FI84076B - Nya derivat av -cyklodextrin och deras framstaellning. - Google Patents
Nya derivat av -cyklodextrin och deras framstaellning. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84076B FI84076B FI861064A FI861064A FI84076B FI 84076 B FI84076 B FI 84076B FI 861064 A FI861064 A FI 861064A FI 861064 A FI861064 A FI 861064A FI 84076 B FI84076 B FI 84076B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- cyclodextrin
- substitution
- methyl
- carboxy
- Prior art date
Links
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 40
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 3
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 3
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 14
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 8
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 7
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 4
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- ZFEMBLOGBQVWKR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-[4-(3-methylphenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]pyridazine Chemical compound CC1=CC=CC(C=2CCN(CC=2)C=2N=NC(Cl)=CC=2)=C1 ZFEMBLOGBQVWKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 3
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 3
- PZBPKYOVPCNPJY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(allyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=C)CN1C=NC=C1 PZBPKYOVPCNPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 6-azauracil Chemical compound O=C1C=NNC(=O)N1 SSPYSWLZOPCOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000005795 Imazalil Substances 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 2
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 229960002125 enilconazole Drugs 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 2
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical class OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 2
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-terconazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2N=CN=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N (R)-isoconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@@H](OCC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- OGPIBXIQNMQSPY-FDDCHVKYSA-N (S,S)-tubulozole Chemical compound C1=CC(NC(=O)OCC)=CC=C1SC[C@H]1O[C@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 OGPIBXIQNMQSPY-FDDCHVKYSA-N 0.000 description 1
- ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(phenylsulfanyl)benzyl]oxy}ethyl]imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C=CC(SC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CN1C=NC=C1 ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBPZYKAUNRMKP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)pentyl]1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(CCC)CN1C=NC=N1 WKBPZYKAUNRMKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical group C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[biphenyl-4-yl(phenyl)methyl]imidazole Chemical compound C1=NC=CN1C(C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGKOCETVOBCCII-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical class C1CN=C2SCCN21 NGKOCETVOBCCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- QGKBSGBYSPTPKJ-UZMKXNTCSA-N 2,6-di-o-methyl-β-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O3)[C@H](O)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC QGKBSGBYSPTPKJ-UZMKXNTCSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical group C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDSGUKVHXNGRIP-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenoxy)-1-imidazol-1-yl-4,4-dimethylpentan-3-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1OC(C(=O)C(C)(C)C)CN1C=CN=C1 JDSGUKVHXNGRIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSZFUDFOPOMEET-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[2,6-dichloro-4-(3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2-yl)phenyl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C#N)C1=C(Cl)C=C(N2C(NC(=O)C=N2)=O)C=C1Cl ZSZFUDFOPOMEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-1-piperazinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCN(CCCC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEBOTPHFXYHVPL-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl]-4-piperidinyl]-1H-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 FEBOTPHFXYHVPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXQRPYKSPHUOGZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]ethyl]-2,7-dimethylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1N2C=C(C)C=CC2=NC(C)=C1CCN(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 AXQRPYKSPHUOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNSHWIZFFHXFPQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[3-(furan-2-ylmethyl)imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]piperidin-1-yl]ethyl]-2-methylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound CC=1N=C2C=CC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1NC1=NC2=CC=CN=C2N1CC1=CC=CO1 LNSHWIZFFHXFPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical class [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDOAUTHWSCUHQA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-6-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]pyridazine Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=C(C)C=CC=2)CC1 DDOAUTHWSCUHQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical class [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBESQBZOXMCXPV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[3-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]propyl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCCN2C(NC3=CC(Cl)=CC=C32)=O)CC1 DBESQBZOXMCXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOYHHIBFXOOADH-UHFFFAOYSA-N 8-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 QOYHHIBFXOOADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMYALUSCZJXWHG-UHFFFAOYSA-N Altanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=S)=O)CC1 SMYALUSCZJXWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005791 Fuberidazole Substances 0.000 description 1
- NTAFJUSDNOSFFY-UHFFFAOYSA-N Ipronidazole Chemical compound CC(C)C1=NC=C([N+]([O-])=O)N1C NTAFJUSDNOSFFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTPUMZTWMWIVPA-UHFFFAOYSA-O Isopropamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(N)=O)(CC[N+](C)(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JTPUMZTWMWIVPA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- IPWKIXLWTCNBKN-UHFFFAOYSA-N Madelen Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CCl IPWKIXLWTCNBKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHFZEKYDSVTYLL-UHFFFAOYSA-N Methomidate Chemical compound COC(=O)C1=CN=CN1C(C)C1=CC=CC=C1 FHFZEKYDSVTYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPBPLBWLMYGIQR-UHFFFAOYSA-N Metiamide Chemical compound CNC(=S)NCCSCC=1N=CNC=1C FPBPLBWLMYGIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRWLZFXJFBZBEY-UHFFFAOYSA-N N-(6-butyl-1H-benzimidazol-2-yl)carbamic acid methyl ester Chemical compound CCCCC1=CC=C2N=C(NC(=O)OC)NC2=C1 YRWLZFXJFBZBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOCRURYZCVHMG-UHFFFAOYSA-N N-(6-propoxy-1H-benzimidazol-2-yl)carbamic acid methyl ester Chemical compound CCCOC1=CC=C2N=C(NC(=O)OC)NC2=C1 RAOCRURYZCVHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005813 Penconazole Substances 0.000 description 1
- 239000005822 Propiconazole Substances 0.000 description 1
- MYEJFUXQJGHEQK-ALRJYLEOSA-N Proscillaridin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C=C2CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C5=COC(=O)C=C5)[C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1 MYEJFUXQJGHEQK-ALRJYLEOSA-N 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVFGXECLSQXABC-UHFFFAOYSA-N ac1l3obq Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(O)C2O)C(COCC(O)C)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2COCC(C)O JVFGXECLSQXABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 description 1
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 1
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 description 1
- 229950009005 altanserin Drugs 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960004754 astemizole Drugs 0.000 description 1
- AKNQMEBLVAMSNZ-UHFFFAOYSA-N azaconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C1(CN2N=CN=C2)OCCO1 AKNQMEBLVAMSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000294 azaconazole Drugs 0.000 description 1
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003616 azaperone Drugs 0.000 description 1
- 229960002507 benperidol Drugs 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960002206 bifonazole Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N burimamide Chemical compound CNC(=S)NCCCCC1=CN=C[N]1 RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005074 butoconazole Drugs 0.000 description 1
- SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N butoconazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCC(SC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003475 cambendazole Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N dextromoramide Chemical compound C([C@@H](C)C(C(=O)N1CCCC1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CCOCC1 INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 229960003701 dextromoramide Drugs 0.000 description 1
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical class OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005473 fenbendazole Drugs 0.000 description 1
- HDDSHPAODJUKPD-UHFFFAOYSA-N fenbendazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1SC1=CC=CC=C1 HDDSHPAODJUKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- 229960001274 fenticonazole Drugs 0.000 description 1
- 229960005220 fluanisone Drugs 0.000 description 1
- IRYFCWPNDIUQOW-UHFFFAOYSA-N fluanisone Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 IRYFCWPNDIUQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004500 flubendazole Drugs 0.000 description 1
- CPEUVMUXAHMANV-UHFFFAOYSA-N flubendazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 CPEUVMUXAHMANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003532 fluspirilene Drugs 0.000 description 1
- UYJUZNLFJAWNEZ-UHFFFAOYSA-N fuberidazole Chemical compound C1=COC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 UYJUZNLFJAWNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000107 ipronidazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004849 isoconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960001737 isopropamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 description 1
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 description 1
- 229960001941 lidoflazine Drugs 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- XHOJAWVAWFHGHL-UHFFFAOYSA-N lorcainide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1N(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C(=O)CC1=CC=CC=C1 XHOJAWVAWFHGHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001074 lorcainide Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 description 1
- BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 229950003397 milenperone Drugs 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGAHNABIDCTLHW-UHFFFAOYSA-N moperone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1(O)CCN(CCCC(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 AGAHNABIDCTLHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000758 moperone Drugs 0.000 description 1
- 229960004918 nimorazole Drugs 0.000 description 1
- MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N nimorazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1CCN1CCOCC1 MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002313 ornidazole Drugs 0.000 description 1
- BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N oxatomide Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1CCCN(CC1)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002698 oxatomide Drugs 0.000 description 1
- 229960004454 oxfendazole Drugs 0.000 description 1
- BEZZFPOZAYTVHN-UHFFFAOYSA-N oxfendazole Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1S(=O)C1=CC=CC=C1 BEZZFPOZAYTVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003483 oxiconazole Drugs 0.000 description 1
- QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N oxiconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CO\N=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\CN1C=NC=C1 QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N 0.000 description 1
- 229950006792 oxmetidine Drugs 0.000 description 1
- YTBDPHYVGACIPC-UHFFFAOYSA-N oxmetidine Chemical compound N1C=NC(CSCCNC=2NC=C(CC=3C=C4OCOC4=CC=3)C(=O)N=2)=C1C YTBDPHYVGACIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007337 parbendazole Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N pimozide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003634 pimozide Drugs 0.000 description 1
- AXKPFOAXAHJUAG-UHFFFAOYSA-N pipamperone Chemical compound C1CC(C(=O)N)(N2CCCCC2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 AXKPFOAXAHJUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004476 plant protection product Substances 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- QZWHWHNCPFEXLL-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-[2-(1,3-thiazol-4-yl)-3h-benzimidazol-5-yl]carbamate Chemical compound N1C2=CC(NC(=O)OC(C)C)=CC=C2N=C1C1=CSC=N1 QZWHWHNCPFEXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STJLVHWMYQXCPB-UHFFFAOYSA-N propiconazole Chemical compound O1C(CCC)COC1(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1N=CN=C1 STJLVHWMYQXCPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DKORSYDQYFVQNS-UHFFFAOYSA-N propyl methanesulfonate Chemical compound CCCOS(C)(=O)=O DKORSYDQYFVQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N ritanserin Chemical compound CC=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009626 ritanserin Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 229960000580 terconazole Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960005053 tinidazole Drugs 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000723 toxicological property Toxicity 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 229950003431 valconazole Drugs 0.000 description 1
- 229940100050 virazole Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
i 84076
Uusia γ-syklodekstriinijohdannaisia ja niiden valmistus
Esillä oleva keksintö koskee uusia γ-syklodekstrii-nieettereitä ja niiden valmistusta. Näitä yhdisteitä käy-5 tetään kemikaaleja kompleksoivina aineina.
γ-syklodekstriini (γ-CD) on syklinen oligosakkaridi, joka käsittää 8 glukoosiyksikköä, jotka ovat liittyneet toisiinsa a(1-4)-sidoksilla 10 Γ ch2oh h λ 0ν!?
Noh h λ λ —»Xi / Lo- [ H OH J8 15 ___ γ-CD-yhdistettä valmistetaan hajottamalla entsymaattisesti ja liittämällä uudelleen tärkkelystä ja erot-20 tamalla tämä sen jälkeen näin saadusta syklodekstriini-seoksesta, joka sisältää mm. α-syklodekstriiniä (sisältää 6 glukoosiyksikköä), β-syklodekstriiniä (β-CD) (7 glukoosiyksikköä) ja γ-syklodekstriiniä (γ-CD).
Tällä alalla tiedetään syklodekstriinien pystyvän 25 muodostamaan inkluusiokomplekseja ja omaavan tähän liittyviä liukoisuutta parantavia ominaisuuksia. Perusteellinen katsaus, joka kuvaa tällaisia komplekseja ja niiden ominaisuuksia, on löydettävissä lehtiartikkelista W. Sänger, Angewandte Chemie, 92, 343-361 (1981).
30 Syklodesktriinijohdannaisilla tiedetään myös olevan edellä mainittuja ominaisuuksia. Mainittuja johdannaisia ovat A.P. Croft ja R.A. Bartsch kuvanneet aikakauslehtiartikkelissa Tetrahedron, 39, 1417-1474 (1983). Saksalainen hakemusjulkaisu DE 3 118 218 kuvaa erityisesti 8-CD:n 2,6-35 dimetyylijohdannaisia, kun taas US-patentissa 3 459 731 kuvataan β-CD:n hydroksietyyli-, hydroksipropyyli- ja hyd- 2 84076 roksipropyyli/hydroksietyylieettereitä. Lisäksi US-paten-tissa 4 596 795 kuvataan tiettyjen syklodekstriinijohdannaisten käyttöä sukupuolihormonien systeemisen antamisen parantamiseksi. Useimmat nykyisin tällä alalla tunnetut 5 syklodekstriinijohdannaiset on johdettu B-CD:stä, kun taas a-CD:n ja erityisesti y-CD:n johdannaiset ovat verraten tuntemattomia.
β-CD:n johdannaisten käytöllä on seuraavia etuja. β-CD on vain huonosti veteen liukeneva ja sen vuoksi on 10 epäedullista käyttää sitä kompleksoivana ja liukoisuutta parantavana aineena. β-CD:n johdannaiset ovat toisaalta niiden paremman liukoisuuden johdosta sopivampia komplek-soivia ja liukoisuutta parantavia aineita. Vastakohtana näille eivät α-CD ja γ-CD, jotka ovat oivallisesti veteen 15 liukenevia, tarvitse tällaisia substituutioita. Tämän vuoksi on itsestään selvää käyttää ei-substituoitua γ-CD-yhdistettä (ja α-CD-yhdistettä) kompleksoivana aineena ja liukoisuutta parantavana aineena. Erityisesti γ-CD:n tapauksessa joukko tällaisia erilaisten käyttökelpoisten 20 yhdisteiden kanssa muodostettuja komplekseja on löydettävissä esim. seuraavista julkaisuista: Int. J. Pharm. 10, 1-15 (1982), steroidihormonien kanssa, Acta Pharm. Seuc. 20, 11-20 (1983), flurtripofeenin kanssa, Chem. Pharm.
Bull. 31, 286-291 (1983), spirolaktonin kanssa, ja Acta 25 Pharm. Suec. 20, 287-294 (1983), proskillaridiinin kanssa.
γ-CD (substituoimaton tai ei-derivatisoitu) ei muodosta tällaisia inkluusiokomplekseja minkään mainitun yhdisteen kanssa. Tällainen kompleksaatio tapahtuu usein vain alhaisella konsentraatioalueella. γ-CD:n suuremmilla 30 konsentraatioilla muodostunut kompleksi saostuu.
Nyt on huomattu, että γ-CD:n sopivasti alkyloitu, hydroksialkyloitu, karboksialkyloitu tai (alkyylioksikar-bonyyli)alkyloitu muoto tai niiden sekaeetteri estää tällaisten kompleksien kiteytymisen, γ -CD:n etuja sen alem-35 piin homologeihin verrattuna, so. sen suurempaa onteloa, josta on seurauksena parempi taipumus muodostaa inkluusio- 3 84076 komplekseja, sen edullisia toksikologisia ominaisuuksia ja sitä, että se voidaan hajottaa entsymaattisesti a-amylaa-sin avulla (päinvastoin kuin β-CD), voidaan sen vuoksi käyttää täysin hyväksi.
5 Ύ-CD sisältää 3 vapaata hydroksiryhmää glukoosi- yksikköä kohti, jotka voidaan täysin tai osittain deriva-tisoida. Tämän vuoksi käytetään termiä keskimääräinen substituutioaste (D.S.), joka on substituoitujen hydroksi-funktioiden keskimääräinen lukumäärä glukoosiyksikköä koh-10 ti. Mainittu D.S.-arvo voi vaihdella minimiarvostaan 0,125 maksimiarvoonsa 3. Jälkimmäisessä tapauksessa kaikki 24 hydroksiryhmää ovat substituoituja, kun taas edellisessä tapauksessa vain 1 on substituoitu. D.S.:n minimiarvo on erityisen edullinen siinä tapauksessa, ettäy-CDrtä käyte-15 tään farmaseuttisten aineiden liukenemista helpottavana aineena silmälläpitäen käyttöä parenteraalisissa sovellutuksissa; kun taas korkea D.S. on edullinen käytettäessä yhdisteitä teknisissä sovellutuksissa, kuten esimerkiksi kasvinsuojeluaineisiin tai entsyymeihin. Viimeksimainitus-20 sa tapauksessa korkea D.S. aiheuttaa sen, että myös ne hydroksiryhmät tulevat toiminnallisiksi, jotka sijaitsevat γ-CD-molekyylin ontelossa. Tämän johdosta ontelon läpimitta pienenee. Valitsemalla sopiva D.S. voidaan ontelon suuruus mukauttaa sellaiseksi, että saadaan optimaalinen ti-25 la, joka tarvitaan määrätyn molekyylin kiinnittymiseen sopivasti syklodekstriinin onteloon.
Lisättäessä hydroksialkyylisubstituentteja γ-CD-yhdisteeseen, voidaan tällöin saadun hydroksialkyylieette-riryhmän hydroksiryhmä edelleen hydroksialkyloida, jol-30 loin yksi tietty OH-ryhmä tulee moninkertaisesti substi-tuoiduksi. Tällaisissa tapauksissa käytetään termiä keskimääräinen molaarinen substituutio (M.S.). Mainittu M.S. määritellään substituoivan aineen keskimääräiseksi mooli-luvuksi glukoosiyksikköä kohti. Tällöin on ilmeistä, että 35 M.S. voi olla suurempi kuin 3 eikä sillä teoreettisesti ole mitään ylärajaa.
4 84076
Esillä olevan keksinnön kohteena on γ-syklodekst-riinieetteri tai sekaeetteri, joissa eetterisubstituent-teina ovat C^-C^-alkyyli, hydroksi-C^Cg-alkyyli, karboksi-Ct-C6-alkyyli tai (C1-C6-alkyylioksikarbonyyli J-Cj-^-alkyy-5 li, ja joissa substituutioaste on välillä 0,125 - 3 ja keskimääräinen molaarinen substituutio on välillä 0,125 -10, lukuunottamatta oktakis-(2,6-di-0-metyyli)-γ-syklo-dekstriiniä ja per-O-metyloitua γ-syklodekstriiniä.
Edellä olevissa määritelmissä termi "Cj-Cg alkyyli" 10 tarkoittaa suoraketjuisia ja haarautuneita tyydytettyjä hiilivetyradikaaleja, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, 1-metyylietyyliä, 1,1-dimetyylietyyliä, propyyliä, 2-metyylipropyyliä, butyyliä, pentyyliä, hek-syyliä ja vastaavia.
15 Edullisia yhdisteitä ovat sellaiset γ-CD-johdan naiset, jotka on substituoitu C^Cj-alkyylillä, hydroksi-C2-C4-alkyylillä, karboksi-C1-C2-alkyylillä tai (C1-C2-al-kyylioksikarbonyyli)-C1-C2-alkyylillä, tai niiden sekaeet-terit.
20 Erityisen edullisia uusia yhdisteitä ovat metyy li-, etyyli-, isopropyyli-, hydroksietyyli-, hydroksipro-pyyli-, hydroksibutyyli-, karboksimetyyli- ja karboksi-etyylisubstituoidut γ-syklodekstriinit ja lisäksi (metyyli ) ( hydroksimetyyli)-substituoidut γ-syklodekstriinit, 25 joiden D.S. tai M.S. on välillä 0,125-3, edullisesti välillä 0,3-2.
Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan yleisesti valmistaa saattamalla lähtöaineena käytetty γ-CD reagoimaan sopivan O-alkyloimisaineen tai tällaisten 30 aineiden seoksen kanssa konsentraatiossa, joka on valittu sellaiseksi, että saavutetaan haluttu D.S.-arvo. Mainittu reaktio suoritetaan edullisesti sopivassa liuottimessa sopivan emäksen läsnäollessa. Sopiva O-alkyloimisaine on esimerkiksi alkyyli-, hydroksialkyyli-, karboksialkyyli-35 tai (alkyylioksikarbonyyli)alkyylihalogenidi tai -sulfo-naatti, esim. metyylikloridi, etyylibromidi, propyylime- 5 84076 tyylisulfonaatti, etyyliklooriasetaatti, α-kloorietikka-happo; tai jokin oksiraani, esim. oksiraani tai metyyliok-siraani. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi vesi; alkoholi tai polyalkoholi, esim. metanoli, etanoli, 1-propano-5 li, 2-propanoli, 1-butanoli, 1,2-etaanidioli, 1,2-propaa-nidioli ja niiden kaltaiset: ketoni, esim. 2-propanoni, 2--butanoni, 4-metyyli-2-pentanoni ja vastaavat; eetterit tai polyeetterit, esim. etoksietaani, 2-(2-propyylioksi)-propaani, tetrahydrofuraani, 1,2-dimetoksietaani ja vas-10 taavat; ja C1-C4-alkyylioksi-C2-C3-alkanoli ja tällaisten liuottimien seokset. Sopiva emäs on esimerkiksi alkali-tai maa-alkalimetallihydroksidi, esim. natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi: tai alkali- tai maa-alkalimetallihydridi tai -amidi, esim. natriumhydridi, kalsiumhydridi, natrium-15 amidi ja vastaavat emäkset.
Mainittu O-alkylointireaktio suoritetaan edullisesti käyttämällä mukana 0,1-3 paino-osaa vettä yhtä paino-osaa kohti y-CD:tä siinä tapauksessa, ettei käytetä lainkaan orgaanista liuotinta, ja 1-40 paino-osaa orgaanista 20 liuotinta yhtä paino-osaa kohti ir-CD:tä siinä tapauksessa, ettei käytetä lainkaan vettä.
Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi erityisen edullisella tavalla kuumennetaan reaktioseosta, joka sisältää lähtöaineena käytettyä 25 γ-CDttä, liuotinta, emästä ja O-alkyloimisainetta, auto klaavissa lämpötilassa, joka on välillä 30-200°C. 0-alky-loimisaineen reaktiokyvystä riippuen annetaan reaktioseok-sen reagoida tässä lämpötilassa 15 minuutista 24 tuntiin. Sen jälkeen seos hapotetaan ja reaktiotuote eristetään ja 30 puhdistetaan standardierotus- ja puhdistusmenetelmien avulla, kuten esimerkiksi pylväskromatografian, ultrasuo-datuksen ja sentrifugoinnin avulla ja kuivataan.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan myös muuttaa toinen toisikseen. Esimerkiksi (alkyylioksi-35 karbonyyli)alkyylillä substituoidut γ-syklodekstriinit voidaan sopivasti muuttaa vastaaviksi karboksialkyylillä 6 84076 substituoiduiksi γ-syklodekstriineiksi noudattaen tällä alalla tunnettuja saippuointimenetelmiä, esim. käsittelemällä lähtöyhdisteitä happaman tai emäksisen vesiliuoksen kanssa.
5 Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia niiden kyvyn ansiosta muodostaa inkluusio-komplekseja, joilla on stabiloiva vaikutus kompleksoitui-hin yhdisteisiin, ja niiden samanaikaisen liukoisuutta parantavan aktiviteetin johdosta. Yhdisteitä, joilla on 10 huomattavasti parantunut vesiliukoisuus ja stabiliteetti sen jälkeen kun ne on muutettu inkluusiokomplekseiksi edellä mainittujen γ-CD-johdannaisten kanssa, ovat sellaiset, joilla on vaadittu muoto ja koko, so. jotka kiinnittyvät γ-CD-johdannaisten onteloon. Ontelon kokoon voi-15 daan vaikuttaa valitsemalla sopivia Y-CD-johdannaisia, joilla on sopiva D.S. Esimerkkejä tällaisista yhdisteistä ovat esimerkiksi ei-steroidaaliset antireumaattiset aineet, steroidit, sydänlääkeglykosidit ja bentsodiatsepii-nin, bentsimidatsolin, piperidiinin, piperatsiinin, imi-20 datsolin, triatsolin, pyridatsiinin, 1,2,4-triatsiinidio- nin tai 2,3,5,6-tetrahydro-imidatso[2,1-b]tiatsolien johdannaiset, tai amidit, hydratropiinihapon johdannaiset tai trialkyyliamiinit, jolloin edullisia ovat bentsodiatsepii-nin, bentsimidatsolin, piperidiinin, piperatsiinin, imi-25 datsolin, triatsolin, pyridatsiinin, 1,2,4-triatsiinidio- nin tai 2,3,5,6-tetrahydro-imidatso[2,1-b]triatsolin johdannaiset, tai amidit, hydratropiinihapon johdannaiset tai trialkyyliamiinit.
Käyttökelpoisia bentsimidatsolijohdannaisia ovat 30 tiabentsoli, fuberidatsoli, siklobentsoli, oksibendatsoli, parbendatsoli, kambendatsoli, mebendatsoli, fenbendatsoli, flubendatsoli, albendatsoli, oksfendatsoli, nokodatsoli ja astemitsoli.
Sopivia piperidiinijohdannaisia ovat difenoksylaat-35 ti, enoperidiini, haloperidoli, haloperidolidekanoaatti, bromiperdolidekanoaatti, bromiperidoli, moperoni, triflu- 7 84076 peridoli, pipamperoni, piritramidi, fentanyyli, benperi-doli, droperidoli, bentsitramidi, bentsetimidi, domperido-ni, sufentaniili, karfentaniili, alfentaniili, deksetimi-di, milenperoni, difenoksiini, fluspirileeni, penflurido-5 li, pimotsidi, lorkainidi, loperamidi, astemitsoli, ketan-seriini, levokabastiini, sisapridi, altanseriini, ritanse-riini, 3-[2-[4-(4-fluoribentsoyyli)-1-piperidinyyli]etyyli] -2, 7-dimetyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oni, 3-[2- [4-(bis-(4-fluorifenyyli)metyleeni]-l-piperidinyyli]etyy-10 li]-2-metyyli-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-oni ja 3—[2—[4— [ [3-( 2-furanyylimetyyli )-3H-imidatso[4,5-b]pyridin-2-yy-li]amino]-1-piperidinyyli]etyyli]-2-metyyli-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-oni. Sopivia piperatsiinijohdannaisia ovat atsaperoni, fluanisoni, lidoflatsiini, flunaritsiini, 15 mianseriini, oksatomidi, mioflatsiini, klosinitsiini ja sinnaritsiini.
Esimerkkejä sopivista imidatsolijohdannaisista ovat metronidatsoli, ornidatsoli, ipronidatsoli, tinidatsoli, isokonatsoli, nimoratsoli, mikonatsoli, burimamidi, meti-20 amidi, metomidaatti, enilkonatsoli tax imatsaliili, etomi-daatti, ekonatsoli, klotrimatsoli, karnidatsoli, simeti-diini, dokonatsoli, sulkonatsoli, parkonatsoli, orkonat-soli, butokonatsoli, triadiminoli,tiokonatsoli, valkonat-soli, fluotrimatsoli, ketokonatsoli, oksikonatsoli, lom-25 batsoli, bifonatsoli, oksmetidiini, fentikonatsoli, tubu-latsoli ja (Z)-1-[2-kloori-2-(2,4-dikloorifenyyli)etenyy-li]-lH-imidatsoli.
Sopivina triatsolijohdannaisina voidaan mainita viratsoli, atsakonatsoli, etakonatsoli, propikonatsoli, 30 penkonatsoli, itrakonatsoli ja terkonatsoli.
Käyttökelpoisia pyridatsiinijohdannaisia ovat esimerkiksi 3-kloori-6-[3,6-dihydro-4-(3-metyylifenyyli)-1-(2H)-pyridinyyli]pyridatsiini, 3-metoksi-6-[4-(3-metyylifenyyli )-l-piperatsinyyli]pyridatsiini sekä EP-hakemus-35 julkaisun 0 156 433 mukaiset yhdisteet.
Käyttökelpoisia 1,2,4-triatsiinidioneja ovat esi- 8 84076 merkiksi 2-kloori-a-(4-kloorifenyyli)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso-1,2,4-triatsin-2(3H) -yyli )bentseeniasetonitriili, 2,6-dikloori-a-(4-kloorifenyyli)-4-(4,5-dihydro-3,5-diok-so-1,2,4-triatsin-2(3H)-yyli)bentseeniasetonitriili ja 5 EP-hakemusjulkaisun 0 170 336 mukaiset yhdisteet.
Käyttökelpoisia trialkyyliamiineja ovat esimerkiksi di-isopromiini ja protsapiini.
Käyttökelpoisia 2,3,5,6-tetrahydro-imidatso-[2,1-b]tiatsoleja ovat esimerkiksi tetramisoli tai levami-10 soli.
Käyttökelpoisia amideja ovat esimerkiksi klosan-teli, ambusetamidi, isopropamidi, butsepidi, metiodidi ja dekstromoramidi.
Käyttökelpoinen hydratropiinihappojohdannainen on 15 esimerkiksi suprofeeni.
Esimerkkejä
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu valaisemaan esillä olevaa keksintöä sen kaikilta piirteiltään mutta ei suinkaan rajoittamaan sitä. Kaikki osat tarkoittavat pai-20 no-osia ellei toisin ole mainittu.
A. Valmistusesimerkkejä
Esimerkki 1 1 osa γ-CDrtä ja liuos, joka sisältää 1,5 osaa nat-riumhydroksidia 1,5 osassa vettä, sekoitettiin autoklaa-25 vissa. Sen jälkeen siihen lisättiin 3 osaa metyylikloridia ja 0,5 osaa metyylioksiraania. Seosta kuumennettiin tunnin ajan 65eC:ssa ja sen jälkeen 2 tuntia 100°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen poistettiin jäljellä oleva metyylioksiraani ja reaktioseos neutraloitiin kloorivetyhapolla. Haihtuvat 30 komponentit haihdutettiin ja jäljelle jäänyt osa suodatet tiin. Suodoksesta poistettiin natriumkloridi ioninvaihta-jan avulla ja sen jälkeen suodos kuivattiin jäädyttämällä, jolloin saatiin Y-CD:n (metyyli)-(hydroksipropyyli)-johdannainen. Samaa menetelmää noudattaen ja käyttäen so-35 pivia lähtöaineita valmistettiin myös y-CD:n (etyyli) (hydroksietyyli)johdannainen.
9 84076
Esimerkki 2
Autoklaavissa sekoitettiin keskenään 2,5 osaa 1,2-dimetoksietaania, 1 osa γ-CDitä ja liuos, joka sisälsi yhden osan natriumhydroksidia 1,2 osassa vettä. Tähän 5 seokseen lisättiin 2 osaa oksiraania ja koko seosta kuumennettiin 110°C:ssa 5 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen jäljellä oleva oksiraani poistettiin ja reaktioseos neutraloitiin kloorivetyhapolla. Haihtuvat komponentit haihdutettiin ja jäljelle jäänyt osa suodatettiin. Suodoksesta 10 poistettiin sen jälkeen natriumkloridi ioninvaihtajan avulla ja sen jälkeen suodos kuivattiin jäädyttämällä, jolloin saatiin γ-CD:n hydroksietyylijohdannainen, jonka M.S. oli 0,77.
Noudattaen samoja menetelmiä ja käyttäen sopivia 15 lähtöaineita valmistettiin myös Y-CD:n 2-hydroksipropyyli-johdannainen, jonka M.S. oli 0,66.
Esimerkki 3 1 osa y-CD:tä, 3 osaa 1,2-dimetoksietaania ja 1,5 osaa natriumhydroksidia sekoitettiin autoklaavissa 1,5 20 osaan vettä. Tämän jälkeen joukkoon lisättiin 4 osaa kloo-rimetaania ja koko seosta kuumennettiin 120°C:ssa 4 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos neutraloitiin kloorivetyhapolla ja haihtuvat komponentit haihdutettiin. Jäljelle jäänyt osa suodatettiin ja suodoksesta poistettiin 25 natriumkloridi ioninvaihtajan avulla ja suodos kuivattiin sen jälkeen jäädyttämällä, jolloin saatiin γ-CDrn metyyli-johdannainen, jonka D.S. oli 1,49.
Noudattaen samoja menetelmiä ja käyttäen sopivia lähtöaineita valmistettiin myös Y-CD:n metyylijohdannai-30 nen, jonka D.S. oli 0,13; Y-CD:n karboksimetyylijohdannainen, jonka D.S. oli 0,86: ja Y-CD:n (etoksikarbonyyli)-metyylijohdannainen; Y-CD:n etyylijohdannainen; Y-CD:n butyylijohdannainen; Y-CD:n isobutyylijohdannainen; Y-CD:n isopropyylijohdannainen; Y-CD:n karboksietyylijohdannai-35 nen; Y-CD:n 3-hydroksipropyylijohdannainen; sekä Y-CD:n 4-hydroksibutyylijohdannainen.
10 84076 B. Esimerkkejä, jotka kuvaavat γ-CD-johdannaisten ominaisuuksia
Esimerkki 4 Lähtemällä kysymyksessä olevan γ-CD-johdannaisen 5 5 %:isesta varastoliuoksesta fosfaattipuskurissa (pH 7,4) saatiin laimennussarja, jossa konsentraatiot vaihtelivat välillä 0-5 % 0,5 %:n välein. 3 ml näitä liuoksia pipetoi-tiin suljettuun astiaan, joka sisälsi sopivan määrän progesteronia. 5 päivää kestäneen ravistelun jälkeen 25°C:ssa 10 suodatettiin tällöin saatu seos kalvosuodattimen läpi (huokoshalkaisija 0,22 pm) ja progesteronin pitoisuus määritettiin korkeapaineisen nestekromatografiän avulla (käyttäen pylvästä, jonka pituus oli 25 cm; sisähalkaisija 5 mm; täytetty 5 pm:n ODS-hypersil'llä (RP-18); eluentti: 15 asetonitriili/vesi; U.V.-detektio). Näiden eräille esillä olevan keksinnön mukaisille γ-CD-johdannaisille ja ei-substituoidulle γ-CD:lie suoritettujen konsentraatiomit-tausten tulokset koottiin seuraavaan taulukkoon.
20 progesteronipitoisuus^ug/ml γ-CD-johdan- tl-substi- metyyLi- netyyli- karboksi- hydroksi- hydroksi- naisen kon- :uoitu substi- substi- metyyli- etyyli- propyyli- sentraatio if-CD tuoitu tuoitu substit. subst. subst.
% rissa(paino/ D.S.=0,13. D.S.=1,49 M.S.=0,86 M.S.=0,77 M.S.=0,66 tilavuus) ______'__[____ 25 0 5,9 5,9 5,9 5, 9 5,9 5,9 0,5 425 488 379 102 234 302 1 343 972 748 209 452 582 1.5 275 1458 1144 313 673 872 2 203 1902 1470 417 860 1165 30 2,5 163 2L49 1888 517 1055 1431 3 93 2258 2260 610 1291 1704 3.5 60 2392 2686 79 1472 1987 4 54 2592 3050 796 1722 2287 4*5 46 2627 3411 891 1817 2595 35 5 45 2602 3876 979 2065 2865 11 84076
Taulukko: Progesteronipitolsuus liuoksissa, jotka sisältävät erilaisia γ-CD-johdannaisen ja γ-CD:n konsentraatioita.
5 Esimerkki 5
Noudattamalla esimerkissä 4 kuvattuja menetelmiä määritettiin 3-kloori-6-[3,6-dihydro-4-(3-metyylifenyy-li)-l(2H)-pyridinyyli]pyridatsiinin pitoisuus liuoksissa, jotka sisälsivät erilaisia γ-CD-johdannaisten konsentraa- 10 tioita. Mainittu pyridatsiiniyhdiste kuvataan EP-hakemus-julkaisussa 0 156 433 käyttökelpoiseksi virustenvastaisek-si aineeksi.
- * - - - — ...... — 15 3-kloori-6-/3,6-dihydro-4-(3-metyylifenyyli)-1 (2H)-pyridinyyli7 pyridatsiinin pitoisuus^,ug/ml γ-CD- johdan η mstyylisubsti- hydroksipropyyli-' naisen kon- tuoitu substituoitu sentraatio ei-substitu- %:ssa(pai- oitu D.S.=1,49 M.S.=0,66
no/tilavuis) γ-CD
20_______ 0 0,4 0,4 0,4 1 2,0 2,0 1,5 2,5 0,8 8,0 4,5 25 3,5 - 12,6 7,0 5 0,8 20,0 10,0 C. Vertailukoe 30 Keksinnön mukaisten γ-syklodekstriinijohdannaisten keksinnöllisyyden osoittamiseksi lähimpiin tunnettuihin yhdisteisiin nähden tutkittiin yhdisteiden toksisuutta hemolyysikokeen avulla. Seosta, jossa oli 100 μΐ fysiologista natriumkloridiliuosta, jonka syklodekstriinipitoi- 35 suus oli 10 %, 800 μΐ puskuria (400 mg MOPS, 36 mg
Na2HP04.2H20, 1,6 g NaCl 200 ml:ssa H20:ta) ja 100 μΐ ih- i2 84076 misen punaisten verisolujen suspensiota (pesty kolme kertaa natriumkloridiliuoksella), sekoitettiin 30 minuuttia 37°:ssa. Sen jälkeen seos sentrifugoitiin ja optinen tiheys mitattiin 540 nm:ssä. Kontrolleina käytettiin a) 100 5 μΐ natriumkloridiliuosta + puskuria (0-%:inen hemolyysi) ja b) 900 μΐ vettä (100-%:inen hemolyysi).
Kokeen tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon. Tulokset on ilmoitettu C50-arvoina ( = se tutkitun yhdisteen pitoisuus, joka saa aikaan punasolujen 50-%:isen ha-10 joamisen; mitä suurempi C50-arvo, sitä pienempi hemolyyt-tinen vaikutus).
Yhdiste Identifiointi- C50% __tiedot_______ 15 a-syklodekstriini 2,1 % B-syklodekstriini 0,56 % 2,6-dimetyyli-B-syklo- dekstriini DS = 2 2,1 % metyyli-B-syklodekstriini DS = 0,97 1,5 % 20 metyyli-B-syklodekstriini DS = 1,79 0,44 % oktakis-(2,6-di-0-metyyli)- γ-syklodekstriini__DS = 2__7,6 % hydroksipropyyli- y-syklodekstriini MS = 0,47 >10 % 25 hydroksietyyli- |γ-syklodekstriini__MS = 0,5__>10 %
Tuloksista havaitaan, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä (taulukon kaksi viimeistä yhdistettä) hemo-30 lyyttinen vaikutus ja sen myötä toksisuus on huomattavasti alhaisempi kuin tunnetuilla yhdisteillä, mikä oli täysin odottamatonta.
Claims (10)
- 5 C^-Ce-alkyyli, karboksi-C^-Cg-alkyyli tai (C^-Cg-alkyyli- oksikarbonyyli)-Cj-C6-alkyyli, ja joissa substituutioaste on välillä 0,125 - 3 ja keskimääräinen molaarinen substituutio on välillä 0,125 - 10, lukuunottamatta oktakis-(2,6-di-O-metyyli)-y-syklodekstriiniä ja per-O-metyloitua 10 γ-syklodekstriiniä.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen γ-syklodekstrii-nijohdannainen, tunnettu siitä, että substituutioaste on 0,3 - 3 ja keskimääräinen molaarinen substituutio on 0,3 - 3.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen γ-syklo- dekstriinijohdannainen, tunnettu siitä, että subs-tituentteina ovat C1-C3-alkyyli, hydroksi-C2-C4-alkyyli tai karboksi-Cx-C2-alkyyli.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen γ-syklo- 20 dekstriinijohdannainen, tunnettu siitä, että subs- tituentteina ovat metyyli, etyyli, isopropyyli, hydrok-sietyyli, hydroksipropyyli, hydroksibutyyli, karboksime-tyyli ja karboksietyyli.
- 5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen 25 γ-syklodekstriinijohdannainen, tunnettu siitä, että substituutioaste on välillä 0,3 - 2 ja keskimääräinen molaarinen substituutio on välillä 0,3 - 3.
- 6. Menetelmä jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukaisen γ-syklodekstriinijohdannaisen valmistamiseksi, 30 tunnettu siitä, että -syklodekstriinin annetaan reagoida O-alkylointiaineen kanssa.
- 7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä suoritetaan reaktiolle inerttisessä liuottimessa emäksen läsnäollessa.
- 8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se suoritetaan 30 - 200°C:n lämpötilassa. * 14 84076 1. γ-cyklodextrineter eller blandeter, i vilka etersubstituenterna utgörs av C^-Cg-alkyl, hydroxi-C^-C^-5 alkyl, karboxi-Cj-Cg-alkyl eller (C^-Cg-alkyloxikarbonyl )-C^-Cg-alkyl, och i vilka substitutionsgraden är mellan 0,125 och 3 och genomsnittlig molär substitution är mellan 0,125 och 10, med undantag av oktakis-(2,6-di-0-metyl-γ-cyklodextrin och per-O-metylerad cyklodextrin. 10 2. γ-cyklodextrinderivat enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att substitutionsgraden är 0,3-3 och den genomsnittliga molära substitutionen är 0,3 - 3. 3. γ-cyklodextrinderivat enligt patentkravet 1 el- 15 ler 2, kännetecknat därav, att substituenterna utgörs av C1-C3-alkyl, hydroxi-C2-C4-alkyl eller karboxi-Cj-Cj-alkyl. 4. γ-cyklodextrinderivat enligt patentkravet 1 eller 2, kännetecknat därav, att substituenter- 20 na utgörs av metyl, etyl, isopropyl, hydroxietyl, hydroxi-propyl, hydroxibutyl, karboximetyl och karboxietyl. 5. γ-cyklodextrinderivat enligt nägot av patent-kraven 1-4, kännetecknat därav, att substitutionsgraden är mellan 0,3 och 2 och den genomsnittliga 25 molära substitutionen är mellan 0,3 och 3.
- 6. Förfarande för framställning av ett y-cyklo-dextrinderivat enligt nägot av patentkraven 1 - 5, k ä n-netecknat därav, att γ-cyklodextrin omsätts med ett O-alkyleringsmedel. 30 7. Förfarande enligt patentkravet 6, känne tecknat därav, att förfarandet utförs i ett reak-tionsinert lösningsmedel i närvaro av en bas.
- 8. Förfarande enligt patentkravet 7, kännetecknat därav, att det utförs vid en temperatur av 35 30 - 200°C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI894274A FI86507C (fi) | 1985-03-15 | 1989-09-11 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiska kompositioner innehaollande y-cyklodextrinderivat. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858506792A GB8506792D0 (en) | 1985-03-15 | 1985-03-15 | Derivatives of y-cyclodextrin |
| GB8506792 | 1985-03-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI861064A0 FI861064A0 (fi) | 1986-03-14 |
| FI861064L FI861064L (fi) | 1986-09-16 |
| FI84076B true FI84076B (fi) | 1991-06-28 |
| FI84076C FI84076C (fi) | 1991-10-10 |
Family
ID=10576063
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861064A FI84076C (fi) | 1985-03-15 | 1986-03-14 | Nya derivat av -cyklodextrin och deras framstaellning. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4764604A (fi) |
| EP (2) | EP0197571B1 (fi) |
| JP (1) | JP2562809B2 (fi) |
| KR (1) | KR930007386B1 (fi) |
| AT (2) | ATE124055T1 (fi) |
| AU (1) | AU583599B2 (fi) |
| CA (1) | CA1300130C (fi) |
| CY (1) | CY1918A (fi) |
| DE (2) | DE3650336T2 (fi) |
| DK (1) | DK176156B1 (fi) |
| ES (1) | ES8705899A1 (fi) |
| FI (1) | FI84076C (fi) |
| GB (1) | GB8506792D0 (fi) |
| GR (1) | GR860685B (fi) |
| HK (1) | HK131896A (fi) |
| HU (2) | HU206381B (fi) |
| IE (1) | IE66673B1 (fi) |
| NO (1) | NO167578C (fi) |
| NZ (1) | NZ215350A (fi) |
| PT (1) | PT82186B (fi) |
| SG (1) | SG48788A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA861930B (fi) |
Families Citing this family (127)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6333341A (ja) * | 1986-07-28 | 1988-02-13 | Seitetsu Kagaku Co Ltd | 配糖体の処理方法 |
| JPS63117003A (ja) * | 1986-10-31 | 1988-05-21 | Agency Of Ind Science & Technol | シクロデキストリン誘導体 |
| DE3710569A1 (de) * | 1986-10-31 | 1988-05-19 | Agency Ind Science Techn | Cyclodextrinverbindung, sie verwendender ultraduenner film und verfahren zur herstellung |
| JPH0819004B2 (ja) * | 1986-12-26 | 1996-02-28 | 日清製粉株式会社 | 徐放性医薬製剤 |
| IT1203968B (it) * | 1987-04-24 | 1989-02-23 | Bononi Ricerca | Complessi di b-ciclodestrina ad attivita' antimicotica |
| NZ224497A (en) * | 1987-05-18 | 1990-04-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pharmaceutical composition comprising flunarizine |
| NZ225045A (en) * | 1987-07-01 | 1990-06-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrin and an antiviral agent |
| US5017566A (en) * | 1987-12-30 | 1991-05-21 | University Of Florida | Redox systems for brain-targeted drug delivery |
| US5002935A (en) * | 1987-12-30 | 1991-03-26 | University Of Florida | Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery |
| IL88970A (en) * | 1988-01-19 | 1993-05-13 | Folkman Moses Judah | Composition for growth inhibiting comprising a cyclodextrine together with steroidal or non- steroidal growth- inhibiting compound |
| US5637575A (en) * | 1988-01-19 | 1997-06-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of inhibiting restenosis |
| US5183809A (en) * | 1990-02-15 | 1993-02-02 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania/Childrens Hospital Corporation | Cyclodextrin polymers and cyclodextrins immobilized on a solid surface |
| US5658894A (en) * | 1989-04-23 | 1997-08-19 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions for inhibiting restenosis |
| US5760015A (en) * | 1988-01-19 | 1998-06-02 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Cyclodextrin compounds and methods of making and use thereof |
| US5236944A (en) * | 1988-03-28 | 1993-08-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Compounds, compositions and anti-neoplastic methods |
| WO1989010739A1 (en) * | 1988-05-11 | 1989-11-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Hydroxyalkyl cyclodextrin-antifungal polyene antibiotics complexes |
| US5997856A (en) * | 1988-10-05 | 1999-12-07 | Chiron Corporation | Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins |
| AU616571B2 (en) * | 1988-10-28 | 1991-10-31 | Shiseido Company Ltd. | Cosmetic composition containing inclusion product with hydroxyalkylated cyclodextrin |
| US5068227A (en) * | 1989-01-18 | 1991-11-26 | Cyclex, Inc. | Cyclodextrins as carriers |
| US5096893A (en) * | 1989-04-03 | 1992-03-17 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Regioselective substitutions in cyclodextrins |
| JP2792610B2 (ja) * | 1989-04-03 | 1998-09-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | シクロデキストリンの区域選択的置換 |
| US5441944A (en) * | 1989-04-23 | 1995-08-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Substituted cyclodextrin sulfates and their uses as growth modulating agents |
| FR2647343B1 (fr) * | 1989-05-24 | 1994-05-06 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelle forme pharmaceutique poreuse et sa preparation |
| IL94514A0 (en) * | 1989-06-02 | 1991-03-10 | Ciba Geigy Ag | Intravenous solutions with a rapid onset of action |
| SE8902235D0 (sv) * | 1989-06-20 | 1989-06-20 | Haessle Ab | Novel cyclodextrin inclusion complexes |
| US5154738A (en) * | 1989-09-12 | 1992-10-13 | Advanced Separation Technologies, Inc. | Chiral separation media |
| US5064944A (en) * | 1989-09-12 | 1991-11-12 | Advanced Separation Technologies Inc. | Chiral separation media |
| WO1991004026A1 (en) * | 1989-09-14 | 1991-04-04 | Australian Commercial Research & Development Limited | Drug delivery compositions |
| EP0435826A1 (de) * | 1989-12-27 | 1991-07-03 | Ciba-Geigy Ag | Intravenöse Lösungen für Status Epilepticus |
| US5376645A (en) * | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
| KR0166088B1 (ko) * | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| HU211648A9 (en) * | 1990-03-28 | 1995-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same |
| HU210921B (en) * | 1990-03-28 | 1995-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine formed with cyclodextrines and pharmaceutical compositions containing them |
| US5241059A (en) * | 1990-05-21 | 1993-08-31 | Toppan Printing Co., Ltd. | Cyclodextrin derivatives |
| US5124154A (en) * | 1990-06-12 | 1992-06-23 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| JP2711759B2 (ja) * | 1990-10-24 | 1998-02-10 | エスエス製薬 株式会社 | 止瀉剤組成物 |
| CA2061891A1 (en) * | 1991-03-08 | 1992-09-09 | Robert F. Van Ginckel | Flunarizine containing anti-neoplastic compositions |
| US5446030A (en) * | 1991-09-19 | 1995-08-29 | Weisz; Paul B. | Prevention of hemolysis |
| US5231089A (en) * | 1991-12-02 | 1993-07-27 | University Of Florida | Method of improving oral bioavailability of carbamazepine |
| JPH05262764A (ja) * | 1992-01-24 | 1993-10-12 | Morishita Roussel Kk | １−アリール−２−（１ｈ−１，２，４−トリアゾー ル−１−イル）エタノール誘導体 |
| US5300280A (en) * | 1992-02-14 | 1994-04-05 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Stabilized radiopharmaceutical kits |
| DE69330248T2 (de) * | 1992-03-18 | 2002-03-21 | Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse | Itraconazol- und saperconazolstereoisomere |
| FR2693728B1 (fr) * | 1992-07-17 | 1994-09-23 | Orsan | Procédé de fabrication de cyclodextrines partiellement méthylées et composés obtenus. |
| US5494901A (en) * | 1993-01-05 | 1996-02-27 | Javitt; Jonathan C. | Topical compositions for the eye comprising a β-cyclodextrin derivative and a therapeutic agent |
| EP0687174B1 (en) * | 1993-03-05 | 2001-06-13 | Hexal Ag | Crystalline cyclodextrin inclusion complexes of ranitidine hydrochloride and process for their preparation |
| US6346518B1 (en) | 1993-03-10 | 2002-02-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Itraconazole and saperconazole stereoisomers |
| BR9405858A (pt) * | 1993-03-31 | 1995-12-12 | Univ Pennsylvania | Processos de afetar o crescimento de tecido vivo em mamiferos compostos e composiçÕes para os mesmos |
| PH31594A (en) * | 1993-09-30 | 1998-11-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Oral formulations on an antifungal. |
| DE4333598A1 (de) * | 1993-10-01 | 1995-04-06 | Consortium Elektrochem Ind | Verfahren zur Herstellung von alkylierten Cyclodextrin-Derivaten, nach dem Verfahren herstellbare methylierte Cyclodextrin-Derivate und die Verwendung der Produkte |
| ZA949715B (en) * | 1993-12-14 | 1996-06-06 | Lilly Co Eli | Aqueous solution inclusion complexes of benzothiophene compounds with water soluble cyclodextrins and pharmaceutical formulations and methods thereof |
| DE4414138A1 (de) * | 1994-04-22 | 1995-10-26 | Consortium Elektrochem Ind | Acylierte gamma-Cyclodextrine |
| TW438601B (en) * | 1994-05-18 | 2001-06-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | New mucoadhesive emulsion compositions and a process for the preparation thereof |
| DE4428654A1 (de) * | 1994-08-12 | 1996-02-15 | Consortium Elektrochem Ind | Wasserlösliche Cyclodextrinderivate mit lipophilen Substituenten und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5679573A (en) * | 1995-07-27 | 1997-10-21 | Abbott Laboratories | Stabilized aqueous steroid immunoassay standards with cyclodextrins |
| US5681828A (en) * | 1995-12-19 | 1997-10-28 | Pitha; Josef | Selective alkylations of cyclodextrins leading to derivatives which have a rigidly extended cavity |
| US5935941A (en) * | 1997-10-24 | 1999-08-10 | Pitha; Josef | Alkylations of cyclodextrins leading to derivatives which have a ridgidly extended cavity |
| NZ332073A (en) * | 1996-03-29 | 2000-05-26 | Dimensional Pharm Inc | Substituted hydrazinecarboximines as non-peptidic protease inhibitors |
| JP2000509374A (ja) | 1996-04-19 | 2000-07-25 | アルファ セラピュティック コーポレイション | 凍結乾燥した血液タンパク質のウイルス不活性化方法 |
| KR19980033113A (ko) * | 1996-10-25 | 1998-07-25 | 야스다케 히지 | 국소 마취제 수용액, 국소 마취제의 용해도를 개선시키는 방법, 신경독성이 감소된 국소 마취제 및 국소 마취제의 신경 독성을 감소시키는 방법 |
| US5916883A (en) * | 1996-11-01 | 1999-06-29 | Poly-Med, Inc. | Acylated cyclodextrin derivatives |
| WO1998042318A1 (en) * | 1997-03-26 | 1998-10-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer |
| US5874418A (en) * | 1997-05-05 | 1999-02-23 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use |
| KR19990001564A (ko) * | 1997-06-16 | 1999-01-15 | 유충식 | 용해도를 개선한 아졸계 항진균제 및 이를 함유하는 제제 |
| DE69808670T2 (de) | 1997-12-31 | 2003-07-03 | Choongwae Pharma Corp., Seoul/Soul | Herstellungsverfahren und zusammensetzung einer oralen zubereitung von itraconazol |
| US6683100B2 (en) | 1999-01-19 | 2004-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6194181B1 (en) | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| US6344486B1 (en) | 1998-04-03 | 2002-02-05 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Benzamide and sulfonamide substituted aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors |
| CA2329929A1 (en) | 1998-04-24 | 1999-11-04 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines as protease inhibitors |
| US7091192B1 (en) * | 1998-07-01 | 2006-08-15 | California Institute Of Technology | Linear cyclodextrin copolymers |
| AR020650A1 (es) * | 1998-08-10 | 2002-05-22 | Poly Med Inc | Polimeros fosforilados y conjugados de los mismos |
| US6432448B1 (en) | 1999-02-08 | 2002-08-13 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
| US6723342B1 (en) | 1999-02-08 | 2004-04-20 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
| US6194395B1 (en) | 1999-02-25 | 2001-02-27 | Orthro-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Cyclodextrin cladribine formulations |
| CN1156461C (zh) | 1999-03-24 | 2004-07-07 | R·P·希拉技术股份有限公司 | 改良的水溶性药物制剂 |
| WO2000073302A1 (en) | 1999-05-27 | 2000-12-07 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Oxazaheterocycles as protease inhibitors |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| DE19930553A1 (de) * | 1999-07-02 | 2001-01-11 | Wacker Chemie Gmbh | Verfahren zur Herstellung von alkylierten Cyclodextrin-Derivaten |
| CA2379416A1 (en) | 1999-07-09 | 2001-01-18 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl protease inhibitors and diagnostic imaging agents |
| US8614291B2 (en) * | 1999-08-10 | 2013-12-24 | Poly-Med, Inc. | Phosphorylated polymers and conjugates thereof |
| CA2384247A1 (en) | 1999-09-13 | 2001-03-22 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Azacycloalkanone serine protease inhibitors |
| US6784165B1 (en) * | 1999-11-23 | 2004-08-31 | Aderis Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of heart rhythm disturbances with N6-substituted-5′-(N-substituted) carboxamidoadenosines |
| TWI242015B (en) | 1999-11-29 | 2005-10-21 | Akzo Nobel Nv | 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block |
| FR2808691B1 (fr) | 2000-05-12 | 2005-06-24 | Coletica | Cyclodextrines substituees preferentiellement sur leur face primaire par des fonctions acide ou amine |
| AU2001259725A1 (en) | 2000-05-15 | 2001-11-26 | The Procter And Gamble Company | Compositions comprising cyclodextrin derivatives |
| EP1303510A2 (en) * | 2000-07-17 | 2003-04-23 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic oxyguanidine pyrazinones as protease inhibitors |
| WO2002012207A1 (en) | 2000-08-04 | 2002-02-14 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic oxyguanidine protease inhibitors |
| TR200300731T2 (tr) | 2000-11-28 | 2004-08-23 | Fmc Corporation | Yenebilir PGA kaplama bileşimi |
| US6932861B2 (en) | 2000-11-28 | 2005-08-23 | Fmc Corporation | Edible PGA coating composition |
| US20020146409A1 (en) * | 2001-01-30 | 2002-10-10 | Herring Steven W. | Methods for stabilizing lyophilized blood proteins |
| US7927613B2 (en) | 2002-02-15 | 2011-04-19 | University Of South Florida | Pharmaceutical co-crystal compositions |
| US20100311701A1 (en) * | 2002-02-15 | 2010-12-09 | Transform Pharmaceuticals, Inc | Pharmaceutical Co-Crystal Compositions |
| US7790905B2 (en) * | 2002-02-15 | 2010-09-07 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions |
| US7446107B2 (en) * | 2002-02-15 | 2008-11-04 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same |
| IL163846A0 (en) * | 2002-03-01 | 2005-12-18 | Univ South Florida | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
| AR039891A1 (es) * | 2002-05-28 | 2005-03-09 | Dimensional Pharm Inc | Compuestos tiofen-amidinas, sus composiciones farmaceuticas y su uso para la preparacion de medicamentos para tratar enfermedades y trastornos mediados por c1s |
| US6828311B2 (en) | 2002-05-29 | 2004-12-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Formulation for the parenteral application of a sodium channel blocker |
| US20070059356A1 (en) * | 2002-05-31 | 2007-03-15 | Almarsson Oern | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
| EP1511490A4 (en) * | 2002-05-31 | 2009-03-11 | Transform Pharmaceuticals Inc | NOVEL CONAZOLE CRYSTALLINE FORMS AND RELATED METHODS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS |
| CN100360117C (zh) * | 2002-06-21 | 2008-01-09 | 转化医药公司 | 具有提高的溶出度的药物组合物 |
| KR101476067B1 (ko) | 2002-09-06 | 2014-12-23 | 인설트 테라페틱스, 인코퍼레이티드 | 공유결합된 치료제 전달을 위한 사이클로덱스트린-기초 중합체 |
| US8183290B2 (en) * | 2002-12-30 | 2012-05-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen |
| WO2004071426A2 (en) * | 2003-02-11 | 2004-08-26 | Kemia Inc. | Compounds for the treatment of viral infection |
| KR20060011943A (ko) * | 2003-03-28 | 2006-02-06 | 아이박스 코포레이션 | 향상된 경구 및 경점막 수송용 클라드리빈 제형 |
| KR101129816B1 (ko) * | 2003-03-28 | 2012-03-26 | 아레스 트레이딩 에스.아. | 클라드리빈의 경구용 제형 |
| ATE432703T1 (de) | 2003-04-10 | 2009-06-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Substituierte phenylacetamide und ihre anwendung als protease inhibitoren |
| EP1633371A1 (en) * | 2003-04-24 | 2006-03-15 | Aderis Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating atrial fibrillation or atrial flutter |
| UA81305C2 (en) | 2003-07-02 | 2007-12-25 | Ares Trading Sa | Formulation of cladribine (variants), cladribine-cyclodextrin complex, use of cladribine-cyclodextrin complex, mixture |
| WO2005011618A2 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-10 | Ivax Corporation | Methods for the treatment of male and female sexual dysfunction |
| US7504401B2 (en) * | 2003-08-29 | 2009-03-17 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cancer agents and uses thereof |
| DE10344967B4 (de) * | 2003-09-07 | 2011-07-28 | Henkel AG & Co. KGaA, 40589 | Alkoxylgruppen-haltige Cyclodextrin-Derivate; Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| US20050118262A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-06-02 | Jack Aurora | Controlled release formulation |
| NZ545744A (en) | 2003-09-22 | 2009-12-24 | Baxter Int | High-pressure sterilization to terminally sterilize pharmaceutical preparations and medical products |
| CN1294912C (zh) * | 2004-03-01 | 2007-01-17 | 上海医药工业研究院 | 伊曲康唑盐酸盐组合物及其冻干粉针 |
| WO2007109459A2 (en) * | 2006-03-21 | 2007-09-27 | Janssen Pharmaceutica, Nv | Pyridines and pyridine n-oxides as modulators of thrombin |
| MX2008012495A (es) | 2006-03-28 | 2009-01-07 | Javelin Pharmaceuticals Inc | Formulaciones de dosis baja de diclofenaco y beta-ciclodextrina. |
| KR20090010953A (ko) * | 2006-03-28 | 2009-01-30 | 자블린 파머슈티칼스 인코포레이티드 | 저 복용량의 비-스테로이드성 항염증성 약물 및 베타-사이클로덱스트린 제형 |
| US20080280891A1 (en) * | 2006-06-27 | 2008-11-13 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cancer agents and uses thereof |
| WO2008105808A2 (en) | 2006-07-28 | 2008-09-04 | Onconova Therapeutics, Inc. | FORMULATIONS OF RADIOPROTECTIVE α, β UNSATURATED ARYL SULFONES |
| US20080176958A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-24 | Insert Therapeutics, Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
| EP2155705A4 (en) | 2007-06-08 | 2012-02-15 | Univ Georgia State Res Found | COMPOSITIONS FOR REGULATING OR MODULATING QUORUM DETECTION IN BACTERIA, METHODS OF USING THE SAME, AND METHODS OF REGULATING AND MODULATING QUORUM DETECTION IN BACTERIUM |
| JP5048398B2 (ja) * | 2007-06-13 | 2012-10-17 | 大蔵製薬株式会社 | 抗真菌剤の医薬組成物 |
| US8845627B2 (en) | 2008-08-22 | 2014-09-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Regulating pressure to lower temperature in a cryotherapy balloon catheter |
| EP2194429A1 (en) * | 2008-12-02 | 2010-06-09 | Eastman Kodak Company | Gumming compositions with nano-particles for improving scratch sensitivity in image and non-image areas of lithographic printing plates |
| CN102781237A (zh) * | 2009-11-23 | 2012-11-14 | 天蓝制药公司 | 用于传递治疗剂的基于环糊精的聚合物 |
| WO2013013076A1 (en) | 2011-07-20 | 2013-01-24 | Hospira, Inc. | Methods of treating pain |
| CN102499909B (zh) * | 2011-12-27 | 2013-08-07 | 哈尔滨三联药业有限公司 | 伊曲康唑分散片及其制备方法 |
| US20140094432A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-03 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3459731A (en) * | 1966-12-16 | 1969-08-05 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyethers and their production |
| US4371673A (en) | 1980-07-21 | 1983-02-01 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Water soluble forms of retinoids |
| JPS58173102A (ja) * | 1982-04-06 | 1983-10-12 | Teijin Ltd | エ−テル化サイクロデキストリンの単離精製法 |
| HU191101B (en) * | 1983-02-14 | 1987-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for preparing water-soluble cyclodextrin polymers substituted with ionic groups |
| US4727064A (en) * | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
| US4596795A (en) * | 1984-04-25 | 1986-06-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services | Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives |
-
1985
- 1985-03-15 GB GB858506792A patent/GB8506792D0/en active Pending
-
1986
- 1986-02-06 KR KR1019860000831A patent/KR930007386B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-26 CA CA000502745A patent/CA1300130C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-27 US US06/833,622 patent/US4764604A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-03 NZ NZ215350A patent/NZ215350A/xx unknown
- 1986-03-04 SG SG1996001668A patent/SG48788A1/en unknown
- 1986-03-04 EP EP86200334A patent/EP0197571B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-04 AT AT86200334T patent/ATE124055T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-04 DE DE3650336T patent/DE3650336T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-04 AT AT94250215T patent/ATE159954T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-04 DE DE3650655T patent/DE3650655T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-04 EP EP94250215A patent/EP0636634B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-05 JP JP61046470A patent/JP2562809B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-12 GR GR860685A patent/GR860685B/el unknown
- 1986-03-13 ES ES552984A patent/ES8705899A1/es not_active Expired
- 1986-03-13 PT PT82186A patent/PT82186B/pt unknown
- 1986-03-14 AU AU54760/86A patent/AU583599B2/en not_active Expired
- 1986-03-14 ZA ZA861930A patent/ZA861930B/xx unknown
- 1986-03-14 DK DK198601214A patent/DK176156B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-03-14 HU HU884545A patent/HU206381B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-03-14 HU HU861072A patent/HU198092B/hu unknown
- 1986-03-14 IE IE68586A patent/IE66673B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-03-14 FI FI861064A patent/FI84076C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-03-14 NO NO860971A patent/NO167578C/no unknown
-
1996
- 1996-07-18 HK HK131896A patent/HK131896A/en not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-07 CY CY191897A patent/CY1918A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI84076C (fi) | Nya derivat av -cyklodextrin och deras framstaellning. | |
| US4870060A (en) | Derivatives of γ-cylodextrin | |
| DK175288B1 (da) | Farmaceutiske midler indeholdende lægemidler, der er ustabile eller sparsomt oplöselige i vand, og fremgangsmåder til deres fremstilling | |
| US6407079B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation | |
| KR101633479B1 (ko) | 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법 | |
| KR102112119B1 (ko) | 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법 | |
| PL195280B1 (pl) | Kompleks inhibitora RAS-farnezylotransferazy o ulepszonej rozpuszczalności w wodzie i trwałości oraz kompozycja inhibitora RAS-farnezylotransferazy | |
| IL111093A (en) | Oral compositions comprising an antifungal agent a co-solvent a cyclodextrin or derivative thereof a sweetener and flavour and their preparation | |
| CA2869056A1 (en) | Anthocyanidin complex | |
| FI86507B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiska kompositioner innehaollande y-cyklodextrinderivat. | |
| JP4902989B2 (ja) | アルファリポ酸／シクロデキストリン複合体の製造方法及び製造された生成物 | |
| IE80908B1 (en) | Derivatives of gamma-cyclodextrin | |
| US5744154A (en) | Ready-to-use indomethacin-based eye lotion | |
| NO171888B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et farmasoeytisk preparat inneholdende medisinske stoffer som er lite opploeselige eller ustabile i vann | |
| KR920008700B1 (ko) | 수-난용성 또는 수-불안정성 약제와 β-사이클로덱스트린 에테르의 수용성 복합체의 제조방법 | |
| EP1671653B1 (en) | Process for preparing an alpha lipoic acid/cyclodextrin complex and product prepared |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. |
|
| MA | Patent expired |