HU206381B - Process for producing new complexes consisting of gamma-cyclodextrin ether or mixed ether and active ingredient, as well as pharmaceutical compositions comprising such complexes - Google Patents

Process for producing new complexes consisting of gamma-cyclodextrin ether or mixed ether and active ingredient, as well as pharmaceutical compositions comprising such complexes Download PDF

Info

Publication number
HU206381B
HU206381B HU884545A HU454588A HU206381B HU 206381 B HU206381 B HU 206381B HU 884545 A HU884545 A HU 884545A HU 454588 A HU454588 A HU 454588A HU 206381 B HU206381 B HU 206381B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
derivative
cyclodextrin
ether
alkyl
substituted
Prior art date
Application number
HU884545A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Berndt Mueller
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HU206381B publication Critical patent/HU206381B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgyát új, γ-ciklodextrin-éterből vagy vegyes éterből és hatóanyagból álló komplexek, valamint ezeket a komplexeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása képezi.
A γ-ciklodextrin ciklusos oligoszacharid, amely 8 glükózegységből áll és ezek a(l-4)-kőtéssel kapcsolódnak egymáshoz.
A γ-ciklodextrint keményítő enzimatikus lebontásával, majd a kapott α-ciklodextrint (a-CD) (6 glükózegységet tartalmaz), β-ciklodextrint (β-CD) (7 glükózegységet tartalmaz) és γ-ciklodextrint (γ-CD) tartalmazó ciklodextrin-elegyből történő elválasztással nyerik ki.
A ciklodextrinek zárványkomplexképző és az ezzel együtt járó szolubilizáló tulajdonságaikról ismertek. Ilyen komplexeket és tulajdonságaikat írja le W. Sanger az Angewandte Chemie, 92, 343-361 (1981) irodalmi helyen.
A ciklodextrinek származékai szintén rendelkeznek az említett tulajdonságokkal. Ilyen származékokat ismertet A. P. Croft és R. A. Batsch a Tetrahedron, 39, 1417-1474 (1983) irodalmi helyen. A 3 118218 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat a β-ciklodextrin 2,6-dimetil-származékát, a 3459 731 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a β-ciklodextrin hidrox i-etil-, hidroxi-propil- és hidroxi-propil/hidroxi-etil-étereit írja le. A 6 603 839 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint bizonyos ciklodextrin-származékok elősegítik a szexuális hormonok szisztemikus adagolását. A jelenleg ismert ciklodextrinszármazékok nagy része β-ciklodextrin-származék, míg az α-CD-származékok, és különösen a γ-CD-származékok viszonylag ismeretlenek.
A β-ciklodextrin-származékok alkalmazása a következő előnyökkel jár. A β-ciklodextrin vízben csak gyengén oldódik, ezért komplexképzőként és szolubilizátorként rosszul alkalmazható. A β-CD-származékok ezzel szemben jobb oldhatóságuk következtében jobb komplexképzők és szolubilizátorok. Ezzel ellentétben az α-CD és a γ-CD kiválóan oldódik vízben, nincs szükség a származékokra. Kézenfekvő tehát, hogy a helyettesítetlen γ-CD (és α-CD) alkalmazható komplexképző szerként és szolubilizálószerként. Számos helyen írják le különösen a γ-CD-származékoknak különböző vegyületekkel alkotott komplexeit, így például a szteroid-hormonokkal alkotott komplexeit az Int. J. Pharm. 10, 1-15 (1982), a fluortripofennel alkotott komplexet az Acta Pharm. Suec. 20, 11-20 (1983), a spirolaktonokkal képzett komplexeket a Chem. Pharm. Bull. 31, 286-291 (1983) és a proszcillaridinnal képzett komplexet az Acta Pharm. Suec. 20, 287-294 (1983) irodalmi helyen.
A γ-CD nem képez minden vegyülettel zárványkomplexet. A komplexképzés gyakran csak alacsonyabb koncentrációtartományban lehetséges. Magasabb γ-CD koncentrációk esetén a keletkező komplex kiválik.
Azt tapasztaltuk, hogy a γ-CD megfelelően alkilezett, hidroxi-alkilezett vagy karboxi-alkilezett alakjai vagy ezek vegyes észterei megakadályozzák az ilyen komplexek kristályosodását. A γ-CD-nek alacsonyabb szénatomszámú homológjaival szemben mutatott előnyei, azaz a nagyobb üreg, ami erősebb zárványkomplexképző képességet ad, előnyös toxikológiai tulajdonságai és (a β-CD-vel ellentétben) α-amilázzal enzimatikusan való hasíthatósága így teljes mértékben kihasználhatók.
A γ-CD glükózegységenként három szabad hidroxilcsoportot tartalmaz, ezek teljes mértékben vagy részben alakíthatók származékaikká. Ennek megfelelően bevezetjük az átlagos szubsztitúciós fokot (D.S.), amely glükózegységenkénti átlagosan helyettesített hidroxilcsoportok száma. A D. S.-érték 0,125 és 3 között változhat. Az utóbbi esetben mind a 24 hidroxilcsoport helyettesített, míg az első esetben csak 1 hidroxilcsoport van helyettesítve. A D. S.-érték alsó határértéke akkor különösen előnyös, ha a γ-CD-t parenterálisan alkalmazott gyógyszerek szolubilizálására alkalmazzuk, a magasabb értékek pedig például peszticideknél vagy enzimeknél való alkalmazás esetén előnyösek. Az utóbbi esetben a magasabb D. S.-értékeknél azok a hidroxil-csoportok is származékaik formájában vannak jelen, amelyek a γ-CD-molekula üregében helyezkednek el. Ennek megfelelően az üreg átmérője csökken. A megfelelő D. S.-érték kiválasztásával az üreg mérete úgy változtatható, hogy a ciklodextrinbe kerülő molekula számára az optimális helyigényt alakítsuk ki.
Ha a γ-CD-molekulába hidroxi-alkil-csoportot viszünk be, ennek a hidroxilcsoportja is jelen lehet származéka formájában és az így kapott hidroxi-alkil-étercsoport tovább hidroxi-alkilezhető, így egy hidroxilcsoporton többszörös szubsztitúció lehetséges. Ilyen esetekben az átlagos moláris szubsztitúció (M.S.) fogalmát használjuk, amely a szubsztituáló vegyület glükózegységenkénti átlagos móljainak a számát adja meg. Ennek fényében magától értetődő, hogy az M.S.érték lehet 3-nál nagyobb és gyakorlatilag nincs felső határa.
A találmány szerint a γ-ciklodextrin-éter- vagy vegyes éter-származékot - ahol a γ-ciklodextrin 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)vagy karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal van helyettesítve - és hatóanyagként progeszteron vagy pregnán típusú szteroidot, (I) általános képletű benzhidril-csoporttal helyettesített piperazin-származékot a képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy halogénatom és
L jelentése 1 -fenil-propen-3-il- vagy 3-( 1,3-díhidro2-oxo-2H-benzimidazol-l-il)-propil-csoport (II) általános képletű l-[2-(2,4-diklór-fenil)~etil]-lHimidazol-szánnazékot - a képletben
R3 jelentése 3-propenil-oxi-, 2,4-diklór-benzil-oxi-, 2,6diklór-benzil-oxi-, 4-klór-benzil-oxi-, 4-klór-benziltio- vagy (2-klór-tien-3-il)-metil-oxi-csoport vagy 3-klór-6-[3,6-dihidro-4-(3-metiI-fenil)-l-(2H)-piridinilj-piridazint, vagy retinsavat vagy amino-karbonil-csoporttal helyettesített, heteroatomként csak nitrogénatomot tartalmazó, kondenzált triciklusos vegyüle1 HU tét tartalmazó komplexeket úgy állítjuk elő, hogy a γ-ciklodextrin-éter- vagy vegyeséter-származékot vízben oldjuk, a kapott oldathoz hozzáadjuk a hatóanyagot és az így kapott elegyet adott esetben szárítjuk.
A találmány tárgyát képezi egy eljárás γ-ciklodextrin-éter- vagy vegyeséter-származékból - ahol a γ-ciklodextrin 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített - és hatóanyagból álló komplexet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is, ahol a hatóanyag progeszteron vagy pregnán típusú szteroid, (I) általános képletű benzhidril-csoporttal helyettesített piperazin-származék, (Π) általános képletű l-[2-(2,4-diklór-fenil)-etil]-lH-imidazol-származék, 3klór-6-[3,6-dihidro-4-(3-metil-fenil)-l-(2H)-piridinil]piridazin, retinsav vagy amino-karbonil-csoporttal helyettesített, heteroatomként csak nitrogénatomot tartalmazó, kondenzált triciklusos vegyület. Az eljárás szerint fiziológiailag elfogadható segédanyagokat vízben oldunk, a kapott oldatban feloldjuk a y-ciklodextrinéter- vagy vegyeséter-származékot, az így kapott oldathoz hozzáadjuk a hatóanyagot és adott esetben az így kapott elegyet szárítjuk, és kívánt esetben az elegy szárítása után visszamaradó anyagot porítjuk, adott esetben további inért adalékanyagot adunk hozzá, és az így kapott készítményt szilárd adagolási formává alakítjuk.
Előnyösek azok a γ-CD-származékok, amelyekben a γ-CD 1-3 szénatomos alkil-, hidroxi-(2-4 szénatomos alkil)- vagy karboxi-(l-2 szénatomos alkil)csoporttal van helyettesítve, valamint ezek vegyes éterei.
Különösen előnyösek a metil-, etil-, izopropil-, hidroxi-etil-, hidroxi-propil-, hidroxi-butil-, karboxi-metilés karboxi-etil-csoporttal helyettesített γ-ciklodextrinek, továbbá a metil-(hidroxi-etil)-, metil-(hidroxi-propil)-csoporttal helyettesített γ-ciklodextrinek, amelyeknek D. S.- illetve M. S.-értéke 0,125-3, legelőnyösebben 0,3-2.
Az említett új γ-CD-származékok jól alkalmazhatók a stabilizáló hatású zárványkomplexképző tulajdonságuk, valamint szolubilizáló aktivitásuk révén. A megfelelő alakú és méretű vegyületek, amelyek beleférnek az üregbe, γ-ciklodextrinnel zárványkomplexszé való átalakításuk után lényegesen jobb vízoldhatósággal és stabilitással rendelkeznek. Az üreg méretét a megfelelő
D. S.-értékkel rendelkező γ-CD-származék kiválasztásával változtathatjuk, γ-ciklodextrinnel zárványkomplexszé alakítható vegyületek például a következők: szteroidok, piperazin-származékok, imidazol-származékok, piridazin-származékok, retinsavak és amidok. Előnyösek a piperazin-, az ímidazol-, a piridazin-származékok és az amidok.
Megfelelő piperazin-származék például a flunarizin, az oxatomid, a klocinizin, a cinnarizin.
Megfelelő imidazol-származék például az izokonazol, a mikonazol, az enilkonazol, az imazalil, az ekonazol, a szulkonazol és a tiokonazol.
Megfelelő piridazin-származék a 3-klór-6-[3,6-dihidro-4-(3-metil-fenil)-l-(2H)-piridinil]-piridazin.
381 B 2
Megfelelő amino-karbonil-csoporttal helyettesített triciklusos vegyület például a karbamazepin és a mitomicin C.
A találmányunk tárgyát képezi a leírtaknak megfelelően eljárás vízben alig oldható instabil vegyületeket tartalmazó készítmények előállítására. Az eljárás szerint a γ-ciklodextrin-étert vízben oldjuk, hozzáadjuk a kiválasztott vegyületet, majd á kapott zárvány-vegyület oldatát adott esetben ismert módon szárítjuk. Az oldatot előnyösen 15-35 °C hőmérsékleten képezzük.
A hatóanyagot célszerűen részletekben adagoljuk. A víz tartalmazhat fiziológiailag elfogadható vegyületeket, így nátrium-kloridot, kálium-nitrátot, glükózt, mannitot, szorbitot, xilitet vagy puffért, például foszfát-, acetát- vagy citrát-puffert.
A találmányunk szerinti eljárással γ-ciklodextrinétert alkalmazva előállíthatunk szokásos, orális, parenterális, topikus, rektális vagy vaginális alkalmazásra megfelelő készítményeket, például infúziós és injekciós oldatokat, csepp-oldatokat (szemcsepp- vagy orrcsepp-oldatokat), sprayéket, tablettákat, porokat, kapszulákat, aeroszolokat, szirupokat, zseléket, kenőcsöket, gyógyfürdőket, végbélben és hüvelyben alkalmazható készítményeket.
A vizes oldatok tartalmazhatnak megfelelő, fiziológiailag elfogadható konzerválószereket, például kvatemer ammónium-szappanokat klór-butanolt, fenoxetolt, bromopolt, valamint antioxidánsokat, így aszkorbinsavat.
Szilárd készítmények előállításához a zárványkomplexek vizes oldatát ismert módon szárítjuk, így a vizet rotációs rendszerű bepárlóberendezésben bepároljuk vagy a terméket liofilizáljuk. A visszamaradó anyagot adott esetben további inért adalékok hozzáadása után porrá alakítjuk, bevonattal ellátott vagy bevonat nélküli tablettákat, kúpokat, kapszulákat, krémeket vagy kenőcsöket készítünk.
Példák
A következő példák találmányunkat szemléltetik, de nem korlátozzák azt. Amennyiben másként nem adjuk meg, a részek tömegrészeket jelentenek.
A. A y-CD-származék tulajdonságait bemutató példák
1. példa
5%-os γ-CD-oldatból kiindulva 7,4 pH-értékű foszfát-pufferben 0%—tói 5%-ig terjedő koncentrációjú sorozatot készítünk 0,5%-os lépésekben. Az oldatokból 3 ml-t a megfelelő mennyiségű progeszteront tartalmazó zárt edényekbe pipettázunk. A kapott reakcióelegyet 5 napig rázzuk 25 °C hőmérsékleten, membrán-szűrőn (pórusátmérő: 0,22 μτη) szűrjük és progeszterontartalmat nagy nyomású folyadékkromatográfiásán (5 pm ODS-hypersyl-lel (RP-18) töltött 25 cm hosszú, 5 mm belső átmérőjű oszlop, az eulálószer acetonitril/víz elegye, UV-kijelzés) határozzuk meg. A különböző hígításéi, találmány szerinti γ-CD-származékokkal és helyettesítetlen γ-CD-vel végzett vizsgálatok eredményeit a következő táblázatban adjuk meg.
HU 206 381 Β
Táblázat
Különböző koncentrációjú y-CD-származékot és γ-CD-t tartalmazó oldatok progeszterontartalma
Progeszterontartalom pm/ml
A γ-CD-származék koncentrációja tömeg/térf.% helyettesítetlen γ-CD metilcsoporttal helyettesített D.S.-0J3 metilcsoporttal helyettesített D.S.-1..49 karboxi-metil-csoporttal helyettesített M.S.-0.86 hidroxi-etil-csoporttal helyettesített M.S.-0.77 hidroxi-propil-csoporttal helyettesített M.S.-0.66
0 5,9 5,9 5,9 5,9 5,9 5,9
0,5 425 488 379 102 234 302
1 343 972 748 209 452 582
1,5 275 1458 1114 313 673 872
2 203 1902 1470 417 860 1165
2,5 163 2149 1888 517 1055 1431
3 93 2258 2260 610 1291 1704
3,5 60 2392 2686 79 1472 1987
4 54 2592 3050 796 1722 2287
4,5 46 2627 3411 891 1817 2595
5 45 2602 3876 979 2065 2865
2. példa
Az 1. példában leírt eljárás szerint dolgozunk és határozzuk meg különböző koncentrációjú y-CD-származékok 3-klór-6-[3,6-dihidro-4-(3-metil-fenil)-l(2tf)-piridinil]-piridazin-tartalmát. Az említett piridazin-vegyületet a 0156 433 számú európai közrebocsátási iratban írják le, mint antivirális szert.
Táblázat
A γ-CD-származek koncentrációja tömcg/térf.% 3-klór-6-[3,6-dihidro-4-(3-metil-fenil)-l(2í/)-piridinilj-piridazin-tartalom pg/ml
helyettesítetlen γ-CD metilcsoporttal helyettesített D.S.-1.49 hidroxi-propilcsoporttal helyettesített M.S.-0.66
0 0,4 0,4 0,4
1 2,0 2,0 1,5
2,5 0,8 8,0 4,5
3,5 - 12,6 7,0
5 0,8 20,0 10,0
3. példa
10%-os vizes hidroxi-propil-y-CD-oldatból (HP-yCD) (M.S. - 0,4) 2,5 és 10% közötti koncentrációjú hígításokat készítünk 2,5%-os lépésekben. Az oldatokból, illetve a kontrollként szolgáló tiszta vízből 3 ml-t a megfelelő mennyiségű alfaxalont (3-hidroxipregnán-ll,20-diont), vagy karbamazepint (5f/-dibenzo[b,f]azepin-5-karboxamidot) tartalmazó edényekbe viszünk. A lezárt edényeket 5 napig rázzuk 25 °G hőmérsékleten, kapott elegyet megfelelő membránszűrőn szűrjük, és UV analízissel meghatározzuk az oldatok hatóanyagtartalmát. Az alfaxalonnal vagy karbamazepinnel, valamint különböző koncentrációjú HP-y-CD30 oldatokkal (M.S. = 0,4) kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze:
CAR-y-CD koncentráció (M.S.-0.4) %bán (g/100 ml) Alfaxalon-tartalom (pg/ml) Karbamazepin-tartalom (pg/ml)
0 47 120
2,5 3160 670
5 6330 1290
7,5 9450 1650
10 12510 2540
4. példa
10%-os vizes karboxi-metil-y-CD-oldatból (CAR-yCD) (M.S. >= 0,4) különböző koncentrációjú hígításokat készítünk 2,5 és 10% között 2,5%-os lépésekben. A kapott oldatokból 3 ml-nyi mennyiséget a megfelelő mennyiségű mikonazolt (l-(2-(2,4-diklór-fenil)-2[(2,4-diklór-fenil)-metoxi]-etil}-l//-imidazolt), illetve flunarizint (1 -[bisz(4-fluor-fenil)-metil]-4-(3-fenil-2propenil)-piperazint) tartalmazó edényekbe viszünk. A lezárt edényeket 5 napig rázzuk 25 °C hőmérsékleten, majd a kapott elegyet megfelelő membránszűrőn szűrjük, és UV analízissel meghatározzuk az oldatok hatóanyagtartalmát. A mikonazollal. illetve flunarizinnel és különböző koncentrációjú CAR-y-CD-oldatokkal (M-S. = 0,4) kapott eredményeket a következő táblá60 zatban foglaljuk össze:
HU 206381 Β
HP-y-CD koncentráció (M.S.-0.4) %bán (g/100 ml) Mikonazol-tartalom (gg/ml) Flunarizin-tartalom (gg/ml)
2,5 344 52
5 536 109
7,5 741 220
10 994 354
5. példa
10%-os, 67,5 pH-értékű foszfát-pufferben készített hidroxi-propil-y-CD-oldatokból (ΗΡ-γ-CD) (M.S. 1,0) különböző hígításokat készítünk 2 és 10% közötti koncentrációkban 2%-os lépésekben. A kapott oldatokból és a kontrollként szolgáló tiszta vízből 3 ml-nyit a megfelelő mennyiségű transz-retinsavat (A-vitaminsav-retinoint) tartalmazó edényekbe viszünk. A lezárt edényeket 17 napig rázzuk 25 °C hőmérsékleten, majd a kapott elegyet megfelelő membránszűrőn szűrjük, és az oldatok transz-retinsav tartalmát UV analízissel határozzuk meg. A transz-retinsavval és különböző koncentrációjú HP-y-CD oldatokkal (M.S. - 1,0) kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze.
HP-y-CD koncentráció (M.S.-1.0) %-ban (g/100 ml) Transz-retinsav-tartalom (gg/ml)
0 0
2 29
4 58
6 89
8 140
10 160
6. példa
10%-os, 7,5 pH-értékű foszfát-pufferben készített hidroxi-propil-y-CD-oldatokból (ΗΡ-γ-CD) (M.S. = 0,4) különböző koncentrációjú hígításokat készítünk
2,5 és 10% közötti koncentrációkban 2,5%-os lépésekben. A továbbiakban az 5. példában leírtak szerint járunk el, és meghatározzuk a különböző koncentrációjú HP-y-CD oldatokban (M.S. - 0,4) a transz-retinsav mennyiségét
ΗΡ-γ-CD koncentráció (M.S.-0.4) %-ban (g/100 ml) Transz-retinsav-tartalom (gg/ml)
0 0,1
2,5 26
5 57
7,5 94
10 141
és karboxi-metil-y-CD-oldatból (CAR-y-CD) (M.S. = 0,4) 2,5%, 5% és 10% koncentrációjú sorozatot készítünk. A kapott oldatokból és a kontrollként szolgáló tiszta vízből 3 ml-t a megfelelő mennyiségű mitomicin C-t [laR]-6-amino-8-{[(amino-karbonil)-oxi]-metil}l,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8a-metoxi-5-metil-azirino[2’,3’,: 3,4]-pirrolo[l,2-a]indol-4,7-dion-t) tartalmazó edényekbe viszünk. A lezárt edényeket 5 napig rázzuk 25 °C hőmérsékleten, majd a kapott elegyet megfelelő membránszűrőn szűrjük, és az oldatban lévő mitomicin C-tartalmat UV analízissel határozzuk meg. A mitomicin C-vel és különböző koncentrációjú, előzőekben említett, ΗΡ-γ-CD-származékokkal kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze.
Mitomicin-C-tartalom
y-CD-származék koncentrációja (%) (g/100 ml) HP-y-CD (M.S—1,0) HP-y-CD (M.S.-0.4) CAR-y-CD (M.S.-0.4)
0 1680 1680 1680
2,5 2900 4320 2190
5 6250 7160 3390
10 10800 11760 5530
B. Készítmény-előállítási példák
8. példa
100 ml vízben feloldunk 7 g hidroxi-etil-y-CD-t (M.S.-érték 0,77) és 0,5 g medroxi-progeszteront. A vizet lepároljuk. 75 mg visszamaradó anyagot elporítunk, összekeverünk 366 mg CaHPO4x2H2O-val, 60 mg búzakeményítővel, 120 mg cellulózporral (mikrokristályos), 4,2 g nagy diszperzitásfokú szilícium-dioxiddal (Aerosil 200) és 4,8 mg magnézium-sztearáttal, majd a keveréket tablettákká sajtoljuk.
9. példa g (hidroxi-etil)-y-CD-t (M.S.-érték 0,77) és 0,5 g lidokaint feloldunk 100 ml fiziológiai nátrium-kloridoldatban 30 °C hőmérsékleten és az oldatot membránszűrőn (0,45 mikron) szűrjük. A kapott oldatot ampullákba töltjük és sterilizáljuk.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás y-ciklodextrin-éter- vagy vegyeséter-származékot - ahol a y-ciklodextrin 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l—4 szénatomos alkil)- vagy karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal van helyettesítve - és hatóanyagként progeszteron vagy pregnán típusú szteroidot, (I) általános képletű benzhidril-csoporttal helyettesített piperazin-származékot - a képletben
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy halogénatom és
    L jelentése l-fenil-propen-3-il- vagy 3-(l,3-dihidro2-oxo-2H-benzim idazol-1 -i l)-propil-csoport -,
    7. példa
    10%-os, 7,4 pH-értékű foszfát-pufferben készített hidroxi-propil-y-CD-oldatból (HP-y-CD) (M.S. = 1,0)
    HU 206 381 Β (II) általános képletű l-[2-(2,4-diklór-fenil)-etil]-lHimidazol-származékot - a képletben
    R3 jelentése 3-propenil-oxi-, 2,4-diklór-benzil-oxi-,
  2. 2,6-diklór-benzil-oxi-, 4-klór-benzil-oxi-, 4-klórbenzil-tio- vagy (2-klór-tien-3-il)-metil-oxi-csoport vagy 3-klór-6-[3,6-dihídro-4-(3-metil-fenil)-l-(2H)-piridinilj-piridaz'nt, vagy retinsavat vagy amino-karbonil-csoporttal helyettesített, heteroatomként csak nitrogénatomot tartalmazó, kondenzált triciklusos vegyületet tartal mazó komplexek előállítására, azzal jellemezve, hogy a γ-ciklodextrin-éter- vagy vegyes éter-származékot vízben oldjuk, a kapott oldathoz hozzáadjuk a hatóanyagot és az így kapott elegyet adott esetben szárítjuk.
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szteroidként progeszteront vagy 3-hidroxi-pregnán-11,20-diont alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy piperazin-származékként l-[bisz(4-fluor-fenil)metil]-4-(3-fenil-2-propenil)-piperazint alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy imidazol-származékként 1-(2-(2,4-diklór-feniI)-2[(2,4-diklór-feniI)-metoxi]-etil}-lH-imidazolt alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy piridazin-származékként 3-klór-6-[3,6-dihidro-4(3-metil-fenil)-l-(2H)-piridinil]-piridazint alkalmazunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy retinsavként transz-retinsavat alkalmazunk.
  7. 7. Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy amidként 5H-dibenz[b,f)azepin-5-karboxamidot vagy [laR]-6-amino-8-{[(amino-karbonil)-oxi]-metil}l,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8a-metoxi-5-metil-azirino[2, 3’: 3,4]pirrolo[l,2-a]indol-4,7-diont alkalmazunk.
  8. 8. Eljárás γ-ciklodextrin-éter- vagy vegyeséter-származékból - ahol a γ-ciklodextrín 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített - és hatóanyagként progeszteronból vág}' pregnán típusú szteroidból, (I) általános képletű benzhidril-csoporttal helyettesített piperazin-származékból - a képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy halogénatom és
    L jelentése l-fenil-propen-3-il- vagy 3-(l ,3-dihidro2-oxo-2H-benzimidazol-1 -il)-propil -csoport -, (II) általános képletű l-[2-(2,4-diklór-fenil)-etil]-lHimidazol-származékból - a képletben
    R3 jelentése 1,3-propenil-oxi-, 2,4-diklór-benzil-oxi2,6-diklór-benzil-oxi-, 4-klór-benzil-oxi-, 4-klórbenzil-tio- vagy (2-klór-tien-3-il)-metil-oxi-csoport, vagy 3-klór-6-[3,6-dihidro-4-(3-metil-fenil)l-(2H)-piridinil]-piridazin vagy retinsavból vagy amino-karbonil-csoporttal helyettesített, heteroatomként csak nitrogénatomot tartalmazó, kondenzált triciklusos vegyületből álló komplexet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy fiziológiailag elfogadható segédanyagokat vízben oldunk, a kapott oldatban feloldjuk a γ-ciklodextrin-éter- vagy vegyeséter-származékot, az így kapott oldathoz hozzáadjuk a hatóanyagot - így az 1. igénypont szerinti eljárással előállított komplex keletkezik - és adott esetben az így kapott elegyet szárítjuk, és kívánt esetben az elegy szárítása után visszamaradó anyagot pontjuk, adott esetben további inért adalékanyagot adunk hozzá, és az így kapott készítményt szilárd adagolási formává alakítjuk.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fiziológiailag elfogadható adalékanyagként nátrium-kloridot, glükózt, mannitot, szorbitot, xilitet vagy foszfát- vagy citrát-puffert alkalmazunk.
HU884545A 1985-03-15 1986-03-14 Process for producing new complexes consisting of gamma-cyclodextrin ether or mixed ether and active ingredient, as well as pharmaceutical compositions comprising such complexes HU206381B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858506792A GB8506792D0 (en) 1985-03-15 1985-03-15 Derivatives of y-cyclodextrin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU206381B true HU206381B (en) 1992-10-28

Family

ID=10576063

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU861072A HU198092B (en) 1985-03-15 1986-03-14 Process for producing new gamma-cyclodextrin derivatives
HU884545A HU206381B (en) 1985-03-15 1986-03-14 Process for producing new complexes consisting of gamma-cyclodextrin ether or mixed ether and active ingredient, as well as pharmaceutical compositions comprising such complexes

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU861072A HU198092B (en) 1985-03-15 1986-03-14 Process for producing new gamma-cyclodextrin derivatives

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4764604A (hu)
EP (2) EP0197571B1 (hu)
JP (1) JP2562809B2 (hu)
KR (1) KR930007386B1 (hu)
AT (2) ATE159954T1 (hu)
AU (1) AU583599B2 (hu)
CA (1) CA1300130C (hu)
CY (1) CY1918A (hu)
DE (2) DE3650336T2 (hu)
DK (1) DK176156B1 (hu)
ES (1) ES8705899A1 (hu)
FI (1) FI84076C (hu)
GB (1) GB8506792D0 (hu)
GR (1) GR860685B (hu)
HK (1) HK131896A (hu)
HU (2) HU198092B (hu)
IE (1) IE66673B1 (hu)
NO (1) NO167578C (hu)
NZ (1) NZ215350A (hu)
PT (1) PT82186B (hu)
SG (1) SG48788A1 (hu)
ZA (1) ZA861930B (hu)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6333341A (ja) * 1986-07-28 1988-02-13 Seitetsu Kagaku Co Ltd 配糖体の処理方法
JPS63117003A (ja) * 1986-10-31 1988-05-21 Agency Of Ind Science & Technol シクロデキストリン誘導体
DE3744742C2 (hu) * 1986-10-31 1993-03-11 Director-General Of Agency Of Industrial Science And Technology, Tokio/Tokyo, Jp
JPH0819004B2 (ja) * 1986-12-26 1996-02-28 日清製粉株式会社 徐放性医薬製剤
IT1203968B (it) * 1987-04-24 1989-02-23 Bononi Ricerca Complessi di b-ciclodestrina ad attivita' antimicotica
NZ224497A (en) * 1987-05-18 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition comprising flunarizine
NZ225045A (en) * 1987-07-01 1990-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrin and an antiviral agent
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
US5017566A (en) * 1987-12-30 1991-05-21 University Of Florida Redox systems for brain-targeted drug delivery
US5760015A (en) * 1988-01-19 1998-06-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Cyclodextrin compounds and methods of making and use thereof
US5183809A (en) * 1990-02-15 1993-02-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania/Childrens Hospital Corporation Cyclodextrin polymers and cyclodextrins immobilized on a solid surface
US5658894A (en) * 1989-04-23 1997-08-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions for inhibiting restenosis
DE68910113T2 (de) * 1988-01-19 1994-03-17 Childrens Hospital Corp Wachstuminhibierendes mittel und dessen verwendung.
US5637575A (en) * 1988-01-19 1997-06-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of inhibiting restenosis
US5236944A (en) * 1988-03-28 1993-08-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Compounds, compositions and anti-neoplastic methods
WO1989010739A1 (en) * 1988-05-11 1989-11-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydroxyalkyl cyclodextrin-antifungal polyene antibiotics complexes
US5997856A (en) * 1988-10-05 1999-12-07 Chiron Corporation Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins
AU616571B2 (en) * 1988-10-28 1991-10-31 Shiseido Company Ltd. Cosmetic composition containing inclusion product with hydroxyalkylated cyclodextrin
US5068227A (en) * 1989-01-18 1991-11-26 Cyclex, Inc. Cyclodextrins as carriers
US5096893A (en) * 1989-04-03 1992-03-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Regioselective substitutions in cyclodextrins
AU631628B2 (en) * 1989-04-03 1992-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Regioselectively hydroxyalkylated cyclodextrins and process therefor
US5441944A (en) * 1989-04-23 1995-08-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Substituted cyclodextrin sulfates and their uses as growth modulating agents
FR2647343B1 (fr) * 1989-05-24 1994-05-06 Rhone Poulenc Sante Nouvelle forme pharmaceutique poreuse et sa preparation
IL94514A0 (en) * 1989-06-02 1991-03-10 Ciba Geigy Ag Intravenous solutions with a rapid onset of action
SE8902235D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel cyclodextrin inclusion complexes
US5154738A (en) * 1989-09-12 1992-10-13 Advanced Separation Technologies, Inc. Chiral separation media
US5064944A (en) * 1989-09-12 1991-11-12 Advanced Separation Technologies Inc. Chiral separation media
EP0491812A4 (en) * 1989-09-14 1992-11-04 Australian Commercial Research & Development Limited Drug delivery compositions
EP0435826A1 (de) * 1989-12-27 1991-07-03 Ciba-Geigy Ag Intravenöse Lösungen für Status Epilepticus
KR0166088B1 (ko) * 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) * 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
HU212730B (en) * 1990-03-28 1996-10-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing inclusion complexes of cyclodextrine or its derivative and 3-morpholino-sydnonimine or its salt or its tautomer and pharmaceutical compositions containing them
HU210921B (en) * 1990-03-28 1995-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine formed with cyclodextrines and pharmaceutical compositions containing them
DE69127256T2 (de) * 1990-05-21 1998-02-12 Toppan Printing Co Ltd Cyclodextrinderivat
US5124154A (en) * 1990-06-12 1992-06-23 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
JP2711759B2 (ja) * 1990-10-24 1998-02-10 エスエス製薬 株式会社 止瀉剤組成物
CA2061891A1 (en) * 1991-03-08 1992-09-09 Robert F. Van Ginckel Flunarizine containing anti-neoplastic compositions
US5446030A (en) * 1991-09-19 1995-08-29 Weisz; Paul B. Prevention of hemolysis
US5231089A (en) * 1991-12-02 1993-07-27 University Of Florida Method of improving oral bioavailability of carbamazepine
JPH05262764A (ja) * 1992-01-24 1993-10-12 Morishita Roussel Kk １−アリール−２−（１ｈ−１，２，４−トリアゾー ル−１−イル）エタノール誘導体
US5300280A (en) * 1992-02-14 1994-04-05 Mallinckrodt Medical, Inc. Stabilized radiopharmaceutical kits
HU221189B1 (en) * 1992-03-18 2002-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Itraconazole and saperconazole stereoisomers, their cyclodextrin complexes and pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
FR2693728B1 (fr) * 1992-07-17 1994-09-23 Orsan Procédé de fabrication de cyclodextrines partiellement méthylées et composés obtenus.
US5494901A (en) * 1993-01-05 1996-02-27 Javitt; Jonathan C. Topical compositions for the eye comprising a β-cyclodextrin derivative and a therapeutic agent
CA2157190A1 (en) * 1993-03-05 1994-09-15 Wilfried Fischer Crystalline cyclodextrin inclusion complexes of ranitidine hydrochloride and process for their preparation
US6346518B1 (en) 1993-03-10 2002-02-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Itraconazole and saperconazole stereoisomers
CA2159717A1 (en) * 1993-03-31 1994-10-13 Elliot Barnathan Methods of affecting the growth of living tissue in mammals and compounds and compositions therefor
TW349870B (en) * 1993-09-30 1999-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv An antifungal pharmaceutical composition for oral administration and a process for the preparation thereof
DE4333598A1 (de) * 1993-10-01 1995-04-06 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur Herstellung von alkylierten Cyclodextrin-Derivaten, nach dem Verfahren herstellbare methylierte Cyclodextrin-Derivate und die Verwendung der Produkte
RU2135176C1 (ru) * 1993-12-14 1999-08-27 Эли Лилли Энд Компани Водорастворенный комплекс включения соединений бензотиофена с водорастворимым циклодекстрином, способ его получения и фармацевтическая композиция
DE4414138A1 (de) * 1994-04-22 1995-10-26 Consortium Elektrochem Ind Acylierte gamma-Cyclodextrine
TW438601B (en) * 1994-05-18 2001-06-07 Janssen Pharmaceutica Nv New mucoadhesive emulsion compositions and a process for the preparation thereof
DE4428654A1 (de) * 1994-08-12 1996-02-15 Consortium Elektrochem Ind Wasserlösliche Cyclodextrinderivate mit lipophilen Substituenten und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5679573A (en) * 1995-07-27 1997-10-21 Abbott Laboratories Stabilized aqueous steroid immunoassay standards with cyclodextrins
US5935941A (en) * 1997-10-24 1999-08-10 Pitha; Josef Alkylations of cyclodextrins leading to derivatives which have a ridgidly extended cavity
US5681828A (en) * 1995-12-19 1997-10-28 Pitha; Josef Selective alkylations of cyclodextrins leading to derivatives which have a rigidly extended cavity
US5891909A (en) * 1996-03-29 1999-04-06 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amidinohydrazones as protease inhibitors
DE69733664T3 (de) 1996-04-19 2011-04-14 Grifols Inc. (n.d. Ges.d.Staates Delaware), Los Angeles Verfahren zur INaktivierung von Viren und Lyophilisierung von Blutproteinen
EP0838225A3 (en) * 1996-10-25 1999-03-24 Hiji, Yasutake Aqueous local anesthetic solution
US5916883A (en) * 1996-11-01 1999-06-29 Poly-Med, Inc. Acylated cyclodextrin derivatives
ATE241969T1 (de) * 1997-03-26 2003-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Tabletten mit einem kern, der mit einem pilzbekämpfungsmittel und einem polymeren beschichtet ist
US5874418A (en) * 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
KR19990001564A (ko) 1997-06-16 1999-01-15 유충식 용해도를 개선한 아졸계 항진균제 및 이를 함유하는 제제
WO1999033467A1 (en) 1997-12-31 1999-07-08 Choongwae Pharma Corporation Method and composition of an oral preparation of itraconazole
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
US6344486B1 (en) 1998-04-03 2002-02-05 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Benzamide and sulfonamide substituted aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
AU750561B2 (en) 1998-04-24 2002-07-25 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines as protease inhibitors
US7091192B1 (en) * 1998-07-01 2006-08-15 California Institute Of Technology Linear cyclodextrin copolymers
AR020650A1 (es) * 1998-08-10 2002-05-22 Poly Med Inc Polimeros fosforilados y conjugados de los mismos
US6432448B1 (en) 1999-02-08 2002-08-13 Fmc Corporation Edible coating composition
US6723342B1 (en) 1999-02-08 2004-04-20 Fmc Corporation Edible coating composition
US6194395B1 (en) 1999-02-25 2001-02-27 Orthro-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Cyclodextrin cladribine formulations
DE60023465T2 (de) 1999-03-24 2006-07-20 R.P. Scherer Technologies, Inc., Las Vegas Pharmazeutische formulierungen mit verbesserter löslichkeit in wasser
EP1189901A1 (en) 1999-05-27 2002-03-27 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Oxazaheterocycles as protease inhibitors
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
DE19930553A1 (de) * 1999-07-02 2001-01-11 Wacker Chemie Gmbh Verfahren zur Herstellung von alkylierten Cyclodextrin-Derivaten
DE60005351D1 (de) 1999-07-09 2003-10-23 Dimensional Pharm Inc Heteroaryl protease inhibitoren und diagnostische bilderzeugungsmittel
US8614291B2 (en) * 1999-08-10 2013-12-24 Poly-Med, Inc. Phosphorylated polymers and conjugates thereof
CN1373755A (zh) * 1999-09-13 2002-10-09 三维药物公司 氮杂环烷酮丝氨酸蛋白酶抑制剂
US6784165B1 (en) * 1999-11-23 2004-08-31 Aderis Pharmaceuticals, Inc. Treatment of heart rhythm disturbances with N6-substituted-5′-(N-substituted) carboxamidoadenosines
TWI242015B (en) 1999-11-29 2005-10-21 Akzo Nobel Nv 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block
FR2808691B1 (fr) 2000-05-12 2005-06-24 Coletica Cyclodextrines substituees preferentiellement sur leur face primaire par des fonctions acide ou amine
AU2001259725A1 (en) 2000-05-15 2001-11-26 The Procter And Gamble Company Compositions comprising cyclodextrin derivatives
AU2001278927A1 (en) * 2000-07-17 2002-01-30 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Cyclic oxyguanidine pyrazinones as protease inhibitors
JP2004505956A (ja) 2000-08-04 2004-02-26 ３−ディメンショナル　ファーマシューティカルズ，　インコーポレイテッド 環式オキシグアニジンプロテアーゼインヒビター
WO2002043694A2 (en) 2000-11-28 2002-06-06 Fmc Corporation Edible pga(propylene glycol alginate) coating composition
US20020146409A1 (en) * 2001-01-30 2002-10-10 Herring Steven W. Methods for stabilizing lyophilized blood proteins
US7446107B2 (en) * 2002-02-15 2008-11-04 Transform Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
JP4906233B2 (ja) 2002-03-01 2012-03-28 ユニバーシティー オブ サウス フロリダ 少なくとも１種の有効薬剤成分を含有する多構成要素固相
MY137509A (en) * 2002-05-28 2009-02-27 Dimensional Pharm Inc Thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions
US6828311B2 (en) 2002-05-29 2004-12-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Formulation for the parenteral application of a sodium channel blocker
US20070059356A1 (en) * 2002-05-31 2007-03-15 Almarsson Oern Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
AU2003243354A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel conazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods
MXPA05000232A (es) * 2002-06-21 2005-06-17 Transform Pharmaceuticals Inc Composiciones farmaceuticas con disolucion mejorada.
CN102516417B (zh) 2002-09-06 2014-12-10 天蓝制药公司 用于传递治疗剂的以环糊精为基础的聚合物
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
CA2515544A1 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Kemia Inc. Compounds for the treatment of viral infection
MXPA05010330A (es) * 2003-03-28 2006-05-31 Ivax Corp Formulaciones de cladribina para el mejor suministro oral y a traves de la mucosa.
PT1608344E (pt) * 2003-03-28 2010-09-02 Ares Trading Sa Formulações orais de cladribina
US7550474B2 (en) 2003-04-10 2009-06-23 Johnson & Johnson Pharmaceuticals Research & Development, L.L.C. Substituted phenyl acetamides and their use as protease inhibitors
AU2004238217A1 (en) * 2003-04-24 2004-11-25 Aderis Pharmaceuticals, Inc. Method of treating atrial fibrillation or atrial flutter
UA81305C2 (en) 2003-07-02 2007-12-25 Ares Trading Sa Formulation of cladribine (variants), cladribine-cyclodextrin complex, use of cladribine-cyclodextrin complex, mixture
WO2005011617A2 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 Ivax Corporation Transmucosal dosage forms for brain-targeted steroid chemical delivery systems
US7504401B2 (en) * 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
DE10344967B4 (de) * 2003-09-07 2011-07-28 Henkel AG & Co. KGaA, 40589 Alkoxylgruppen-haltige Cyclodextrin-Derivate; Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
WO2005025545A2 (en) * 2003-09-17 2005-03-24 Aderis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation for controlled release of selodenoson
CN1905905B (zh) 2003-09-22 2011-06-08 巴克斯特国际公司 用于药物制剂和医药产品最终灭菌的高压灭菌
CN1294912C (zh) * 2004-03-01 2007-01-17 上海医药工业研究院 伊曲康唑盐酸盐组合物及其冻干粉针
US7829584B2 (en) * 2006-03-21 2010-11-09 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridines and pyridine N-oxides as modulators of thrombin
KR20160033796A (ko) 2006-03-28 2016-03-28 자블린 파머슈티칼스 인코포레이티드 저 복용량의 디클로페낙 및 베타-사이클로덱스트린 제형
KR20090010953A (ko) * 2006-03-28 2009-01-30 자블린 파머슈티칼스 인코포레이티드 저 복용량의 비-스테로이드성 항염증성 약물 및 베타-사이클로덱스트린 제형
US20080280891A1 (en) * 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
WO2008105808A2 (en) 2006-07-28 2008-09-04 Onconova Therapeutics, Inc. FORMULATIONS OF RADIOPROTECTIVE α, β UNSATURATED ARYL SULFONES
US20080176958A1 (en) 2007-01-24 2008-07-24 Insert Therapeutics, Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
WO2009029317A2 (en) 2007-06-08 2009-03-05 Georgia State University Research Foundation, Inc. Compositions for regulating or modulating quorum sensing in bacteria, methods of using the compounds, and methods of regulating or modulating quorum sensing in bacteria
JP5048398B2 (ja) * 2007-06-13 2012-10-17 大蔵製薬株式会社 抗真菌剤の医薬組成物
US8845627B2 (en) * 2008-08-22 2014-09-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Regulating pressure to lower temperature in a cryotherapy balloon catheter
EP2194429A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-09 Eastman Kodak Company Gumming compositions with nano-particles for improving scratch sensitivity in image and non-image areas of lithographic printing plates
CN104208716A (zh) * 2009-11-23 2014-12-17 天蓝制药公司 用于传递治疗剂的基于环糊精的聚合物
CN103781484A (zh) 2011-07-20 2014-05-07 赫思公司 治疗疼痛的方法
CN102499909B (zh) * 2011-12-27 2013-08-07 哈尔滨三联药业有限公司 伊曲康唑分散片及其制备方法
WO2014055493A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) * 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US4371673A (en) * 1980-07-21 1983-02-01 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Water soluble forms of retinoids
JPS57106698A (en) * 1980-12-22 1982-07-02 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Easily absorbable map composition and preparation containing the same
JPS58173102A (ja) * 1982-04-06 1983-10-12 Teijin Ltd エ−テル化サイクロデキストリンの単離精製法
HU191101B (en) * 1983-02-14 1987-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for preparing water-soluble cyclodextrin polymers substituted with ionic groups
US4596795A (en) * 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PT82186B (pt) 1988-04-21
CY1918A (en) 1997-03-07
US4764604A (en) 1988-08-16
JP2562809B2 (ja) 1996-12-11
NZ215350A (en) 1989-03-29
EP0197571A2 (en) 1986-10-15
HK131896A (en) 1996-07-26
KR930007386B1 (ko) 1993-08-09
NO167578B (no) 1991-08-12
FI861064A (fi) 1986-09-16
DK121486A (da) 1986-09-16
EP0636634A1 (en) 1995-02-01
EP0197571A3 (en) 1987-09-30
ZA861930B (en) 1987-10-28
DE3650336T2 (de) 1995-11-02
ATE124055T1 (de) 1995-07-15
ATE159954T1 (de) 1997-11-15
IE66673B1 (en) 1996-01-24
HU198092B (en) 1989-07-28
DE3650655T2 (de) 1998-03-12
AU5476086A (en) 1986-10-16
HUT42514A (en) 1987-07-28
EP0197571B1 (en) 1995-06-21
FI84076C (fi) 1991-10-10
DK121486D0 (da) 1986-03-14
CA1300130C (en) 1992-05-05
KR860009032A (ko) 1986-12-19
DK176156B1 (da) 2006-10-23
EP0636634B1 (en) 1997-11-05
IE860685L (en) 1986-09-15
AU583599B2 (en) 1989-05-04
FI861064A0 (fi) 1986-03-14
FI84076B (fi) 1991-06-28
DE3650655D1 (de) 1997-12-11
NO860971L (no) 1986-09-16
SG48788A1 (en) 1998-05-18
JPS61275301A (ja) 1986-12-05
GB8506792D0 (en) 1985-04-17
US4764604B1 (hu) 1990-06-12
NO167578C (no) 1991-11-20
PT82186A (en) 1986-04-01
ES552984A0 (es) 1987-05-16
DE3650336D1 (de) 1995-07-27
ES8705899A1 (es) 1987-05-16
GR860685B (en) 1986-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU206381B (en) Process for producing new complexes consisting of gamma-cyclodextrin ether or mixed ether and active ingredient, as well as pharmaceutical compositions comprising such complexes
FI86140C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk beredning som innehaoller ett i vatten svaorloesligt eller i vatten instabilt laekemedel.
US6407079B1 (en) Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation
US4727064A (en) Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4870060A (en) Derivatives of γ-cylodextrin
JP5021305B2 (ja) 水溶性ジテルペンの調製方法およびその適用
PL195280B1 (pl) Kompleks inhibitora RAS-farnezylotransferazy o ulepszonej rozpuszczalności w wodzie i trwałości oraz kompozycja inhibitora RAS-farnezylotransferazy
US5455236A (en) 5,10-methylenetetrahydrofolic acid-cyclodextrin inclusion compounds
US6077871A (en) Droloxifene pharmaceutical compositions
EP0233615A2 (en) Aqueous preparation and method of preparation thereof
EP0399716A1 (en) Hypoallergenic steroidal anesthetic/hypnotic compositions
DE60018744T2 (de) Komplex von Eletriptan und Sulfobutylether-cyclodextrin und dessen Verwendung zur Behandlung von Migräne
HUT72055A (en) Ciklodextrin-vinpocetin complexes process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
FI86507B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiska kompositioner innehaollande y-cyklodextrinderivat.
KR920008700B1 (ko) 수-난용성 또는 수-불안정성 약제와 β-사이클로덱스트린 에테르의 수용성 복합체의 제조방법
CA2189863C (en) Mucoadhesive emulsions containing cyclodextrin
NO171888B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et farmasoeytisk preparat inneholdende medisinske stoffer som er lite opploeselige eller ustabile i vann

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee