FI115443B - Menetelmä suun kautta annettavien sienilääkekoostumuksien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä suun kautta annettavien sienilääkekoostumuksien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI115443B FI115443B FI961436A FI961436A FI115443B FI 115443 B FI115443 B FI 115443B FI 961436 A FI961436 A FI 961436A FI 961436 A FI961436 A FI 961436A FI 115443 B FI115443 B FI 115443B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- composition
- cyclodextrin
- process according
- itraconazole
- propylene glycol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Description
115443
Menetelmä suun kautta annettavien sienilääkekoostumuksien valmistamiseksi Käsiteltävänä oleva keksintö koskee menetelmää sel-5 laisten uusien sienilääkekoostumuksien valmistamiseksi, jotka ovat niukkaliukoisia vesiväliaineeseen.
Atsolisienilääkkeiden, kuten itrakonatsolin ja sa-perkonatsolin, tehokkaiden farmaseuttisten koostumusten kehittämistä haittaa huomattavasti mainittujen sienilääkkei-10 den erittäin vähäinen liukoisuus veteen. Mainittujen yhdisteiden liukoisuutta ja hyötyosuutta voidaan lisätä komplek-soimalla syklodekstriinien tai näiden johdannaisten kanssa, kuten on selitetty julkaisuissa W0 85/02 767 ja US-4 764 604. Vaihtoehtoisesti voidaan muodostaa itrakonatsolin ja 15 saperkonatsolin voimakkaasti happamia koostumuksia (pH < 1,5), joihin vaikuttavat aineet liukenevat osittain. Suun kautta annettuina tällaiset voimakkaasti happamat koostumukset ovat ilmeisen hyödyttömiä. Keraliuotteen, kuten PEG 400:n, käsittävät vedelliset formulaatit liuottavat itra-20 konatsolin täysin pH-arvossa 2,3 - 2,5. Näihin happamiin koostumuksiin liittyy kuitenkin ongelmia valmistuksen, po-] tilasmyöntyvyyden, maun ja erityisesti hyötyosuuden suhteen • ja mainitut koostumukset voivat annon jälkeen saostua pa- ·- · lautumattomasti esim. mahalaukussa. Happamat, syklodekst- *· *· 25 riiniä tai sen johdannaista käsittävät koostumukset voivat tuntua ilmeiseltä vaihtoehdolta, mutta on osoittautunut, t > » I '. : että näihin yksinkertaisiin yhdistelmiin liittyy joukko sa mantapaisia ongelmia, erityisesti valmistuksen hankaluus, : pysymättömyys (varastointiaika) , maku ja epäluotettava « » * · ,**·. 30 imeytyminen. Voidaankin todeta lyhyesti, että on olemassa *’ jatkuva tarve saada käyttöön sienilääkkeiden helposti vai- » · *: mistettavissa olevia koostumuksia, jotka omaavat hyvän hyö- tyosuuden ja hyväksyttävät organoleptiset ominaisuudet suun kautta antoa varten.
; 35 Keksinnön kohteena on patenttivaatimuksen 1 mukai nen menetelmä. Käsiteltävänä oleva keksintö koskee menetel- 2 115443 mää sellaisten suun kautta annettavien koostumuksien valmistamiseksi, jotka käsittävät vaikuttavana aineena sieni-lääkkeen, esim. itrakonatsolin tai saperkonatsolin, riittävän määrän syklodekstriiniä tai sen johdannaista liuottee-5 na, vedellisen, happaman väliaineen nestemäisenä bulkkikan-tajana ja alkoholikeraliuotteen, joka yksinkertaistaa huomattavasti koostumuksen valmistusta. Koostumusten maistu-vuutta parannetaan lisäämällä yksi tai useampi farmaseuttisesti hyväksyttävä makeutusaine ja yksi tai useampi aromi-10 aine.
Käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisesti valmistettu pieniannoksinen koostumus sopii käytettäväksi potilaiden hoidossa, joiden vaivana ovat sieni-infektiot, erityisesti AIDS-potilaiden hoidossa, joiden suussa on kandi-ί 15 doosi-infektioita. Tämä indikaatio on synnyttänyt erityisen suuren tarpeen saada käyttöön luotettavia itrakonatsoli-koostumuksia (ja saperkonatsolikoostumuksia) Candida-kannoissa syntyvän flukonatsoliresistenssin vuoksi. Järkevän pitoisuuden saavuttamiseksi plasmassa tarvitaan yleensä 20 minimiannos 400 mg/vrk. Sopivat suun kautta annettavat , koostumukset käsittävät tyypillisesti noin 0,5 - noin 1,5 , [ paino/tilavuus-%, edullisesti noin 1 paino/tilavuus-% vai- • ·* kuttavaa ainetta.
·· : Käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisesti valmis- » '·"· 25 tettu suuriannoksinen koostumus sopii käytettäväksi poti- laiden hoidossa, joiden vaivana ovat systeemiset sieni-: infektiot. Sopivat suun kautta annettavat koostumukset sys teemisten sieni-infektioiden hoitamiseksi käsittävät tyy-: *. pillisesti noin 3 - noin 5 paino/tilavuus-%, edullisesti ,· *. 30 noin 4 paino/tilavuus-% vaikuttavaa ainetta.
Käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisesti valmiste-: tut koostumukset sopivat myös sieni-infektioiden hoitami- seksi muissa eläimissä kuin ihmisessä, erityisesti dermato-fytoosien hoidossa.
. 35 Itrakonatsoli eli ( + )-cis-4-[4-[4-[4-[ [2-(2,4- dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-1,3- 3 115443 dioksolan-4-yyli]metoksi]fenyyli]-1-piperatsinyyli]fenyy-li] -2,4-dihydro-2-( 1-metyylipropyyli) -3H-1,2,4-triatsol-3-oni on laajakirjöinen antimykoottinen yhdiste, joka on kehitetty annettavaksi suun kautta, parenteraalisesti ja 5 ulkoisesti ja joka on selitetty US-patentissa 4,267,179. Sen difluorianalogilla saperkonatsolilla eli (+)-cis-4-f 4-[4-[4-[[2 — (2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli )-l, 3-dioksolan-4-yyli]metoksi] fenyyli] -1-piperatsinyyli] fenyyli)-2,4-dihydro-2-(1-metoksipropyyli)-10 3H-1,2,4-triatsol-3-onilla on parantunut vaikutus kantoi hin Aspergillus spp. ja se on selitetty US-patentissa 4 916 134.
Asianmukaisia syklodekstriinijohdannaisia ovat α,B,γ-syklodekstriinit tai niiden eetterit tai sekaeette-15 rit, joissa syklodekstriinin anhydroglukoosiyksikköjen yhden tai useamman hydroksiryhmän substituenttina on C^-Cg-alkyyli, erityisesti metyyli, etyyli tai isopropyyli; hyd-roksi-Ci-Cg-alkyyli, erityisesti hydroksietyyli, hydroksi-propyyli tai hydroksibutyyli; karboksi-Cj-Cg-alkyyli, eri-20 tyisesti karboksimetyyli tai karboksietyyli; C^-Cg-alkyyli- karbonyyli, erityisesti asetyyli; Cj-C6-alkyylioksikarbo- V.; nyyli-Ci-Cg-alkyyli tai karboksi-C^-Cg-alkyylioksi-Cj-Cg-al- • * t • ‘ kyyli, erityisesti karboksimetoksipropyyli tai karboksi- etoksipropyyli; Ci-Cg-alkyylikarbonyylioksi-Ci-^-alkyyli, ·: · 25 erityisesti 2-asetyylioksipropyyli. Erityisen merkittäviä ; . kompleksointiaineita ja/tai liuotteita ovat β-CD, 2,6-di- .* . metyyli-6-CD, 2-hydroksietyyli-fi-CD, 2-hydroksietyyli-Y- CD, 2-hydroksipropyyli-y-CD ja (2-karboksimetoksi)propyy-. , li-B-CD ja erityisesti 2-hydroksipropyyli-B-CD.
30 Sanonnalla sekaeetteri tarkoitetaan syklodekstrii ni johdannaisia, joissa vähintään kaksi syklodekstriinihyd-: roksiryhmää eetteröidään eri ryhmillä, kuten hydroksipro- : pyylillä tai hydroksietyylillä.
Keskimääräistä moolista substituutiota (MS) käyte-; 35 tään mittana alkoksiyksikköjen moolimäärälle ilmaistuna 4 115443 keskiarvona per mooli anhydroglukoosia. Käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavissa koostumuksissa käytettävien syklodekstriinijohdannaisten MS-arvo on alueella 0,125 - 10, erityisesti 0,3 - 3 tai 0,3 - 1,5. MS-5 arvon alue on edullisesti noin 0,3 - noin 0,8, erityisesti noin 0,35 - noin 0,5 ja edullisimmin se on noin 0,4. NMR-tai IR-spektroskopialla määritetyt MS-arvot ovat edullisesti alueella 0,3 - 1, erityisesti 0,55 - 0,75.
Keskimääräisellä substituutioasteella (DS) tarkoi-10 tetaan substituoitujen hydroksyyliryhmien keskimääräistä lukumäärää per anhydroglukoosiyksikkö. Käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavissa koostumuksissa käytettävien syklodekstriinijohdannaisten DS-arvo on alueella 0,125 - 0,3, erityisesti 0,2 - 2 tai 0,2 - 1,5. DS-arvo on 15 edullisesti alueella noin 0,2 noin 0,7, erityisesti noin 0,35 - noin 0,5 ja edullisimmin se on noin 0,4. NMR- tai IR-spektroskopialla määritetyt DS-arvot ovat edullisesti alueella 0,3 - 1, erityisesti 0,55 - 0,75.
Käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisesti valmis-20 tettavissa koostumuksissa käytettävät β- ja γ-syklo- dekstriinihydroksialkyylijohdannaiset ovat tarkemmin ottaen • · *· ’ osittain substituoituja syklodekstriinijohdannaisia, joi- I t * : .* loin anhydroglukoosiyksikköjen eri asemissa olevien hydrok- syyliryhmien keskimääräinen alkylointiaste on noin 0 - 20 % 25 3-asemassa, 2 - 70 % 2-asemassa ja noin 5 - 90 % 6- ' asemassa. Substituoimattoman β- tai γ-syklodekstriinin mää- κ. rä on edullisesti alle 5 % syklodekstriinin kokonaispitoi suudesta laskettuna ja erityisesti alle 1,5 %. Toinen eri-; tyisen mielenkiintoinen syklodekstriinijohdannainen on sa-
• i I
'7 ,’ 30 tunnaismetyloitu β-syklodekstriini.
Käsiteltävänä olevassa keksinnössä käytetään edul-: · lisimmin osittain substituoituja β-syklodekstriinieette- : : reitä tai -sekaeettereitä, joissa on hydroksipropyyli-, . 0 hydroksietyyli- ja erityisesti 2-hydroksipropyyli- ja/tai i 35 2-(1-hydroksipropyyli)substituentteja.
5 115443 Käsiteltävänä olevassa keksinnössä edullisimmin käytettävä syklodekstriinijohdannainen on hydroksipropyyli-β-syklodekstriini, jonka MS-arvo on alueella 0,35 - 0,50 ja joka sisältää alle 1,5 % substituoimatonta β-syklo- 5 dekstriiniä. NMR- tai IR-spektroskopialla määritetyt MS-arvot ovat edullisesti alueella 0,55 - 0,75.
Substituoituja syklodekstriinejä voidaan valmistaa menetelmien avulla, jotka on selitetty julkaisuissa US-3 459 731, EP-A-0 149 197, EP-A-0 197 571, US-4 535 152, 10 W0-90/12 035 ja GB-2 189 245. Muita viitteitä, joissa se litetään käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisissa koostumuksissa käyttökelpoisia syklodekstriinejä ja annetaan syklodekstriinien valmistusta, puhdistusta ja analysointia koskevia ohjeita, ovat mm. seuraavat: "Cyclodextrin Tech- 15 nology, Jozsep Szejtli, Kluwer Academic Publishers (1988) luvussa Cyclodextrins in Pharmaceuticals; "Cyclodextrin Chemistry", M. L. Bender ja muut, Springer-Verlag, Berlin (1978); "Advances in Carbohydrate Chemistry", voi. 12, toim. M. L. Wolfrom, Academic Press New York (157) lu-20 vussa The Schardinger Dextrins, Dexter French, s. 189 - 260; "Cyclodextrins and their Inclusions Complexes", J. ’· ’ Szejtli, Akademiai Kiado, Budapest, Unkari (1982); I.
·' ·* Tabushi julkaisussa Acc. Chem. Research, 1982, 15, s. 66 - 72; W. Sanger, Angewandte Chemie, 92, s. 343 - 361 (1981); : 25 A. P. Croft ja R. A. Bartsch julkaisussa Tetrahedron, 39, : s. 1417 - 1474 (1983); Irie ja muut, Pharmaceutical Re- search, 5, s. 713 - 716 (1988); Pitha ja muut, Int. J.
Pharm. 29, 73 (1986); DE-3 118 218; DE-3 317 064; EP-A- ; ,, 94 157; US-4 659 696 ja US-4 383 992. Käsiteltävänä olevan 30 keksinnön mukaisesti valmistettavat suun kautta annettavat pieniannoksiset koostumukset käsittävät tyypillisesti noin ; 20 - noin 60 paino/tilavuus-%, edullisesti noin 40 pai- 1 no/tilavuus-% syklodekstriiniä. Suuriannoksiset koostumukset käsittävät tyypillisesti noin 50 - noin 80 pai- ! 35 no/tilavuus-%, edullisesti noin 60 paino/tilavuus-% syklo dekstriini j ohdannaista .
115443 β
Niukkaliukoisen sienilääkkeen liukenemisnopeuden parantamiseksi valmistusprosessin aikana käytetään käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisissa koostumuksissa alkoholi-keraliuotetta. Tähän tarkoitukseen käytetään edullisesti 5 itrakonatsolia ja/tai saperkonatsolia hyvin liuottavia al-koholikeraliuotteita, erityisesti etanolia, propyleenigly-kolia ja glyserolia, eritoten propyleeniglykolia. Ilman al-koholikeraliuotetta itrakonatsoli tai saperkonatsoli liukenee hyvin hitaasti vedelliseen, happamaan syklodekst-10 riiniväliaineeseen. Tällöin joudutaan sekoittamaan viskoosia suspensiota epäedullisen pitkiä aikoja täydelliseen liukenemiseen saakka. Alkoholikeraliuotteen lisääminen määränä alueella noin 1 - noin 20 tilavuus/tilavuus-%, edullisesti noin 10 tilavuus/tilavuus-% lisää sienilääkkeen liu-15 kenemisnopeutta vedellisessä, happamassa syklodekstriinivä-liaineessa kertoimella vähintään 5 (käytettäessä määränä 10 tilavuus/tilavuus-%), mikä lyhentää ja yksinkertaistaa huomattavasti valmistusprosessia.
Nestemäisenä bulkkikantajana käytetään hapanta ve-20 siväliainetta. Mainitun kantajan happamuus aikaansaadaan edullisesti vahvalla, farmaseuttisesti hyväksyttävällä ha-polla, kuten kloorivetyhapolla. Happamuus vaikuttaa haital-! \* lisesti sienilääkkeen hyötyosuuteen ja suun kautta annetta- vien koostumusten organoleptisiin ominaisuuksiin. Optimi-25 vaikutus voidaan saavuttaa pH-arvossa 2,0 - 0,1 eli tässä j pH-arvossa saadaan riittävän stabiileja ja riittävän hyöty- » t i osuuden omaavia sienilääkekoostumuksia, joiden organolepti-siä ominaisuuksia voidaan pitää tyydyttävinä.
. Ei ole yllättävää, että tähän saakka selitetyillä i * · ‘ 30 aineosilla saadaan keskenään sekoitettuina melko voimak- ’;* kaan makuinen juoma. Matalasta pH-arvosta johtuvan happa- : ’ : man maun lisäksi mukana on myös vaikuttavasta aineesta ja ; mahdollisesti keraliuotteesta (esim. käytettäessä propy- 7 115443 leeniglykolia) johtuva kitkerä maku. Maku voidaan peittää optimaalisesti käyttämällä kahdentyyppistä adjuvanttia eli farmaseuttisesti hyväksyttäviä makeutusaineita ja aromiaineita. Pieniannoksisissa koostumuksissa makeutusaineet 5 ovat tärkeämpi lisäaine ja aromiaineet ovat tärkeämpiä suuriannoksisissa koostumuksissa.
Farmaseuttisesti hyväksyttävät makeutusaineet käsittävät edullisesti vähintään yhden voimakkaan makeutus-aineen, kuten sakariinin, natrium- tai kalsiumsakariinin, 10 aspartaamin, asesulfaamikaliumin, natriumsyklamaatin, ali-taamin, dihydrokalkonimakeutusaineen, monelliinin, ste-viosidin tai sukraloosin (4,1', 6'-trikloori-4,1',6'-tride-oksigalaktosakkaroosin), edullisesti sakariinin, natrium-tai kalsiumsakariinin, ja valinnaisesti bulkkimakeutusai-15 neen, kuten sorbitolin, mannitolin, fruktoosin, sakkaroosin, maltoosin, isomaltoosin, glukoosin, hydratun glukoosin, siirapin, ksylitolin, poltetun sokerin tai hunajan.
Voimakasta makeutusainetta käytetään tavallisesti pieninä konsentraatioina. Käytettäessä esim. natriumsaka-20 riinia konsentraatioalueena voi olla 0,04 - 0,1 paino/ti-lavuus-% lopullisen koostumuksen kokonaistilavuudesta laskettuna ja konsentraatio on noin 0,06 % pieniannoksisissa ; koostumuksissa ja noin 0,08 % suuriannoksisissa koostumuk- ·- sissa. Bulkkimakeutusainetta voidaan tehokkaasti käyttää , ; 25 suuria määriä alueella noin 10 - noin 35 paino/tilavuus-%, edullisesti noin 10 - 15 paino/tilavuus-%. Suuriannoksi-! sissa koostumuksissa syklodekstriinijohdannainen toimii bulkkimakeutusaineena eikä ole tarpeen lisätä yllä mainittuja bulkkimakeutusaineita.
30 Farmaseuttisesti hyväksyttävät aromiaineet, jotka ‘ pystyvät peittämään kitkerän makuisten aineosien maun, • ovat edullisesti hedelmäaromiaineita, kuten kirsikka-, , vadelma-, mustaherukka- tai mansikka-aromiaine. Havait tiin, että kahden kirsikka-aromiaineen yhdistelmällä saa-35 tiin oikein hyviä tuloksia itrakonatsolikoostumuksessa 8 115443 sekä fysikaalis-kemiallisen stabiilisuuden että organolep-tisen hyväksyttävyyden suhteen. Suuriannoksisissa koostumuksissa tarvitaan voimakkaampia aromiaineita, kuten poltettu sokeri/suklaa-aromiainetta, Mint Cool -aromiainetta, 5 Fantasy-aromiainetta ja vastaavia farmaseuttisesti hyväksyttäviä, voimakkaita aromiaineita. Kunkin aromiaineen kon-sentraatio lopullisessa koostumuksessa voi olla alueella 0,05 - 1 paino/tilavuus-%. Käytetään edullisesti mainittujen voimakkaiden aromiaineiden yhdistelmiä. Edullisesti 10 käytetään aromiainetta, joka ei muutu mitenkään eikä menetä makuaan ja väriään koostumuksen happamissa olosuhteissa.
Käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisesti valmistettu edullinen suuriannoksinen koostumus käsittää paino-tai tilavuusprosentteina koostumuksen kokonaistilavuudesta 15 laskettuna (a) 4 paino/tilavuus-% itrakonatsolia, (b) 60 paino/tilavuus-% hydroksipropyyli-E-syklo-dekstriiniä, (c) 10 t/t-% propyleeniglykolia, 20 (d) happoa ja emästä koostumuksen pH-arvon säätämi seksi alueelle 2,0 ± 0,1, ‘ (e) 0,08 paino/tilavuus-% natriumsakariinia, * ‘ / (f) 1 paino/tilavuus-%:iin saakka yhtä tai useampaa 'C voimakasta aromiainetta ja *;··* 25 (g) vettä.
. Käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisten koostumus- • t i I * i ten valmistus selitetään seuraavassa edullisen pieniannok- • · i t sisen koostumuksen avulla, jonka koostumus on seuraava , , (paino- tai tilavuusprosentteina koostumuksen kokonaistila- * * » » ‘ 30 vuudesta laskettuna) ’·· ! (a) 1 paino/tilavuus-% itrakonatsolia, :'· ; (b) 40 paino/tilavuus-% hydroksipropyyli-h- syklodekstriiniä, (c) 10 tilavuus/tilavuus-% propyleeniglykolia, 9 115443 (d) happoa ja emästä koostumuksen pH-arvon säätämiseksi alueelle 2,0 ± 0,1, (e) 0,06 paino/tilavuus-% natriumsakariinia, (f) 19 tilavuus/tilavuus-% sorbitolin (70 %) kitey-5 tymätöntä liuosta, (g) 1 paino/tilavuus-%:iin saakka yhtä tai useampaa kirsikka-aromiainetta ja (h) vettä.
Yllä oleva edullinen pieniannoksinen koostumus kä-10 sittää valinnaisesti lisäksi 0,1 %:iin saakka, erityisesti 0,02 %, poltettua sokerimakeutusainetta.
Saperkonatsolista voidaan valmistaa samanlaisia koostumuksia, joskin muut aromiaineet voivat tässä tapauksessa olla edullisia.
15 Mainittu valmistusmenetelmä käsittää vaiheet, jois sa (a) liuotetaan vaikuttava aine alkoholikeraliuot-teeseen ja happoon, (b) liuotetaan syklodekstriini veteen ja lisätään 20 tähän liuokseen kohdassa (a) valmistettu liuos samalla sekoittaen homogeeniksi seokseksi, (c) lisätään makeutusaine (-aineet) ja aromiaine .· (-aineet), :· (d) säädetään happamuus pH-arvoon 2,0 ± 0,1 ja ·; · 25 (e) laimennetaan koostumus haluttuun lopputilavuu- . . teen.
Tarkemmin ottaen toimitaan siten, että yhden litran valmistamiseksi yllä mainittua edullista koostumusta käsitellään 100 ml:aa propyleeniglykolia 3,76 ml:11a väkevää * 30 HCl:ää, sekoitetaan ja kuumennetaan lievästi. Lisätään 10 g itrakonatsolia ja sekoitusta jatketaan, kunnes saa- ; daan homogeeni seos. Erillisessä astiassa liuotetaan 400 g hydroksipropyyli-B-syklodekstriiniä 400 ml:aan tislattua vettä. Vaikuttavaa ainetta sisältävä liuos lisätään hi-; 35 taasti ja sekoittaen syklodekstriiniliuokseen. Lisätään 115443 ίο sorbitoliliuos (190 ml) ja sekoitetaan homogeeniksi. Liuotetaan natriumsakariini (0,6 g) 50 ml:aan tislattua vettä ja liuos lisätään seokseen. Lisätään aromiaineet ja seoksen pH (noin 1,7) säädetään 10 N NaOH-liuoksella pH-arvoon 5 2,0 ± 0,1. Muodostunut liuos laimennetaan lopputilavuuteen yksi litra. Saadaan farmaseuttinen annostusmuoto suodattamalla yllä kuvattu liuos ja täyttämällä sillä sopivia säiliöitä, esim. 100 ml:n kierrekorkilla varustettuja pulloja. Farmaseuttinen annostusmuoto käsittää edullisesti mi-10 nimaalisen tilavuuden ilmaa liuoksen yläpuolella, edullisesti inerttikaasua, kuten typpeä. Ilman (hapen) poissulkemisen lisäksi myös varastointilämpötilat alle 25 °C vaikuttavat edullisesti suun kautta annettavan koostumuksen maksimivarastointiaikaan.
15 Haluttaessa valmistaa yksinkertaisempi koostumus ilman aromiainetta (-aineita) ja/tai makeutusainetta (-aineita), jätetään vaihe (c) osittain tai kokonaan pois valmistusprosessista .
t • s · t > · »
Claims (7)
115443
1. Menetelmä suun kautta annettavan, terapeuttisesti käyttökelpoisen, vesipitoisen koostumuksen valmis- 5 tamiseksi, joka koostumus käsittää: (a) itrakonatsolia tai saperkonatsolia, (b) riittävän määrän syklodekstriiniä tai sen johdannaista toimimaan itrakonatsolin tai saperkonatsolin liuottimena, 10 (c) hapanta vesiväliainetta nestemäisenä bulkki- kantaj ana, (d) alkoholikeraliuotetta, joka on valittu etanolin, propyleeniglykolin ja glyserolin joukosta, (e) riittävät määrät yhtä tai useampaa farmaseut-15 tisesti hyväksyttävää voimakasta makeutusainetta ja yhtä tai useampaa bulkkimakeutusainetta, (f) riittävän määrän yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää aromiainetta peittämään vesipitoisen liuoksen maku, 20 tunnettu siitä, että se käsittää vaiheet, joissa: (i) liuotetaan vaikuttava aine alkoholikeraliuot-’!* teeseen ja happoon, ;··· (li) liuotetaan syklodekstriini veteen ja lisätään . 25 tähän liuokseen kohdassa (i) valmistettu liuos samalla se- koittaen homogeeniseksi liuokseksi, • « · (iii) lisätään makeutusaine (-aineet) ja aromiaine . , (-aineet) . * I *
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan koostumus, jossa syklodekstriini on hydroksipropyyli- β-syklodekstriini, h'*. jonka MS-arvo on alueella 0,35 - 3 ja joka sisältää alle 5. substituoimatonta β-syklodekstriiniä. : 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, h 35 tunnettu siitä, että valmistetaan koostumus, jossa al-koholikeraliuote on propyleeniglykoli. Ή 5443
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan koostumus, jonka pH-arvo on 2,0 ± 0,1.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että voimakas makeutusaine valitaan ryhmästä Sakariini, natrium- tai kalsiumsakariini ja bulk-kimakeutusaine valitaan ryhmästä sorbitoli, mannitoli, fruktoosi, sakkaroosi, maltoosi, glukoosi, poltettu sokeri tai hunaja.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan koostumus, joka käsittää paino- tai tilavuusprosentteina koostumuksen kokonaistilavuudesta laskettuna (a) 4 paino/tilavuus-% itrakonatsolia, 15 (b) 60 paino/tilavuus-% hydroksipropyyli-h-syklo- dekstriiniä, (c) 10 tilavuus/tilavuus-% propyleeniglykolia, (d) happoa ja emästä koostumuksen pH-arvon säätämiseksi alueelle 2,0 ± 0,1, 20 (e) 0,08 paino/tilavuus-% natriumsakariinia, (f) 1 paino/tilavuus-%:iin saakka yhtä tai useampaa aromiainetta ja i .· (g) vettä.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan koostumus, joka kä- : sittää paino- tai tilavuusprosentteina koostumuksen koko- naistilavuudesta laskettuna • * » (a) 1 paino/tilavuus-% itrakonatsolia tai saper- . · konatsolia, 30 (b) 40 paino/tilavuus-% hydroksipropyyli-h-syklo- dekstriiniä, (c) 10 tilavuus/tilavuus-% propyleeniglykolia, (d) happoa tai emästä koostumuksen pH-arvon säätä- . miseksi alueelle 2,0 ± 0,1, ; 35 (e) 0,06 paino/tilavuus-% natriumsakariinia, 115443 (f) 19 tilavuus/tilavuus-% sorbitolin (70 %) kitey-tymätöntä liuosta, (g) 1 paino/tilavuus-%:iin saakka yhtä tai useampaa aromiainetta, 5 (h) 0,02 paino/tilavuus-% poltettua sokerimakeu- tusainetta ja (i) vettä. • 1 · * 1 * 1 · ä 1 % 115443
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12950493A | 1993-09-30 | 1993-09-30 | |
| US12950493 | 1993-09-30 | ||
| PCT/EP1994/003169 WO1995008993A1 (en) | 1993-09-30 | 1994-09-22 | Oral formulations of an antifungal |
| EP9403169 | 1994-09-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI961436A0 FI961436A0 (fi) | 1996-03-29 |
| FI961436A FI961436A (fi) | 1996-03-29 |
| FI115443B true FI115443B (fi) | 2005-05-13 |
Family
ID=22440301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI961436A FI115443B (fi) | 1993-09-30 | 1996-03-29 | Menetelmä suun kautta annettavien sienilääkekoostumuksien valmistamiseksi |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5707975A (fi) |
| EP (1) | EP0721337B1 (fi) |
| JP (1) | JP3034048B2 (fi) |
| CN (1) | CN1086579C (fi) |
| AP (1) | AP630A (fi) |
| AT (1) | ATE209916T1 (fi) |
| AU (1) | AU692180B2 (fi) |
| CA (1) | CA2170622C (fi) |
| CY (1) | CY2272B1 (fi) |
| CZ (1) | CZ288026B6 (fi) |
| DE (1) | DE69429359T2 (fi) |
| DK (1) | DK0721337T3 (fi) |
| ES (1) | ES2169087T3 (fi) |
| FI (1) | FI115443B (fi) |
| HK (1) | HK1010689A1 (fi) |
| HU (1) | HU221632B1 (fi) |
| IL (1) | IL111093A (fi) |
| MY (1) | MY111136A (fi) |
| NO (1) | NO308985B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ273619A (fi) |
| OA (1) | OA10276A (fi) |
| PH (1) | PH31594A (fi) |
| PL (1) | PL313731A1 (fi) |
| PT (1) | PT721337E (fi) |
| RO (1) | RO115114B1 (fi) |
| RU (1) | RU2118899C1 (fi) |
| SG (1) | SG48826A1 (fi) |
| SK (1) | SK282627B6 (fi) |
| TW (1) | TW349870B (fi) |
| WO (1) | WO1995008993A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA947619B (fi) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69733664T3 (de) | 1996-04-19 | 2011-04-14 | Grifols Inc. (n.d. Ges.d.Staates Delaware), Los Angeles | Verfahren zur INaktivierung von Viren und Lyophilisierung von Blutproteinen |
| KR100883149B1 (ko) * | 1997-10-22 | 2009-02-10 | 젠스 포니카우 | 진균류에 의한 점막염을 국소 치료하기 위한 항진균제의용도 |
| US6683100B2 (en) | 1999-01-19 | 2004-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6194181B1 (en) | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| JP2003531099A (ja) | 1999-03-24 | 2003-10-21 | エフ エム シー コーポレーション | 改良された水溶解度をもつ医薬製剤 |
| IL145661A0 (en) | 1999-03-31 | 2002-06-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pregelatinized starch in a controlled release formulation |
| WO2001001955A1 (en) * | 1999-07-02 | 2001-01-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Nasal formulation of an antifungal |
| CA2291346A1 (en) | 1999-11-26 | 2001-05-26 | Bernard Charles Sherman | Antifungal solutions |
| US6673373B2 (en) | 2001-02-01 | 2004-01-06 | Carlsbad Technology Inc. | Antifungal formulation and the methods for manufacturing and using the same |
| BR0207930A (pt) * | 2001-03-05 | 2004-03-02 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Composições farmacêuticas lìquidas com sabor mascarado |
| CA2363376A1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-05-16 | Bernard Charles Sherman | Solid pharmaceutical compositions for oral administration comprising itraconazole |
| US20100311701A1 (en) * | 2002-02-15 | 2010-12-09 | Transform Pharmaceuticals, Inc | Pharmaceutical Co-Crystal Compositions |
| US7927613B2 (en) | 2002-02-15 | 2011-04-19 | University Of South Florida | Pharmaceutical co-crystal compositions |
| US7790905B2 (en) * | 2002-02-15 | 2010-09-07 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions |
| US7446107B2 (en) * | 2002-02-15 | 2008-11-04 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same |
| US7078526B2 (en) * | 2002-05-31 | 2006-07-18 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | CIS-itraconazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods |
| AU2003213719A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-16 | Regents Of The University Of Michigan | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
| US20070059356A1 (en) * | 2002-05-31 | 2007-03-15 | Almarsson Oern | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
| AU2003243699B2 (en) * | 2002-06-21 | 2009-01-15 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions with improved dissolution |
| CN1255105C (zh) * | 2002-12-17 | 2006-05-10 | 上海医药工业研究院 | 齐拉西酮及其盐的水溶性包合物及其制备方法 |
| US8183290B2 (en) * | 2002-12-30 | 2012-05-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen |
| CA2440172C (en) * | 2003-09-05 | 2011-01-11 | Bernard Charles Sherman | Itraconazole solution |
| US20050074494A1 (en) * | 2003-10-06 | 2005-04-07 | Xiu-Xiu Cheng | Itraconazole immediate release formulation |
| US20050118265A1 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-02 | Anandi Krishnan | Antifungal oral dosage forms and the methods for preparation |
| WO2005055952A2 (en) * | 2003-12-08 | 2005-06-23 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Synergistic anti-cancer compositions |
| GR1005154B (el) * | 2005-02-09 | 2006-03-13 | Verisfield (Uk) Ltd. | Σταθερες φαρμακευτικες συνθεσεις ιτρακοναζολης σευδατικο περιβαλλον |
| JP2009502258A (ja) * | 2005-07-21 | 2009-01-29 | ノミール・メディカル・テクノロジーズ・インコーポレーテッド | 標的部位の生物学的汚染物質のレベルを下げる方法 |
| WO2007047253A2 (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-26 | Eastman Chemical Company | Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and antifungal azole compounds |
| TWI448285B (zh) * | 2006-07-13 | 2014-08-11 | Los Angeles Biomed Res Inst | 用以治療白黴菌症（ｍｕｃｏｒｍｙｃｏｓｉｓ）及其他真菌類疾病之組合物及方法 |
| CN102114002B (zh) | 2006-12-04 | 2016-05-11 | 苏佩努斯制药公司 | 托吡酯的增强的立即释放制剂 |
| CA2716348C (en) | 2008-02-21 | 2017-04-04 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Diamide inhibitors of cytochrome p450 |
| US20100009009A1 (en) | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Micropure, Inc. | Method and composition for prevention and treatment of oral fungal infections |
| US20100233101A1 (en) | 2009-02-13 | 2010-09-16 | Micropure, Inc. | Composition and method for the oxidative consumption of salivary biomolecules |
| KR20110139743A (ko) | 2009-03-19 | 2011-12-29 | 로스 엔젤레스 바이오메디칼 리서치 인스티튜트 엣 하버-유씨엘에이 메디칼 센터 | 모균증 및 다른 진균 질환의 치료를 위한 백신 조성물 및 방법 |
| HUE028667T2 (en) * | 2010-12-16 | 2016-12-28 | Borje S Andersson | Parenteral administration of azole pharmaceutical compositions for use in treating diseases susceptible to azole compounds and methods for their preparation. |
| CN102670490A (zh) * | 2012-05-10 | 2012-09-19 | 南京特丰药业股份有限公司 | 一种伊曲康唑口服溶液及其制备方法 |
| CN103230363A (zh) * | 2013-03-29 | 2013-08-07 | 湖北凤凰白云山药业有限公司 | 一种抗真菌的口服溶液 |
| CA3020197A1 (en) | 2017-09-01 | 2019-03-01 | Micropure, Inc. | Aliphatic anionic compounds and oxidative compounds with improved stability and efficacy for use in pharmaceutical compositions |
| RU2707286C1 (ru) * | 2019-07-02 | 2019-11-26 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | Фармацевтическая противогрибковая композиция на основе производного хлорфенилбутандиона и способ её получения |
| CN114191386B (zh) * | 2021-12-26 | 2024-03-12 | 苏州海景医药科技有限公司 | 一种波生坦口服溶液的制备方法 |
| CN114191387A (zh) * | 2021-12-26 | 2022-03-18 | 苏州海景医药科技有限公司 | 一种伏立康唑口服液的制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3459731A (en) * | 1966-12-16 | 1969-08-05 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyethers and their production |
| US4267179A (en) * | 1978-06-23 | 1981-05-12 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| US4383992A (en) * | 1982-02-08 | 1983-05-17 | Lipari John M | Water-soluble steroid compounds |
| US4659696A (en) * | 1982-04-30 | 1987-04-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use |
| DE3346123A1 (de) * | 1983-12-21 | 1985-06-27 | Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse | Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4863737A (en) * | 1985-05-01 | 1989-09-05 | University Of Utah | Compositions and methods of manufacture of compressed powder medicaments |
| US4883785A (en) * | 1984-07-27 | 1989-11-28 | Chow Wing Sun | Complex of anti-fungal agent and cyclodextrin and method |
| US4870060A (en) * | 1985-03-15 | 1989-09-26 | Janssen Pharmaceutica | Derivatives of γ-cylodextrin |
| GB8506792D0 (en) * | 1985-03-15 | 1985-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of y-cyclodextrin |
| US4916134A (en) * | 1987-03-25 | 1990-04-10 | Janssen Pharmacuetica N.V. | 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones |
| US5002935A (en) * | 1987-12-30 | 1991-03-26 | University Of Florida | Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery |
| ES2033086T3 (es) * | 1988-01-29 | 1993-03-01 | Sankyo Company Limited | Un procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica. |
| ATE201408T1 (de) * | 1992-03-18 | 2001-06-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Itraconazol- und saperconazolstereoisomere |
-
1994
- 1994-09-08 TW TW083108274A patent/TW349870B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-09-08 PH PH48937A patent/PH31594A/en unknown
- 1994-09-22 JP JP7510099A patent/JP3034048B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 SG SG1996002179A patent/SG48826A1/en unknown
- 1994-09-22 PT PT94927639T patent/PT721337E/pt unknown
- 1994-09-22 CA CA002170622A patent/CA2170622C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 NZ NZ273619A patent/NZ273619A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-22 RU RU96108776A patent/RU2118899C1/ru active
- 1994-09-22 PL PL94313731A patent/PL313731A1/xx unknown
- 1994-09-22 CN CN94193602A patent/CN1086579C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 EP EP94927639A patent/EP0721337B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 WO PCT/EP1994/003169 patent/WO1995008993A1/en active IP Right Grant
- 1994-09-22 CZ CZ1996823A patent/CZ288026B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-22 DK DK94927639T patent/DK0721337T3/da active
- 1994-09-22 SK SK399-96A patent/SK282627B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-09-22 US US08/604,950 patent/US5707975A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 AT AT94927639T patent/ATE209916T1/de active
- 1994-09-22 DE DE69429359T patent/DE69429359T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 RO RO96-00673A patent/RO115114B1/ro unknown
- 1994-09-22 AP APAP/P/1996/000792A patent/AP630A/en active
- 1994-09-22 HU HU9600804A patent/HU221632B1/hu unknown
- 1994-09-22 AU AU76979/94A patent/AU692180B2/en not_active Expired
- 1994-09-22 ES ES94927639T patent/ES2169087T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-28 MY MYPI94002583A patent/MY111136A/en unknown
- 1994-09-29 ZA ZA947619A patent/ZA947619B/xx unknown
- 1994-09-29 IL IL11109394A patent/IL111093A/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-27 NO NO961233A patent/NO308985B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 FI FI961436A patent/FI115443B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 OA OA60806A patent/OA10276A/en unknown
-
1998
- 1998-10-27 HK HK98111559A patent/HK1010689A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-15 CY CY0200025A patent/CY2272B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI115443B (fi) | Menetelmä suun kautta annettavien sienilääkekoostumuksien valmistamiseksi | |
| DK175288B1 (da) | Farmaceutiske midler indeholdende lægemidler, der er ustabile eller sparsomt oplöselige i vand, og fremgangsmåder til deres fremstilling | |
| US6407079B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation | |
| EP0900088B1 (en) | Inclusion complexes of aryl-heterocyclic salts | |
| EP0759741B1 (en) | Mucoadhesive emulsions containing cyclodextrin | |
| US6699849B1 (en) | Cyclodextrin complexes of benzodiazepines | |
| US6077871A (en) | Droloxifene pharmaceutical compositions | |
| US11141417B2 (en) | Voriconazole inclusion complexes | |
| WO2001001955A1 (en) | Nasal formulation of an antifungal | |
| CN114191387A (zh) | 一种伏立康唑口服液的制备方法 | |
| FI86507C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiska kompositioner innehaollande y-cyklodextrinderivat. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 115443 Country of ref document: FI |
|
| MA | Patent expired |