their use as protease inhibitors
WO2004100964A1 (en) * 2003-04-24 2004-11-25 Aderis Pharmaceuticals, Inc. Method of treating atrial fibrillation or atrial flutter
UA81305C2 (en) 2003-07-02 2007-12-25 Ares Trading Sa Formulation of cladribine (variants), cladribine-cyclodextrin complex, use of cladribine-cyclodextrin complex, mixture
US20050059645A1 (en) * 2003-07-31 2005-03-17 Bodor Nicholas S. Methods for the treatment of male and female sexual dysfunction
US7504401B2 (en) * 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
DE10344967B4 (de) * 2003-09-07 2011-07-28 Henkel AG & Co. KGaA, 40589 Alkoxylgruppen-haltige Cyclodextrin-Derivate; Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US20050118262A1 (en) * 2003-09-17 2005-06-02 Jack Aurora Controlled release formulation
SG135189A1 (en) 2003-09-22 2007-09-28 Baxter Int High-pressure sterilization to terminally sterilize pharmaceutical preparations and medical products
CN1294912C (zh) * 2004-03-01 2007-01-17 上海医药工业研究院 伊曲康唑盐酸盐组合物及其冻干粉针
WO2007109459A2 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 Janssen Pharmaceutica, Nv Pyridines and pyridine n-oxides as modulators of thrombin
CN102846585A (zh) 2006-03-28 2013-01-02 杰佛林制药公司 低剂量的双氯芬酸和β-环糊精的制剂
US20070232567A1 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 Curtis Wright Formulations Of Low Dose Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs And Beta-Cyclodextrin
US20080280891A1 (en) * 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
JP5275985B2 (ja) 2006-07-28 2013-08-28 オンコノバ・セラピューティックス・インコーポレーテッド 放射線保護α，β不飽和アリールスルホン類の処方
JP2010516625A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 インサート セラピューティクス， インコーポレイテッド 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート
EP2529793B1 (en) 2007-06-08 2016-08-10 Georgia State University Research Foundation, Inc. Compositions for regulating or modulating quorum sensing in bacteria, methods of using the compounds, and methods of regulating or modulating quorum sensing in bacteria
JP5048398B2 (ja) * 2007-06-13 2012-10-17 大蔵製薬株式会社 抗真菌剤の医薬組成物
US8845627B2 (en) * 2008-08-22 2014-09-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Regulating pressure to lower temperature in a cryotherapy balloon catheter
EP2194429A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-09 Eastman Kodak Company Gumming compositions with nano-particles for improving scratch sensitivity in image and non-image areas of lithographic printing plates
CN102781237A (zh) * 2009-11-23 2012-11-14 天蓝制药公司 用于传递治疗剂的基于环糊精的聚合物
EP3257505A1 (en) 2011-07-20 2017-12-20 Hospira, Inc. Compositions comprising diclofenac for the treatment of post-operative pain
CN102499909B (zh) * 2011-12-27 2013-08-07 哈尔滨三联药业有限公司 伊曲康唑分散片及其制备方法
US20140094432A1 (en) 2012-10-02 2014-04-03 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) * 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US4371673A (en) 1980-07-21 1983-02-01 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Water soluble forms of retinoids
JPS57106698A (en) * 1980-12-22 1982-07-02 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Easily absorbable map composition and preparation containing the same
JPS58173102A (ja) * 1982-04-06 1983-10-12 Teijin Ltd エ−テル化サイクロデキストリンの単離精製法
HU191101B (en) * 1983-02-14 1987-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for preparing water-soluble cyclodextrin polymers substituted with ionic groups
US4596795A (en) * 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HU206381B (en) 1992-10-28
CA1300130C (en) 1992-05-05
HK131896A (en) 1996-07-26
HUT42514A (en) 1987-07-28
GR860685B (en) 1986-07-11
ATE159954T1 (de) 1997-11-15
EP0636634B1 (en) 1997-11-05
NO167578C (no) 1991-11-20
EP0197571A2 (en) 1986-10-15
FI861064A (fi) 1986-09-16
CY1918A (en) 1997-03-07
DK121486A (da) 1986-09-16
FI861064A0 (fi) 1986-03-14
PT82186B (pt) 1988-04-21
DK121486D0 (da) 1986-03-14
ES552984A0 (es) 1987-05-16
NO167578B (no) 1991-08-12
SG48788A1 (en) 1998-05-18
ES8705899A1 (es) 1987-05-16
ATE124055T1 (de) 1995-07-15
DE3650336D1 (de) 1995-07-27
JP2562809B2 (ja) 1996-12-11
DE3650336T2 (de) 1995-11-02
US4764604A (en) 1988-08-16
FI84076B (fi) 1991-06-28
AU583599B2 (en) 1989-05-04
GB8506792D0 (en) 1985-04-17
ZA861930B (en) 1987-10-28
PT82186A (en) 1986-04-01
US4764604B1 (fi) 1990-06-12
HU198092B (en) 1989-07-28
KR930007386B1 (ko) 1993-08-09
NZ215350A (en) 1989-03-29
EP0197571B1 (en) 1995-06-21
KR860009032A (ko) 1986-12-19
EP0197571A3 (en) 1987-09-30
AU5476086A (en) 1986-10-16
EP0636634A1 (en) 1995-02-01
DK176156B1 (da) 2006-10-23
DE3650655D1 (de) 1997-12-11
DE3650655T2 (de) 1998-03-12
NO860971L (no) 1986-09-16
IE66673B1 (en) 1996-01-24
JPS61275301A (ja) 1986-12-05
IE860685L (en) 1986-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI84076B (fi) Nya derivat av -cyklodextrin och deras framstaellning.
US4870060A (en) Derivatives of γ-cylodextrin
DK175288B1 (da) Farmaceutiske midler indeholdende lægemidler, der er ustabile eller sparsomt oplöselige i vand, og fremgangsmåder til deres fremstilling
US6407079B1 (en) Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation
KR101633479B1 (ko) 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법
IL111093A (en) Oral preparations containing antifungal agent, additional solvent, cyclodextrin or its derivative, sweetener and flavoring and preparation
PL195280B1 (pl) Kompleks inhibitora RAS-farnezylotransferazy o ulepszonej rozpuszczalności w wodzie i trwałości oraz kompozycja inhibitora RAS-farnezylotransferazy
CA2869056A1 (en) Anthocyanidin complex
US6602860B1 (en) Crystalline mixtures of partial methyl ethers of beta-cyclodextrin and related compounds
FI86507B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiska kompositioner innehaollande y-cyklodextrinderivat.
JP4902989B2 (ja) アルファリポ酸／シクロデキストリン複合体の製造方法及び製造された生成物
IE80908B1 (en) Derivatives of gamma-cyclodextrin
Terekhova et al. Thermodynamics of nicotinic acid interactions with some saccharides
US5744154A (en) Ready-to-use indomethacin-based eye lotion
NO171888B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et farmasoeytisk preparat inneholdende medisinske stoffer som er lite opploeselige eller ustabile i vann
KR920008700B1 (ko) 수-난용성 또는 수-불안정성 약제와 β-사이클로덱스트린 에테르의 수용성 복합체의 제조방법
EP1671653B1 (en) Process for preparing an alpha lipoic acid/cyclodextrin complex and product prepared

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.

MA Patent expired