RU2118899C1 - Пероральные противогрибковые композиции - Google Patents

Пероральные противогрибковые композиции Download PDF

Info

Publication number
RU2118899C1
RU2118899C1 RU96108776A RU96108776A RU2118899C1 RU 2118899 C1 RU2118899 C1 RU 2118899C1 RU 96108776 A RU96108776 A RU 96108776A RU 96108776 A RU96108776 A RU 96108776A RU 2118899 C1 RU2118899 C1 RU 2118899C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
composition
cyclodextrin
compositions
volume
itraconazole
Prior art date
Application number
RU96108776A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96108776A (ru
Inventor
Карел Йозеф Франсуа Марк
Мария Алберт Карло Дрис Вилли
Original Assignee
Жансен Фармасетика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Жансен Фармасетика Н.В. filed Critical Жансен Фармасетика Н.В.
Publication of RU96108776A publication Critical patent/RU96108776A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2118899C1 publication Critical patent/RU2118899C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Abstract

Изобретение относится к медицине и касается композиции для перорального введения, включающей в себя противогрибковый агент, достаточное количество циклодекстрина или его производного, водную кислую среду в качестве основного жидкого носителя и спиртовой сорастворитель . Добавление в нее одного или нескольких фармацевтически приемлемых подслащивающих веществ и одного или нескольких фармацевтически приемлемых ароматизирующих веществ дает вкусные пероральные композиции. Предложен также способ получения таких композиций и фармацевтических лекарственных форм, включающих в себя указанные композиции. Полученные композиции имеют хорошую биологическую доступность и обладают приемлемыми органолептическими свойствами. 2 с. и 6 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к новым композициям, содержащим противогрибковые агенты, которые обладают низкой растворимостью в водной среде, к способу получения указанных композиций и к фармацевтическим лекарственным формам для перорального введения в организм, содержащим упомянутые новые композиции.
Созданию эффективных фармацевтических композиций с азоловыми противогрибковыми агентами, например, с такими, как итраконазол и саперконазол, в существенной мере препятствует то, что указанные противогрибковые агенты очень слабо растворимы в воде. Растворимость и биологическую доступность указанных соединений можно повысить путем комплексообразования с циклодекстринами или их производными, как изложено в международном патенте 85/02767 и патенте США N 4764604. В альтернативном варианте можно готовить сильнокислые композиции (pH ≤ 1,5) итраконазола и саперконазола, в которых частично растворены эти активнодействующие вещества. Совершенно очевидно, что такие сильнокислые композиции непригодны для перорального введения в организм. При величине pH 2,3-2,5 водные композиции, содержащие такой сорастворитель, как PEG 400, полностью растворяют итраконазол. Тем не менее в случае таких кислых композиций возникают проблемы в отношении простоты их приготовления, приемлемости, вкусовых качеств и в особенности биологической доступности: при введении в организм упомянутые композиции могут необратимо осаждаться, например, в желудке. Очевидной альтернативой являются кислые композиции, включающие в себя циклодекстрин или его производное, но простым сочетанием, как оказалось, свойственен целый ряд аналогичных проблем, в частности сложность в приготовлении, неудовлетворительные стойкость (срок хранения) и вкусовые качества и ненадежное всасывание. Таким образом, до сих пор существует серьезная потребность в создании легко приготавливаемых композиций противогрибковых агентов с хорошей биологической доступностью и приемлемыми для перорального введения органолептическими свойствами.
Настоящее изобретение относится к композициям для перорального введения, которые в качестве активнодействующего вещества включают в себя противогрибковый агент, например, итраконазол и саперконазол, достаточное количество циклодекстрина или его производного в качестве солюбилизатора, водную кислую среду в качестве основного жидкого носителя и спиртовой сорастворитель, который значительно упрощает приготовление композиции. Вкусовые качества предпочтительных композиций улучшают добавлением одного или нескольких фармацевтически приемлемых подслащивающих веществ, а также одного или нескольких фармацевтически приемлемых ароматизирующих веществ.
Мелодозная композиция в соответствии с настоящим изобретением приемлема для лечения пациентов, страдающих микозами, в частности при лечении ВИЧ-инфицированных пациентов с оральными кандидамикозными заболеваниями. Потребность в надежных композициях с итраконазолом (и саперконазолом) в случаях такого показания особенно высока из-за развивающейся у штаммов Candida резистентности к флуконазолу. Обычно доза в 400 мг/день является минимальной, которая необходима для достижения существенной концентрации в плазме. Приемлемые пероральные композиции обычно содержат от приблизительно 0,5 до примерно 1,5% (вес./объем), предпочтительнее примерно 1% (вес./объем), активнодействующего вещества.
Высокодозная композиция в соответствии с настоящим изобретением приемлема для лечения пациентов, страдающих системным микозным заражением. Подходящие пероральные композиции для борьбы с системным микозным заражением обычно содержат от приблизительно 3 до примерно 5% (вес./объем), предпочтительнее приблизительно 4% (вес./объем), активнодействующего вещества.
Композиции настоящего изобретения приемлемы также для лечения микозов у животных, в частности для лечения дерматофитозов.
Итраконазол или (±)-цис-4-{4-[4-{4-[[2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1- илметил)-1,3-диоксолан-4-ил] -метокси] -фенил} -1-пиперазинил]-фенил} -2,4-дигидро-2-(1-метилпропил)-3H-1,2,4-триазол-3-он представляет собой противогрибковое соединение широкого спектра действия, созданное для перорального, парентерального и местного применения, описанное в патенте США N 4267179. Его дифторсодержащий аналог, саперконазол или (±)-цис-4-{4-[4-{ 4-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-(1H-1,2,4- триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил] -метокси] -фенил} -1- пиперазинил]-фенил}-2,4-дигидро-2-(1-метоксипропил)-3H-1,2,4-триазол-3-он, обладающий улучшенным действием против Aspergillus spp., описан в патенте США N 4916134.
Подходящими циклодекстриновыми производными являются α-,β-,γ- -циклодекстрины или их простые эфиры и смешанные эфиры, у которых одна или несколько гидроксильных групп ангидроглюкозных звеньев циклодекстрина замещены C1-6алкилом, в частности, метилом, этилом или изопропилом; гидроксиC1-6алкилом, в частности гидроксиэтилом, гидроксипропилом или гидроксибутилом; карбоксиC1-6алкилом, в частности карбоксиметилом или карбоксиэтилом; C1-6алкилкарбонилом, в частности ацетилом; C1-6алкоксикарбонилC1-6алкилом или карбоксиC1-6алкилоксиC1-6алкилом, в частности карбоксиметоксипропилом или карбоксиэтоксипропилом; C1-6алкилкарбонилокси C1-6алкилом, в частности 2-ацетилоксипропилом. Особого внимания как комплексообразователи и/или солюбилизаторы заслуживают β- циклодекстрин, 2,6-диметил β- циклодекстрин, 2-гидроксиэтил β- циклодекстрин, 2-гидроксиэтил- γ- циклодекстрин, 2-гидроксипропил- γ- циклодекстрил и (2-карбоксиметокси)-пропил- β- циклодекстрин, в особенности 2-гидроксипропил- β- циклодекстрин.
Термин "смешанные эфиры" служит для обозначения циклодекстриновых производных, у которых, по меньшей мере, две циклодекстриновые гидроксильные группы этерифицированы такими различными группами, как, например, гидроксипропил и гидроксиэтил.
В качестве показателя среднего числа молей алкоксизвеньев на моль ангидроглюкозы служит среднее молярное замещение (МЗ). В циклодекстриновых производных, предназначенных для использования в композициях в соответствии с настоящим изобретением, МЗ находится в интервале от 0,125 до 10, в частности от 0,3 до 3 или от 0,3 до 1,5. Предпочтительное МЗ находится в пределах приблизительно 0,3 до примерно 0,8, в особенности, от приблизительно от 0,35 до примерно 0,5, а наиболее предпочтительно равно приблизительно 0,4. Предпочтительные величины МЗ, определенные ЯМР- или ИК-спектральным анализом, находятся в пределах от 0,3 до 1, предпочтительнее от 0,55 до 0,75.
Среднее число замещенных гидроксильных групп на ангидроглюкозное звено отражает средняя степень замещения (СЗ). В циклодекстриновых производных, предназначенных для использования в композициях в соответствии с настоящим изобретением, СЗ находится в интервале от 0,125 до 3, в частности от 0,2 до 2 или от 0,2 до 1,5. Предпочтительная СЗ находится в пределах от приблизительно 0,2 до примерно 0,7. В особенности от приблизительно 0,35 до примерно 0,5, а наиболее предпочтительно равна примерно 0,4. Предпочтительные величины СЗ, определенные ЯМР- или ИК-спектральным анализом, находятся в интервале от 0,3 до 1, в особенности от 0,55 до 0,75.
Более предпочтительные β- и γ- циклодекстрингидроксиалкильные производные предназначенные для использования в композициях в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой частично замещенные циклодекстриновые производные, у которых средняя степень алкилирования при гидроксильных группах различных положений ангидроглюкозных звеньев составляет приблизительно от 0 до 20% для 3-го положения, от 2 до 70% для 2-го положения и примерно от 5 до 90% на 6-го положения. Предпочтительное количество незамещенного β- или γ- циклодекстрина составляет менее 5% от общего содержания циклодекстрина, в частности менее 1,5%. Другим особенно интересным циклодекстриновым производным является неупорядоченное метилированный β- циклодекстрин.
Наиболее предпочтительные для использования по настоящему изобретению циклодекстриновые производные представляют собой те частично замещенные β- циклодекстриновые простые эфиры или смешанные эфиры, которые содержат гидроксипропильные, гидроксиэтильные и, в особенности, 2-гидроксипропильные и/или 2-(1-гидроксипропильные) заместители.
Наиболее предпочтительным для использования в композициях настоящего изобретения циклодекстриновым производным является гидроксипропил- β- циклодекстрин, МЗ которого составляет от 0,35 до 0,50, содержащее менее 1,5% незамещенного β- циклодекстрина. Предпочтительные величины МЗ, определенные ЯМР- или ИК-спектральным анализом, находится в интервале от 0,55 до 0,75.
Замещенные циклодекстрины могут быть получены в соответствии с процедурами, описанными в патенте США N 3459731, европейских патентах 0149197, 0197571, патенте США N 4535152, международном патенте 90/12035 и патенте Великобритании 2189245. Другие литературные источники, описывающие циклодекстрины, предназначенные для использования в композициях в соответствии с настоящим изобретением, которые дают ключ к получению, очистке и анализу циклодекстринов, охватывают нижеследующие работы: "Cyclodextrin Technology", написанную Jozef Szejtli, издательство Kluwer Academic Publishers (1988), в главе Cyclodextrins in Pharmaceuticals; "Cyclodextrin Chemistry", написанную M. L. Bender и др. , издательство Springler - Verlag, Berlin (1978); "Advances in Carbohydrate Chemistry, том 12, под редакцией M. L. Wolfrom, издательство Academic Press, New York (157), в главе The Schardinger Dextrins, написанной Dexter French, сс. 189-260; "Cyclodextrins and their Inclusions Complexes", написанную J. Szejtli, издательство Akademiai Kiado, Budapest, Hungary (1982); I.Tabushi в Acc. Chem. Research, 1982, 15, сс. 62-72; W. Sanger, Angewandte Chemie, 92, сс 343-361 (1981); A.P. Croft и R.A. Bartsch в Tetrahedron, 39, сс. 1417-1474 (1983); Irie и др. в Pharmaceutical Research, 5, сс. 713-716, (1988); Pitha и др. в Int. J. Pharm. 29, 73, (1986); патенты Германии 3118218; 3317064; европейский патент 94157; патенты США N 4659696 и N 4383992. Малодозные пероральные композиции в соответствии с настоящим изобретением обычно включают в себя от приблизительно 20 до примерно 60% (вес./объем), предпочтительнее примерно 40% (вес./объем), циклодекстрина. Высокодозные композиции обычно содержат от приблизительно 50 до приблизительно 80% (вес./объем), предпочтительнее примерно 60% (вес./объем), циклодекстринового производного.
Для повышения скорости растворения слаборастворимого противогрибкового агента в процессе приготовления композиций в соответствии с настоящим изобретением используют спиртовой сорастворитель. С этой целью предпочтение отдают тем спиртовым сорастворителям, которые обладают хорошей растворяющей способностью в отношении итраконазола и/или саперконазола, в частности этанолу, пропиленгликолю и глицерину, в особенности пропиленгликолю. Без спиртового сорастворителя растворение итраконазола или саперконазола в водной кислой циклодекстриновой среде оказывается очень медленным, требующим перемешивания вязкой суспензии в течение недопустимого длительного периода времени для достижения полного растворения. Добавление такого спиртового сорастворителя в количестве от приблизительно 1 до примерно 20 об.%, предпочтительнее примерно 10 об.%, повышает скорость растворения противогрибкового агента в водной кислой циклодекстриновой среде на коэффициент по меньшей мере 5 (когда его используют в количестве 10 об.%), значительно сокращая таким образом продолжительность процесса приготовления и упрощая его.
В качестве основного жидкого носителя используют кислую водную среду. Предпочтительной кислотой используют такую сильную фармацевтически допустимую кислоту, как соляная кислота. Отрицательное влияние на биологическую доступность противогрибкового агента и органолептические свойства пероральных композиций оказывает кислотность. Оптимальный эффект может быть достигнут при величине pH 2,0±0,1, то есть при этой величине pH может быть приготовлена достаточно стойкая и биологически доступная противогрибковая композиция, которой можно придать приемлемые органолептические свойства.
Неудивительно, что после смешения между собой подробно описанных таким образом компонентов образуется питье, обладающее довольно резким вкусом. Помимо кислого вкуса вследствие низкого pH, оно обладает также горьким привкусом, обусловленным активнодействующим веществом и, возможно, сорастворителем (например, в случае пропиленгликоля). Оптимальной маскировки вкуса можно достичь применением добавок двух типов, а именно: фармацевтически приемлемых подслащивающих веществ и ароматизирующих веществ. Подслащивающие вещества являются более важными добавками в малодозных композициях, тогда как ароматизирующие вещества более важны в высокодозных композициях.
Предпочтительные фармацевтически приемлемые подслащивающие вещества охватывают по меньшей мере одно такое интенсивное подслащивающее вещество, как сахарин, натрий- или кальцийсахарин, аспартам, калийацесульфам, цикламат натрия, алитам, сахаристое вещество на основе дигидрохалькона, монеллин, стевиозид или сукралоз (4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахароза), предпочтительнее сахарин, натрий- и кальцийсахарин, и, необязательно, такое основное подслащивающее вещество, как сорбит, маннит, фруктоза, сахароза, мальтоза, изомальт, глюкоза, гидрогенизованный глюкозный сироп, ксилит, жженый сахар или мед.
Интенсивное подслащивающее вещество удобно использовать в низких концентрациях. Так, например, в случае натрийсахарина его концентрация может находиться в интервале от 0,04 до 0,1% (вес./объем) от общего объема готовой композиции, предпочтительнее ≈ 0,06% в малодозных композициях и примерно 0,07% в высокодозных композициях. Основное подслащивающее вещество можно эффективно использовать в более значительных количествах, находящихся в интервале от приблизительно 10 до примерно 35%, предпочтительнее от примерно 10 до 15% (вес./объем). В высокодозных композициях циклодекстриновое производное ведет себя как основное подслащивающее вещество, поэтому нет необходимости добавлять какое-либо из вышеупомянутых подслащивающих веществ.
Предпочтительными фармацевтически приемлемыми ароматизирующими веществами, которые способны маскировать горький вкус компонентов малодозных композиций, служат такие фруктовые ароматизирующие вещества, как вишневая, малиновая, черносмородиновая или клубничная отдушка. Установлено, что в итраконазоловой композиции очень хорошие результаты дает сочетание двух вишневых отдушек в отношении как физико-химической стабильности, так и органолептической приемлемости. В высокодозных композициях требуются такие более сильные ароматизирующие вещества, как Caramel Chocolate flavour, Mint Cool flavour, Fantasy flavour и тому подобные фармацевтически приемлемые сильные ароматизирующие вещества. В готовой композиции каждое ароматизирующее вещество может содержаться в концентрации, находящейся в интервале от 0,05 до 1% (вес. /объем). Предпочтительнее использовать сочетания указанных сильных ароматизирующих веществ. Предпочтительнее использовать ароматизирующее вещество, которое в кислой среде композиции не подвергается никаким изменениям и не теряет ни вкуса, ни цвета.
Предпочтительная высокодозная композиция в соответствии с настоящим изобретением включает в себя по весу или объему от общего объема композиции:
(а) 4% (вес./объем) итраконазола;
(б) 60% (вес./объем) гидроксипропил- β- циклодекстрина;
(в) 10 об.% пропиленгликоля;
(г) кислоту или основание для регулирования величины pH композиции в интервале 2,0±0,1;
(д) 0,08% (вес./объем) натрийсахарина;
(е) до 1% (вес. /объем) одного или нескольких сильных ароматизирующих веществ и
(ж) воду.
Приготовление композиций в соответствии с настоящим изобретением далее описано со ссылкой на предпочтительную малодозную композицию, которая характеризуется нижеследующим составом (в процентах по весу или объему от общего объема композиции):
(а) 1% (вес./объем) итраконазола;
(б) 40% (вес./объем) гидроксипропил- β- циклодекстрина;
(в) 10 об.% пропиленгликоля;
(г) кислоту или основание для регулирования величины pH композиции в интервале 2,0±0,1;
(д) 0,06% (вес./объем) натрийсахарина;
(е) 19 об.% 70%-ного некристаллизующегося раствора сорбита
(ж) до 1% (вес./объем) одной или нескольких вишневых отдушек и
(з) воду.
Вышеуказанная предпочтительная малодозная композиция дополнительно, но необязательно, включает в себя до 0,1%, в частности 0,02%, карамельного подслащивающего вещества.
Аналогичные композиции могут быть приготовлены с использованием саперконазола, хотя при этом могут оказаться предпочтительнее другие ароматизирующие вещества.
Упомянутый способ получения включает в себя стадии
(а) растворения активнодействующего вещества в спиртовом сорастворителе и кислоте;
(б) растворения циклодекстрина в воде и добавления в него раствора, приготовленного на стадии (а), с перемешиванием до гомогенного состояния;
(в) добавления подслащивающего вещества (веществ) и ароматизирующего вещества (веществ);
(г) доведения кислотности до величины pH 2,0±0,1 и
(д) разбавления композиции до желаемого конечного объема.
Так, в частности, для приготовления 1 л вышеуказанной предпочтительной композиции 100 мл пропиленгликоля обрабатывают 3,76 мл концентрированной соляной кислоты, перемешивают и слегка подогревают. Добавляют 10 г итраконазола и перемешивание продолжают до гомогенизации. В отдельном сосуде 400 г гидроксипропил- β- циклодекстрина растворяют в 400 мл дистиллированной воды. При перемешивании в циклодекстриновый раствор медленно добавляют раствор активнодействующего вещества. Добавляют 190 мл раствора сорбита и перемешивают до полной гомогенизации. 0,6 г натрийсахарина растворяют в 50 мл дистиллированной воды и добавляют в эту смесь. Добавляют ароматизирующие вещества и величину pH смеси (на уровне приблизительно 1,7) 10 н. раствором гидроокиси натрия доводят до 2,0±0,1. Образовавшийся раствор разбавляют дистиллированной водой до конечного объема 1 л. Фармацевтическую лекарственную форму готовят фильтрованием вышеуказанного раствора и его расфасовкой в подходящие контейнеры, например в 100-миллилитровые стеклянные флаконы с навинчивающейся крышкой.
Предпочтительная фармацевтическая лекарственная форма включает в себя минимальный объем воздуха над раствором, предпочтителен такой инертный газ, как азот. Помимо исключения воздуха (кислорода), на максимальный срок годности такой композиции для перорального введения в организм благотворно влияет также хранение при температуре ниже 25oC.
В случае, если предусмотрена более простая композиция, не содержащая ароматизирующего вещества (веществ) и/или подслащивающего вещества (веществ), из способа получения стадию (в) частично или полностью исключают.

Claims (8)

1. Композиция для перорального введения, содержащая итраконазол или саперконазол, достаточное для их солюбилизации количество циклодекстрина или его производного, водную кислую среду в качестве основного жидкого носителя и спиртовой сорастворитель, выбранный из группы, состоящей из этанола, пропиленгликоля и глицерина, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит одно или более фармацевтически приемлемое интенсивное и одно или более основное подслащивающее вещество, а также одно или более фармацевтически приемлемое ароматизирующее вещество.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что циклодекстрином является гидроксипропил-β-циклодекстрин, средне-молекулярное замещение (МЗ) которого находится в интервале от 0,35 до 3 и который содержит менее 5% незамещенного β-циклодекстрина.
3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что спиртовой сорастворитель представляет собой пропиленгликоль.
4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что величина рН составляет от 1,9 до 2,1.
5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что интенсивное подслащивающее вещество выбирают из группы, включающей сахарин, натрий- или калийсахарин, а основное подслащивающее вещество выбирают из группы, включающей сорбит, маннит, сахарозу, фруктозу, мальтозу, глюкозу, жженый сахар или мед.
6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она включает в себя по весу или объему от общего объема композиции: 4% (вес./объем) итраконазола; 60% (вес. /объем) гидроксипропил-β-циклодекстрина; 10 об. % пропиленгликоля; кислоту или основание для регулирования величины рН композиции в интервале от 1,9 до 2,1; 0,08% (вес./объем) натрийсахарина; до 1% (вес./объем) одного или нескольких ароматизирующих веществ и воду.
7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она включает в себя по весу или объему от общего объема композиции: 1% (вес./объем) итраконазола или саперконазола; 40% (вес. /объем) гидроксипропил-β-циклодекстрина; 10 об.% пропиленгликоля; кислоту или основание для регулирования величины рН композиции в интервале от 1,9 до 2,1; 0,06% (вес./объем) натрийсахарина; 19 об. % 70 %-ного некристаллизирующегося раствора сорбита; до 1% (вес./объем) одного или нескольких ароматизирующих веществ; 0,02% (вес./объем) карамельного ароматизирующего вещества; воду.
8. Способ получения композиции для перорального введения, отличающийся тем, что итраконазол или саперконазол растворяют в спиртовом сорастворителе и кислоте, циклодекстрин или его производное растворяют в воде и в него добавляют раствор, приготовленный ранее, с перемешиванием до гомогенного состояния, добавляют подслащивающие и ароматизирующие вещества, регулируют кислотность до величины рН от 1,9 до 2,1 и разбавляют композицию до желаемого конечного объема.
RU96108776A 1993-09-30 1994-09-22 Пероральные противогрибковые композиции RU2118899C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12950493A 1993-09-30 1993-09-30
US129,504 1993-09-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96108776A RU96108776A (ru) 1998-07-10
RU2118899C1 true RU2118899C1 (ru) 1998-09-20

Family

ID=22440301

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96108776A RU2118899C1 (ru) 1993-09-30 1994-09-22 Пероральные противогрибковые композиции

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5707975A (ru)
EP (1) EP0721337B1 (ru)
JP (1) JP3034048B2 (ru)
CN (1) CN1086579C (ru)
AP (1) AP630A (ru)
AT (1) ATE209916T1 (ru)
AU (1) AU692180B2 (ru)
CA (1) CA2170622C (ru)
CY (1) CY2272B1 (ru)
CZ (1) CZ288026B6 (ru)
DE (1) DE69429359T2 (ru)
DK (1) DK0721337T3 (ru)
ES (1) ES2169087T3 (ru)
FI (1) FI115443B (ru)
HK (1) HK1010689A1 (ru)
HU (1) HU221632B1 (ru)
IL (1) IL111093A (ru)
MY (1) MY111136A (ru)
NO (1) NO308985B1 (ru)
NZ (1) NZ273619A (ru)
OA (1) OA10276A (ru)
PH (1) PH31594A (ru)
PL (1) PL313731A1 (ru)
PT (1) PT721337E (ru)
RO (1) RO115114B1 (ru)
RU (1) RU2118899C1 (ru)
SG (1) SG48826A1 (ru)
SK (1) SK282627B6 (ru)
TW (1) TW349870B (ru)
WO (1) WO1995008993A1 (ru)
ZA (1) ZA947619B (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2464024C2 (ru) * 2006-07-13 2012-10-20 Лос-Анджелес Биомедикал Рисерч Инститьют Эт Харбор-Юкла Медикал Сентер Композиции и способы лечения мукормикоза и других грибковых заболеваний
US8444985B2 (en) 2009-03-19 2013-05-21 Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor-ULCA Medical Center Vaccine compositions and methods for treatment of mucormycosis and other fungal diseases
RU2618456C2 (ru) * 2010-12-16 2017-05-03 Плэтформ Брайтворкс Ту, Лтд Фармацевтические препараты азолов для парентерального введения и способы их получения и применения для лечения заболеваний, чувствительных к азольным соединениям

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997039761A1 (en) 1996-04-19 1997-10-30 Alpha Therapeutic Corporation A process for viral inactivation of lyophilized blood proteins
AP2000001805A0 (en) 1997-10-22 2000-06-30 Jens Ponikau Use of antifungal agents for the topical treatment of fungus-induced mucositis.
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
IL145140A0 (en) 1999-03-24 2002-06-30 Fmc Corp Improved aqueous solubility pharmaceutical formulations
MX339071B (es) 1999-03-31 2016-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Almidon pregelatinizado en una formulacion de liberacion controlada.
WO2001001955A1 (en) * 1999-07-02 2001-01-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Nasal formulation of an antifungal
CA2291346A1 (en) 1999-11-26 2001-05-26 Bernard Charles Sherman Antifungal solutions
US6673373B2 (en) 2001-02-01 2004-01-06 Carlsbad Technology Inc. Antifungal formulation and the methods for manufacturing and using the same
US6806256B2 (en) 2001-03-05 2004-10-19 Ortho -Mcneil Pharmaceutical, Inc. Taste masked liquid pharmaceutical compositions
CA2363376A1 (en) * 2001-11-16 2003-05-16 Bernard Charles Sherman Solid pharmaceutical compositions for oral administration comprising itraconazole
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
WO2003101392A2 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel conazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods
US20030224006A1 (en) 2002-03-01 2003-12-04 Zaworotko Michael J. Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
US7446107B2 (en) * 2002-02-15 2008-11-04 Transform Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
US20070059356A1 (en) * 2002-05-31 2007-03-15 Almarsson Oern Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
AU2003243699B2 (en) * 2002-06-21 2009-01-15 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
CN1255105C (zh) * 2002-12-17 2006-05-10 上海医药工业研究院 齐拉西酮及其盐的水溶性包合物及其制备方法
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
CA2440172C (en) * 2003-09-05 2011-01-11 Bernard Charles Sherman Itraconazole solution
US20050074494A1 (en) * 2003-10-06 2005-04-07 Xiu-Xiu Cheng Itraconazole immediate release formulation
US20050118265A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-02 Anandi Krishnan Antifungal oral dosage forms and the methods for preparation
WO2005055952A2 (en) * 2003-12-08 2005-06-23 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Synergistic anti-cancer compositions
GR1005154B (el) 2005-02-09 2006-03-13 Verisfield (Uk) Ltd. Σταθερες φαρμακευτικες συνθεσεις ιτρακοναζολης σευδατικο περιβαλλον
US20090118721A1 (en) * 2005-07-21 2009-05-07 Eric Bornstein Near Infrared Microbial Elimination Laser System (NIMELS)
US20070082870A1 (en) * 2005-10-11 2007-04-12 Buchanan Charles M Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and antifungal azole compounds
MX2009003911A (es) 2006-12-04 2009-05-28 Supernus Pharmaceuticals Inc Formulaciones de liberacion inmediata, mejoradas de topiramato.
CA2716348C (en) 2008-02-21 2017-04-04 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Diamide inhibitors of cytochrome p450
US20100009009A1 (en) 2008-07-10 2010-01-14 Micropure, Inc. Method and composition for prevention and treatment of oral fungal infections
US20100233101A1 (en) 2009-02-13 2010-09-16 Micropure, Inc. Composition and method for the oxidative consumption of salivary biomolecules
CN102670490A (zh) * 2012-05-10 2012-09-19 南京特丰药业股份有限公司 一种伊曲康唑口服溶液及其制备方法
CN103230363A (zh) * 2013-03-29 2013-08-07 湖北凤凰白云山药业有限公司 一种抗真菌的口服溶液
CA3020197A1 (en) 2017-09-01 2019-03-01 Micropure, Inc. Aliphatic anionic compounds and oxidative compounds with improved stability and efficacy for use in pharmaceutical compositions
RU2707286C1 (ru) * 2019-07-02 2019-11-26 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" Фармацевтическая противогрибковая композиция на основе производного хлорфенилбутандиона и способ её получения
CN114191387A (zh) * 2021-12-26 2022-03-18 苏州海景医药科技有限公司 一种伏立康唑口服液的制备方法
CN114191386B (zh) * 2021-12-26 2024-03-12 苏州海景医药科技有限公司 一种波生坦口服溶液的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) * 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US4218458A (en) * 1978-06-23 1980-08-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4383992A (en) * 1982-02-08 1983-05-17 Lipari John M Water-soluble steroid compounds
US4659696A (en) * 1982-04-30 1987-04-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use
DE3346123A1 (de) * 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
US4863737A (en) * 1985-05-01 1989-09-05 University Of Utah Compositions and methods of manufacture of compressed powder medicaments
US4883785A (en) * 1984-07-27 1989-11-28 Chow Wing Sun Complex of anti-fungal agent and cyclodextrin and method
GB8506792D0 (en) * 1985-03-15 1985-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of y-cyclodextrin
US4870060A (en) * 1985-03-15 1989-09-26 Janssen Pharmaceutica Derivatives of γ-cylodextrin
US4916134A (en) * 1987-03-25 1990-04-10 Janssen Pharmacuetica N.V. 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
CA1326995C (en) * 1988-01-29 1994-02-15 Kozo Kurihara Cyclosporin compositions
DE69330248T2 (de) * 1992-03-18 2002-03-21 Janssen Pharmaceutica Nv Itraconazol- und saperconazolstereoisomere

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2464024C2 (ru) * 2006-07-13 2012-10-20 Лос-Анджелес Биомедикал Рисерч Инститьют Эт Харбор-Юкла Медикал Сентер Композиции и способы лечения мукормикоза и других грибковых заболеваний
US8444985B2 (en) 2009-03-19 2013-05-21 Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor-ULCA Medical Center Vaccine compositions and methods for treatment of mucormycosis and other fungal diseases
RU2618456C2 (ru) * 2010-12-16 2017-05-03 Плэтформ Брайтворкс Ту, Лтд Фармацевтические препараты азолов для парентерального введения и способы их получения и применения для лечения заболеваний, чувствительных к азольным соединениям

Also Published As

Publication number Publication date
FI961436A0 (fi) 1996-03-29
PH31594A (en) 1998-11-03
NO961233D0 (no) 1996-03-27
CZ288026B6 (cs) 2001-04-11
DK0721337T3 (da) 2002-03-25
NZ273619A (en) 1997-06-24
IL111093A (en) 2001-01-28
SK39996A3 (en) 1996-12-04
HU221632B1 (hu) 2002-12-28
IL111093A0 (en) 1994-11-28
DE69429359T2 (de) 2002-07-25
PL313731A1 (en) 1996-07-22
DE69429359D1 (de) 2002-01-17
TW349870B (en) 1999-01-11
SG48826A1 (en) 1998-05-18
AU692180B2 (en) 1998-06-04
RO115114B1 (ro) 1999-11-30
CZ82396A3 (en) 1996-06-12
PT721337E (pt) 2002-05-31
AP630A (en) 1998-03-10
ATE209916T1 (de) 2001-12-15
NO308985B1 (no) 2000-11-27
SK282627B6 (sk) 2002-10-08
ZA947619B (en) 1996-03-29
CY2272B1 (en) 2003-07-04
HK1010689A1 (en) 1999-06-25
CN1136776A (zh) 1996-11-27
FI961436A (fi) 1996-03-29
CN1086579C (zh) 2002-06-26
CA2170622A1 (en) 1995-04-06
OA10276A (en) 1997-10-07
FI115443B (fi) 2005-05-13
US5707975A (en) 1998-01-13
AP9600792A0 (en) 1996-04-30
EP0721337B1 (en) 2001-12-05
AU7697994A (en) 1995-04-18
CA2170622C (en) 1999-07-27
WO1995008993A1 (en) 1995-04-06
JPH09502989A (ja) 1997-03-25
EP0721337A1 (en) 1996-07-17
HUT74378A (en) 1996-12-30
ES2169087T3 (es) 2002-07-01
MY111136A (en) 1999-08-30
NO961233L (no) 1996-03-27
JP3034048B2 (ja) 2000-04-17
HU9600804D0 (en) 1996-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2118899C1 (ru) Пероральные противогрибковые композиции
JP2872412B2 (ja) 水性リスペリドン調合物
EP0994710B1 (fr) Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, comprenant une benzhydrylpiperazine et une cyclodextrine
US20050222086A1 (en) Alprazolam inclusion complexes and pharmaceutical composition thereof
RU96108776A (ru) Преоральные противогрибковые композиции
KR20070009671A (ko) 세르트랄린 및 술포알킬 에테르 시클로덱스트린을 함유하는맛 마스킹된 제제
US6077871A (en) Droloxifene pharmaceutical compositions
EA022751B1 (ru) Жидкая композиция деферипрона с замаскированным вкусом
CN113226285A (zh) 布雷那兰的口服配制品
KR101555908B1 (ko) 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 액상 제제 및 이의 제조방법
US5698562A (en) Palatable trimethoprim oral solution
JP2730581B2 (ja) アゼラスチン・エンボネート、その製法、該化合物を含有する経口投与用調剤、安定な水性懸濁液及びエーロゾル、これらの製法及び経口投与用懸濁液並びに固体調剤の製法
KR20040079012A (ko) 아세틸시스테인 함유 경구용 제제
EP4360620A1 (en) Pediatric oral pharmaceutical solution of ethosuximide
US20070021438A1 (en) Itraconazole solution
TH13323B (th) สารสูตรผสมของสารต้านเชื้อราสำหรับใช้ทางปาก
MXPA98009888A (en) Pharmaceutical compositions of droloxif