NO308985B1 - Orale formuleringer av et antifungalt middel - Google Patents
Orale formuleringer av et antifungalt middel Download PDFInfo
- Publication number
- NO308985B1 NO308985B1 NO961233A NO961233A NO308985B1 NO 308985 B1 NO308985 B1 NO 308985B1 NO 961233 A NO961233 A NO 961233A NO 961233 A NO961233 A NO 961233A NO 308985 B1 NO308985 B1 NO 308985B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- volume
- formulation according
- formulation
- itraconazole
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 66
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 57
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 title description 11
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 title description 7
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 34
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims description 18
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims description 18
- -1 hydroxypropyl- Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 14
- HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 2-butan-2-yl-4-[4-[4-[4-[[(2s,4r)-2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3O[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 0.000 claims description 13
- 229950005137 saperconazole Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 11
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical group [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 235000013615 non-nutritive sweetener Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 claims description 4
- GSHUZVSNIBLGMR-UHFFFAOYSA-N calcium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound [Ca].C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 GSHUZVSNIBLGMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical group OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 claims 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 4
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 4
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- NUFKRGBSZPCGQB-FLBSXDLDSA-N (3s)-3-amino-4-oxo-4-[[(2r)-1-oxo-1-[(2,2,4,4-tetramethylthietan-3-yl)amino]propan-2-yl]amino]butanoic acid;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NC1C(C)(C)SC1(C)C.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NC1C(C)(C)SC1(C)C NUFKRGBSZPCGQB-FLBSXDLDSA-N 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004377 Alitame Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108050004114 Monellin Proteins 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 description 1
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000019409 alitame Nutrition 0.000 description 1
- 108010009985 alitame Proteins 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008370 chocolate flavor Substances 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1C1=C(O)C=CC(C(=O)CC(O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1O PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 235000019614 sour taste Nutrition 0.000 description 1
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 description 1
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 239000007966 viscous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FEYSZYNQSA-N β-dextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)C(O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FEYSZYNQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye formuleringer med antifungale midler som har lav oppløselighet i vandige medier, en fremgangsmåte ved fremstilling av nevnte formuleringer og vandig løsning for oral administrasjon omfattende nevnte nye formuleringer.
Utviklingen av virksomme farmasøytiske sammensetninger av antifungale azolforbindelser, såsom feks itrakonazol og saperkonazol, vanskeliggjøres betraktelig av det faktum at nevnte antifungale midler bare er meget sparsomt oppløse-lige i vann. Oppløseligheten og biotilgjengeligheten av nevnte forbindelser kan økes ved kompleksdannelse med cyklodekstriner eller derivater derav som beskrevet i WO 85/02767 og US-4.764.604. Alternativt kan sterkt sure formuleringer (pH s 1,5) av itrakonazol og saperkonazol fremstilles hvori de aktive ingredienser er delvis oppløst. Naturligvis er slike sterkt sure formuleringer ubrukelige for oral administrasjon. Vandige formuleringer omfattende et ko-løsningsmiddel, såsom PEG 400, oppløser fullstendig itrakonazol ved pH 2,3-2,5. Imidlertid har disse sure formuleringer problemer med hensyn til lettproduserbarhet, akseptabilitet, palatabilitet og spesielt biotilgjengelig-het: ved administrasjon kan nevnte formuleringer utfelles irreversibelt, feks i magesekken. Sure formuleringer omfattende cyklodekstrin eller et derivat derav kan fremtre som et åpenbart alternativ, men de rene kombinasjoner viser seg å lide av et antall lignende problemer, spesielt vanskelig-heter ved fremstillingen, mangel på stabilitet (holdbarhet) og palatabilitet, og upålitelig absorpsjon. Kort sagt finnes det fremdeles et viktig behov for lettfremstilte formuleringer av antifungale midler med god biotilgjenge-lighet og akseptable organoleptiske egenskaper for oral administrasj on.
Formuleringene for oral administrasjon ifølge oppfinnelsen, omfatter et antifungalt middel, som itrakonazol eller saperkonazol, som aktiv ingrediens, en tilstrekkelig mengde av et cyklodekstrin eller derivat derav som løsningsmiddel, et vandig surt medium som hovedsakelig flytende bærerstroff og et alkoholisk ko-løsningsmiddel som i høy grad forenkler fremstillingen av sammensetningen. Formuleringene gjøres mer palatable ved å tilsette farmasøytisk akseptable søt-ningsstoffer, og ett eller flere farmasøytisk akseptable aromastoffer.
Nærmere bestemt vedrører den foreliggende oppfinnelse en vandig løsning for oral administrasjon som omfatter: (a) itrakonazol eller saperkonazol; (b) en tilstrekkelig mengde av et cyklodekstrin eller et derivat derav, for å virke som et løsningsmiddel for itra-konazolen eller saperkonazolen; (c) et vandig surt medium som hovedsakelig flytende tjære-stoff; (d) et alkoholisk ko-oppløsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av etanol, propylenglykol og glyserol; (e) tilstrekkelige mengder av ett eller flere farmasøytisk akseptable intense søtningsstoffer og ett eller flere voluminøse søtningsstoffer; og (f) en tilstrekkelig mengde av ett eller flere farmasøytisk akseptable aromastoffer, for å smaksmaskere den vandige løsning.
En lavdoseringsformulering i henhold til foreliggende oppfinnelse er egnet for å behandlet pasienter som lider av fungale infeksjoner, spesielt for å behandle AIDS-pasienter med orale candidiasis-infeksjoner. Behovet for pålitelige formuleringer av itrakonazol (og saperkonazol) ved denne indikasjon er spesielt høyt pga motstand mot flukonazol som utvikles i Candida-stammer. Generelt representerer 400 mg/ døgn minimumsdosen som er nødvendig for å erholde menings-fulle plasmanivåer. Egnede orale formuleringer omfatter normalt fra ca 0,5% til ca 1,5% (vekt/volum), fortrinnsvis ca 1% (vekt/volum) av.den aktive ingrediens.
En høydoseringsformulering i henhold til foreliggende oppfinnelse er egnet for å behandle pasienter som lider av systemiske fungale infeksjoner. Egnede orale formuleringer for å bekjempe systemiske fungale infeksjoner omfatter normalt fra ca 3% til ca 5%, fortrinnsvis ca 4% (vekt/ volum) av den aktive ingrediens.
Formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse er også egnet for behandling av fungale infeksjoner i dyr, spesielt for behandling av dermatofytoser.
Itrakonazol eller (±)-cis-4-[4-[4-[4-[ [2-(2,4-diklorfenyl) - 2- (lH-l,2,4-triazol-l-yl-metyl)-1,3-dioksolan-4-yl]-metoksy] f enyl] -1-piperazinyl] f enyl] -2,4-dihydro-2- (1-metyl-propyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on, er en bredspektret antifungal forbindelse utviklet for oral, parenteral og topisk anvendelse og er beskrevet i US-4.267.179. Dens difluorana-log, saperkonazol eller ( + )- cis-4-[4-[4- [4- [ [2-(2,4-di-fluorfenyl)-2-(1H-1, 2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]-fenyl]-2,4-dihydro-2-(1-metoksypropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on, har forbedret aktivi-tet mot ABpergilluB spp., og er beskrevet i US-4.916.134.
Egnede cyklodekstrinderivater er a, jS, 7-cyklodekstriner eller etere og blandede etere derav, hvor én eller flere av hydroksygruppene i anhydroglukoseenhetene i cyklodekstrinet er substituert med Cx_6alkyl, spesielt metyl, etyl eller isopropyl; hydroksyC^galkyl, spesielt hydroksyetyl, hydroksypropyl eller hydroksybutyl; karboksyC^galkyl, spesielt karboksymetyl eller karboksyetyl; C^alkylkarbonyl, spesielt acetyl; C^galkyloksykarbonylC^alkyl eller karboksy-Ci.jalkyloksyCi.galkyl, spesielt karboksymetoksypropyl eller karboksyetoksypropyl; C^galkylkarbonyloksyC^galkyl, spesielt 2-acetyloksypropyl. Spesielt bemerkelsesverdige som kompleksdannere og/eller løsnings formidlere er /3-CD, 2,6-dime tyl-/3-CD, 2-hydroksyetyl-/3-CD, 2-hydroksyetyl-y-CD, 2-hydroksypropyl-7-CD og (2-karboksymetoksy)propyl-/3-CD, og
spesielt 2-hydroksypropyl-/3-CD.
Uttrykket blandet eter betegner cyklodekstrinderivater, hvor i det minste to cyklodekstrinhydroksygrupper er eteri-fisert med forskjellige grupper, såsom feks hydroksypropyl og hydroksyetyl.
Den gjennomsnittlige molare substitusjon (M.S.) anvendes som et mål på det gjennomsnittlige antall mol alkoksy-enheter per mol anhydroglukose. I cyklodekstrinderivatene for anvendelse i formuleringene i henhold til foreliggende oppfinnelse er M.S.-verdien i området 0,125 - 10, spesielt 0,3 - 3, eller fra 0,3 - 1,5. Fortrinnsvis varierer M.S.-verdien fra ca 0,3 til ca 0,8, spesielt fra ca 0,35 til ca 0,5 og mest foretrukket er ca 0,4. M.S.-
verdiene bestemt med NMR eller IR varierer fortrinnsvis fra 0,3 - 1, spesielt fra 0,55 - 0,75.
Den gjennomsnittlige substitusjonsgrad (D.S.) refererer til det gjennomsnittlige antall substituerte hydroksylgrupper per anhydroglukoseenhet. I cyklodekstrinderivatene for anvendelse i formuleringene i henhold til foreliggende oppfinnelse er D.S.-verdien i området 0,125 - 3, spesielt 0,2 - 2 eller fra 0,2 - 1,5. Fortrinnsvis varierer D.S.-verdien fra ca 0,2 - ca 0,7, spesielt fra ca 0,35 - ca 0,5 og mer spesielt fra ca 0,4. D.S.-verdiene bestemt med NMR eller IR varierer fortrinnsvis fra 0,3 - 1, spesielt fra 0,55 - 0,75.
Nærmere bestemt er 0- og 7-cyklodekstrinhydroksyalkylderi-vatene for anvendelse i formuleringene i henhold til foreliggende oppfinnelse partielt substituerte cyklodekstrinderivater hvor den gjennomsnittlige alkylasjonsgrad ved hydroksylgruppene i forskjellige stillinger av anhydroglukoseenhetene ca 0 - 20% for 3-stillingen, 2 - 70% for 2-stillingen og ca 5 - 90% for 6-stillingen. Fortrinnsvis er mengden av usubstituert /3- eller 7-cyklodekstrin mindre enn 5% av det totale cyklodekstrininnhold, og spesielt er den mindre enn 1,5%. Et annet spesielt interessant cyklodek-strinderivat er vilkårlig metylert /3-cyklodekstrin.
Meget foretrukne cyklodekstrinderivater for anvendelse i foreliggende oppfinnelse er de partielt substituerte 0-cyklodekstrinetere eller blandede etere som har hydroksypropyl-, hydroksyetyl- og spesielt 2-hydroksypropyl- og/ eller 2-(1-hydroksypropyl)-substituenter.
De mest foretrukne cyklodekstrinderivater for anvendelse i formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse er hydroksypropyl-j3-cyklodekstrin som har en M.S.-verdi i området fra 0,35 - 0,50 og inneholdende mindre enn 1,5% usubstituert j8-cyklodekstrin. M.S.-verdiene bestemt med NMR eller IR varierer fortrinnsvis fra 0,55 - 0,75.
Substituerte cyklodekstriner kan fremstilles i henhold til fremgangsmåter beskrevet i US-3.459.731, EP-A-0.149.197, EP-A-0.197.571, US-4.535.152, WO-90/12035 og GB-2.189.245. Andre referanser som beskriver cyklodekstriner for anvendelse i formuleringene i henhold til oppfinnelsen, og som gir en rettledning for fremstillingen, rensingen og analy-sen av cyklodekstriner innbefatter følgende: "Cyclodextrin Technology" av Jozsef Szejtli, Kluwer Academic Publishers
(1988) i kapittel Cyclodextrins in Pharmaceuticals; "Cyclodextrin Chemistry" av M.L. Bender et al, Springer-Verlag, Berlin (1978); "Advances in Carbohydrate Chemistry", vol.
12 Ed. av M.L. Wolfrom, Academic Press, New York (157) i kapittel The Schardinger Dextrins by Dexter French på s. 189-260; "Cycklodextrins and their Inclusions Complexes" av J. Szejtli, Akademiai Kiado, Budapest, Ungarn (1982); I. Tabushi i Acc. Chem. Research, 1982, 15, s. 66-72; W. Sanger, Angewandte Chemie, 92, s. 343-361 (1981); A.P. Croft og R.A. Bartsch i Tetrahedron, 39., s. 1417-1474
(1983); Irie et al Pharmaceutical Research, 5, s. 713-716,
(1988); Pitha et al Int. J. Pharm. 29, 73, (1986); DE 3.118.218; DE-3.317.064; EP-A-94.157; US-4.659.696; og US-4.383.992. De orale lavdoseringsformuleringer i henhold til foreliggende oppfinnelse omfatter normalt fra ca 20% til ca 60% (vekt/volum) , fortrinnsvis ca 40% (vekt/volum) av cyklodekstrinet. Høydoseringsformuleringene omfatter normalt fra ca 50% til ca 80% (vekt/volum), fortrinnsvis ca 60% (vekt/volum) av cyklodekstrinderivatet.
For å øke oppløsningshastigheten av de tungtoppløselige antifungale midler under fremstillingsprosessen anvendes et alkoholisk ko-løsningsmiddel i formuleringene i henhold til foreliggende oppfinnelse. For dette formål gis preferanse til de alkoholiske ko-løsningsmidler som har god oppløs-ningskraft for itrakonazol og/eller saperkonazol, spesielt etanol, propylenglykol og glyserol, spesielt propylenglykol. Uten det alkoholiske ko-løsningsmiddel er oppløsningen av itrakonazol eller saperkonazol i et vandig surt cyklodekstrinmedium meget langsom og krever en viskøs suspensjon som må røres i prohibitivt lang tid inntil fullstendig opp-løsning er oppnådd. Tilsetning av det alkoholiske ko-opp-løsningsmiddel, i området fra ca 1% (volum/volum) til ca 20% (volum/volum) , fortrinnsvis ca 10% (volum/volum) , øker oppløsningshastigheten av det antifungale middel i et vandig surt cyklodekstrinmedium med en faktor på minst 5 (når det anvendes i 10% oppløsning (volum/volum)) og for-korter og forenkler således betraktelig produksjonsproses-sen.
Som hovedsakelig flytende bærerstoff anvendes et surt vandig medium. Fortrinnsvis kommer surheten for nevnte bærerstoff av en sterk, farmasøytisk akseptabel syre, såsom saltsyre. Biotilgjengeligheten for det antifungale og de organoleptiske egenskaper hos de orale formuleringer påvir-kes motsatt av surhetsgraden. En optimal virkning kan erholdes ved pH 2,0 ± 0,1: dvs at ved denne pH-verdi er det mulig å oppnå en tilstrekkelig stabil og biotilgjengelig antifungal formulering, hvis organoleptiske egenskaper kan
gjøres akseptable.
Det er ikke overraskende at ingrediensene som hittil er beskrevet, gir en ganske sterktsmakende dose når de blandes med hverandre. Dessuten foreligger den sure smak som skyl-des den lave pH-verdi, en bitter smak som skriver seg fra den aktive ingrediens, og muligens fra ko-løsningsmidlet (feks når det gjelder propylenglykol). Optimal smaksmasker-ing kan erholdes ved å anvende to typer av adjuvanter, nemlig farmasøytisk akseptable søtningsstoffer og aroma-stof f er. Søtningsstoffene er viktigere tilsetningsstoffer i lavdoseringsformuleringene, mens aromastoffene er viktigere i høydoseringsformuleringene.
De farmasøytisk akseptable søtningsstoffer omfatter fortrinnsvis i det minste ett intenst søtningsstoff, såsom sakkarin, natrium eller kalsiumsakkarin, aspartam, acesul-famkalium, natriumcyklamat, alitam, et dihydrochalcon-søtningsstoff, monellin, steviosid eller sukralose (4,1'-, 6' -triklor-4,1' , 6' -trideoksygralactosukrose) , fortrinnsvis sakkarin, natrium eller kalsiumsakkarin, og eventuelt et voluminøst søtningsstoff, såsom sorbitol, mannitol, fruktose, sukrose, maltose, isomalt, glukose, hydrogenert glukosesirup, xylitol, karamell eller honning.
Det intense søtningsstoff anvendes med fordel i lave kon-sentrasjoner. Feks når det gjelder natriumsakkarin, kan konsentrasjonen variere fra 0,04 - 0,1% (vekt/volum) basert på det totale volum av den sluttlige formulering, og fortrinnsvis er den ca 0,06% i lavdoseringsformuleringene og ca 0,08% i høydoseringsformuleringene. Det voluminøse søt-ningsstoff kan med fordel anvendes i større mengder varierende fra ca 10% til ca 35%, fortrinnsvis fra ca 10 - 15%
(vekt/volum).
De farmasøytisk akseptable aromastoffer som kan maskere de bitre ingredienser i lavdoseringsformuleringene, er fortrinnsvis fruktaromastoffer, såsom kirsebær, bringebær, solbær eller jordbær. En kombinasjon av to kirsebæraroma-stoffer har vist seg å gi meget gode resultater i en itrakonazol formulering både når det gjelder fysisk-kjemisk stabilitet og organoleptisk akseptabilitet. I høydoserings-formuleringene er sterkere aromastoffer nødvendige, såsom "Caramel Chocolate flavour", "Mint Cool flavour", "Fantasy flavour" og lignende farmasøytisk akseptable sterke aroma-stof f er. Hvert aromastoff kan forekomme i sluttsammenset-ningen i en konsentrasjon varierende fra 0,05 - 1% (vekt/ volum). Kombinasjoner av nevnte sterke aromastoffer er fordelaktige å anvende. Fortrinnsvis anvendes et aromastoff som ikke undergår noen forandring eller mister sin smak og farge under de sure betingelser som foreligger i formuleringen .
En foretrukken høydoseringsformulering i henhold til foreliggende oppfinnelse omfatter som vekt eller volumandel basert på det totale volum av formuleringen: (a) 4% (vekt/volum) itrakonazol; (b) 60% (vekt/volum) hydroksypropyl- f3-cyklodekstrin; (c) 10% (volum/volum) propylenglykol; (d) syre og base for å innstille pH-verdien i sammensetningen innenfor området 2,0 ± 0,1; (e) 0,08% (vekt/volum) natriumsakkarin; (f) opptil 1% (vekt/volum) av ett eller flere sterke
aromastoffer; og
(g) vann.
Fremstillingen av formuleringene i henhold til foreliggende oppfinnelse vil i det følgende bli beskrevet med hensyn til en foretrukken lavdoseringsformulering som har følgende sammensetning (% betyr vekt eller volum basert på formuleringens totale volum): (a) 1% (vekt/volum) itrakonazol; (b) 40% (vekt/volum) hydroksypropyl-/3-cyklodekstrin; (c) 10% (volum/volum) propylenglykol; (d) syre og base for å innstille pH-verdien i sammensetningen innenfor området 2,0 ± 0,1; (e) 0,06% (vekt/volum) natriumsakkarin; (f) 19% (volum/volum) sorbitol (70%) ikke-krystalli-seringsoppløsning; (g) opptil 1% (vekt/volum) av ett eller flere kirse-bæraromastoffer; og
(h) vann.
Eventuelt omfatter ovennevnte foretrukne lavdoseringsformulering ytterligere opptil 0,1%, spesielt 0,02% karamellsøt-ningsstoff.
Lignende formuleringer kan fremstilles med saperkonazol, skjønt andre aromastoffer kan da være fortrukket.
Formuleringene i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved en fremgangsmåte omfattende trinnene: (a) å oppløse den aktive ingrediens i det alkoholiske ko-oppløsningsmiddel og syren; (b) å oppløse cyklodekstrinet i vann og tilsette til løsningen fremstilt under (a) under omrøring inntil løsningen er homogen; (c) å tilsette søtningsstoffet(ene) og aromastoffet (ene); (d) å regulerer surheten til pH 2,0 ± 0,1 og (e) å fortynne formuleringen til det ønskede sluttvolum.
Spesielt for å fremstille 1 liter av den tidligere nevnte foretrukne formulering behandles 100 ml propylenglykol med 3,76 ml konsentrert HC1, omrøres og oppvarmes litt. 10 g itraconazol tilsettes og omrøringen fortsetter inntil løs-ningen er homogen. I et separat kar oppløses 400 g hydroksypropyl -j8-cyklodekstrin i 400 ml destillert vann. Løsnin-gen av den aktive ingrediens tilsettes langsomt til cyklo-dekstrinløsningen under omrøring. Sorbitolløsningen (190 ml) tilsettes og omrøres inntil løsningen er homogen. Natriumsakkarinet (0,6 g) oppløses i 50 ml destillert vann og tilsettes til blandingen. Aromastoffene tilsettes, og pH-verdien i blandingen (ca 1,7) reguleres med en 10 N NaOH-løsning til pH 2,0 ± 0,1. Den resulterende løsning fortynnes med destillert vann til et sluttvolum på 1 liter. En farmasøytisk doseringsform erholdes ved å filtrere ovennevnte løsning og fylle den på egnede beholdere, f eks på 100 ml glassflasker med skrukork. Den farmasøytiske doseringsform omfatter med fordel et minimalt luftvolum over løsningen, fortrinnsvis en inert gass, såsom nitrogen. I tillegg til uteslutningen av luft (oksygen), er lagrings-temperaturer under 25°C også gunstig for holdbarheten av formuleringen for oral administrasjon.
Claims (8)
1. Vandig løsning for oral administrasjon karakterisert ved at den omfatter: (a) itrakonazol eller saperkonazol; (b) en tilstrekkelig mengde av et cyklodekstrin eller et derivat derav, for å virke som et løsningsmiddel for itra-konazolen eller saperkonazolen; (c) et vandig surt medium som hovedsakelig flytende bære-stoff; (d) et alkoholisk ko-oppløsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av etanol, propylenglykol og glyserol; (e) tilstrekkelige mengder av ett eller flere farmasøytisk akseptable intense søtningsstoffer og ett eller flere volu-minøse søtningsstoffer; og (f) en tilsterekkelig mengde av ett eller flere farmasøy-tisk akseptable aromastoffer, for å smaksmaskere den vandige løsning.
2. Formulering i henhold til krav 1, karakterisert ved at cyklodekstrinet er hydroksypropyl-)8-cyklodekstrin med en M.S.-verdi i området fra 0,35 - 3 og inneholder mindre enn 5% usubstituert cyklodekstrin.
3. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at det alkoholiske ko-oppløsningsmiddel er propylenglykol.
4. Formulering i henhold til krav 1, karakterisert ved at den har en pH-verdi på 2,0 i 0,1.
5. Formulering i henhold til krav 1, karakterisert ved at det intense søtningsstoff velges fra gruppen bestående av sakkarin,
natrium- eller kalsiumsakkarin, og det voluminøse søtningsstoff velges fra gruppen bestående av sorbitol, mannitol, fruktose, sukrose, maltose, glukose, karamell eller honning.
6. Formulering i henhold til krav 1, karakterisert ved at den omfatter vekt-eller volumandeler basert på formuleringens totale volum: (a) 4% (vekt/volum) itrakonazol; (b) 60% (vekt/volum) hydroksypropyl-/?-cyklodekstrin; (c) 10% (volum/volum) propylenglykol; (d) syre og base for å innstille pH-verdien i sammensetningen innenfor området 2,0 ± 0,1; (e) 0,08% (vekt/volum) natriumsakkarin; (f) opptil 1% (vekt/volum) av ett eller flere aromastoffer; og (g) vann.
7. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter vekt-eller volumandeler basert på formuleringens totale volum: (a) 1% (vekt/volum) itrakonazol eller saperkonazol; (b) 40% (vekt/volum) hydroksypropyl-/S-cyklodekstrin; (c) 10% (volum/volum) propylenglykol; (d) syre og base for å innstille pH-verdien i sammensetningen innenfor området 2,0 ± 0,1; (e) 0,06% (vekt/volum) natriumsakkarin; (f) 19% (volum/volum) sorbitol (70%) ikke-krystalliser-ingsoppløsning; (g) opptil 1% (vekt/volum) av ett eller flere aromastoff er ; (h) 0,02% (vekt/volum) karamellsøtningsstoff; og (i) vann.
8. Fremgangsmåte ved fremstilling av en formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte fremgangsmåte omfatter trinnene: (a) å oppløse den aktive ingrediens i det alkoholiske ko-oppløsningsmiddel og syren; (b) å oppløse cyklodekstrinet i vann og tilsette dertil løsningen fremstilt under (a) under omrøring inntil løsningen er homogen; (c) å tilsette søtningsstoffet(ene) og aromastoffet(ene); (d) å regulerer surheten til pH 2,0 ± 0,1; og (e) å fortynne formuleringen til det ønskede sluttvolum.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12950493A | 1993-09-30 | 1993-09-30 | |
| PCT/EP1994/003169 WO1995008993A1 (en) | 1993-09-30 | 1994-09-22 | Oral formulations of an antifungal |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO961233D0 NO961233D0 (no) | 1996-03-27 |
| NO961233L NO961233L (no) | 1996-03-27 |
| NO308985B1 true NO308985B1 (no) | 2000-11-27 |
Family
ID=22440301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO961233A NO308985B1 (no) | 1993-09-30 | 1996-03-27 | Orale formuleringer av et antifungalt middel |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5707975A (no) |
| EP (1) | EP0721337B1 (no) |
| JP (1) | JP3034048B2 (no) |
| CN (1) | CN1086579C (no) |
| AP (1) | AP630A (no) |
| AT (1) | ATE209916T1 (no) |
| AU (1) | AU692180B2 (no) |
| CA (1) | CA2170622C (no) |
| CY (1) | CY2272B1 (no) |
| CZ (1) | CZ288026B6 (no) |
| DE (1) | DE69429359T2 (no) |
| DK (1) | DK0721337T3 (no) |
| ES (1) | ES2169087T3 (no) |
| FI (1) | FI115443B (no) |
| HK (1) | HK1010689A1 (no) |
| HU (1) | HU221632B1 (no) |
| IL (1) | IL111093A (no) |
| MY (1) | MY111136A (no) |
| NO (1) | NO308985B1 (no) |
| NZ (1) | NZ273619A (no) |
| OA (1) | OA10276A (no) |
| PH (1) | PH31594A (no) |
| PL (1) | PL313731A1 (no) |
| PT (1) | PT721337E (no) |
| RO (1) | RO115114B1 (no) |
| RU (1) | RU2118899C1 (no) |
| SG (1) | SG48826A1 (no) |
| SK (1) | SK282627B6 (no) |
| TW (1) | TW349870B (no) |
| WO (1) | WO1995008993A1 (no) |
| ZA (1) | ZA947619B (no) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997039761A1 (en) | 1996-04-19 | 1997-10-30 | Alpha Therapeutic Corporation | A process for viral inactivation of lyophilized blood proteins |
| AP2000001805A0 (en) | 1997-10-22 | 2000-06-30 | Jens Ponikau | Use of antifungal agents for the topical treatment of fungus-induced mucositis. |
| US6683100B2 (en) | 1999-01-19 | 2004-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6194181B1 (en) | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| IL145140A0 (en) | 1999-03-24 | 2002-06-30 | Fmc Corp | Improved aqueous solubility pharmaceutical formulations |
| MX339071B (es) | 1999-03-31 | 2016-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Almidon pregelatinizado en una formulacion de liberacion controlada. |
| WO2001001955A1 (en) * | 1999-07-02 | 2001-01-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Nasal formulation of an antifungal |
| CA2291346A1 (en) | 1999-11-26 | 2001-05-26 | Bernard Charles Sherman | Antifungal solutions |
| US6673373B2 (en) | 2001-02-01 | 2004-01-06 | Carlsbad Technology Inc. | Antifungal formulation and the methods for manufacturing and using the same |
| US6806256B2 (en) | 2001-03-05 | 2004-10-19 | Ortho -Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Taste masked liquid pharmaceutical compositions |
| CA2363376A1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-05-16 | Bernard Charles Sherman | Solid pharmaceutical compositions for oral administration comprising itraconazole |
| US7927613B2 (en) | 2002-02-15 | 2011-04-19 | University Of South Florida | Pharmaceutical co-crystal compositions |
| US20100311701A1 (en) * | 2002-02-15 | 2010-12-09 | Transform Pharmaceuticals, Inc | Pharmaceutical Co-Crystal Compositions |
| US7790905B2 (en) * | 2002-02-15 | 2010-09-07 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions |
| WO2003101392A2 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel conazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods |
| US20030224006A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-12-04 | Zaworotko Michael J. | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
| US7446107B2 (en) * | 2002-02-15 | 2008-11-04 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same |
| US20070059356A1 (en) * | 2002-05-31 | 2007-03-15 | Almarsson Oern | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
| AU2003243699B2 (en) * | 2002-06-21 | 2009-01-15 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions with improved dissolution |
| CN1255105C (zh) * | 2002-12-17 | 2006-05-10 | 上海医药工业研究院 | 齐拉西酮及其盐的水溶性包合物及其制备方法 |
| US8183290B2 (en) | 2002-12-30 | 2012-05-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen |
| CA2440172C (en) * | 2003-09-05 | 2011-01-11 | Bernard Charles Sherman | Itraconazole solution |
| US20050074494A1 (en) * | 2003-10-06 | 2005-04-07 | Xiu-Xiu Cheng | Itraconazole immediate release formulation |
| US20050118265A1 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-02 | Anandi Krishnan | Antifungal oral dosage forms and the methods for preparation |
| WO2005055952A2 (en) * | 2003-12-08 | 2005-06-23 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Synergistic anti-cancer compositions |
| GR1005154B (el) | 2005-02-09 | 2006-03-13 | Verisfield (Uk) Ltd. | Σταθερες φαρμακευτικες συνθεσεις ιτρακοναζολης σευδατικο περιβαλλον |
| US20090118721A1 (en) * | 2005-07-21 | 2009-05-07 | Eric Bornstein | Near Infrared Microbial Elimination Laser System (NIMELS) |
| US20070082870A1 (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-12 | Buchanan Charles M | Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and antifungal azole compounds |
| TWI448285B (zh) * | 2006-07-13 | 2014-08-11 | Los Angeles Biomed Res Inst | 用以治療白黴菌症（ｍｕｃｏｒｍｙｃｏｓｉｓ）及其他真菌類疾病之組合物及方法 |
| MX2009003911A (es) | 2006-12-04 | 2009-05-28 | Supernus Pharmaceuticals Inc | Formulaciones de liberacion inmediata, mejoradas de topiramato. |
| CA2716348C (en) | 2008-02-21 | 2017-04-04 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Diamide inhibitors of cytochrome p450 |
| US20100009009A1 (en) | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Micropure, Inc. | Method and composition for prevention and treatment of oral fungal infections |
| US20100233101A1 (en) | 2009-02-13 | 2010-09-16 | Micropure, Inc. | Composition and method for the oxidative consumption of salivary biomolecules |
| SG174413A1 (en) | 2009-03-19 | 2011-10-28 | Los Angeles Biomed Res Inst | Vaccine compositions and methods for treatment of mucormycosis and other fungal diseases |
| ES2565353T3 (es) * | 2010-12-16 | 2016-04-04 | Borje S. Andersson | Formulaciones farmacéuticas de azol para administración parenteral y métodos para la preparación y el uso de las mismas como tratamiento de enfermedades sensibles a los compuestos de azol |
| CN102670490A (zh) * | 2012-05-10 | 2012-09-19 | 南京特丰药业股份有限公司 | 一种伊曲康唑口服溶液及其制备方法 |
| CN103230363A (zh) * | 2013-03-29 | 2013-08-07 | 湖北凤凰白云山药业有限公司 | 一种抗真菌的口服溶液 |
| CA3020197A1 (en) | 2017-09-01 | 2019-03-01 | Micropure, Inc. | Aliphatic anionic compounds and oxidative compounds with improved stability and efficacy for use in pharmaceutical compositions |
| RU2707286C1 (ru) * | 2019-07-02 | 2019-11-26 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | Фармацевтическая противогрибковая композиция на основе производного хлорфенилбутандиона и способ её получения |
| CN114191387A (zh) * | 2021-12-26 | 2022-03-18 | 苏州海景医药科技有限公司 | 一种伏立康唑口服液的制备方法 |
| CN114191386B (zh) * | 2021-12-26 | 2024-03-12 | 苏州海景医药科技有限公司 | 一种波生坦口服溶液的制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3459731A (en) * | 1966-12-16 | 1969-08-05 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyethers and their production |
| US4218458A (en) * | 1978-06-23 | 1980-08-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| US4383992A (en) * | 1982-02-08 | 1983-05-17 | Lipari John M | Water-soluble steroid compounds |
| US4659696A (en) * | 1982-04-30 | 1987-04-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use |
| DE3346123A1 (de) * | 1983-12-21 | 1985-06-27 | Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse | Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4863737A (en) * | 1985-05-01 | 1989-09-05 | University Of Utah | Compositions and methods of manufacture of compressed powder medicaments |
| US4883785A (en) * | 1984-07-27 | 1989-11-28 | Chow Wing Sun | Complex of anti-fungal agent and cyclodextrin and method |
| GB8506792D0 (en) * | 1985-03-15 | 1985-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of y-cyclodextrin |
| US4870060A (en) * | 1985-03-15 | 1989-09-26 | Janssen Pharmaceutica | Derivatives of γ-cylodextrin |
| US4916134A (en) * | 1987-03-25 | 1990-04-10 | Janssen Pharmacuetica N.V. | 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones |
| US5002935A (en) * | 1987-12-30 | 1991-03-26 | University Of Florida | Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery |
| CA1326995C (en) * | 1988-01-29 | 1994-02-15 | Kozo Kurihara | Cyclosporin compositions |
| DE69330248T2 (de) * | 1992-03-18 | 2002-03-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Itraconazol- und saperconazolstereoisomere |
-
1994
- 1994-09-08 TW TW083108274A patent/TW349870B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-09-08 PH PH48937A patent/PH31594A/en unknown
- 1994-09-22 PT PT94927639T patent/PT721337E/pt unknown
- 1994-09-22 NZ NZ273619A patent/NZ273619A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-22 JP JP7510099A patent/JP3034048B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 CZ CZ1996823A patent/CZ288026B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-22 SK SK399-96A patent/SK282627B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-09-22 CA CA002170622A patent/CA2170622C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 CN CN94193602A patent/CN1086579C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 RO RO96-00673A patent/RO115114B1/ro unknown
- 1994-09-22 AP APAP/P/1996/000792A patent/AP630A/en active
- 1994-09-22 EP EP94927639A patent/EP0721337B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 ES ES94927639T patent/ES2169087T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 DE DE69429359T patent/DE69429359T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 SG SG1996002179A patent/SG48826A1/en unknown
- 1994-09-22 RU RU96108776A patent/RU2118899C1/ru active
- 1994-09-22 AT AT94927639T patent/ATE209916T1/de active
- 1994-09-22 HU HU9600804A patent/HU221632B1/hu unknown
- 1994-09-22 US US08/604,950 patent/US5707975A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 AU AU76979/94A patent/AU692180B2/en not_active Expired
- 1994-09-22 PL PL94313731A patent/PL313731A1/xx unknown
- 1994-09-22 DK DK94927639T patent/DK0721337T3/da active
- 1994-09-22 WO PCT/EP1994/003169 patent/WO1995008993A1/en active IP Right Grant
- 1994-09-28 MY MYPI94002583A patent/MY111136A/en unknown
- 1994-09-29 IL IL11109394A patent/IL111093A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-29 ZA ZA947619A patent/ZA947619B/xx unknown
-
1996
- 1996-03-27 NO NO961233A patent/NO308985B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 FI FI961436A patent/FI115443B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 OA OA60806A patent/OA10276A/en unknown
-
1998
- 1998-10-27 HK HK98111559A patent/HK1010689A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-15 CY CY0200025A patent/CY2272B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO308985B1 (no) | Orale formuleringer av et antifungalt middel | |
| JP2872412B2 (ja) | 水性リスペリドン調合物 | |
| EP1267941B1 (en) | Alprazolam inclusion complexes and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP0759741B1 (en) | Mucoadhesive emulsions containing cyclodextrin | |
| AU1937297A (en) | Inclusion complexes of aryl-heterocyclic salts | |
| US6077871A (en) | Droloxifene pharmaceutical compositions | |
| US11141417B2 (en) | Voriconazole inclusion complexes | |
| CN113226285A (zh) | 布雷那兰的口服配制品 | |
| WO2001001955A1 (en) | Nasal formulation of an antifungal | |
| KR101555908B1 (ko) | 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 액상 제제 및 이의 제조방법 | |
| CN114191387A (zh) | 一种伏立康唑口服液的制备方法 | |
| CA2440172C (en) | Itraconazole solution | |
| EP4360620A1 (en) | Pediatric oral pharmaceutical solution of ethosuximide | |
| JP2002510599A (ja) | 飲用医薬組成物 | |
| WO2008039792A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of preserved formulation of ranitidine, process for making the same, and methods of their use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |