FI86507C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiska kompositioner innehaollande y-cyklodextrinderivat. - Google Patents

Description

1 86507

Menetelmä γ-syklodekstriinijohdannaisia sisältävien terapeuttisten koostumuksien valmistamiseksi

Jakamalla erotettu hakemuksesta 861 064 5

Esillä oleva keksintö koskee uusia y-syklodekstrii-nieettereitä sisältävien terapeuttisten koostumusten valmistusta.

y-syklodekstriini (γ-CD) on syklinen oligosakkaridi, 10 joka käsittää 8 glukoosiyksikköä, jotka ovat liittyneet toisiinsa «(1-4)-sidoksilla.

' CHaOH

hJt\h 15 JSOHH/ [ IHON J, -- - - ____ y-CD-yhdistettä valmistetaan hajottamalla tärkke-20 lys entsymaattisesti ja sitomalla uudelleen ja erottamalla sen jälkeen tällöin saatu syklodekstriiniseos, joka sisältää mm. α-syklodekstriiniä (sisältää 6 glukoosi-yksikköä) , /3-syklodekstriiniä (p-CD) (7 glukoosiyksikköä) ja y-syklodekstriiniä (y-CD).

. 25 Tällä alalla tiedetään syklodekstriinien pystyvän ;'· muodostamaan inkluusiokomplekseja ja omaavan tähän liit- : ” tyviä liukoiseksi tekeviä ominaisuuksia. Perusteellinen katsaus, joka kuvaa tällaisia komplekseja ja niiden omi-naisuuksia, on löydettävissä lehtiartikkelista W. Sänger, 30 Angewandt Chemie, 92, 343-361 (1981).

: : : Syklodekstriinien johdannaisilla tiedetään myös ole van edellä mainittuja ominaisuuksia. Mainittuja johdan-.·. : naisia ovat A.P. Croft ja R.A. Bartsch kuvanneet aikakaus- .·· . lehtiartikkelissa Tetrahedron, 39, 1417-1474 (1983). Sak- 35 salainen hakemusjulkaisu DE 3 118 218 kuvaa erityisesti • · • · 1 • 4 * 2 86507 /'-CD:n 2,6-dimetyylijohdannaisia, kun taas US-patentis-sa nro 3 459 731 kuvataan p-CD:n hydroksietyyli-, hyd-roksipropyyli- ja hydroksipropyyli/hydroksietyylieet-tereitä. Lisäksi US-patentissa 4 596 795 kuvataan syk-5 lodekstriininien tiettyjen johdannaisten käyttöä sukupuolihormonien systeemisen antamisen parantamiseksi. Useimmat nykyisin tällä alalla tunnetut syklodekstrii-nijohdannaiset on johdettu /'-CD:stä, kun taas ot-CD:n ja erityisesti y-CD:n johdannaiset ovat verrattain tun-10 temattomia.

|J-CD:n johdannaisten käytöllä on seuraavia etuja. p-CD on vain huonosti veteenliukeneva ja sen vuoksi on epäedullista käyttää sitä kompleksoivana ja liukoisuutta parantavana aineena. p-CD:n johdannaiset ovat toisaalta 15 niiden parantuneen liukoisuuden johdosta sopivampia komp-leksoivia ja liukoisuutta parantavia aineita. Vastakohtana näille eivät Qt-CD ja ΊΓ-CD, jotka ovat oivallisesti veteen liukenevia, tarvitse tällaisia substituutioita.

Tämän vuoksi on luonnollista käyttää ei-substituoitua 20 Y-CD-yhdistettä (ja tf-CD-yhdistettä) kompleksoivana aineena ja liukoisuutta parantavana aineena. Erityisesti y-CD:n tapauksessa, joukko erilaisten käyttökelpoisten yhdisteiden kanssa muodostettuja komplekseja on löydettävissä esim. seuraavista julkaisuista: 25 Int. J. Pharm. 10, 1-15 (1982), steroidihormonien kanssa,

Acta Pharm. Seuc. 20, 11-20 (1983), flurtripofeenin kanssa, Chem. Pharm. Bull. 31, 286-291 (1983), spirolaktonin . . kanssa, ja Acta Pharm. Suec. 20, 287-294 (1983), proskil- * / laridiinin kanssa.

30 y-CD ei muodosta tällaisia inkluusiokomplekseja min kään mainitun yhdisteen kanssa. Tällainen kompleksointi tapahtuu usein vain alhaisella konsentraatioalueella.

Y-CD:n suuremmilla konsentraatioilla muodostunut kompleksi .· saostuu.

3 86507

Nyt on huomattu, että y-CDrn sopivasti alkyloitu, hydroksialkyloitu, karboksialkyloitu tai (alkyylioksikar-bonyyli)alkyloitu muoto tai sen sekaeetteri estää tällaisten kompleksien kiteytymisen. y-CD:n etuja sen alempiin 5 homologeihin verrattuna, so. sen suurempaa onteloa, josta on seurauksena parempi taipumus muodostaa inkluu-siokomplekseja, sen suotuisia toksikologisia ominaisuuksia ja sitä tosiasiaa, että se voidaan hajottaa entsymaattisesti cl-amylaasin avulla (päinvastoin kuin β-CD), voidaan 10 sen vuoksi käyttää täysin hyväksi.

Y-CD sisältää 3 vapaata hydroksifunktiota glukoosi-yksikköä kohti, jotka voidaan täysin tai osittain saattaa reagoimaan johdannaisten muodostamiseksi. Tämän vuoksi käytetään termiä keskimääräinen substituutioaste (D.S.), 15 joka on substituoitujen hydroksifunktioiden keskimääräinen lukumäärä glukoosiyksikköä kohti. Mainittu D.S. -arvo voi vaihdella minimiarvostaan 0,125 maksimiarvoonsa 3. Viimeksimainitussa tapauksessa kaikki 24 hydroksiryhmää ovat substituoidut, kun taas edellisessä tapauksessa vain 20 1 hydroksiryhmä on substituoitu. D.S:n minimiarvo on eri tyisen edullinen siinä tapauksessa, että Y-CD:tä käytetään farmaseuttisten aineiden liukenemista helpottavana aineena silmälläpitäen käyttöä parenteraalisissa sovellutuksissa, kun taas korkea D.S. on edullinen käytettäessä 25 teknisissä sovellutuksissa, kuten esimerkiksi kasvinsuojeluaineisiin tai entsyymeihin. Viimeksimainitussa tapauksessa korkea D.S. aiheuttaa sen, että myös ne hydroksi-. . ryhmät tulevat toiminnallisiksi, jotka sijaitsevat y-CD- molekyylin ontelossa. Tämän johdosta ontelon läpimitta ·;- 30 pienenee. Valitsemalla sopiva D.S. voidaan ontelon suu- '·’‘ ruus mukauttaa sellaiseksi, että saadaan optimaalinen ti- .1.1 la, joka tarvitaan määrätyn molekyylin kiinnittymiseen sopivasti syklodekstriinin onteloon.

- Tuotaessa hydroksialkyylisubstituutioita Y-CD-yhdis- : :: 35 teeseen, voidaan tällöin saadun hydroksialkyylieetteri- m • » m • »m 4 86507 ryhmän hydroksifunktio edelleen hydroksialkyloida, jolloin syntyy moninkertaisia substituutioita yhteen määrättyyn OH-ryhmään. Tällaisissa tapauksissa käytetään termiä keskimääräinen molaarinen substituutio (M.S.). Mainit-5 tu M.S. määritetään substituoivan aineen keskimääräiseksi mooliluvuksi glukoosiyksikköä kohti. Tällöin on ilmeistä, että M.S. voi olla suurempi kuin 3 eikä sillä teoreettisesti ole mitään ylärajaa.

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä farma-10 seuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka käsittää terapeuttisesti aktiivista aineosaa ja y-syklodekstriinieet-teriä tai -sekaeetteriä, liuottamalla 1^-syklodekstriini-eetteri tai -sekaeetteri veteen ja lisäämällä terapeuttisesti aktiivinen ainesosa, minkä jälkeen näin saatu liuos 15 mahdollisesti kuivataan. Menetelmälle on tunnusomaista, että '/-syklodekstriinieetterinä tai sekaeetterinä käytetään V-syklodekstriinieetteriä tai -sekaeetteriä, jossa eetterisubstituentteina on C^_g-alkyyli, hydroksi-C^_g-alkyyli, karboksi-C1_g-alkyyli tai (C^_g-alkyylioksikar-20 bonyyli)-C^_g-alkyyli. ja jossa substituutioaste on 0,125-3 ja keskimääräinen molaarinen substituutio on 0,125-10, lukuunottamatta oktakis-(2,6-di-O-metyyli)-T-syklodekstriiniä ja per-O-metyloitua y-syklodekstriiniä.

Edellä olevissa määritelmissä tarkoittaa termi 25 "C1_g-alkyyli" suoraketjuisia ja haarautuneita tyydytetty-·' jä hiilivetyradikaaleja, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, 1-metyylietyyliä, 1,1-dimetyylietyyliä, . : propyyliä, 2-metyylipropyyliä, butyyliä, pentyyliä, hek- syyliä ja vastaavia.

30 Edullisia yhdisteitä ovat sellaiset y-CD-johdannai- . . set, joissa γ-CD on substituoituna Cj^-alkyylillä, hyd- roksi-C2_^-alkyylillä, karboksi-C^_2“alkyylillä tai ci_2~ alkyylioksikarbonyyli)C^_2~alkyylillä tai sen sekaeetterit. i Erityisen edullisia ovat metyyli-, etyyli-, isopro- 35 pyyli-, hydroksietyyli-, hydroksipropyyli-, hydroksibu-tyyli-, karboksimetyyli- ja karboksietyylisubstituoidut -syklodekstriinit ja lisäksi (metyyli) (hydroksimetyyli)- 5 86507 substituoidut V-syklodekstriinit, joiden D.S. tai M.S. on välillä 0,125-3, edullisesti välillä 0,3-2.

Keksinnön mukaisessa menetelmissä käytettäviä syklodekstriinijohdannaisia voidaan yleisesti valmistaa 5 saattamalla lähtöaineena käytetty f-CD reagoimaan sopivan O-alkyloimisaineen tai tällaisten aineiden seoksen kanssa konsentraatiossa, joka on valittu sellaiseksi, että saavutetaan toivottu D.S. Mainittu reaktio suoritetaan edullisesti sopivassa liuottimessa sopivan emäksen 10 läsnä ollessa. Sopiva O-alkyloimisaine on esimerkiksi alkyyli-, hydroksialkyyli-, karboksialkyyli- tai (alkyy-lioksikarbonyyli)alkyylihalogenidi tai -sulfonaatti, esim. metyylikloridi, etyylibromidi, propyylimetyylisul-fonaatti, etyyliklooriasetaatti, ct-kloorietikkahappo; tai 15 jokin oksiraani, esim. oksiraani tai metyylioksiraani. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi vesi; alkoholi tai polyalkoholi, esim. metanoli, etanoli, 1-propanoli, 2-propanoli, 1-butanoli, 1,2-etaanidioli, 1,2-propaani-dioli ja vastaavat; ketoni, esim. 2-propanoni, 2-buta-20 noni, 4-metyyli-2-pentanoni ja vastaavat; eetterit tai polyeetterit, esim. etoksietaani, 2-(2-propyylioksi)-propaani, tetrahydrofuraani, 1,2-dimetoksietaani ja vastaavat; ja C^_^-alkyylioksi-C2_3-alkanoli ja tällaisten liuottimien seokset. Sopiva emäs on esimerkiksi 25 alkali- tai maa-alkalimetallihydroksidi, esim. natrium- hydroksidi, kaliumhydroksidi; tai alkali- tai maa-alkali-metallihydridi tai -amidi, esim. natriumhydridi, kalsium- • ; hydridi, natriumamidi ja vastaavat emäkset.

Mainittu O-alkylointireaktio suoritetaan edullises-30 ti käyttämällä mukana 0,1-3 paino-osaa vettä yhtä pai- ; ' no-osaa kohti y-CD:tä siinä tapauksessa, ettei käytetä * 1· « lainkaan orgaanista liuotinta ja 1-40 paino-osaa orgaanista liuotinta paino-osaa kohti Y~CD:tä siinä tapaukses-· sa, ettei käytetä lainkaan vettä.

·- 35 Erityisen edullisesti kuumennetaan reaktioseosta, joka sisältää lähtöaineena käytettyä lT-CD:tä, liuotinta, ”‘l emästä ja O-alkyloimisainetta, autoklaavissa lämpötilassa, · 6 86507 joka on välillä 30-200°C. O-alkyloimisaineen reaktiokyvystä riippuen annetaan reaktioseoksen reagoida tässä lämpötilassa 15 minuutista 24 tuntiin. Sen jälkeen seos hapo-tetaan ja reaktiotuote eristetään ja puhdistetaan stan-5 dardierotus- ja puhdistusmenetelmien avulla, kuten esimerkiksi pylväskromatografian, ultrasuodatuksen ja sentrifu-goinnin avulla ja kuivataan.

Syklodekstriinijohdannaiset voidaan myös muuttaa toinen toisikseen. Esimerkiksi (alkyylioksikarbonyyli)-10 alkyylillä substitutoidut f-syklodekstriinit voidaan sopivasti muuttaa vastaaviksi karboksialkyylillä substitu-oiduiksi Y-syklodeksiineiksi noudattaen tällä alalla tunnettuja saippuointimenetelmiä, esim. käsittelemällä läh-töyhdisteitä happamalla tai emäksisellä vesiliuoksella.

15 Mainitut Y-syklodekstriinijohdannaiset ovat käyttö kelpoisia niiden kyvyn ansiosta muodostaa inkluusiokomp-lekseja, joilla on stabiloiva vaikutus kompleksoituihin yhdisteisiin, ja niiden samanaikaisen liukoiseksi tekevän aktiviteetin johdosta. Yhdisteitä, jotka osoittavat huomat-20 tavasti suurentunutta vesiliukoisuutta ja parantunutta stabiliteettia sen jälkeen kun ne on muutettu inkluusio-komplekseiksi edellä mainittujen Y-CD-johdannaisten kanssa, ovat sellaiset, joilla on vaadittu muoto ja koko, so. jotka kiinnittyvät onteloon. Ontelon koko voidaan mukauttaa valit-25 semalla sopivia Y-CD-johdannaisia, joilla on sopiva D.S. Esimerkkejä tällaisista yhdisteistä ovat esimerkiksi : -· ei-steroidaaliset antireumaattiset aineet, steroidit, - sydänlääkeglykosidit ja bentsodiatsepiinin, bentsimidat- *· solin, piperidiinin, piperatsiinin, imidatsolin, triatso- 30 Iin, pyridatsiinin, 1,2,4-triatsiinidionin tai 2,3,5,6-tetrahydro-imidatso/2,\-bJtiatsolien johdannaiset, tai amidit, hydratropiinihapon johdannaiset tai trialkyyli- - . amiinit, jolloin suositeltavia ovat bentsodiatsepiinin, bentsimidatsolin, piperidiinin, piperatsiinin, imidatsolin, ’ 35 triatsolin, pyridatsiinin, 1,2,4-triatsiinidionin tai 7 86507 2,3,5,6-tetrahydro-imidatso/2, l-b_7triatsolin johdannaiset, tai amidit, hydratropiinihapon johdannaiset tai trialkyyli-amiinit.

Käyttökelpoisia bentsimidatsolijohdannaisia ovat 5 tiabentsoli, fuberidatsoli, siklobentsoli, oksibendatsoli, parbendatsoli, kambendatsoli, mebendatsoli, fenbendatsoli, flubendatsoli, albendatsoli, oksfendatsoli, nokodatsoli ja astemitsoli.

Sopivia piperidiinijohdannaisia ovat difenoksylaat-10 ti, enoperidiini, haloperidoli, haloperidolidekanoaatti, bromiperdolidekanoaatti, bromiperidoli, moperoni, triflu-peridoli, pipamperoni, piritramidi, fentanyyli, benperi-doli, droperidoli, bentsitramidi, bentsetimidi, domperidoni, sufentaniili, karfentaniili, alfentaniili, deksetimidi, 15 milenperoni, difenoksiini, fluspirileeni, penfluridoli, pimotsidi, lorkainidi, loperamidi, estemitsoli, ketanse-riini, levokabastiini, sisapridi, altanseriini, ritanse-riini, 3-/2-/4-(4 — fluoribentsoyyli)-1-piperidinyyIi7etyyli7~ 2,7-dimetyyli-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-4-oni, 3-/2-/4-/bis-20 (4-f luor if enyy li) mety leeni/-l-piper idinyy li] etyyli7~2- metyyli-4H-pyrido/,l, 2-a7pyrimidin-4-oni ja 3-(2-[4-fC3-(2-furanyylimetyyli) -3H-imidatso/4,5-b7pyridin-2-yyli7~ amino7-l-piperidinyy li^etyyliy-2-metyyli-4H-pyrido/"l, 2-a7-pyrimidin-4-oni. Sopivia piperatsiinijohdannaisia ovat 25 atsaperoni, fluanisoni, lidoflatsiini, flunaritsiini, mianseriini, oksatomidi, mioflatsiini, klosinitsiini : ja sinnaritsiini.

*:* Esimerkkejä sopivista imidatsolijohdannaisista ovat metronidatsoli, ornidatsoli, ipronidatsoli, tinidatso-30 li, isokonatsoli, nimoratsoli, mikonatsoli, burimamidi, metiamidi, metomidaatti, enilkonatsoli tai imatsaliili, ; etomidaatti, ekonatsoli, klotrimatsoli, karnidatsoli, sime- tidiini, dokonatsoli, sulkonatsoli, parkonatsoli, orkonat-·, soli, butokonatsoli, triadiminoli, tiokonatsoli, valkonatso- ^'7 35 li, fluotrimatsoli, ketokonatsoli, oksikonatsoli, lombat- 8 86507 soli, bifonatsoli, oksmetidiini, fentikonatsoli, tubulatsoli ja (Z)-l-/2-kloori-2-(2,4-dikloorifenyyli)etenyyli7-lH-imidatsoli.

Sopivina triatsolijohdannaisina voidaan mainita 5 viratsoli, atsakonatsoli, etakonatsoli, propikonatsoli, penkonatsoli, itrakonatsoli ja terkonatsoli.

Käyttökelpoisia pyridatsiinijohdannaisia ovat esimerkiksi 3-kloori-6-^3,6-dihydro-4-(3-metyylifenyyli)-1 (2H) -pyridinyyli/pyridatsiini, 3-metoksi-6-/f4- (3-metyyli-10 fenyyli)-1-piperatsinyyli/pyridatsiini sekä julkaistun Eurooppa-patenttihakemuksen nro 0 156 433 yhdisteet.

Käyttökelpoisia 1,2,4-triatsiinidioneja ovat esimerkiksi 2-kloori-d-(4-kloorifenyyli)-4-(4,5-dihydro-3,5-diok-so-1,2-4,triatsin-2(3H)-yyli)bentseeniasetointriili, 2,6-15 dikloori-oi-(4-kloorifenyyli)-4-(4,5-dihydro-3,5-diokso- 1,2,4-triatsin-2(3H)-yyli)bentseeniasetonitriili ja julkaistun Eurooppa-patenttihakemuksen nro 0 170 336 yhdisteet.

Käyttökelpoisia trialkyyliamiineja ovat esimerkiksi di-isopromiini ja protsapiini.

20 Käyttökelpoisia 2,3,5,6-tetrahydro-imidatso/2,l-by- tiatsoleja ovat esimerkiksi tetramisoli tai levamisoli.

Käyttökelpoisia amideja ovat esimerkiksi klosanteli, ambusetamidi, isopropamidi, butsepidi, metiodidi ja dekstro-moramidi.

25 Käyttökelpoinen hydratropiinihappojohdannainen on esimerkiksi suprofeeni.

Erityisen arvokkaita farmaseuttisia koostumuksia ··- saadaan muuttamalla etomidaatti, ketokonatsoli, tubulatsoli, itrakonatsoli, levokabastiini tai flunaritsiini vesiliu-... 30 koiseen muotoon käyttäen edellä kuvattuja kompleksin muodostavia aineita.

9 86507

Keksinnön mukaista, niukasti vesiliukoisten tai vedessä pysymättömien yhdisteiden farmaseuttisia koostumuksia valmistetaan siten, että liuotetaan f-syklo-dekstriinieetteriä tai -sekaeetteriä veteen ja lisätään 5 siihen valittua, terapeuttisesti aktiivista yhdistettä ja mahdollisesti kuivataan muodostuneen inkluusioyhdis-teen liuos käyttäen sinänsä tunnettuja menetelmiä. Liuoksen muodostaminen tapahtuu edullisesti välillä 15-35°C olevissa lämpötiloissa.

10 Lääkeaine lisätään sopivasti jaksottaisesti. Vesi voi lisäksi sisältää fysiologisesti sekoituskelpoisia yhdisteitä, kuten natriumkloridia, kaliumnitraattia, glukoosia, mannitolia, sorbitolia, ksytolia tai puskuri-aineita, kuten fosfaatti-, asetaatti, tai sitraattipus-15 kuria.

Käyttämällä mainittuja r-syklodekstriinieettereitä on mahdollista valmistaa lääkeaineiden yleisesti tunnettuja antomuotoja oraaliseen, parenteraaliseen, paikalliseen, rektaaliseen tai vaginaaliseen käyttöön, esim.

20 infuusio- tai injektioliuoksiksi, tippalääkkeiksi (esim. silmätipoiksi tai nenätipoiksi), suihkeiksi, tableteiksi, rakeiksi, kapseleiksi, aerosoleiksi, siirapeiksi, hyytelöiksi, salvoiksi, lääkekylvyiksi, rektaalisesti ja va-ginaalisesti käytettäviksi lääkkeiksi.

25 Vesiliuokset voivat lisäksi sisältää sopivia fysio- logisesti soveltuvia säilöntäaineita, kuten esimerkiksi kvaternäärisiä ammoniumsaippuoita, klooributanolia, fe-'· " boksetanolia, bromopolia ja vastaavia sekä myös hape- tuksenestoaineita, kuten esimerkiksi askorbiinihappoa.

: 30 Kiinteiden valmisteiden valmistamiseksi kuivataan : : : inkluusioyhdisteiden liuokset käyttämällä tavanomaisia menetelmiä; niinpä vesi voidaan haihduttaa kiertohaihdut-: timessa tai kuivaamalla jäähdyttäen. Jäännös jauhetaan hie- .·.·. noksi ja muutetaan inerttien lisäaineiden mahdollisen li- 35 säyksen jälkeen ei-päällystetyiksi tai päällystetyiksi 10 86507 tai päällystetyiksi tableteiksi, suppositorioiksi, kapseleiksi, kermoiksi tai salvoiksi.

Esimerkkejä

Seuraavat esimerkit ovat tarkoitettu valaisemaan 5 esillä olevaa keksintöä sen kaikilta piirteiltään, mutta ei suihkaan rajoittamaan sitä. Kaikki osat tarkoittavat paino-osia, ellei toisin ole mainittu.

A. y-syklodekstriinijohdannaisten valmistusesimerkkejä

Esimerkki 1 10 1 osa y'-CD:tä ja liuos, joka sisältää 1,5 osaa nat- riumhydroksidia 1,5 osassa vettä, sekoitettiin autoklaavissa. Sen jälkeen siihen lisättiin 3 osaa metyyliklori-dia 0,5 osaa metyylioksiraania. Seosta kuumennettiin tunnin ajan 65°C:ssa ja sen jälkeen 2 tuntia 100°C:ssa.

15 Jäähdytyksen jälkeen poistettiin jäljellä oleva metyyli-oksiraani ja reaktioseos neutraloitiin kloorivetyhapolla. Haihtuvat komponentit haihdutettiin ja jäljelle jäänyt osa suodatettiin. Suodoksesta poistettiin natriumkloridi io-ninvaihtajan avulla ja sen jälkeen suodos kuivattiin jää- 20 dyttämällä. jolloin saatiin /"-CD:n (metyyli) - (hydroksi-propyyli)-johdannainen. Samaa menetelmää noudattaen ja käyttäen sopivia lähtöaineita valmistettiin myös •’''-CDin (etyyli)(hydroksietyyli)johdannainen.

Esimerkki 2 25 Autoklaavissa sekoitettiin keskenään 2,5 osaa 1,2-dimetoksietaania, 1 osa lf-CD:tä ja liuos, joka sisäl-. . si yhden osan natriumhydroksidia 1,2 osassa vettä. Tähän • / seokseen lisättiin 2 osaa oksiraania ja koko seosta kuu- ··" mennettiin 110°C:ssa 5 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen jäl- ’ 30 jellä oleva oksiraani poistettiin ja reaktioseos neutra- loitiin kloorivetyhapolla. Haihtuvat komponentit haihdutettiin ja jäljelle jäänyt osa suodatettiin. Suodoksesta pois-tettiin sen jälkeen natriumkloridi ioninvaihtajän avulla . 'ja sen jälkeen suodos kuivattiin jäähdyttämällä, jolloin 35 saatiin y-CD:n hydroksietyylijohdannainen, jonka M.S. oli 0,77.

11 86507

Noudattaen samoja menetelmiä ja käyttäen sopivia lähtöaineita valmistettiin myös y-CD:n 2-hydroksipropyyli-johdannainen, jonka M.S. oli 0,66.

Esimerkki 3 5 1 osa f-CO:tä, 3 osaa 1,2-dimetoksietaania ja 1,5 osaa natriumhydroksidia sekoitettiin autoklaavissa 1,5 osaan vettä. Tämän jälkeen joukkoon lisättiin 4 osaa kloorime-taania ja koko seosta kuumennettiin 120°C:ssa 4 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos neutraloitiin kloorivety-10 hapolla ja haihtuvat komponentit haihdutettiin. Jäljelle jäänyt osa suodatettiin ja suodoksesta poistettiin natrium-kloridi ioninvaihtajan avulla ja suodos sen jälkeen kuivattiin jäädyttämällä, jolloin saatiin /“-CD:n metyyli johdannainen, jonka D.S. oli 1,49.

15 Noudattaen samoja menetelmiä ja käyttäen sopivia lähtöaineita valmistettiin myös T-CD:n metyylijohdannainen, jonka D.S. oli 0,13; y-CD:n karboksimetyylijohdannainen, jonka D.S. oli 0,86: ja y-CD:n (etoksikarbonyyli)-metyylijohdannainen; y-CD:n etyylijohdannainen; Y~CD:n 20 butyyli johdannainen; T-CDin isobutyy li johdannainen; /"-CDm isopropyylijohdannainen; /“-CD:n karboksietyylijohdannainen; y-CD:n 3 hydroksipropyylijohdannainen; sekä 'f-CD:n 4-hydroksibutyylijohdannainen.

B.Esimerkkejä, jotka kuvaavat Y"-CD-johdannaisten _ 25 ominaisuuksia_

Esimerkki 4 . . j Lähtemällä kysymyksessä olevan Τ'-CD-johdannaisen 5-%:isesta varastoliuoksesta fosfaattipuskurissa (pH 7,4) ·. saatiin laimennussarja, jossa konsentraatiot vaihtelivat 30 välillä 0-5 % 0,5 %:n välein. 3ml näitä liuoksia pipetoi-* ' tiin suljettuun astiaan, joka sisälsi sopivan määrän pro gesteronia. 5 päivää kestäneen ravistelun jälkeen 25°C:ssa - t suodatettiin tällöin saatu seos kalvosuodattimen läpi \ * (huokoshalkaisija 0,22 μιη) ja progesteronin pitoisuus mää- 35 i2 86507 ritettiin korkeapainenestekromatografiän avulla (käyttäen pylvästä, jonka pituus oli 25 cm; sisähalkaisija 5 mm; täytetty 5 pm:n ODS-hypersil1llä (RP-18); eluentti: asetonitriili/vesi; U.V.-toteaminen). Useille esillä olevan keksinnön mukaisille T^CDin johdannaisille ja ei-substituoidulle y-CD:lle suoritettujen näiden konsentraa-tiomittausten tulokset koottiin seuraavaan taulukkoon.

progesteronipitoisuus ug/ml X -CD-johdan- Ei-substi- metyyli- metyyli- karboksi- hydroksi- hydroksi- naisen kon- tuoitu substi- substi- metyyli- etyyli- propyyli- sentraatio f-CD tuoitu tuoitu substit. subst. subst.

%:issa (paino/ D.S.=0,13 D.S.=1,49 M.S.=0,86 M.S.=0,77 M.S.=0,66 tilavuus) 0 5,9 5,9 5,9 5,9 5,9 5,9 0,5 425 488 379 102 234 302 1 343 972 748 209 452 582 1.5 275 1458 1144 313 673 872 2 203 1902 1470 417 860 1165 2.5 163 2149 1888 517 1055 1431 3 93 2258 2260 610 1291 1704 3.5 60 2392 2686 79 1472 1987 4 54 2592 3050 796 1722 2287 4.5 46 2627 3411 891 1817 2595 5 45 2602 3876 979 2065 2865

Taulukko: Progesteronipitoisuus liuoksissa, jotka sisältävät erilaisia jT-CD-johdannaisen - ja y-CD:n konsentraatioita.

K

13 86507

Esimerkki 5

Noudattamalla esimerkissä 4 selostettuja menetelmiä määritettiin 3-kloori-6-/3,6-dihydro-4-(3-metyylifenyyli)-1(2H)-pyridinyyli/pyridatsiinin pitoisuus liuoksissa, 5 jotka sisälsivät erilaisia /-CD-johdannaisten konsentraa-tioita. Mainittu pyridatsiiniyhdiste esitetään julkaistussa EP-patenttihakemuksessa nro 0 156 433 käyttökelpoiseksi virusvastaiseksi aineeksi.

3-kloori-6-/3, 6-dihydro-4-(3-metyylifenyyli)-1 10 (2H)-pyridinyyli7pyridatsiinin pitoisuus ug/ml y-CD-johdan- ei-substitu- metyylisubsti- ^ hydroksipropyyli- naisen kon- oitu y-CD tuoitu i substituoitu sentraatio D.S.=1,49 jM.S.=0,66 %:ssa (pai- j no/tilavuus) j 15 0 0,4 ÖTi ÖTi 1 2,0 2,0 j 1,5 2.5 0,8 8,0 4,5 3.5 - 12,6 7,0 5 0,8 20,0 10,0 20 Esimerkkejä, jotka kuvaavat uusia "/-syklodekstriini- johdannaisia sisältävien farmaseuttisten koostumusten valmistusta C.Ainekoostumusesimerkkejä

Esimerkki 6 25 100 ml:aan vettä liuotettiin 7 g hydroksietyyli-/- CD:tä (M.S. = 0,77) ja 0,5 g medroksyprogesteroniasetaat-tia. Vesi haihdutettiin. 75 mg jäännöstä jauhettiin hie-noksi ja sen kanssa sekoitettiin 366 mg CaHP04.2H20, : 60 mg maissitärkkelystä, 120 mg selluloosa jauhetta 30 (mikrokiteistä) , 4,2 mg erittäin hienojakoista piihappoa -· (Aerosii0^200) ja 4,8 mg magnesiumstearaattia ja seos pu- ; . ristettiin tableteiksi.

Esimerkki 7 5 g hydroksietyyli-/-syklodekstriiniä (M.S. = 0,77) •Y·: 35 ja 0,5 g lidokaiinia liuotettiin 100 mlsaan fysiologista Y : natriumkloridiliuosta 30°C:ssa ja suodatettiin kalvosuodat- timen (0,45 mikronia) läpi. Liuos täytettiin ampulleihin ’···. ja steriloitiin.

Claims (8)

1. Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka käsittää terapeuttisesti aktiivista aineosaa 5 ja y-syklodekstriinieetteriä tai -sekaeetteriä, liuottamalla 7-syklodekstriinieetteri tai -sekaeetteri veteen ja lisäämällä terapeuttisesti aktiivinen ainesosa, minkä jälkeen näin saatu liuos mahdollisesti kuivataan, tunnettu siitä, että γ-syklodekstriinieetterinä tai se-10 kaeetterinä käytetään 7-syklodekstriinieetteriä tai -sekaeetteriä, jossa eetterisubstituentteina on C^-alkyyli, hydroksi-Cj.g-alkyyli, karboksi-C^g-alkyyli tai (C1_6-al-kyylioksikarbonyyli)-C1-6-alkyyli, ja jossa substituutioas-te on 0,125-3 ja keskimääräinen molaarinen substituutio on 15 0,125-10, lukuunottamatta oktakis-(2,6-di-O-metyyli)-7- syklodekstriiniä ja per-O-metyloitua 7-syklodekstriiniä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että substituutioaste on 0,3-3 ja keskimääräinen molaarinen substituutio 0,3-3.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että substituentteina on C1-3-alkyyli, hydroksi-C1_4~alkyyli tai karboksi-C1_2-alkyyli.

4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että substituentteina on metyyli, 25 etyyli, isopropyyli, hydroksietyyli, hydroksipropyyli, hydroksibutyyli, karboksimetyyli ja karboksietyyli.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että substituutioaste on 0,3-2 ja keskimääräinen molaarinen substituutio 0,3-3.

6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetel mä,tunnettu siitä, että terapeuttisesti aktiivisena ainesosana on ei-steroidinen antireumaattinen aine, :\j steroidi, sydämeen vaikuttava glykosidi tai bentsodiatse- r. piini-, bentsimidatsoli-, piperidiini-, piperatsiini-, 35 iraidatsoli-, triatsoli-, pyridatsiini-, 1,2,4-triatsiini- is 86507 dioni-, 2,3,5,6-tetrahydroimidatso[2,l-b]tiatsoli- tai hydratropiinihappojohdannainen tai amidi tai trialkyyli-amiinijohdannainen.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että liuottimien poistamisen jälkeen saatu jäännös jauhetaan ja mahdollisesti lisätään muita aineosia, minkä jälkeen se muutetaan farmaseuttiseen antoon sopivaan, kiinteään muotoon.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-10 n e t t u siitä, että natriumkloridia, glukoosia, manni- tolia, sorbitolia, ksylitolia tai fosfaatti- tai sitraat-tipuskuria lisätään veteen. ♦ * ie 86507