KR20040079012A - 아세틸시스테인 함유 경구용 제제 - Google Patents

아세틸시스테인 함유 경구용 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아세틸시스테인 함유 경구용 제제에 관한 것으로서, 구체적으로는 불쾌한 맛과 냄새에 의하여 복용에 불편함을 느끼는 아세틸시스테인 약물을 사이클로덱스트린을 사용하여 포접함으로써 불쾌한 맛과 냄새를 차폐하여 과립, 액제, 시럽 및 건조시럽의 형태로 제제 가능하도록 하고, 상기에 더하여 pH 조절제를 사용하여 최적의 pH를 유지함으로써 제제의 안정성을 향상시킨다.

Description

아세틸시스테인 함유 경구용 제제{Acetylcysteine oral dosage forms}
본 발명은 아세틸시스테인 함유 경구용 제제에 관한 것이다.
보다 상세하게는, 본 발명은 불쾌한 맛과 냄새에 의하여 복용에 불편함을 느끼는 아세틸시스테인 약물을 사이클로덱스트린을 사용하여 포접함으로써 불쾌한 맛과 냄새를 차폐하여 과립, 액제, 시럽 및 건조시럽의 형태로 제제 가능하도록 하고, 상기에 더하여 pH 조절제를 사용하여 최적의 pH를 유지함으로써 제제의 안정성을 향상시킨다.
일반적으로 아세틸시스테인 함유 제제의 복용시에 느끼는 불쾌감은 아세틸시스테인 성분 자체의 불쾌한 냄새와 맛에 기인한다. 또한 아세틸시스테인 함유 제제는 시간이 경과함에 따라 색이 변색되며 더욱 불쾌한 맛과 냄새를 나타내게 된다.
미국 특허 제5,707,646호에는 쓴맛이 매우 강한 마크롤라이드 계열 항생제를 녹는점이 40 ~ 120℃인 유드라짓 E(Eudragit®E)와 혼합하여 쓴맛을 은폐하여 건조시럽으로 제형화하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 유드라짓 E는 산성 내지는 약산성 조건에서 용해되며 중성 내지 알칼리성에서는 물이 투과되는 성질을 가지는 물질이므로 건조시럽을 물에 현탁시키면 시간이 경과함에 따라 약물의 쓴맛이 배어나와 쓴맛 차폐 효과가 소멸하는 단점이 있다. 따라서, 이 방법에 의해 제조된 건조시럽은 물에 현탁 후 바로 복용해야만 쓴맛 차폐의 효과가 나타난다고 할 수 있다.
미국 특허 제5,728,403호에는 메트로니다졸과 트리글리세라이드 혼합물 및 양이온성 코폴리머의 3 성분계로 이루어지는 쓴맛 차폐 시스템이 개시되어 있다. 상기 트리글리세라이드 혼합물은 융점이 낮아 체온에서 용융되고, 사용된 코폴리머는 낮은 산도에서 용해되는 특징이 있어 산성인 위액에서 약물이 용출되어 나오는 시스템으로 구성되어 있다. 그러나 이 발명의 경우도 고형 상태에서는 차폐 효과가 우수하나 시럽으로 제조하거나 물에 타서 복용할 때는 쓴맛 차폐 효과가 현저히 감소하는 문제점이 있다.
미국 특허 제5,405,617호에는 지방산 에스테르인 스테아릴스테아린산을 사용하여 약물의 쓴맛을 차폐한 기술을 개시하고 있다. 이 방법은 유기용매를 사용하지 않고 용융된 스테아릴스테아린산에 약물을 용해 또는 현탁시킨 후 고형화시키는 방법을 사용하고 있다. 그러나 유기용매 대신 스테아릴스테아린산을 사용할 경우 약물이 완전히 용해되기 어렵고 완전 용해가 되지 않은 조건에서 제조하면 쓴맛의 차폐 효과가 떨어지는 단점이 있어 쓴맛이 매우 강한 마크롤라이드 계열 약물의 쓴맛 차폐에는 효과적이지 못한 문제가 있다. 또한 적용된 약물의 범주가 항히스타민제와 소염진통제, 지사제 등에 한정되어 있으며 차폐 물질이 스테아릴스테아린산에 한정되므로 모든 약물에서 동일한 효과를 기대하기 어렵다.
영국특허 공개 제2,081,092호에는 염산탈암피실린, 염산인데놀롤, 염산하이드랄라진 등의 수용성 약물의 맛을 차폐하기 위해 왁스류, 지방산 에스테르 및 다양한 수용성 고분자를 혼합하여 제조되는 약물 조성물과 제조 방법을 소개하고 있다. 이 방법은 수용성 약물에만 한정되어 적용되며 사용한 고분자 또한 수용성이므로 액제에 적용시 쓴맛 차폐 효과가 감소하는 문제점을 가지고 있다.
따라서, 본 발명자들은 불쾌한 맛과 냄새로 인하여 경구 투여시에 특히, 시럽제 또는 액제의 투여시 불편함이 있었던 아세틸시스테인 함유 경구용 제제의 문제점을 해결하고자 노력한 결과, 아세틸시스테인 약물을 사이클로덱스트린으로 포접하여 과립 제제, 건조시럽, 시럽제 및 액제를 제조하면 아세틸시스테인의 불쾌한 맛과 냄새가 효과적으로 차폐되고, 또한 pH 조절제를 사용하여 최적의 pH를 유지하면 시간이 경과하여도 제제가 안정하게 유지되어 차폐 효과가 장기간 유효하게 지속되는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 아세틸시스테인의 불쾌한 맛과 냄새를 효과적으로 차폐한 과립 제제, 시럽제, 건조시럽 및 액제 등의 경구용 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 아세틸시스테인의 불쾌한 맛과 냄새를 효과적으로 차폐한 과립 제제, 시럽제, 건조시럽 및 액제를 제조하는 간단하고 경제적인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 불쾌한 맛과 냄새로 인하여 복용에 불편함을 느끼는 약물이 함유된 경구용 제제의 제조에 있어서, 불쾌한 맛과 냄새를 차폐하는 새로운 방법을 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명에 의하여 아세틸시스테인을 사이클로덱스트린으로 포접한 포접 화합물의 포접된 상태를 시차주사열랑계(differential scanning calorimeter; 이하 "DSC"로 약칭함)를 통하여 확인한 그래프이다.
A: 아세틸시스테인
B: 사이클로덱스트린
C: 아세틸시스테인-사이클로덱스트린 단순 혼합물(Physical mixture)
D: 아세틸시스테인-사이클로덱스트린 포접 화합물(Inclusion mixture)
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 아세틸시스테인과 사이클로덱스트린을 1:1 내지 6의 중량비로 혼합하여 아세틸시스테인을 사이클로덱스트린에 포접시킨 아세틸시스테인-사이클로덱스트린 포접 화합물을 함유하는 경구용 제제를 제공한다.
본 명세서에서 "아세틸시스테인"은 "아세틸시스테인 및 아세틸시스테인 복합성분"을 포함하는 개념으로서, "아세틸시스테인을 주성분으로 하는 약물"을 포괄적으로 지칭한다.
본 발명에서는 아세틸시스테인의 불쾌한 맛과 냄새를 차폐하기 위하여 사이클로덱스트린을 이용한다. 본 발명에 의한 사이클로덱스트린은 알파사이클로덱스트린, 베타사이클로덱스트린, 감마사이클로덱스트린 및 사이클로덱스트린 유도체로구성된 군에서 선택된 하나 이상을 포함한다.
사이클로덱스트린은 약간의 단맛을 가진 것으로 알려져 있으며, 또한 점성이 있어 약제의 제제성을 향상시키는 역할을 한다.
아세틸시스테인과 사이클로덱스트린의 중량비는 1:1 내지 1:6으로 혼합하는 것이 바람직하고, 이는 아세틸시스테인에 대한 사이클로덱스트린의 중량비가 1 미만인 경우에는 약물의 불쾌한 맛과 냄새를 효과적으로 차단하기에 미흡하고, 사이크로덱스트린의 중량비가 6 이상인 경우에는 물에 녹였을 때 완전히 용해되지 않을 수 있기 때문이다.
본 발명의 경구용 제제에서는 아세틸시스테인과 사이클로덱스트린을 1:1 내지 6의 중량비로 혼합하고 약제학적으로 주지인 포접 방법을 이용하여 아세틸시스테인을 사이클로덱스트린에 포접시킨다.
본 발명의 다른 실시 형태는 아세틸시스테인과 사이클로덱스트린을 1:1 내지 6의 중량비로 혼합하여 아세틸시스테인을 사이클로덱스트린에 포접시킨 아세틸시스테인-사이클로덱스트린 포접 화합물을 함유하고 제제의 pH가 6 내지 7.5로 유지되는 경구용 제제를 제공한다.
본 발명의 경구용 제제에서 pH를 6 내지 7.5로 맞추는 것은 최적의 pH를 유지함으로써, 시간이 경과하여도 제제가 안정하게 유지되어 아세틸시스테인 약물의 불쾌한 맛과 냄새의 차폐 효과를 오래 지속시키기 위함이다.
본 발명의 경구용 제제에는 제제의 pH를 6 내지 7.5로 조절하기 위하여 pH 조절제를 사용할 수 있다. 이러한 pH 조절제로는 구연산, 구연산나트륨, 호박산,호박산나트륨, 인산일수소나트륨, 인산나트륨 및 수산화나트륨으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 실시 형태는 아세틸시스테인과 사이클로덱스트린을 1:1 내지 6의 중량비로 혼합하여 아세틸시스테인을 사이클로덱스트린에 포접시킨 아세틸시스테인-사이클로덱스트린 포접 화합물을 함유하고, pH 조절제, 점증화제, 감미제, 보존제 또는 착향제를 더 포함하는 경구용 제제를 제공한다.
본 발명의 경구용 제제에는 점도를 증가시키기 위하여 점증화제를 사용할 수 있다. 이러한 점증화제로는 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메칠셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및 폴리비닐알코올로 구성된 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 경구용 제제에는 쓴맛을 개선하기 위하여 감미제를 사용할 수 있다. 본 발명에서 감미제로는 백당, 소르비톨, 만니톨, 아스파탐, 스테비오사이드 및 이들의 유도체로 구성된 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 경구용 제제에는 불쾌한 냄새를 차폐하는 데 도움이 되는 착향제를 사용할 수 있다. 착향제로는 딸기향, 포도향 및 오렌지향으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 경구용 제제에는 약제가 변성되는 것을 막기 위하여 보존제를 사용할 수 있으며, 이러한 보존제로는 파라옥시안식향산메칠, 파라옥시안식향산프로필, 데히드로초산나트륨 및 안식향산나트륨으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상을 포함한다.
본 발명은 아세틸시스테인과 사이클로덱스트린을 1:1 내지 6의 중량비로 혼합하는 단계 및 아세틸시스테인을 사이클로덱스트린에 포접시키는 단계를 포함하는 아세틸시스테인 함유 경구용 제제의 제조 방법을 제공한다.
상기 아세틸시스테인을 사이클로덱스트린에 포접시키는 바람직한 방법으로는 포화 수용액법, 혼연법, 건조법 및 동결 건조법을 이용할 수 있다.
포화 수용액법 중 직접법을 이용하는 경우에는, 아세틸시스테인과 사이클로덱스트린을 1:1 내지 6의 중량비로 포화 수용액을 만들고 30분 내지 수시간 교반 혼합하면 포접물이 침전으로 얻어진다. 계속해서 물을 증발시키면 온도가 떨어져 결정이 생성되고 그 후 건조시켜 포접물을 얻는다.
혼연법 중 슬러리법을 이용하는 경우에는, 아세틸시스테인과 사이클로덱스트린을 1:1 내지 6의 중량비로 혼합하고 물을 가하여 슬러리상으로 만든 후 교반기 등으로 잘 혼합하여 포접물을 얻는다. 시간이 지나면서 겔상이 되면 포접물이 생성된 것으로 본다.
또한 혼연법 중 분체법을 이용하는 경우에는, 먼저 사이클로덱스트린에 에탄올 또는 프로필렌글리콜을 혼합한 후 아세틸시스테인에 대한 사이클로덱스트린 중량비가 1:1 내지 6이 되도록 아세틸시스테인을 첨가하고 충분히 혼연시킨 후 에탄올 또는 프로필렌글리콜을 제거시키면 분말의 포접물을 얻을 수 있다.
건조법 중 분무건조법을 이용하는 경우에는, 먼저 사이클로덱스트린을 진하게 용해한 후 이 용액 중에 아세틸시스테인에 대한 사이클로덱스트린 중량비가 1:1 내지 6이 되도록 아세틸시스테인을 가하여 교반한다. 포접물이 생성되면 스프레이드라이어로 분무 건조시킨다.
동결 건조법을 이용하는 경우에는 아세틸시스테인과 사이클로덱스트린을 1:1 내지 6의 중량비로 혼합하여 동결 건조하여 포접물을 얻는다.
포접물 즉, 아세틸시스테인-사이클로덱스트린 포접 화합물의 생성 여부는 DSC 등 공지의 방법으로 확인할 수 있다(도 1 참조).
본 발명의 경구용 제제는 상기와 같은 포접 방법으로 수득한 아세틸시스테인-사이클로덱스트린 포접 화합물 0.1 내지 70 중량%에 pH 조절제 0.1 내지 10 중량%, 점증화제 0.1 내지 10 중량%, 감미제 0.1 내지 50 중량% 및 착향제 0.1 내지 10 중량%을 혼합하여 과립 또는 건조시럽의 형태로 제형화한다.
또한, 본 발명의 다른 실시 형태에 의한 경구용 제제는 상기와 같은 포접 방법으로 수득한 아세틸시스테인-사이클로덱스트린 포접화합물 0.1 내지 70 중량%를 정제수에 용해하고, pH 조절제 0.1 내지 10 중량%, 점증화제 0.1 내지 10 중량%, 감미제 0.1 내지 50% 및 착향제 0.1 내지 10 중량%를 첨가하여 용해 또는 분산시켜서 액제 또는 시럽제의 형태로 제형화한다.
기타, 약제학적으로 주지의 방법으로 본 발명의 경구용 제제를 제형화할 수 있음이 또한 명백하다.
본 발명은 불쾌한 맛과 냄새를 가진 약물과 사이클로덱스트린을 1:1 내지 6의 중량비로 혼합하고 약물을 사이클로덱스트린으로 포접하여 약물의 불쾌한 맛과 냄새를 차폐하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 실시 형태에 의하면, 약물-사이클로덱스트린 포접화합물 0.1내지 70 중량%에 0.1 내지 10 중량%의 pH 조절제, 0.1 내지 10 중량%의 점증화제, 0.1 내지 50 중량%의 감미제 및 0.1 내지 10 중량%의 착향제를 혼합하거나 또는 그 혼합물을 정제수에 용해 또는 분산시켜 과립, 건조 시럽, 시럽 및 액상 형태로 제제하는 약물의 불쾌한 맛과 냄새를 차폐하는 방법을 제공한다.
본 발명에 의한 차폐 방법을 이용할 수 있는 약물로는 아스피린, 이부프로펜, 아세트아미노펜, 케토프로펜, 나프록센, 디클로페낙, 아세클로페낙, 플루비프로펜, 피록시캄, 인도메타신 등이 있다.
이하, 실시예에 의하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니며 청구범위에 기재된 본 발명의 보호 범위 내에서 다양한 변형 및 보완이 가능하다는 것은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.
<실시예 1> 아세틸시스테인 함유 액제의 제조
약물로서 아세틸시스테인 2 g과 베타사이클로덱스트린 2 g을 정제수 1000 ml에 첨가하여 포화 수용액을 만들었다. 이 포화 수용액을 3 시간 가량 교반 혼합하여 침전이 생기는 것을 확인하고, 계속해서 37℃에서 12시간 가량 교반 혼합하여 물을 증발시키고 그 후 감압건조기를 사용하여 건조시켜 아세틸시스테인-베타사이클로덱스트린 포접 화합물을 4 g 얻었다.
상기 포접 화합물 4 g을 정제수 100 ml에 용해시키고 여기에 pH 조절제로서 구연산 0.5 g 및 구연산나트륨 1 g을 첨가하고, 점증화제로 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 2.76 g, 감미제로 백당 10 g 및 스테비오사이드 0.5 g, 보존제로 파라옥시안식향산메칠 0.8 g 및 파라옥시안식향산프로필 0.2 g, 착향제로 포도향 1 g을 용해하여 액제를 제조하였다.
<실시예 2>
상기 실시예 1의 조성에서 감미제로 백당 5 g, 소르비톨 5 g 및 스테비오사이드 0.5 g을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 아세틸시스테인 함유 액제를 제조하였다.
<실시예 3>
상기 실시예 1의 조성에서 베타사이클로덱스트린을 2.5 g 사용한 것과 pH 조절제로 구연산 1 g, 구연산나트륨 0.5 g, 호박산 0.5 g 및 인산일수소나트륨 1 g, 점증화제로 메칠셀룰로오스 2.76 g, 감미제로 아스파탐 1 g 및 소르비톨 5 g, 착향제로 오렌지향 1 g을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 아세틸시스테인 함유 액제를 제조하였다.
<실시예 4>
상기 실시예 3의 조성에서 점증화제로 메칠셀룰로오스 1 g, 감미제로 백당 15 g, 소르비톨 1 g 및 스테비오사이드 500 mg을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 실시하여 아세틸시스테인 함유 액제를 제조하였다.
<실시예 5>
상기 실시예 1의 조성에서 착향제로 딸기향을 1 g을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 아세틸시스테인 함유 액제를 제조하였다.
<실시예 6>
상기 실시예 1의 조성에서 감미제로 아스파탐 1.5 g을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 아세틸시스테인 함유 액제를 제조하였다.
<비교예 1>
상기 실시예 1의 조성에서 베타사이클로덱스트린을 1 g 사용한 것과 pH 조절제로 구연산 0.5 g, 구연산나트륨 1 g, 호박산 1 g 및 인산일수소나트륨 0.5 g, 점증화제로 히드록시프로필셀룰로오스 2 g 및 에칠셀룰로오스 1.5 g, 감미제로 백당 10 g 및 아스파탐 0.5 g, 착향제로 딸기향 1 g을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 아세틸시스테인 함유 액제를 제조하였다.
<비교예 2>
상기 비교예 1의 조성에서 점증화제로 히드록시프로필셀룰로오스 2.76 g, 감미제로 소르비톨 10 g 및 아스파탐 0.5 g을 사용한 것을 제외하고는 상기 비교예 1과 동일한 방법으로 실시하여 아세틸시스테인 함유 액제를 제조하였다.
<비교예 3>
상기 실시예 1의 조성에서 베타사이클로덱스트린을 사용하지 않은 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 아세틸시스테인 함유 액제를 제조하였다.
상기 실시예 및 비교예에 따른 아세틸시스테인 함유 경구용 제제에 대한 조성을 하기 표 1에 정리하였다.
성분명(g) 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 비교예1 비교예2 비교예3
주약 아세틸시스테인 2 2 2 2 2 2 2 2 2
pH조절제 구연산 0.5 0.5 1 1 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
구연산나트륨 1 1 0.5 0.5 1 1 1 1 1
호박산 - - 0.5 0.5 - - 1 1 -
인산일수소나트륨 - - 1 1 - - 0.5 0.5 -
점증화제 히드록시프로필메칠셀룰로오스 2.76 2.76 - - 2.76 2.76 - - 2.76
히드록시프로필셀룰로오스 - - - - - - 2 2.76 -
메칠셀룰로오스 - - 2.76 1 - - - - -
에칠셀룰로오스 - - - - - 1 1.5 - -
감미제 백당 10 5 - 15 10 10 10 - 10
소르비톨 - 5 5 1 - - - 10 -
아스파탐 - - 1 - - 1.5 0.5 - -
스테비오사이드 0.5 0.5 - 0.5 0.5 - - 0.5 0.5
보존제 메칠파라벤 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8
프로필파라벤 0.3 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
착향제 딸기향 - - - - 1 1 1 1 -
오렌지향 - - 1 1 - - - - -
포도향 1 1 - - - - - - 1
사이클로덱스트린 베타사이클로덱스트린 2 2 2.5 2.5 2 2 1 1 -
<실험예 1> 맛에 대한 관능 평가
상기 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 5, 실시예 6, 비교예 1, 비교예 2 및 비교예 3에 따라서 제조된 총 9종의 액제를, 각 10명으로 구성된 세 군의 평가 집단을 구성하여 일정 시간 간격으로 경구 투여한 후 맛에 대해 각각 점수를 주도록 하여 평가하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
점수는 매우 나쁜 경우 1점, 나쁜 경우 2점, 조금 나쁜 경우 3점, 보통인 경우 점, 조금 좋은 경우 5점, 좋은 경우 6점, 매우 좋은 경우를 7점으로 평가하도록 하였다.
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 비교예1 비교예2 비교예3
1군 6.1 2.9 3.7 5.7 5.9 3.3 3.0 3.5 3.1
2군 6.3 2.7 3.9 5.8 6.0 3.4 3.1 3.4 3.0
3군 6.5 2.7 4.0 5.5 5.7 3.3 3.3 3.6 3.0
평균 6.3 2.76 3.86 5.66 5.86 3.33 3.13 3.5 3.03
상기 결과에서 볼 수 있듯이, 맛은 본 발명의 실시예 1, 실시예 4 및 실시예 5에 따라 제조된 액제에서 가장 좋은 반응이 나타났으며, 비교예 3에서 확인할 수 있는 바와 같이 사이클로덱스트린을 사용하지 않거나 약물의 중량에 대하여 1 미만의 중량비로 사용된 경우에는 쓴맛이 많이 남아 있게 된다. 이는 아세틸시스테인의 쓴맛이 사이클로덱스트린에 의해 효과적으로 차폐되는 것을 나타내는 것이다.
또한 감미제로는 스테비오사이드 및 그 유도체를 사용했을 경우 가장 맛이 좋은 것으로 나타났다.
<실험예 2> 향에 대한 관능 평가
상기 실험예 1에서와 마찬가지로, 상기 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 5, 실시예 6, 비교예 1, 비교예 2 및 비교예 3에 따라서 제조된 총 9종의 액제를, 각 10명으로 구성된 세 군의 평가 집단을 구성하여 일정 시간 간격으로 경구 투여한 후 향에 대해 각각 점수를 주도록 하여 평가하였다. 점수에 대한 기준도 동일하다.
그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 비교예1 비교예2 비교예3
1군 6.0 5.5 4.3 4.4 4.0 5.6 3.9 4.0 4.0
2군 6.2 5.4 4.2 4.3 4.1 5.7 3.7 3.9 3.7
3군 6.4 5.3 4.5 4.3 4.0 5.5 3.6 3.8 3.8
평균 6.2 5.4 4.33 4.33 4.03 5.6 3.73 3.9 3.83
상기 결과에서 볼 수 있듯이, 향은 실시예 1, 실시예 2및 실시예 6에 따라제조된 시럽제에서 가장 좋은 반응이 나타났으며, 비교예 1, 비교예 2 및 비교예 3에서 확인할 수 있는 바와 같이 사이클로덱스트린을 사용하지 않거나, 약물의 중량에 대하여 1 이하의 중량비로 사용된 경우에는 불쾌한 향이 많이 남아 있게 된다.
이는 아세틸시스테인의 불쾌한 향이 사이클로덱스트린에 의해 효과적으로 차폐되는 것을 나타내는 결과이며, 또한 착향제로 포도향을 사용했을 경우 반응이 가장 좋게 나타났다.
<실험예 3> 안정성에 대한 평가
상기 실시예 1에 따라 제조된 3개의 샘플을 대상으로(Lot no. PA001, 002, 003) 안정성 시험을 행하였다.
제제의 성상은 직접 육안으로 관찰하였으며, 약물 확인은 액제 10 ㎖을 취하여 3N 염산으로 pH 2로 만들었다. 이 액에 염화나트륨 2 g을 넣고 실온에서 방치한 후 여과하고 잔사를 건조시킨 후 적외부흡수스펙트럼법으로 확인하였다. 함량 시험은 액제 50 ㎖를 취하여 아황산수소나트륨으로 희석시킨 후 HPLC(이동상: pH3.0 인산이수소칼륨수용액; 검출파장: 214nm; 유속: 1.5ml/min; 컬럼: Supelcosil LC-18(15cm×4.6mm))로 시험하였으며, 기타 다른 시험들은 모두 대한약전 등에 기술된 주지의 방법으로 수행하였다.
Lot no. PA001에 대한 가속시험
시험항목 시험기준 경시개월[보존조건 40℃(±1), 75%RH(±5)]
제조직후 2개월 4개월 6개월
성상 미백색의 특이한 냄새가 나는 시럽 좌동 좌동 좌동 좌동
확인 아세틸시스테인 양성 양성 양성 양성
중량(용량)편차시험 95.0ml ~ 105.0 ml(100±5%) 적합 적합 적합 적합
pH시험 pH6 ~ 7.5 7.1 6.8 6.7 6.5
미생물허용시험 세균, 진균 음성 음성 음성 음성
비중 1.0200 ~ 1.1500 1.131 1.127 1.125 1.12
보존제시험 표시량 이하 이하 이하 이하 이하
함량시험 아세틸시스테인 90.0~110.0% 99.86% 98.01% 97.51% 95.43%
Lot no. PA002에 대한 가속시험
시험항목 시험기준 경시개월[보존조건 40℃(±1), 75%RH(±5)]
제조직후 2개월 4개월 6개월
성상 미백색의 특이한 냄새가 나는 시럽 좌동 좌동 좌동 좌동
확인 아세틸시스테인 양성 양성 양성 양성
중량(용량)편차시험 95.0ml ~ 105.0 ml(100±5%) 적합 적합 적합 적합
pH시험 pH6 ~ 7.5 7.2 6.9 6.6 6.4
미생물허용시험 세균, 진균 음성 음성 음성 음성
비중 1.0200 ~ 1.1500 1.121 1.118 1.115 1.113
보존제시험 표시량 이하 이하 이하 이하 이하
함량시험 아세틸시스테인 90.0~110.0% 100.06% 98.61% 97.63% 95.38%
Lot no. PA003에 대한 가속시험
시험항목 시험기준 경시개월[보존조건 40℃(±1), 75%RH(±5)]
제조직후 2개월 4개월 6개월
성상 미백색의 특이한 냄새가 나는 시럽 좌동 좌동 좌동 좌동
확인 아세틸시스테인 양성 양성 양성 양성
중량(용량)편차시험 95.0ml ~ 105.0 ml(100±5%) 적합 적합 적합 적합
pH시험 pH6 ~ 7.5 6.9 6.7 6.5 6.4
미생물허용시험 세균, 진균 음성 음성 음성 음성
비중 1.0200 ~ 1.1500 1.114 1.111 1.107 1.105
보존제시험 표시량 이하 이하 이하 이하 이하
함량시험 아세틸시스테인 90.0~110.0% 99.73% 99.07% 97.66% 95.34%
상기 표에서 알 수 있는 바와 같이, 가속조건 하에서 6개월 동안 모두 시험기준에 적합한 것으로 나타나, 본 발명에 의한 액제의 품질은 별도의 분해 생성물이 없고 안정한 것으로 판단된다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명은 불쾌한 맛과 냄새에 의하여 복용에 불편함을 느끼는 아세틸시스테인 약물을 사이클로덱스트린을 사용하여 포접함으로써 불쾌한 맛과 냄새를 차폐하여 과립, 액제, 시럽 및 건조시럽 등의 다양한 형태의 경구용 제제로 제공될 수 있으며, 간단하고 경제적인 방법으로 조제가 가능하다.
또한, 본 발명의 아세틸시스테인 함유 경구용 제제는 pH 조절제를 사용하여 최적의 pH를 유지함으로써 제제의 안정성이 크게 개선된다.

Claims (16)

  1. 아세틸시스테인 함유 경구용 제제에 있어서,
    아세틸시스테인과 사이클로덱스트린이 1:1 내지 6의 중량비로 포함되고,
    아세틸시스테인이 사이클로덱스트린에 포접되어 있는 경구용 제제.
  2. 제1 항에 있어서,
    상기 사이클로덱스트린은 알파사이클로덱스트린, 베타사이클로덱스트린, 감마사이클로덱스트린 및 사이클로덱스트린 유도체로 구성된 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 경구용 제제.
  3. 제1 항에 있어서,
    제제의 pH가 6 내지 7.5로 유지되는 경구용 제제.
  4. 제3 항에 있어서,
    제제의 pH를 조절하기 위하여 pH 조절제를 더 포함하는 경구용 제제.
  5. 제4 항에 있어서,
    pH 조절제는 구연산, 구연산나트륨, 호박산, 호박산나트륨, 인산일수소나트륨, 인산나트륨 및 수산화나트륨으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는경구용 제제.
  6. 제3 항에 있어서,
    점증화제, 감미제, 보존제 또는 착향제를 더 포함하는 경구용 제제.
  7. 제6 항에 있어서,
    감미제는 백당, 소르비톨, 만니톨, 아스파탐, 스테비오사이드 및 이들의 유도체로 구성된 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 경구용 제제.
  8. 제6 항에 있어서,
    점증화제는 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메칠셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및 폴리비닐알코올로 구성된 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 경구용 제제.
  9. 제6 항에 있어서,
    착향제는 딸기향, 포도향 및 오렌지향으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 경구용 제제.
  10. 제6 항에 있어서,
    보존제는 파라옥시안식향산메칠, 파라옥시안식향산프로필, 데히드로초산나트륨 및 안식향산나트륨으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 경구용 제제.
  11. 아세틸시스테인 함유 경구용 제제의 제조 방법에 있어서,
    아세틸시스테인과 사이클로덱스트린을 1:1 내지 6의 중량비로 혼합하는 단계; 및
    아세틸시스테인을 사이클로덱스트린에 포접시키는 단계를 포함하는 제조 방법.
  12. 제11 항에 있어서,
    포접 방법은 포화수용액법, 혼연법, 건조법 또는 동결건조법인 제조 방법.
  13. 제11 항에 있어서,
    상기 아세틸시스테인-사이클로덱스트린 포접화합물 0.1 내지 70 중량%과 pH 조절제 0.1 내지 10 중량%, 점증화제 0.1 내지 10 중량%, 감미제 0.1 내지 50중량% 및 착향제 0.1 내지 10 중량%을 혼합하는 단계를 더 포함하는 제조 방법.
  14. 제11 항에 있어서,
    아세틸시스테인-사이클로덱스트린 포접화합물 0.1 내지 70 중량%과 pH 조절제 0.1 내지 10 중량%, 점증화제 0.1 내지 10 중량%, 감미제 0.1 내지 50% 및 착향제 0.1 내지 10 중량%을 정제수에 용해 또는 분산시키는 단계를 더 포함하는 제조 방법.
  15. 약물의 불쾌한 맛과 냄새를 차폐하는 방법에 있어서,
    불쾌한 맛과 냄새를 가진 약물과 사이클로덱스트린을 1:1 내지 6의 중량비로 혼합하고, 약물을 사이클로덱스트린으로 포접하는 차폐 방법.
  16. 제15 항에 있어서,
    상기에 더하여 약물-사이클로덱스트린 포접화합물 0.1 내지 70 중량%에 0.1 내지 10 중량%의 pH 조절제, 0.1 내지 10 중량%의 점증화제, 0.1 내지 50 중량%의 감미제 및 0.1 내지 10 중량%의 착향제를 혼합하거나 또는 그 혼합물을 정제수에 용해 또는 분산시켜 과립, 건조 시럽, 시럽 및 액상 형태로 제제하는 차폐 방법.
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