WO2018160043A1 - 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 포접 복합체를 포함하는 구강 투여용 제제 - Google Patents

바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 포접 복합체를 포함하는 구강 투여용 제제 Download PDF

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varenicline
cyclodextrin
pharmaceutically acceptable
acid
formulation
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전홍렬
권도우
이봉상
맹슬기
박수준
곽성신
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Definitions

  • the present invention relates to a formulation comprising varenicline and a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and more particularly, to an oral formulation comprising varenicline and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Varenicline has the formula:
  • Varenicline is 5,8,14-triazatetracyclo [10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ] -hexadeca-2 (11), 3,5,7,9-pentane or 7,8, Also referred to as 9,10-tetrahydro-6,10-methano-6H-pyrazino [2,3-h] [3] -benzazine.
  • Varenicline and its pharmaceutically acceptable acid addition salts are mentioned in International Publication WO1999 / 35131.
  • varenicline binds to neuronal nicotinic acetylcholine specific receptor sites and is useful for modulating cholinergic action.
  • varenicline can be used, for example, in inflammatory bowel disease (including but not limited to ulcerative colitis, necrotic pyoderma and Crohn's disease), irritable bowel syndrome, convulsive myotonia, chronic pain, acute pain, non-tropic sprue ( celiac sprue), cystitis, vasoconstriction, anxiety, panic disorder, depression, bipolar disorder, autism, sleep disorders, parallax syndrome, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), cognitive dysfunction, hypertension, bulimia, anorexia, obesity, heart Arrhythmia, hyperacid secretion, ulcers, chromogenic adenomas, advanced nuclear palsy, drug dependence and drug addiction (eg, nicotine (and / or) tobacco products), dependence on alcohol, benzodiazepines, barbiturates,
  • Varenicline tartarate is available in tablets containing 1 mg or 0.5 mg and is used as an anti-smoking therapy adjuvant to reduce nicotine addiction or to help addiction or reduce tobacco consumption.
  • Varenicline may be administered by various routes, but an oral dosage form is preferable in view of convenience of carrying and taking, and more preferably, oral dispersible formulation.
  • varenicline has a characteristic bitter taste and a problem that can cause discomfort when the neck is over, and dispersible oral dispersible formulations for oral administration, especially oral administration, such as oral dissolving film, oral shelf It is not easy to prepare into tablets, suspensions, suspension tablets, fast disintegrating tablets, oral disintegrating capsules, oral disintegrating granules, oral disintegrating troches, sublingual tablets, powders and / or chewable tablets.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the form of a clathrate to mask vareniclin-specific bitter taste, improve content uniformity in the formulation, It is intended to provide a formulation with improved formulation stability.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a new type of manufacturing method that can reduce the reduction of varenicline content and the reduction of the softening material in the formulation of the formulation containing varenicline.
  • the present invention seeks to provide a method which can improve the stability of the active ingredient.
  • the present invention includes a clathrate complex formed by inclusion of barrenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a cyclodextrin, a pharmaceutical preparation for oral administration, a method for preparing the same, and a subject in need thereof It provides a method of treatment by administration to the oral cavity.
  • Varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof was intended to be used as a disintegrating preparation in the oral cavity to obtain a rapid effect, but due to the unique bitter taste of the ingredient, excessive flavoring or sweetening agent was used, and thus, There was a problem of inhibiting stability.
  • the inventors of the present invention have recognized and studied that the characteristic unpleasant taste of varenicline is problematic. The invention was completed.
  • the inventors of the present invention confirmed that the cyclodextrin, when provided as a clathrate using a cyclodextrin, in particular betacyclodextrin, can improve the uniformity of the drug content and the formulation stability of the formulation due to the cyclodextrin, It was completed.
  • the inventors of the present invention came to realize that the clathrate formed by the addition of cyclodextrin can improve the stability of varenicline and reduce the flexible material.
  • the cyclodextrins of the present invention have been found to have excellent ability to form clathrates and to block the unpleasant taste of varenicline or its pharmaceutically acceptable salts.
  • the preparation of the present invention not only blocks the unpleasant taste due to the inclusion of cyclodextrin, but also improves the uniformity of the drug content and the formulation stability.
  • the present invention can provide a pharmaceutical formulation for oral administration with improved throat turnover of the formulation.
  • Cyclodextrins are cyclodextrins (Cyclodextrin, CD) is a cylindrical compound obtained by cyclization of 6-12 glucose residues obtained by liquefying starch with CGTase.
  • the inventors of the present invention have excellent ability to form a clathrate, especially when adding beta cyclodextrin ( ⁇ -cyclodextrin) among the cyclodextrins, it was able to effectively block the unpleasant taste. In addition, it was confirmed that the drug content can be uniformly distributed in the formulation, and the ability to form the film and provide a formulation of appropriate hardness is excellent.
  • the present invention uses varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the 'inclusion complex' as used herein may be understood as a clathrate compound, and cyclodextrin and varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof react with varenicline or a pharmaceutically acceptable compound in a network of cyclodextrins. It means a form containing all or part of the salt. It is obtained by dissolving cyclodextrin and drug in a suitable solvent and reacting for a certain time, and it is possible to prepare the product in the state dissolved in the liquid.In addition, when used as dry matter, it is continuously separated by filtration and / or volatilizing the solvent under reduced pressure. It can obtain and use for a formulation.
  • 'active ingredient' means a therapeutically active compound, any prodrug thereof, and pharmaceutically acceptable salts and solvates of the compound and its prodrug.
  • the 'component' is any excipient, plasticizer, disintegrant, diluent, solvent, penetration enhancer, preservative that can be formulated with varenicline, prodrug or pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof. All materials that make up pharmaceutical formulations, including buffers, gel formers, lubricants, carriers, stabilizers, gels, dyes, pigments, surfactants, inert fillers, tackifiers, texturizers, emollients, emulsifiers and mixtures thereof it means.
  • 'bareniclin' includes a parent drug, a prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable salt, solvate of the parent drug and a prodrug thereof.
  • the parent drug of varenicline is described in international publication WO1999 / 35131, the contents of which are incorporated herein by reference.
  • Methods of making varenicline are described in US Pat. No. 6,410,550, the contents of which are incorporated herein by reference.
  • the cleavage of the racemic mixture of varenicline is described in international publication WO2001 / 62736, the contents of which are incorporated herein by reference.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention may include a varenicline derivative instead of or in combination with varenicline. Therefore, the pharmaceutical preparations according to the present invention may include derivatives having pharmacological activity equivalent to varenicline.
  • 'pharmaceutically acceptable means that the composition must be chemically, physically, and / or toxicologically compatible with the other ingredients of the composition, and / or the mammal being treated therefrom.
  • salts means non-toxic acid addition salts derived from inorganic and organic acids.
  • Suitable salt derivatives include, for example, halides, tosylates, mesylates, thiocyanates, sulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, arylsulfonates, alkylsulfates, fumarates, oxalates, phosphonates, phosphates , Monohydrogen-phosphate, dihydrogenphosphate, metaphosphate, pyrophosphonate, alkanoate, cycloalkylalkanoate, arylalconate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, fumarate, Glucoheptanoate, Glycerophosphate, Lactate, Maleate, Nicotinate, Palmitate, Pectinate, Picrate, Pivalate, Succinate, Tartrate, Citrate, Camphorate, Camphorsulf
  • varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof is varenicline salicylate, varenicline sulfate, varenicline fumarate, varenicline oxalate, varenicline hydrochloride, varenicline hydrobromide At least one selected from the group consisting of varenicline citrate, varenicline malate, varenicline succinate, varenicline phosphate, varenicline tosylate, varenicline tartrate and varicrine mesylate.
  • Acid addition salts can be prepared by conventional methods such as dissolving the compound in an excess of aqueous acid solution and precipitating the salt using a water miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile. Equivalent molar amounts of the compound and acid or alcohol in water can be heated and the mixture can then be evaporated to dryness or the precipitated salts can be suction filtered.
  • a water miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile.
  • varenicline tartrate varenicline fumarate, varenicline oxalate, varenicline salicyl Latene, varenicline sulfate, varenicline fumarate, varenicline oxalate, varenicline hydrochloride, varenicline hydrobromide, varenicline citrate, varenicline malate, varenicline succinate, bar
  • varenicline tartrate varenicline tartrate
  • varenicline salicylate or mixtures thereof be used.
  • Formulation according to an embodiment of the present invention includes an inclusion complex made by the active ingredient is included in cyclodextrin (cyclodextrin).
  • Cyclodextrins that can be used herein include beta-cyclodextrin, alpha-cyclodextrin, gamma-cyclodextrin, and preferably include beta-cyclodextrin. Not only is the effect of masking bitter taste excellent, it can help uniform dispersion of the active ingredient.
  • formulations prepared using beta-cyclodextrin as a taste masking agent can express a fast medicinal effect while having an excellent effect of masking bitter taste in the oral cavity.
  • cyclodextrin may be a derivative containing a hydroxypropyl or methyl group.
  • the formulation for oral administration comprising varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 20: 1 to 1: 15,000 of barreniclin or a pharmaceutically acceptable salt thereof: cyclodextrin.
  • Varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof: cyclodextrin may be included in a weight ratio of 10: 1 to 1: 5,000, preferably 10: 1 to 1: 10,000.
  • the taste masking effect may be excellent, the formulation stability of the formulation may be excellent, and the dispersibility of the drug may be excellent.
  • a small amount of sweetener or flavoring agent may be used when the content is in the range, and it may increase the palatability of the preparation because of good throat. It also has excellent disintegration rate, texture, and ease of taking in the oral cavity.
  • the cyclodextrins that form and remain in the varenicline-cyclodextrin inclusion complex when included in the content range may help to improve drug uniformity in the formulation.
  • the formulations of the present invention may particularly improve drug stability in the formulations.
  • the improved stability of the formulations of the present invention may be understood to include the meaning that varenicline or its pharmaceutically acceptable salts in the formulations are less prone to degradation by water and can reduce the occurrence of analogues. .
  • the formulation may be provided in a film formulation, wherein the weight ratio of varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof: cyclodextrin is from 2: 1 to 1: 230 (varenicline or pharmaceutically thereof). Acceptable salts: cyclodextrin), preferably in a film formulation of 1: 3.5-1: 110.
  • the formulation may be provided as a fast disintegrating tablet, wherein the weight ratio of varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof: cyclodextrin is from 1: 4 to 1: 520 (vareniclin or a pharmaceutical thereof) Or an acceptable salt: cyclodextrin), preferably in a fast disintegrating tablet, preferably from 1: 3.5 to 1: 280.
  • chewable tablets, dispersible tablets, chewing gum, granules, foamed granules, powders, thin tablets, adhesion tablets may include 2: 1 to 1: 2000 preferably 1: 1 to 1: 1000.
  • the ratio represents the weight ratio
  • the organic acid is formic acid, glyoxylic acid, oxalic acid, glycolic acid, acrylic acid, pyruvic acid, malonic acid, Propanoic acid, 3-hydrocypropanoic acid, lactic acid, glyceric acid, fumaric acid, maleic acid, oxaloacetic acid ( oxaloacetic acid, crotonoic acid, acetoacetic acid, 2-oxobutanoic acid, methylmalonic acid, succinic acid, malic acid, L-tartaric acid, DL-tartaric acid, meso-tartaric acid, meso-tartaric acid, butanoic acid, isobutanoic acid, hydroxybutanoic acid acid), itaconic acid, mesaconic acid, oxoglutaric acid, glutaric acid, Methylsuccinic acid, valeric acid, isovaleric acid, pivalic acid, phenol, cis-aconitic acid
  • the pharmaceutical preparations according to the invention can be formulated for oral administration, for example tablets, films, suspensions, granules, gels, pills, tinctures. ), Decoction, infusion, spirit, fluid, extract, elixir, extract, syrup, powder, fragrance aromatic water), lemonade (lemonade) and the like can be formulated in various forms.
  • the tablet may be, for example, orally disintegrating tablets, mucoadhesive tablets, dispersible tablets, sublingual tablets, buccal tablets, chewing tablets It can be formulated in various forms such as chewable tablets, effervescent tablets, solution tablets and the like. And those skilled in the art can be used to variously modify the various tablets as needed.
  • Oral dispersible formulations such as oral dissolving films, oral disintegrating tablets, suspensions, suspension tablets, fast disintegrating tablets, oral disintegrating granules, oral disintegrating tablets, sublingual tablets, powders and / or chewable tablets.
  • the formulation of the pharmaceutical preparations according to the present invention may be a suspension, oral dissolving film formulation, fast-release disintegrating tablet formulation or oral disintegrating granule formulation. .
  • These formulations can preferably dissolve, disperse or disintegrate at least 80% of the total formulation within 10 or 5 minutes after oral administration.
  • the orally dissolving film may be used interchangeably with terms such as film, strip, orally disintegrating film, oral cavity, buccal mucosa, sublingual It refers to the dosage form to paste inside and take.
  • Preferably orally dissolving (disintegrating) film, oral disintegrating tablet, sublingual tablet, granule, foamed granule, powder, liquid solution, troche, elixir, syrup, suspension, foaming agent, chewing tablet, dissolving tablet, dispersing tablet, chewing gum, Lemonades, fragrances, spirits, thin tablets, tablets, oral patches can be used, and most preferably can be formulated into oral (disintegrating) film, oral disintegrating tablet.
  • a polymer When the pharmaceutical formulation for oral administration according to the present invention is formulated into an oral dissolving film, a polymer must be included for film formation in the present invention.
  • the pharmaceutical preparations for oral administration according to the present invention contain a large amount of ionic components, so compatibility with the polymer is important.
  • pullulan, hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidone (PVP), starch, polyethylene Glycol-polyvinyl alcohol copolymers, copovidone, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl p-starch, polyethylene oxide, polyethylene oxide, poloxamer or mixtures thereof may be used.
  • the polymer may include 20 to 50% by weight based on the total weight of the dried film, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical formulation may further include a pharmaceutically acceptable carrier that can be added to the pharmaceutical formulation.
  • the pharmaceutically acceptable carrier is an excipient, plasticizer, disintegrant, diluent, solvent, penetration enhancer, preservative, buffer, gel former, lubricant, carrier, stabilizer, gel, dye, pigment commonly used in the pharmaceutical art.
  • Additives such as surfactants, inert fillers, tackifiers, texturizers, emollients, emulsifiers and mixtures thereof.
  • Additives relative to the total weight of the pharmaceutical formulation composition for oral administration according to the present invention may comprise 40 to 99.7% by weight.
  • the additive relative to the total weight of the pharmaceutical formulation composition may include 90 to 99.8% by weight.
  • the additive may be included in an amount of 90 to 99.8% by weight based on the total weight of the pharmaceutical formulation composition.
  • Suitable binders or excipients include, for example, cellulose, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropyl cellulose and hydroxymethylcellulose), polypropylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone, gelatin, gum arabic, polyethylene glycol, starch Natural and synthetic gums (such as gum arabic, alginate and gum arabic) and mannitol, microcrystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate anhydrous, sorbitol, L-HPC (low substitution degree hydroxypropyl cellulose), pregelatinized starch, lactose and or Mixtures thereof, and the like, but are not limited thereto.
  • Suitable binders or excipients preferably comprise from 0.01 to 90% by weight relative to the total weight of the pharmaceutical formulation composition for oral administration.
  • the binder or excipient is included in an amount of 1 to 90% by weight based on the total weight of the pharmaceutical formulation composition.
  • the binder or excipient relative to the total weight of the pharmaceutical formulation composition is more preferably included in 1% to 99.8% by weight.
  • Suitable glidants include, for example, calcium stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, magnesium stearate, polyethylene glycol, sodium benzoate, sodium laurylsulfate, sodium stearyl fumarate, stearic acid, Talc and zinc stearate, but are not limited to these.
  • Suitable glidants preferably comprise 0.1 to 3% by weight relative to the total weight of the pharmaceutical formulation composition for oral administration. If the pharmaceutical formulation is a fast-acting disintegrant, it is more preferable that the lubricant is contained in an amount of 0.1 to 5% by weight based on the total weight of the pharmaceutical formulation composition.
  • Suitable disintegrants include, for example, sodium starch glycolate, sodium carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, croscarmellose sodium, polyvinyl pyrrolidone, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, powdered cellulose, lower alkyl-substituted Hydroxypropyl cellulose, polyacrylic potassium, starch, pregelatinized starch and sodium alginate, and the like.
  • Suitable disintegrants preferably comprise 1-80% by weight relative to the total weight of the pharmaceutical formulation composition for oral administration.
  • the pharmaceutical formulation is an oral disintegrating film, more preferably, the disintegrant is 3 to 45 wt% based on the total weight of the pharmaceutical formulation composition. If the pharmaceutical formulation is a fast-acting disintegrant, more preferably, the disintegrant is present in an amount of 0.1-90% by weight relative to the total weight of the pharmaceutical formulation composition.
  • Sweetening, flavoring and / or coloring agents may be added if necessary, but the laver, flavoring and / or coloring agents may cause irritation upon neck throbbing.
  • Sweetening, flavoring and / or coloring agents may be used in an amount of up to 5% by weight, more preferably up to 3% by weight and most preferably up to 1% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical formulation composition for oral administration according to the present invention. have.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention when used for the treatment of dependence or addiction to nicotine to tobacco products, when used as a smoking cessation adjuvant, barrenicline or its pharmacologically
  • other drugs may be added and used, for example, ⁇ 7-nicotinic acetylcholine receptor antagonists, or withdrawal symptomatic treatment agents (e.g., bupropion, varenicline, varenicline, limonabant, dehydro).
  • Natural products eg, Angelica, Sanzoin, Red Ginseng, Gold, etc.
  • a person skilled in the art may further select and use various drugs as necessary.
  • the pharmaceutical preparations according to the present invention can be used without limitation as long as they are medicinal uses for all diseases, disorders and / or symptoms treated by administering varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, for example, inflammatory. Intestinal disease, ulcerative colitis, necrotic pyoderma, Crohn's disease, irritable bowel syndrome, ankylosing dystonia, chronic pain, acute pain, abdominal sprue, ileal cystitis, vasoconstriction, anxiety, panic disorder, depression, bipolar disorder, autism, sleep Disorders, parallax, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), cognitive dysfunction, hypertension, bulimia, anorexia, obesity, deep vein, gastric acid secretion, ulcers, chromogenic adenomas, progressive nuclear palsy, chemical dependence and intoxication, nicotine Dependence or poisoning on tobacco products, alcohols, benzodiazepines, barbiturates, opioids or cocaine, headaches, strokes, traumatic brain injury (
  • 'treatment' refers to any action that ameliorates or beneficially alters (acute or chronic) diseases, disorders and the symptoms caused by administration of a pharmaceutical preparation.
  • the term 'treatment' broadly includes the meaning of 'prevention', and the term 'prevention' refers to all actions in which the disease and its symptoms are suppressed or delayed by administration of the pharmaceutical preparation.
  • the term 'treatment' is meant to include, for example, (acute or chronic) disease, disorder, and the prevention, alleviation, amelioration, stopping, suppression, delay, reversal, and the like, of symptomatic progression.
  • Dosage, frequency and persistence will depend on factors such as the nature and gravity of the condition to be treated, the age of the subject (host) and the general health and resistance of the subject (host) to the active ingredient.
  • the pharmaceutical composition or medicament may be provided in a once daily dose, in multiple daily doses or in a weekly dose.
  • the prescription can last from about 2 to 3 days to several weeks or more.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention may comprise 0.5-1 mg of varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof per unit dosage, based on a single unit dose.
  • the preparation method includes a process in which varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof forms an inclusion complex with a cyclodextrin.
  • (S4) Provides a method for producing a formulation for oral administration of varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that the formulation for preparing the formulation.
  • step (S1) may form a mixture by mixing varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof with water, ethanol, or a mixture thereof.
  • cyclodextrin may be further mixed with the solvent and the mixture of varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the mixing step may be stirred so that cyclodextrin and varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof can form an inclusion complex. More preferably the mixing step may be stirred at the same time or after the heating process.
  • the heating process may be heated to 50 to 80 °C, preferably 55 to 75 °C.
  • the stirring process may be stirred for 20 minutes or more, 30 minutes or more, preferably 1 hour or more.
  • step (S3) may be a step of preparing a solution for the preparation of the formulation by mixing a pharmaceutically acceptable additive to the mixture containing the cyclodextrin inclusion complex.
  • the mixture may include a cyclodextrin inclusion complex, and there may be a cyclodextrin in which the cyclodextrin and varenicline remain unformed.
  • Pharmaceutically acceptable additives that may be included in the mixture include plasticizers, diluents, solvents, preservatives, buffers, lubricants, stabilizers, fillers, softeners, flavoring agents, colorants, sweeteners, commonly used in the manufacture of formulations in the industry. Surfactants and the like.
  • the present invention preferably further comprises an organic acid in the stirring step (S2) to form a cyclodextrin inclusion complex.
  • the organic acid may be at least one selected from the group consisting of tartaric acid, salicylic acid, benzoic acid, acetic acid, and phosphoric acid.
  • the stirring step (S2) may allow the inclusion complex of varenicline and cyclodextrin to be formed under a condition of pH 2.5 to 5.5, preferably pH 2.8 to 4.5.
  • a film formulation comprising varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • S4 a film forming polymer, a plasticizer, a sweetener, a flavoring agent in step; And a mixture of the inclusion complex and a pharmaceutically acceptable additive may be prepared in the form of a film by homogenizing and drying.
  • glycerin, sucralose, Ferric oxide red, Tio2 Peppermint can be dissolved or dispersed by stirring after addition and homogenized using a homogenizer (Ultra turrax T-25, IKA).
  • the gas in the film preparation liquid may be removed under vacuum conditions, and coated on the support film to have a suitable thickness. After drying at 60 ⁇ 80 °C can be prepared a film formulation containing varenicline tartarate.
  • the support film may be a plastic film, for example, polyethylene terephthalate film (PET film) or the like, which is commonly used in the field of oral disintegrating film formulations, but is not limited thereto.
  • PET film polyethylene terephthalate film
  • the drying process may be performed until the loss of drying of the finally obtained oral disintegrating film formulation is 5 to 15% by weight, preferably 7 to 12% by weight.
  • the step (S2) is a 2: 1 to 1: 230 (varenicline or pharmaceutically acceptable salt thereof) barreniclin or its pharmaceutically acceptable salts and cyclodextrin under the conditions of pH 2.5 to 5.5 by adding an organic acid Possible salts: cyclodextrins) can be mixed to form an inclusion complex of varenicline and cyclodextrins.
  • the present invention can provide a smoking cessation aid comprising a clathrate complex prepared by the above method, varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof is included in the cyclodextrin.
  • the present invention can soften the sore throat of the drug and mask the inherent unpleasant taste of varenicline.
  • the drug may be evenly dispersed in the formulation, thereby improving the content uniformity of the drug.
  • the formulations of the present invention are excellent in formulation stability, and the degree of degradation by moisture can be reduced.
  • Example 1 Preparation of a Film Formulation Containing a Salt of Varenicline as an Active Ingredient
  • Beta-cyclodextrin was added to the liquid varenicline tartarate lysate and warmed to 60-70 ° C. and stirred for at least 1 hour. Then, after adding glycerin, sucrose, Ferric oxide red, TiO 2 , and Peppermint to purified water, the mixture was stirred or dissolved, and homogenized using a homogenizer (Ultra turrax T-25, IKA). After adding the polymer (flurane) and homogenizing again using the same homogenizer, the gas in the film preparation was removed under vacuum conditions, and coated on the PET film to have an appropriate thickness. After drying at 60 ⁇ 80 °C to prepare a film formulation containing varenicline tartarate.
  • a homogenizer Ultra turrax T-25, IKA
  • varenicline salicylate Varenicline Salicylate
  • Beta-cyclodextrin was added to the liquid varenicline salicylate lysate, and heated to 60-70 ° C. and stirred for at least 1 hour. Then, after adding glycerin, sucrose, Ferric oxide red, TiO 2 and Peppermint powder to purified water, the mixture was stirred or dissolved, and homogenized using a homogenizer (Ultra turrax T-25, IKA). After adding the polymer (flurane) and homogenizing again using the same homogenizer, the gas in the film preparation was removed under vacuum conditions, and coated on the PET film to have an appropriate thickness. After drying at 60 ⁇ 80 °C to prepare a film formulation containing varenic salicylate.
  • a homogenizer Ultra turrax T-25, IKA
  • TM sensory test was carried out with the same weight formulation prepared. Subjects placed a sample of the formulation containing the same unit equivalent amount of varenicline tartarate into the mouth, dissolved and spit out for the same time, and simply rinsed the mouth with the same amount of water. They then recorded each time the unpleasant taste was maintained. The interval between tests for each formulation and sample was set to 3 hours or more and the subject was excluded from the next test when the unpleasant taste was maintained for 3 hours or more.
  • specific evaluation criteria were as follows:
  • NLT 60min 1-poor Retension time of unpleasant taste: NLT 60min. 2-not good Retension time of unpleasant taste: NLT 20min. 3-not bad Retension time of unpleasant taste: NMT 20min. 4-excellent Retension time of unpleasant taste: NMT 5min.
  • Tensile strength test was carried out by the following method. After the formulation composition was applied to the film, the film was cut to an appropriate size, separated from the support film, and the tensile strength was measured under the following conditions using a universal testing machine (Texture analyzer).
  • the measured value was calculated and quantified according to the following formula.
  • Tensile strength load value (N) / sample area (mm 2 )
  • the taste masking effect was different depending on the content ratio of the varenicline salt and the beta-cyclodextrin, especially when the beta-cyclodextrin is added at a ratio of 1: 4 or more. It was confirmed that the maximum value appeared, and when mixed in a ratio of 1: 500 or more, it was confirmed that the amount of beta-cyclodextrin was not suitable for the formulation because it affected the plasticity and tensile strength of the film.
  • weight refers to a weight
  • the fast disintegrating tablets containing varenicline tartarate as an active ingredient were prepared using the ingredients according to Table 7, and the Taste masking effect and the hardness of the tablets were determined according to the ratio of beta-CD and drug. .
  • Beta-CD was added to the liquid varenicline tartarate lysate and stirred for 1 hour or more.
  • the solvent was evaporated in the course of filtration and / or reduced pressure to obtain a solid.
  • a binder, a disintegrant, an excipient, and a lubricant were added to the obtained solid, and then mixed, and tablets were prepared using a tableting machine.
  • Beta-CD was added to the liquid varenicline salicylate melt and stirred for 1 hour or more.
  • the liquid was then filtered and or the solvent was evaporated under reduced pressure to give a solid.
  • a binder, a disintegrant, an excipient, and a lubricant were added to the obtained solid, and then mixed, and tablets were prepared using a tableting machine.
  • the taste masking effect of the tablet was measured in the same manner as the method of measuring the taste masking effect of the film.
  • Tablet formation ability was measured using the hardness of the tablet, it was measured based on the following criteria.
  • the taste masking effect was different depending on the content ratio of varenicline salt and beta-cyclodextrin, and when the beta-cyclodextrin is added in a ratio of more than 1: 4, the taste masking effect is When the beta-cyclodextrin is added to the tablet at 1: 1000 or more, it was confirmed that the strength of the prepared oral disintegrating tablet was weakened.
  • Beta-Cyclodextrin was added to the liquid varenicline tartarate lysate and warmed to 60-70 degrees and stirred for at least 1 hour.
  • Beta-Cyclodextrin was added to the liquid varenicline tartarate lysate, and warmed at 60 ° to 70 ° C and stirred for at least 1 hour.
  • An acid-granule was prepared in the same manner as in the preparation method.
  • Table 13 shows the composition of the film formulation comprising varenicline tartarate and Table 14 shows varenicline salicylate.
  • Film forming performance was measured based on the following criteria.
  • Example 2 To the tablet was prepared in the same manner as in Example 2 by the addition of an acidifying agent as in the composition of Table 16 and 17, and the taste masking effect and film forming ability.
  • Table 16 shows the composition of the fast disintegrating tablet formulation comprising varenicline tartarate and Table 17 shows varenicline salicylate.
  • HPLC Liquid Chromatography
  • a film containing 1 mg of varenicline salt was received and placed in a 10 ml flask and mixed with the mobile phase. The mixture was placed in a centrifuge and centrifuged for 20 minutes. The centrifuge was filtered through a 0.45 ⁇ m filter (water soluble PVDF). As a result, a sample solution (0.1 mg / ml) was obtained.
  • varenicline salt 20 mg was placed in a 200 ml flask with mobile phase. The mixture was sonicated and stirred. As a result, a standard solution (0.1 mg / ml) was obtained.
  • Buffer KH 2 PO 4 1.3606 g is dissolved in 1 L of distilled water.
  • the stability test was conducted under accelerated conditions (40 ⁇ 2 ° C., relative humidity 60 ⁇ 5%), and the pharmaceutical formulation was tested in a sealed aluminum foil container in order to prevent contact between external moisture and the formulation.
  • Assay (%) relates to the amount of varenicline maintained in the pharmaceutical formulation
  • Change amount (%) is the value of change in Assay (%) over time, through which the value in the pharmaceutical formulation You can see if the amount of varenicline changes.
  • assay (%) was measured at week 0, week 4 and 8, and the difference between week 0 and week 8 assay (%) was described as the change amount (%).
  • Total Impurities (%) relate to the amount of varenicline-derived analogues measured in pharmaceutical formulations
  • Change amount (%) is the change in Total Impurities (%) over time. It can be seen that the change in the amount of varenicline analog in the pharmaceutical formulation according to. In this experiment, Total Impurities (%) were measured at Week 0, Week 4, and Week 8, and the difference between Week 0 Total Impurities (%) and Week 8 Total Impurities (%) was described as Change amount (%).
  • the pH of the film preparation solution was adjusted to 4 by varying the type of organic acid to confirm the stability of the varenicline salt.
  • Preparation Method After dissolving varenicline tartarate and beta-cyclodextrin in water, the mixture was stirred for 1 hour at a temperature of 60 to 70 degrees Celsius. Then, glycerin, sucralose, sweetener, and flavoring agent were added to the mixed solution, stirred, dissolved, and homogenized using a homogenizer (Ultra turrax T-24, IKA). To this, pullulan was added and homogenized again using the same homogenizer, and then added little by little to the film preparation using an acid regulator diluent (5 mg / mL of tartaric acid) until the pH corresponding to Tables 20 and 21 was reached. To be administered. This liquid was degassed in the film preparation under vacuum conditions, and coated to have a suitable thickness on the PET film. After drying at 60 ⁇ 80 ° C to prepare a film formulation containing varenicline tartarate.
  • a homogenizer Ultra turrax T-24, IKA
  • the content of varenicline and the degree of change of the softening material could be confirmed.
  • the film prepared under pH 4.0 by adding tartaric acid, salicylic acid, benzoic acid, acetic acid, and phosphoric acid may provide excellent stability due to a small rate of change in varenicline content and a small generation rate of flexible substance over time.
  • the pH of the film preparation solution was adjusted to 4 by varying the type of organic acid to confirm the stability of the varenicline salt.
  • the content of varenicline and the degree of change of the softening material could be confirmed.
  • the film prepared under pH 4.0 by adding tartaric acid, salicylic acid, benzoic acid, acetic acid, and phosphoric acid can provide excellent stability due to a small rate of change in varenicline content and a small incidence of flexible substances over time.
  • the preparation of the present invention is a preparation for oral administration, which masks the bitter taste of varenicline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and has a high neck palpability.
  • the formulations of the present invention can be used as a smoking cessation aid.

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Abstract

본 발명은 사이클로덱스트린에 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 포접되어 형성된 포접복합체가 포함된, 구강 투여용 약학 제제에 관한 것이다. 상기 약학 제제는 약물의 쓴맛과 목 넘김 시 자극을 효과적으로 차폐하여 복용편의성을 개선할 수 있고, 바레니클린의 산화 안정성면에서 안정화 효과를 기대할 수 있으며 약물의 용해도를 개선시킬 수 있다.

Description

바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 포접 복합체를 포함하는 구강 투여용 제제
본 출원은 2017년 3월 3일에 출원된 한국출원 제10-2017-0027790호 및 2017년 3월 3일에 출원된 한국출원 제10-2017-0027791호에 기초한 우선권을 주장하며, 해당 출원의 명세서 및 도면에 개시된 모든 내용은 본 출원에 원용된다. 본 발명은 유효성분으로 바레니클린 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제제에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 바레니클린 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 구강 투여용 제제에 관한 것이다.
바레니클린(Varenicline)은 다음의 화학식을 갖는다:
Figure PCTKR2018002551-appb-I000001
바레니클린은 5,8,14-트리아자테트라사이클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜탄 또는 7,8,9,10-테트라하이드로-6,10-메타노-6H-피라지노[2,3-h][3]-벤즈아제핀으로도 칭한다. 바레니클린 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염은 국제 공개특허 WO1999/35131에 언급되어 있다.
바레니클린은 신경원 니코틴작용성 아세틸콜린 특이성 수용체 부위에 결합하며, 콜린작동성 작용을 조절하는데 유용하다. 따라서, 바레니클린은 예를 들어, 염증성 장질환(비제한적인 예: 궤양성 대장염, 괴저성 농피증 및 크론병), 과민성 장 증후군, 경련성 근긴장이상, 만성 동통, 급성 동통, 비열대 스프루(celiac sprue), 낭염, 혈관수축, 불안, 공황장애, 우울증, 양극성 장애, 자폐증, 수면장애, 비행시차 증후군, 근위축성 측삭경화증(ALS), 인지 기능부전, 고혈압, 대식증, 식욕부진, 비만, 심장 부정맥, 위산 분비과다, 궤양, 크롬친화성 세포종, 진행성 핵상 마비, 약물의존 및 약물중독(예컨대, 니코틴(및(또는) 담배 제품), 알콜, 벤조디아제핀, 바르비투르산염, 오피오이드 또는 코카인에 대한 의존 또는 중독), 두통, 편두통, 발작, 외상성 뇌손상(TBI), 강박장애(OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병, 지발성 운동이상증, 운동과다증, 실독증, 정신분열증, 다경색 치매, 노인성 인지 저하, 간질(소발작 간질 포함), 알츠하이머형 노인성 치매(AD), 파킨슨병(PD), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 및 뚜렛 증후군(Tourette's Syndrome)의 포함하는 다양한 상태 또는 질환을 치료하는데 유용하다.
바레니클린타르타르산염은 1mg 또는 0.5mg 함유 정제가 시판되고 있으며, 니코틴 중독을 감소시키거나 또는 담배 소비의 중독 또는 감소를 돕는 금연 치료 보조요법제로 사용되고 있다.
바레니클린은 다양한 경로의 투여가 가능하나, 휴대 및 복용의 편의성을 고려할 때 경구 제형이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 경구 내 분산성 제형일 수 있다. 그러나 바레니클린은 특유의 쓴맛이 있을 뿐만 아니라 목 넘김시 불쾌감을 줄 있는 문제가 있어, 구강 투여용, 특히 구강 투여시 그 맛이 직접적으로 느껴지는 구강내 분산성 제형, 예컨대 구강용해필름, 구강붕해정, 현탁액, 현탁정, 속효성붕해정, 구강붕해캡슐, 구강붕해과립, 구강붕해트로키제, 설하정, 산제 및/또는 츄어블정으로 제조하기는 용이하지 않다. 특히, 장기간 수시로 복용해야 효과가 있는 상태 또는 질환 치료를 위한 구강 투여용 약학 제제의 유효성분으로 사용하는데는 어려움이 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 제제 내에 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포접체 형태로 제공하여 바레니클린 특유의 쓴맛을 차폐하고, 제제 내에서 함량 균일성을 향상시키고, 제제의 제형 안정성을 향상시킨 제제를 제공하고자 한다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 바레니클린을 포함하는 제제의 제형화 과정에서, 바레니클린 함량 감소와 유연물질 감소를 줄일 수 있는 새로운 형태의 제조 방법을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명은 유효 성분의 안정성을 향상시킬 수 있는 방법을 제공하고자 한다.
상기 기술적 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 사이클로덱스트린에 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 포접되어 형성된 포접복합체가 포함된, 구강 투여용 약학 제제, 이의 제조방법 및 이를 필요로 하는 대상의 구강에 투여하여 치료하는 방법을 제공한다.
바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 신속한 효과를 얻기 위하여 구강 내에서 붕해되는 제제로 이용하고자 하였으나, 상기 성분이 갖는 특유의 쓴 맛으로 인해 과도한 착향제 내지 감미제를 사용할 수 밖에 없어 제형의 안정성을 저해한다는 문제가 있었다. 본 발명의 발명자들은 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한 구강 투여용 약학 제제를 개발하는 과정에서, 바레니클린이 갖는 특유의 불쾌한 맛이 문제된다는 점을 인식하고 연구하는 과정에서 본 발명을 완성하게 되었다. 또한 본 발명의 발명자들은 사이클로덱스트린, 특히 베타사이클로덱스트린을 이용한 포접체로 제공될 때 불쾌한 맛을 차폐하면서도 사이클로덱스트린으로 인해 약물 함량의 균일성과 제제의 제형 안정성도 향상시킬 수 있다는 점을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
또한 본 발명의 발명자들은 사이클로덱스트린을 첨가하여 형성된 포접체에 의해 바레니클린의 안정성을 향상시키고 유연물질을 감소할 수 있음을 착안하게 되었다.
본 발명의 사이클로덱스트린은 포접체를 형성하는 능력이 탁월하며, 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 불쾌한 맛을 차단할 수 있음을 확인하였다. 특히, 본 발명의 제제는 사이클로덱스트린의 포접체로 인해 불쾌한 맛을 차단할 수 있을 뿐만 아니라, 약물 함량의 균일성과 제형 안정성까지 향상시킬 수 있음을 확인하였다. 또한 본 발명은 제제의 목 넘김이 향상된 구강 투여용 약학 제제를 제공할 수 있다.
사이클로덱스트린(CDs)은 사이클로덱스트린(Cyclodextrin, CD)은 전분을 액화하여 얻은 포도당 잔기 6~12개를 CGTase로 환화(環化)시킨 원통형 화합물이다.
본 발명의 발명자들은 사이클로덱스트린 중에서도 특히, 베타사이클로덱스트린(β-cyclodextrin)을 첨가할 때 포접체 형성능력이 탁월하고, 불쾌한 맛을 효과적으로 차단할 수 있었다. 또한, 제제 내에서 약물 함량이 균일하게 분포될 수 있도록 하고, 필름의 제형성 및 적절한 경도의 제제를 제공하는 능력이 탁월하다는 것을 확인할 수 있었다.
본 발명은 유효성분으로 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한다.
본 명세서에서 사용된 '포접 복합체'는 포접 화합물이라고도 이해될 수 있으며, 사이클로덱스트린과 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 반응하여 사이클로덱스트린의 네트워크 안에 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 전부 또는 일부가 포함된 형태를 의미한다. 적절한 용매에서 사이클로덱스트린과 약물(drug)을 용해하여 일정 시간 반응시켜 얻어지고, 액에 용해한 상태로 바로 제제가 가능하며 또한, 건조물로 사용시에는 여과 및 또는 감압상태에서 용매를 휘발 시킴으로써 계속적으로 분리시켜 얻어 제제에 이용할 수 있다.
본 발명에 있어서, '유효성분'이란 치료적으로 활성이 있는 화합물, 이의 임의의 프로드럭, 및 화합물 및 이의 프로드럭의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 의미한다.
본 발명에 있어서, '성분'은 바레니클린, 프로드럭 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물과 함께 제제화될 수 있는 모든 부형제, 가소화제, 붕해제, 희석제, 용매, 침투 증진제, 보존제, 완충제, 겔 형성제, 윤활제, 담체, 안정화제, 겔, 염료, 안료, 계면활성제, 불활성 충진제, 점착제, 조직화제(texturizers), 연화제, 유화제 및 이들의 혼합물 등, 약학 제제를 이루는 모든 물질을 의미한다.
본 발명에 있어서, '바레니클린'에는 모약물, 이의 프로드럭, 및 모약물 및 이의 프로드럭의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물이 포함된. 바레니클린의 모약물에 대해서는 국제 공개특허 WO1999/35131에 기재되어 있고, 해당 내용은 본원에 참조로 인용한다. 바레니클린을 제조하는 방법은 미국 특허 제6,410,550호에 기술되어 있으며, 해당 내용은 본원에 참조로 인용한다. 바레니클린의 라세미 혼합물의 분할에 대해서는 국제 공개특허 WO2001/62736에 기재되어 있고, 해당 내용은 본원에 참조로 인용한다.
본 발명에 따른 약학 제제의 유효성분으로서, 바레니클린에 대체하여 또는 이와 함께 바레니클린 유도체를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 약학 제제에는 바레니클린과 동등한 약학활성을 가지는 유도체를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, '약학적으로 허용가능한'이란 조성물을 이루는 다른 성분들, 및/또는 이로부터 치료되는 포유동물과 화학적, 물리적, 및/또는 독성학적으로 상용성이 있어야 함을 의미한다.
본 발명에 있어서, '약학적으로 허용가능한 염'이란 무기산 및 유기산으로부터 유도된 비독성 산부가 염을 의미한다. 적합한 염 유도체로는 예를 들어, 할라이드, 토실레이트, 메실레이트, 티오시아네이트, 설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 아릴설포네이트, 알킬설페이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 포스포네이트, 포스페이트, 모노히드로젠-포스페이트, 디히드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스포네이트, 알카노에이트, 시클로알킬알카노에이트, 아릴알코네이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 락테이트, 말레이트, 니코티네이트, 팔미테이트, 펙티네이트, 피크레이트, 피발레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 트리플루오로아세테이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 또는 살리실레이트 등이 포함되며, 수분에 의해 안정성이 저해되는 바레니클린의 약학적으로 허용가능한 염이라면 모두 포함되고, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 바레니클린 살리실산염, 바레니클린 설페이트, 바레니클린 푸마레이트, 바레니클린 옥살레이트, 바레니클린 하이드로클로라이드, 바레니클린 하이드로브로마이드, 바레니클린 시트레이트, 바레니클린 말레이트, 바레니클린 숙시네이트, 바레니클린 포스페이트, 바레니클린 토실레이트, 바레니클린 타르트레이트 및 바레이클린 메실레이트로 이루어진 군에서 선택된 1이상일 수 있다. 산 부가염은 통상의 방법, 예컨대 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
본 발명에 따른 유효성분으로 상술한 바레니클린 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제한없이 사용될 수 있으나, 바레니클린 타르트레이트, 바레니클린 푸마레이트, 바레니클린 옥살레이트, 바레니클린 살리실레이트, 바레니클린 설페이트, 바레니클린 푸마레이트, 바레니클린 옥살레이트, 바레니클린 하이드로클로라이드, 바레니클린 하이드로브로마이드, 바레니클린 시트레이트, 바레니클린 말레이트, 바레니클린 숙시네이트, 바레니클린 포스페이트, 바레니클린 토실레이트 또는 바레이클린 메실레이트을 사용하는 것이 바람직하며, 보다 더 바람직하게 바레니클린 설페이트, 바레니클린 하이드로클로라이드, 바레니클린 살리실레이트, 바레니클린 타르트레이트, 바레니클린 하이드로브로마이드, 또는 바레니클린 염기를 사용할 수 있고, 가장 바람직하게 바레니클린 타르트레이트, 바레니클린 살리실레이트, 또는 이들의 혼합물 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 제제는 상기 유효성분이 사이클로덱스트린(cyclodextrin)에 포접되어 만들어진 포접 복합체를 포함한다.
여기서 사용할 수 있는 사이클로덱스트린은 베타-사이클로덱스트린(beta-cyclodextrin), 알파-사이클로덱스트린(alpha-cyclodextrin), 감마-사이클로덱스트린(gamma-cyclodextrin)을 포함하며, 바람직하게 베타-사이클로덱스트린을 포함하는 제제는 쓴 맛을 차폐하는 효과가 탁월할 뿐만 아니라, 유효성분의 균일한 분산을 도울 수 있다. 또한, 베타-사이클로덱스트린을 맛 차폐제로 사용하여 제조된 제제는 구강 내에서 쓴 맛을 차폐하는 효과가 뛰어나면서도 신속한 약효를 발현할 수 있다. 또한, cyclodextrin은 hydroxypropyl 혹은 methyl기를 포함한 유도체일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구 투여용 제제는 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염: 사이클로덱스트린을 20:1~1:15,000(바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염: 사이클로덱스트린)의 중량비로, 바람직하게 10:1~1:15,000의 중량비로 포함할 수 있으며, 바람직하게 10:1~1:10,000로 포함할 수 있으며, 바람직하게 10:1~1:700로 포함할 수 있으며, 바람직하게 2.5:1 내지 1:700, 더 바람직하게 2:1 내지 1:600, 더욱 더 바람직하게 1.5:1 내지 1:150 중량비로 포함할 수 있다. 상기 함량비율을 가질 때 맛 차폐 효과가 탁월하고, 제제의 제형 안정성이 탁월하고, 약물의 분산성이 탁월할 수 있다. 또한, 상기 함량 범위일 때 적은 양의 감미제 또는 착향제를 사용할 수 있으며 목 넘김이 좋아 제제의 기호도를 높일 수 있다. 또한 구강 내에서의 붕해속도, 식감, 복용편리성이 우수하다. 또한, 상기 함량 범위로 포함될 때 바레니클린-사이클로덱스트린 포접 복합체를 형성하고 잔류하는 사이클로덱스트린은 제제 내에 약물 균일성 향상에 도움을 줄 수 있다.
본 발명의 제제는 특히 제제 내의 약물 안정성을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 제제가 갖는 안정성이 향상되었다는 의미는 제제 내 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 수분에 의한 분해가 적고 유연물질의 발생을 감소시킬 수 있다는 의미를 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
예를 들어, 상기 제제는 필름 제형으로 제공될 수 있으며, 이 때 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염: 사이클로덱스트린의 중량비가 2:1 내지 1:230(바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염: 사이클로덱스트린), 바람직하게 1:3.5~1:110인 필름 제형으로 제공될 수 있다.
또 다른 예에서, 상기 제제는 속효성 붕해정으로 제공될 수 있으며, 이 때 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염: 사이클로덱스트린의 중량비가 1:4 내지 1:520(바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염: 사이클로덱스트린), 바람직하게 바람직하게 1:3.5~1:280인 속효성 붕해정으로 제공될 수 있다.
또 다른 예에서 액제, 현탁액제, 엘릭서제, 시럽제, 레몬에이드제의 경우 2:1~1:15000(바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염: 사이클로덱스트린), 바람직하게 1:1~1:2000, 저작정, 분산정, 껌제, 과립제, 발포과립제, 산제, 박칼정, 부착정의 경우 2:1~1:2000 바람직하게 1:1~ 1:1000 로 포함할 수 있다.
상기 비율은 중량비를 나타낸다.
상기 유기산은 포름산(Formic acid), 글리옥실산(glyoxilic acid), 옥살산( oxalic acid), 그리콜산(glycolic acid), 아크릴산(acrylic acid), 피루브산(pyruvic acid), 말론산(malonic acid), 프로판산(propanoic acid), 3-하이드록시프로판산(3-hydrocypropanoic acid), 락트산(lactic acid), 글리세린산(glyceric acid), 푸마르산(fumaric acid), 말레산(maleic acid), 옥살로아세트산(oxaloacetic acid), 크로톤산(crotonoic acid), 아세토아세트산(acetoacetic acid), 2- 옥소부탄산(2-oxobutanoic acid), 메틸말론산(methylmalonic acid), 숙신산(succinic acid), 말산(malic acid), L-타르타르산(L-tartaric acid), DL-타르타르산(DL-tartaric acid), 메소-타르타르산(meso-tartaric acid), 부탄산(butanoic acid), 이소부탄산(isobutanoic acid), 하이드록시부탄산(hydroxybutanoic acid), 이타콘산(itaconic acid), 메사콘산(mesaconic acid), 옥소글루타르산(oxoglutaric acid), 글루타르산(glutaric acid), 메틸숙신산(methylsuccinic acid), 발레르산(valeric acid), 이소발레르산(isovaleric acid), 피발산(pivalic acid), 페놀(phenol), 시스-아코니트산(cis-aconitic acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 시트르산(citric acid), 이소시트르산(isocitric acid), 아디프산(adipic acid), 카프론산(caproic acid), 벤조산(benzoic acid), 살리실산(salicylic acid), 젠티시산(gentisic acid), 프로토카테츄산(protocatechuic acid), 갈산(gallic acid), 사이클로헥산카르복실산(cyclohexanecarboxylic acid), 피멜산(pimelic acid), 프탈산(phthalic acid), 이소프탈산(isophthalic acid), 테레프탈산(terephthalic acid), 페닐아세트산(phenylacetic acid), 톨루산(toluic acid), m-톨루산(m-toluic acid), p-톨루산(p-toluic acid), 만델린산(mandelic acid), 호모젠티스산(homogentisic acid), 수베린산(suberic acid), 옥탄산(oxtanoic acid), 신남산(cinnamic acid), 노난산( nonanoic acid), 올레산(oleic acid), 아세트산(acetic acid), 염산(hydrochloric acid), 붕산(boric acid), 인산(phosphoric acid), 및 황산(sulfuric acid)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으며, 바람직하게 타르타르산, 살리실산, 벤조산, 아세트산, 및 인산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유기산일 수 있으며, 더 바람직하게 타르타르산이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 제제는 경구 투여용으로 제제화될 수 있으며, 예컨대 정제(tablet), 필름제, 현탁제(suspension), 과립제(granule), 겔제(gel), 환제(pill), 틴크제(tincture), 전제(decoction), 침제(infusion), 주정제(spirit), 유동엑스제(fluidextract), 엘릭서제(elixir), 엑스제(extract), 시럽제(syrup), 산제(powder), 방향수제(aromatic water), 레모네이드제(lemonade) 등의 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 또한, 상기 정제(tablet)는 예컨대, 구강붕해정(orally disintegrating tablet), 부착정(mucoadhesive tablet), 분산정(dispersible tablet), 설하정(sublingual tablet), 바칼정(buccal tablet), 저작정(chewable tablet), 비등정(발포정-effervescent tablet), 용해정(solution tablet) 등의 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 그리고, 통상의 기술자라면 상기 다양한 정제를 필요에 따라 다양하게 변형하여 사용할 수 있다. 구강내 분산성 제형, 예컨대 구강용해필름, 구강붕해정, 현탁액, 현탁정, 속효성붕해정, 구강붕해과립, 구강붕해트로키제, 설하정, 산제 및/또는 츄어블정과 같은 제형일 수 있다. 약학 제제가 투여되는 상황 내지 휴대성뿐만 아니라 여러 목적 등을 고려할 때 본 발명에 따른 약학 제제의 제형은 현탁액제, 구강용해필름 제형, 속효성붕해정제 제형 또는 구강붕해과립 제형이 바람직할 수 있다. 이들 제형은 바람직하게 구강 투여 후 10분 또는 5분 이내에 전체 제제의 80% 이상이 용해, 분산 또는 붕해될 수 있다. 상기 구강용해필름(orally dissolving film)은 필름(film), 스트립(strip), 구강붕해필름(orally disintegrating film) 등의 용어와 상호 교환적으로 사용될 수 있으며, 혀 위, 구강점막, 설하 등 구강 내에 붙여 녹여 복용하는 제형을 말한다.
바람직하게 구강용해(붕해)필름, 구강붕해정, 설하정, 과립제, 발포 과립제, 산제, 내용액제, 트로키제, 엘릭서제, 시럽제, 현탁액제, 발포제, 저작정, 용해정, 분산정, 껌제, 레모네이드제, 방향수제, 주정제, 박칼정, 부착정, 구강패치 등이 이용될 수 있으며, 가장 바람직하게 구강용해(붕해)필름, 구강붕해정으로 제형화될 수 있다.
본 발명에 따른 구강 투여용 약학 제제가 구강용해필름으로 제형화되는 경우, 본 발명에서 필름 형성을 위해 고분자가 포함되어야 한다. 본 발명에 따른 구강 투여용 약학 제제는 많은 양의 이온성 성분이 포함되는바 고분자와의 호환성이 중요하다. 따라서, 바람직하게 풀루란(pullulan), 하이드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulose, HPC), 하이드록시프로필메칠셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone, PVP), 스타치(starch), 폴리에틸렌글리콜-폴리비닐알콜 공중합체, 코포비돈, 히드록시에칠셀룰로오스, 히드록시프로필 피스타치(p-starch), 폴리에틸렌옥사이드, 폴리에틸렌옥사이드, 폴록사머 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 상기 고분자는 건조된 필름의 총 중량 기준으로 20 - 50 중량% 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 구강 투여용 약학 제제 제조시에는 통상적으로 약학 제제에 첨가할 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 부형제, 가소화제, 붕해제, 희석제, 용매, 침투 증진제, 보존제, 완충제, 겔 형성제, 윤활제, 담체, 안정화제, 겔, 염료, 안료, 계면활성제, 불활성 충진제, 점착제, 조직화제(texturizers), 연화제, 유화제 및 이들의 혼합물 등의 첨가제를 포함한다.
본 발명에 따른 구강 투여용 약학 제제 조성물의 총 중량 대비 첨가제는 40 ~ 99.7 중량% 포함할 수 있다. 약학 제제의 제형이 구강붕해필름인 경우, 약학 제제 조성물의 총 중량 대비 첨가제는 90 ~ 99.8 중량%로 포함할 수 있다. 약학 제제의 제형이 속효성붕해정제인 경우, 약학 제제 조성물의 총 중량 대비 첨가제는 90 ~ 99.8 중량%로 포함할 수 있다.
적합한 결합제 혹은 부형제로는 예를 들어, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 히드록시프로필 셀룰로즈 및 히드록시메틸셀룰로즈), 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아검, 폴리에틸렌 글리콜, 전분, 천연 및 합성 검(예컨대, 아라비아 고무, 알기네이트 및 아라비아검) 및 만니톨, 미결정셀룰로오즈, 무수인산수소칼슘, 솔비톨, L-HPC(저치환도하이드록시프로필셀룰로오즈), 전호화전분, 유당 및 또는 이들의 혼합물 등이 있으며, 이에 제한되지 않는다. 적합한 결합제 혹은 부형제는 구강 투여용 약학 제제 조성물의 총 중량 대비 0.01 - 90 중량% 포함하는 것이 바람직하다. 약학 제제가 구강붕해필름인 경우, 약학 제제 조성물의 총 중량 대비 결합제 혹은 부형제는 1 - 90 중량%로 포함하는 것이 더욱 바람직하다. 약학 제제가 속효성 붕해 정제인 경우, 약학 제제 조성물의 총 중량 대비 결합제 혹은 부형제는 1% - 99.8 중량%로 포함하는 것이 더욱 바람직하다.
적합한 활택제로는 예를 들어, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 라우릴설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석 및 아연 스테아레이트가 있으나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 활택제는 구강 투여용 약학 제제 조성물의 총 중량 대비 0.1 - 3 중량% 포함하는 것이 바람직하다. 약학 제제가 속효성붕해정제인 경우, 약학 제제 조성물의 총 중량 대비 활택제는 0.1 - 5 중량%로 포함하는 것이 더욱 바람직하다.
적합한 붕해제로는 예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로즈, 크로스카르멜로즈 나트륨, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 분말상 셀룰로즈, 저급 알킬-치환된 히드록시프로필 셀룰로즈, 폴라크릴린 칼륨, 전분, 예비젤라틴화 전분 및 나트륨 알기네이트 등이 있으며, 이에 제한되지 않는다. 적합한 붕해제는 구강 투여용 약학 제제 조성물의 총 중량 대비 1 - 80 중량% 포함하는 것이 바람직하다. 약학 제제가 구강붕해필름인 경우, 약학 제제 조성물의 총 중량 대비 붕해제는 3 - 45 중량%로 포함하는 것이 더욱 바람직하다. 약학 제제가 속효성붕해정제인 경우, 약학 제제 조성물의 총 중량 대비 붕해제는 0.1 - 90 중량%로 포함하는 것이 더욱 바람직하다.
필요할 경우 감미제, 향료 및/또는 착색제 등을 추가로 첨가할 수 있으나, 김미제, 향료 및/또는 착색제는 목 넘김시 자극을 줄 수 있다. 감미제, 향료 및/또는 착색제는 본 발명에 따른 구강 투여용 약학 제제 조성물의 총 중량 대비 5 중량% 이하로 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 3 중량% 이하, 가장 바람직하게 1 중량% 이하로 사용할 수 있다.
본 발명에 약학 조성물이 니코틴 내지 담배 생성물에 대한 의존증 또는 중독 치료용으로 사용되는 경우, 금연 보조 요법제로 사용되는 경우, 본원발명의 목적을 저해하지 않는 이상 유효성분으로 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 외에 다른 약물을 추가하여 사용할 수 있으며, 예를 들어, α7-니코틴성 아세틸콜린 수용체 길항제, 또는 금단 증상 치료제 등 (예를 들어, 부프로피온, 바레니클린, 바레니클린, 리모나반트, 디히드로데리소딘, 도파민, 메카밀라민, 시티신, 3-메틸아미노이소캄페인, 바클로펜, 클로파졸린 및 부타논 등); 니코틴 특이 항체, 항-단백질 등; 천연물(예를 들어, 당귀, 산조인, 홍삼, 황금 등); 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 상기 기술한 약물 외에도 통상의 기술자라면 필요에 따라 다양한 약물들을 추가로 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 제제는 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 투여하여 치료되는 모든 질병, 장애 및/또는 증상의 의약 용도라면 제한되지 않고 사용될 수 있으며, 예를 들어, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 괴저성 농피증, 크론병, 과민성 장증후군, 강직성 이긴장증, 만성 통증, 급성 통증, 복강 스프루우, 회장낭염, 혈관수축, 불안, 공황 장애, 우울증, 양극성 장애, 자폐증, 수면 장애, 시차증, 근위축성 측삭경화증 (ALS), 인지기능 장애, 고혈압, 폭식증, 식욕부진, 비만, 심부정맥, 위산 과다분비, 궤양, 크롬친화성세포종, 진행성 핵상마비, 화학물질 의존증 및 중독, 니코틴, 담배 생성물, 알콜, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 아편양제제 또는 코카인에 대한 의존증 또는 중독, 두통, 졸중, 외상성 뇌손상(TBI), 강박 장애 (OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병, 지발성 운동 장애, 운동과잉증, 실독증, 정신분열증, 다경색치매, 노화-관련된 인지저하, 간질, 소발작이 없는 간질, 알츠하이머형 노인성 치매 (AD), 파킨슨병 (PD), 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 뚜렛 증후군, 및 당업계 공지된 그 밖의 다른 유사한 장애 또는 질병을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 장애 또는 질병을 위해 사용될 수 있으나, 바람직하게 니코틴 내지 담배 생성물에 대한 의존증 또는 중독 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, '치료'는 약학 제제의 투여로 (급성 또는 만성) 질환, 장애 및 이로 인해 나타나는 증상을 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다. 또한, 상기 '치료'는 광범위하게 '예방'의 의미를 포함하는바, '예방'은 약학 제제의 투여로 질병 및 이로 인해 나타나는 증상이 억제되거나 발병이 지연되는 모든 행위를 의미한다. 상기 '치료'는 예를 들어, (급성 또는 만성) 질환, 장애 및 이로 인해 나타나는 증상 진행의 방해, 완화, 개선, 정지, 억제, 지연, 역전 등이 포함되는 의미이다.
투여량, 빈도 및 지속성은 치료할 상태의 성질 및 위중함, 대상(숙주)의 연령 및 일반적인 건강상태 및 활성성분에 대한 대상(숙주)의 내성과 같은 인자에 따라 다를 것이다. 약학 조성물 또는 약제는 1일 1회 투여량으로, 1일 다수회 투여량으로 또는 주간 투여량으로도 제공될 수 있다. 처방은 약 2 내지 3일에서부터 수주 이상까지 지속될 수 있다.
일 실시예 따르면, 본 발명에 따른 약학 제제는 1회 단위 투여 용량 기준으로, 단위 제형당 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 0.5 - 1 mg이 포함될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에서, 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 구강 투여용 제제의 제조 방법을 제공한다.
상기 제조 방법은 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 사이클로덱스트린과 포접 복합체를 형성하는 과정을 포함한다.
일 실시예에서
(S1) 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 용매의 혼합물을 준비하는 단계;
(S2) 상기 혼합물에 사이클로덱스트린을 첨가하여 가온 및 교반하여 사이클로덱스트린 포접 복합체를 형성하여 사이클로덱스트린 포접 복합체가 포함된 혼합물을 형성하는 단계;
(S3) 상기 사이클로덱스트린 포접 복합체가 포함된 혼합물에 약학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하여 제제 제조용 용액을 준비하는 단계; 및
(S4) 상기 제제 제조용 용액을 제형화하는 것을 특징으로 하는, 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 구강 투여용 제제의 제조 방법을 제공한다.
구체적으로 상기 (S1) 단계는 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 물, 에탄올, 또는 이들의 혼합물인 용매와 혼합하여 혼합물을 형성할 수 있다.
구체적으로 상기 (S2) 단계는 상기 용매와 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 혼합물에 사이클로덱스트린을 더 첨가하여 혼합할 수 있다. 상기 혼합 단계는 사이클로덱스트린과 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 포접 복합체를 형성할 수 있도록 교반할 수 있다. 더 바람직하게 상기 혼합 단계는 가온 과정과 동시에 또는 가온 후에 교반할 수 있다.
상기 가온 과정은 50 내지 80℃, 바람직하게 55 내지 75℃로 가온할 수 있다. 상기 교반과정은 20분 이상, 30분 이상, 바람직하게 1시간 이상 교반할 수 있다.
구체적으로 (S3) 단계는 상기 사이클로덱스트린 포접 복합체가 포함된 혼합물에 약학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하여 제제 제조용 용액을 준비하는 단계일 수 있다. 상기 혼합물에는 사이클로덱스트린 포접 복합체가 포함될 수 있고, 사이클로덱스트린과 바레니클린이 포접체를 형성하지 않은 채로 잔류하는 사이클로덱스트린이 존재할 수 있다. 상기 혼합물에 포함될 수 있는 약학적으로 허용가능한 첨가제는 업계에서 제제를 제조하기 위해 일반적으로 사용하는 가소제, 희석제, 용매, 보존제, 완충제, 윤활제, 안정화제, 충진제, 연화제, 착향제, 착색제, 감미제, 계면활성제 등이 포함될 수 있다.
본 발명은 바람직하게 상기 (S2) 단계의 교반과정에서 유기산을 더 포함하여 사이클로덱스트린 포접 복합체를 형성할 수 있다. 상기 유기산은 바람직하게 타르타르산, 살리실산, 벤조산, 아세트산, 및 인산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 바람직하게 (S2) 단계의 교반과정은 pH가 2.5 내지 5.5인 조건, 바람직하게 pH가 2.8 내지 4.5인 조건에서 바레니클린과 사이클로덱스트린의 포접 복합체가 형성되도록 할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 필름 제제를 제공할 수 있다. (S4) 단계에서 필름 형성 고분자, 가소제, 감미제, 착향제; 및 상기 포접 복합체와 약학적으로 허용가능한 첨가제의 혼합물을 균질화하고, 건조하여 필름 형태로 제조할 수 있다. 예를 들어, 글리세린, 수클랄로스, Ferric oxide red, Tio2, Peppermint 를 첨가 후에 교반하여 용해 또는 분산시키고, 호모게나이저(Ultra turrax T-25, IKA)를 이용하여 균질화할 수 있다. 여기에 고분자(플루란)를 첨가하고 다시 동일한 호모게나이저를 이용하여 균질화한 후, 진공 조건으로 필름 제조액 내의 가스를 제거하고, 지지체 필름 위에 적당한 두께를 가지도록 코팅할 수 있다. 이후 60~80℃에서 건조하여 바레니클린 타르타르산염을 포함하는 필름 제제를 제조할 수 있다.
상기 지지체 필름으로는 구강 붕해 필름 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 플라스틱 필름, 예를 들어 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름(PET 필름) 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한하지 않는다.
상기 건조 과정은 최종적으로 얻어지는 구강 붕해 필름 제제의 건조감량이 5 내지 15 중량%, 바람직하게는 7 내지 12 중량%가 얻어질 때까지 수행할 수 있다.
상기 (S2) 단계는 유기산을 첨가하여 pH가 2.5 내지 5.5인 조건에서 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 사이클로덱스트린을 2:1 내지 1:230(바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염: 사이클로덱스트린)의 중량비로 혼합하여 바레니클린과 사이클로덱스트린의 포접 복합체를 형성할 수 있다.
본 발명은 상기 제조방법으로 제조된, 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 사이클로덱스트린에 포접된 포접 복합체를 포함하는 금연 보조제를 제공할 수 있다.
본 발명은 약물의 목넘김을 부드럽게 하고, 바레니클린이 갖는 고유의 불쾌한 맛을 차폐할 수 있다.
본 발명의 제제는 제제 내에 약물이 고르게 분산되어 약물의 함량 균일성이 향상될 수 있다.
본 발명의 제제는 제형 안정성이 탁월하며, 수분에 의한 분해 정도가 감소될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1. 바레니클린의 염을 유효성분으로 포함하는 필름 제제의 제조
(1) 바레니클린 타르타르산염의 고미를 차폐한 필름 제형의 제조
표 1에 따른 성분을 이용하여 하기 방법에 따라 바레니클린 타르타르산염을 유효성분으로 포함하는 필름 제형을 제조하였고, Beta-CD 와 약물의 첨가 비율에 따른 Taste masking 효과와 필름의 물성을 확인하였다.
Figure PCTKR2018002551-appb-T000001
액상의 바레니클린 타르타르산염 용해물에 Beta-cyclodextrin을 첨가하고 60 내지 70℃로 가온하여 1시간 이상 교반 하였다. 그 다음, 정제수에 글리세린, 수클랄로스, Ferric oxide red, TiO2, Peppermint 를 첨가 후에 교반하여 용해 또는 분산시키고, 호모게나이저(Ultra turrax T-25, IKA)를 이용하여 균질화하였다. 여기에 고분자(플루란)를 첨가하고 다시 동일한 호모게나이저를 이용하여 균질화한 후, 진공 조건으로 필름 제조액 내의 가스를 제거하고, PET 필름 위에 적당한 두께를 가지도록 코팅하였다. 이후 60~80℃에서 건조하여 바레니클린 타르타르산염을 포함하는 필름 제제를 제조하였다.
(2) 바레니클린 살리실산염의 고미를 차폐한 필름 제형의 제조
표 2에 따른 성분을 이용하여 하기 방법에 따라 바레니클린 살리실산염(Varenicline Salicylate)을 유효성분으로 포함하는 필름 제형을 제조하였고, Beta-CD 와 약물의 첨가 비율에 따른 Taste masking 효과와 필름의 물성을 확인하였다.
Figure PCTKR2018002551-appb-T000002
액상의 바레니클린 살리실산염 용해물에 Beta-cyclodextrin을 첨가하고 60 내지 70℃로 가온하여 1시간 이상 교반 하였다. 그 다음, 정제수에 글리세린, 수클랄로스, Ferric oxide red, TiO2, Peppermint powder를 첨가 후에 교반하여 용해 또는 분산시키고, 호모게나이저(Ultra turrax T-25, IKA)를 이용하여 균질화하였다. 여기에 고분자(플루란)를 첨가하고 다시 동일한 호모게나이저를 이용하여 균질화한 후, 진공 조건으로 필름 제조액 내의 가스를 제거하고, PET 필름 위에 적당한 두께를 가지도록 코팅하였다. 이후 60~80℃에서 건조하여 바레니클린 살리실산염을 포함하는 필름 제제를 제조하였다.
(3) Beta-CD 와 약물의 첨가 비율에 따른 Taste masking 효과 및 필름 물성 확인
Beta-CD 와 약물의 첨가 비율에 따른 고미차폐 효과와 필름의 물성을 확인하기 위하여 다음과 같은 실험을 실시하였고, 그 결과는 하기 표 6에 나타냈다.
필름 제제의 고미차폐(Taste Masking) 효과는 다음의 방법으로 확인하였다. 제조된 동일 중량의 제제를 가지고 TM sensory test를 실시하였다. 피험인은 동일 단위 해당량의 바레니클린 타르타르산염이 포함된 제형의 샘플을 입 안에 넣은 후 동일한 시간 동안 녹이고 뱉어내었으며, 동일한 양의 물로 간단하게 입 안을 헹구어 내었다. 이후 unpleasant taste가 유지되는 시간에 대해 각각 기록하게 하였다. 각 제형 및 샘플별 test간의 간격은 3시간 이상으로 설정하였고 unpleasant taste가 3시간 이상 유지 시 해당 피험인은 다음 차 시험에서 제외하였다. 또한, 구체적인 평가 기준은 다음과 같았다:
1 - poor Retension time of unpleasant taste: NLT 60min.
2 - not good Retension time of unpleasant taste: NLT 20min.
3 - not bad Retension time of unpleasant taste: NMT 20min.
4 - excellent Retension time of unpleasant taste: NMT 5min.
(NLT : no less than, NMT: no more than)
인장강도 (Tensile strength)실험은 다음의 방법으로 진행하였다. 필름에 제제 조성물을 도포 후 필름을 적정사이즈로 잘라 지지체 필름에서 떼어내어 Universal testing machine(Texture analyzer)를 이용하여 다음 조건 하에서 인장강도를 측정하도록 하였다.
Universal testing machine: LLOYS LS-1
Load cell(N): 100N
Grips: Pneumatic vice grips
Testing speed(mm/min): 200
Distance between the grips (mm): 2
Air pressure of the grip (Mpa): 0
측정된 값을 다음의 계산식에 따라 계산해, 수치화하였다.
Tensile strength = load value (N)/ sample area(mm2)
1 - poor Tensile strength value : NMT 5 N/mm2
2 - not good Tensile strength value : NMT 10 N/mm2
3 - not bad Tensile strength value : NLT 10 N/mm2
4 - excellent Tensile strength value : NLT 15 N/mm2
유연성 (Flexibility)실험은 다음의 방법으로 진행하였다. 제제 조성물을 도포 완료 후 필름을 적정사이즈로 자른 후 지지체 필름에서 떼어내고, 필름을 구부려 부서지지 않는 최대 각도를 측정하였다.
1 - poor Maximised folding angle without breaking NMT 60˚
2 - not good Maximised folding angle without breaking NMT 90˚
3 - not bad Maximised folding angle without breaking : NLT 90˚
4 - excellent Maximsed folding angle without breaking : NLT 150˚
상기 측정기준에 따라 측정한 결과는 다음과 같다.
Figure PCTKR2018002551-appb-T000003
상기 표 6에서 확인할 수 있듯이, 바레니클린 염과 베타-사이클로덱스트린의 함량비율에 따라 맛 차폐 효과가 상이하게 나타났으며, 특히 1:4 이상의 비율로 베타-사이클로덱스트린을 첨가할 경우 맛 차폐효과가 최대치로 나타남을 확인하였고, 1:500의 비율 이상으로 혼합하였을 시에는 베타-사이클로덱스트린의 첨가량이 필름의 가소력과 인장강도에 영향을 미쳐 제제에 적합하지 않음을 확인하였다.
상기 표 6에서 weigh은 가중치를 말하며, 오른쪽의 각 항목들에 따른 value 들에 대해서 가중치를 부가하여 평가 파라미터들에 점수를 부여하도록 한다. 예를 들어 비교예의 경우 Taste masking value- 1점 (poor)에 가중치 3을 부가하여 1(taste masking value)*3(weigh)=3으로 계산하도록 한다.
실시예 2. 바레니클린의 염을 유효성분으로 포함하는 속효성 붕해 정제의 제조
(1) 바레니클린 타르타르산염의 고미를 차폐한 속효성 붕해정제의 제조
표 7에 따른 성분을 이용하여 하기 방법에 따라 바레니클린 타르타르산염을 유효성분으로 포함하는 속효성 붕해 정제를 제조하였고, Beta-CD 와 약물의 첨가 비율에 따른 Taste masking 효과와 정제의 경도를 확인하였다.
액상의 바레니클린 타르타르산염 용해물에 Beta-CD를 첨가하고 1시간 이상 교반하였다.
그 다음, 상기 액을 여과 및 또는 감압과정에서 용매를 증발시켜 고형분을 수득하였다. 얻어진 고형분에 결합제, 붕해제, 부형제, 활택제를 첨가한 후 혼합하고, 타정기를 이용하여 정제를 제조하였다.
Figure PCTKR2018002551-appb-T000004
(2) 바레니클린 살리실산염의 고미를 차폐한 속효성 붕해 정제의 제조
표 8에 따른 성분을 이용하여 하기 방법에 따라 바레니클린 살리실산염을 유효성분으로 포함하는 속효성 붕해 정제를 제조하였고, Beta-CD 와 약물의 첨가 비율에 따른 Taste masking 효과와 정제의 경도를 확인하였다.
액상의 바레니클린 살리실산염 용해물에 Beta-CD를 첨가하고 1시간 이상 교반하였다.
그 다음, 상기 액을 여과 및 또는 감압하에서 용매를 증발하여 고형분을 수득하였다. 얻어진 고형분에 결합제, 붕해제, 부형제, 활택제를 첨가한 후 혼합하고, 타정기를 이용하여 정제를 제조하였다.
Figure PCTKR2018002551-appb-T000005
(3) Beta-CD 와 약물의 첨가 비율에 따른 Taste masking 효과 및 속효성 붕해 정제 형성능 확인
Beta-CD 와 약물의 첨가 비율에 따른 고미차폐 효과와 정제의 형성능을 확인하기 위하여 다음과 같은 실험을 실시하였고, 그 결과는 하기 표 9에 나타냈다.
정제의 고미차폐(Taste Masking) 효과는 필름의 고미차폐 효과 측정 방법과 동일하게 측정하였다.
정제 형성능은 정제의 경도를 이용하여 측정하였고, 다음과 같은 기준으로 측정하였다.
경도 측정기 (Vankel VK 200, Tablet harness tester)를 사용하여 측정하였다. 정제에 가하는 힘을 점점 증가하여 정제가 부서지는 시점에서의 힘의 정도를 기술하였다.
1 - poor Not formed Tablet
2 - not good Hardness: NMT 3
3 - not bad Hardness: 3~ 10
4 - excellent Hardness: NLT 10
상기 측정기준에 따라 측정한 결과는 다음과 같다.
Figure PCTKR2018002551-appb-T000006
상기 표 10에서 확인할 수 있듯이, 바레니클린 염과 베타-사이클로덱스트린의 함량비율에 따라 맛 차폐 효과가 상이하게 나타났으며 1:4 의 비율 이상으로 베타-사이클로덱스트린이 첨가될 경우 맛 차폐 효과가 극대화 되는 것을 확인하였고, 1:1000이상으로 베타-사이클로덱스트린이 정제에 첨가될 경우 제조된 구강붕해정의 강도가 약해지는 것을 확인 하였다.
실시예 3. 바레니클린의 염을 유효성분으로 포함하는 현탁액제의 제조
1) 액상의 바레니클린 타르타르산염 용해물에 Beta-Cyclodextrin을 첨가하고 60도~70도 로 가온하여 1시간 이상 교반 하였다.
2) 그 다음, 정제수에 착향제(Flavor), 착색제(Coloring agent), 안정제(Stabilizer), 보존제(Preservative), 완충제(Buffering agent) 또는 부형제를 첨가 후에 교반하여 용해 또는 혼합하여 현탁액제를 제조 하였다.
Figure PCTKR2018002551-appb-T000007
실시예 4. 바레니클린의 염을 유효성분으로 포함하는 산- 과립제의 제조
1) 액상의 바레니클린 타르타르산염 용해물에 Beta-Cyclodextrin을 첨가하고 60도~70도로 가온하여 1시간 이상 교반 하였다.
2) 그 다음, 상기 액을 석출시켜 여과한 후 건조하여 고형분을 수득하였다. 따로 결합제(binder), 붕해제(disintegration agent), 부형제(diluent)가 첨가된 액을 제조하고, 수득된 고형분을 유동층 과립기에 넣은 후 분무건조하여 산-과립제를 제조하였다.
상기 제조방법과 동일한 방법으로 산-과립제를 제조하였다.
Figure PCTKR2018002551-appb-T000008
상기 실시예 3 및 4의 경우도 Beta-Cyclodextrin의 첨가에 따른 고미 차폐 효과를 얻을 수 있었다.
실시예 5. 산성화제 추가에 따른 효과 확인
(1) 바레니클린 염을 포함하는 필름 제제
하기 표 13 및 14의 조성과 같이 산성화제를 첨가하여 산성 조건에서 상기 실시예 1과 같은 방법으로 필름 제제를 제조하고, 테이스트 마스킹 효과와 필름 형성능을 측정하였다. 하기 표 13은 바레니클린 타르타르산염을, 표 14는 바레니클린 살리실산염을 포함하는 필름 제제의 조성을 나타낸다.
제조방법: 바레니클린 바레니클린 타르타르산염 또는 살리실산염과 베타-사이클로덱스트린을 물에 용해시킨 후, 60~70도(℃)의 온도에서 1시간동안 교반 시킨다. 그 다음, 혼합액에 글리세린, 수크랄로스, 감미제, 착향제를 첨가 후에 교반하여 용해 시키고 호모게나이저 (Ultra turrax T-24, IKA)를 이용하여 균질화 하였다. 여기에 풀루란을 필름 형성제로 첨가하고 다시 동일한 호모게나이저를 이용하여 균질화한 후, 산 조절제 희석액 (타르타르산 5mg/mL) 을 이용하여 필름 제조액에 조금씩 첨가하여 표 13 및 14에 해당하는 pH에 이를 때까지 투여하도록 한다. 이 액을 진공 조건으로 필름 제조액 내의 가스를 제거하고, PET 필름 위에 적당한 두께를 가지도록 코팅하였다. 이후 60~80˚C에서 건조하여 바레니클린 염이 포함된 필름 제제를 제조하였다.
Figure PCTKR2018002551-appb-T000009
Figure PCTKR2018002551-appb-T000010
필름 형성능(Film forming) 평가는 다음과 같은 기준으로 측정하였다.
1 - poor Film is not formed
2 - not good Formed, but having lots of cracks
3 - not bad Formed, but a little crack
4 - excellent Film is well formed
(2) 바레니클린 염을 포함하는 속효성 붕해 정제
하기 표 16 및 17의 조성과 같이 산성화제를 첨가하여 산성 조건에서 상기 실시예 2와 같은 방법으로 정제를 제조하고, 테이스트 마스킹 효과와 필름 형성능을 측정하였다. 하기 표 16은 바레니클린 타르타르산염을, 표 17은 바레니클린 살리실산염을 포함하는 속효성 붕해 정제 제제의 조성을 나타낸다.
Figure PCTKR2018002551-appb-T000011
Figure PCTKR2018002551-appb-T000012
실시예 6. 산 첨가에 따른 안정화 효과
[실험예]
안정성 시험 분석 방법
Assay(%) 및 Total Impurities(%) 확인을 위해, HPLC(액체크로마토그래피)를 실시하였으며, HPLC를 위한 검액은 다음의 방법으로 제조하였다.
- 검액(test solution) 제조
바레니클린 염 1mg 함유하는 필름을 수취하여 10ml 플라스크에 넣고, 이동상과 혼합하였다. 혼합액을 원심분리기에 넣고 20분 동안 원심분리하였다. 원심분리액을 0.45㎛ 필터(수용성 PVDF)에 필터링하였다. 그 결과 검액(0.1 mg/ml)을 수득하였다.
-표준액(standard solution) 제조
바레니클린 염 20mg을 이동상과 함께 200 ml 플라스크에 넣었다. 혼합액을 초음파 처리하고 교반하였다. 그 결과 표준액(0.1 mg/ml)을 수득하였다.
- HPLC 조건
검출기(Detector) : UV (237 nm)
컬럼(Column) : ODS, 150 x 4.6mm, 5㎛
유속(Flow rate) : 1.0 ml/min
이동상(Mobile phase)
A : ACN:Buffer: 88:12
B : ACN
*Buffer= KH2PO4 1.3606g을 1L의 증류수에 넣어 용해시킨다.
<Gradient condition>
Time (min) 이동상 A 이동상 B
0 100 0
3 100 0
15 80 20
58 35 65
60 100 0
70 100 0
- Assay(%)
Assay(%) = At/As x Cs/Ct x P
At : Area response of varenicline in test sample solution
As : Area response of varenicline in standard sample solution
Ct : varenicline concentration of test sample solution
Cs : varenicline concentration of standard sample solution
P : Purity of desmopressin acetate standard (%)
- Total Impurities(%)
Total Impurities =Individual Impurities의 총합
Individual Impurity(%) = Ai/At x 100
Ai : Area response of impurity in test sample solution
At : Area response of entecavir in test sample solution
LOD (loss on Drying)
USP 731에 기재된 방법에 따르되, LOD 시험은 105℃, 4시간에서 실시하였다.
Assay 및 impurity 평가 기준은 다음과 같다.
Assay Judgement Change amount
Very good ≤ ±0.5%
Good -0.5% ~ -1.0%
Bad -1.0% ~ -2.0%
Poor ≥ -5.0%
Impurity Judgement Change amount
Very good ≤ 0.3%
Good 0.3% ~ 0.6%
Bad 0.6% ~ 1.0%
Poor ≥ 1.0%
안정성 시험은 가속 조건(40±2℃, 상대습도 60±5%) 하에서 실시하였고, 외부 수분과 제제 간의 접촉을 차단하기 위해 약학 제제는 다층 알루미늄 호일 용기 내에 넣고 밀봉한 상태로 시험을 진행하였다.
Assay(%)는 약학 제제 내에서 유지되는 바레니클린의 양에 관한 것이고, Change amount(%)는 시간 경과에 따른 Assay(%)의 변화 값으로, 해당 값을 통해 시간 경과에 따라 약학 제제 내 바레니클린 양이 변하는지 알 수 있다. 본 실험에서는 0주차, 4주차 및 8주차에 Assay(%)를 측정하였고, 0주차 Assay(%)와 8주차 Assay(%)의 차이를 Change amount(%)로 기재하였다.
Total Impurities(%)는 약학 제제 내에서 측정되는 바레니클린 유래 유연물질의 양에 관한 것이고, Change amount(%)는 시간 경과에 따른 Total Impurities(%)의 변화 값으로, 해당 값을 통해 시간 경과에 따른 약학 제제 내에서의 바레니클린 유연물질 발생양의 변화를 알 수 있다. 본 실험에서는 0주차, 4주차 및 8주차에 Total Impurities(%)를 측정하였고, 0주차 Total Impurities(%)와 8주차 Total Impurities(%)의 차이를 Change amount(%)로 기재하였다.
6-1. 바레니클린 타르타르산 염을 포함하는 필름제제의 유기산별 안정화 효과
하기 조성과 같이, 유기산의 종류를 달리하여 필름 제제 제조용액의 pH를 4로 조절하여 바레니클린 염의 안정성을 확인하였다.
제조방법: 바레니클린 타르타르산염과 베타-사이클로덱스트린을 물에 용해시킨 후, 60~70도(˚C)의 온도에서 1시간동안 교반시킨다. 그 다음, 혼합액에 글리세린, 수크랄로스, 감미제, 착향제를 첨가 후에 교반하여 용해 시키고 호모게나이저 (Ultra turrax T-24, IKA)를 이용하여 균질화 하였다. 여기에 풀루란을 첨가하고 다시 동일한 호모게나이저를 이용하여 균질화한 후, 산 조절제 희석액 (타르타르산 5mg/mL) 을 이용하여 필름 제조액에 조금씩 첨가하여 표 20 및 21에 해당하는 pH에 이를 때까지 투여하도록 한다. 이 액을 진공 조건으로 필름 제조액 내의 가스를 제거하고, PET 필름 위에 적당한 두께를 가지도록 코팅하였다. 이후 60~80˚C에서 건조하여 바레니클린 타르타르산염을 포함한 필름 제제를 제조하였다.
Figure PCTKR2018002551-appb-T000013
- LOD test condition : 105℃, 4hrs
Figure PCTKR2018002551-appb-T000014
첨가되는 유기산의 종류에 따라 바레니클린의 함량 변화 및 유연물질 변화 정도를 확인할 수 있었다. 특히 타르타르산, 살리실산, 벤조산, 아세트산, 인산을 첨가하여 pH 4.0 조건에서 제조한 필름은 시간에 따른 바레니클린 함량 변화율이 적고 유연물질 발생율이 적어 우수한 안정성을 제공할 수 있음을 확인하였다.
또한, 타르타르산을 첨가하였을 때 불쾌한 맛을 차단하는 효과가 뛰어났고, 용해도가 높다는 것을 확인하였다.
6-2. 바레니클린 살리실산염을 포함하는 필름 제제의 유기산별 안정화 효과
하기 조성과 같이, 유기산의 종류를 달리하여 필름 제제 제조용액의 pH를 4로 조절하여 바레니클린 염의 안정성을 확인하였다.
Figure PCTKR2018002551-appb-T000015
Figure PCTKR2018002551-appb-T000016
- Storage container: Multi-layer aluminum foil
첨가되는 유기산의 종류에 따라 바레니클린의 함량 변화 및 유연물질 변화 정도를 확인할 수 있었다. 특히 타르타르산, 살리실산, 벤조산, 아세트산, 인산, 을 첨가하여 pH 4.0 조건에서 제조한 필름은 시간에 따른 바레니클린 함량 변화율이 적고 유연물질 발생율이 적어 우수한 안정성을 제공할 수 있음을 확인하였다
6-3. 바레니클린 타르타르산염을 포함하는 필름 제제의 pH 별 안정화 효과
Figure PCTKR2018002551-appb-T000017
Figure PCTKR2018002551-appb-T000018
필름 제조 용액의 pH가 3 내지 5일 때 바레니클린 함량 변화율이 적고 유연물질 발생율이 적어 우수한 안정성을 제공하므로, 바람직하다고 판단하였다.
6-4. 바레니클린 살리실산염을 포함하는 필름 제제의 pH 별 안정화 효과
Figure PCTKR2018002551-appb-T000019
Figure PCTKR2018002551-appb-T000020
필름 제조 용액의 pH가 3 내지 5일 때 바레니클린 함량 변화율이 적고 유연물질 발생율이 적어 우수한 안정성을 제공하므로, 바람직하다고 판단하였다.
본 발명의 제제는 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 쓴 맛을 차폐하고, 목 넘김이 부드러워 기호도가 우수한 구강 투여용 제제이다.
본 발명의 제제는 금연 보조제로 이용될 수 있다.

Claims (16)

  1. 사이클로덱스트린에 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 포접되어 형성된 포접복합체가 포함된, 구강 투여용 약학 제제.
  2. 제1항에 있어서, 사이클로덱스트린은 베타-사이클로덱스트린인 것을 특징으로 하는 구강 투여용 약학 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 바레니클린 타르타르산염, 바레니클린 살리실산염 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 제제는 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염: 사이클로덱스트린의 중량비가 2:1 내지 1:230(바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염: 사이클로덱스트린)인 필름 제형인 것을 특징으로 하는 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 제제는 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염: 사이클로덱스트린의 중량비가 1:4 내지 1:520(바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염: 사이클로덱스트린)인 속효성 붕해정인 것을 특징으로 하는 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 제제는 타르타르산, 살리실산, 벤조산, 아세트산, 및 인산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유기산을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  7. 제1항 또는 제6항에 있어서, 상기 제제는 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 쓴 맛이 차폐되고, 제제 내 약물의 안정성이 개선된 것을 특징으로 하는 구강 투여용 약학 제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 제제는 구강용해필름, 또는 속효성 붕해정인 것을 특징으로 하는 제제.
  9. (S1) 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 용매의 혼합물을 준비하는 단계;
    (S2) 상기 혼합물에 사이클로덱스트린을 첨가하여 가온 및 교반하여 사이클로덱스트린 포접 복합체를 형성하여 사이클로덱스트린 포접 복합체가 포함된 혼합물을 형성하는 단계;
    (S3) 상기 사이클로덱스트린 포접 복합체가 포함된 혼합물에 약학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하여 제제 제조용 용액을 준비하는 단계; 및
    (S4) 상기 제제 제조용 용액을 제형화하는 것을 특징으로 하는, 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 구강 투여용 제제의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 베타-사이클로덱스트린인 것을 특징으로 하는 제제의 제조 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 (S2) 단계는 교반과정에서 유기산을 더 포함하여 사이클로덱스트린 포접 복합체를 형성하는 것을 특징으로 하는 제제의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 유기산은 타르타르산, 살리실산, 벤조산, 아세트산, 및 인산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제제의 제조 방법.
  13. 제9항에 있어서, 상기 제제는 구강 투여용 필름 제제이며,
    상기 (S4) 단계에서 필름 형성 고분자; 및 상기 포접 복합체와 약학적으로 허용가능한 첨가제의 혼합물을 균질화하고, 건조하여 필름 형태로 제조되는 것을 특징으로 하는 제제의 제조 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 (S2) 단계는 유기산을 첨가하여 pH가 2.5 내지 5.5인 조건에서 바레니클린과 사이클로덱스트린의 포접 복합체가 형성되는 것을 특징으로 하는 제제의 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 (S2) 단계는 유기산을 첨가하여 pH가 2.5 내지 5.5인 조건에서 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 사이클로덱스트린을 2:1 내지 1:230(바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염: 사이클로덱스트린)의 중량비로 혼합하여 바레니클린과 사이클로덱스트린의 포접 복합체를 형성하는 것을 특징으로 하는 제제의 제조 방법.
  16. 제9항의 제조방법에 따라 제조된, 바레니클린 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 사이클로덱스트린에 포접된 포접 복합체를 포함하는 금연 보조제.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7390830B2 (ja) 2019-09-11 2023-12-04 日本食品化工株式会社 医薬活性化合物の苦味抑制剤及び苦味抑制方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102278220B1 (ko) * 2019-09-06 2021-07-16 (주)모아캠 사이클로덱스트린 금속-유기 골격체의 제조 방법 및 이를 포함하는 화장료 조성물
CN117479927A (zh) * 2021-06-25 2024-01-30 汉达医药股份有限公司 稳定的伐尼克兰剂型
AU2022326252A1 (en) * 2021-08-07 2024-03-21 Lupin Limited Stabilized solid oral pharmaceutical composition of varenicline
CN117715910A (zh) * 2021-08-20 2024-03-15 威智医药股份有限公司 一种亚硝胺杂质、能够减少亚硝胺杂质生成的伐尼克兰药物组合物及其制备与应用
CN117442575A (zh) * 2021-08-27 2024-01-26 山东威智中科药业有限公司 一种伐尼克兰药物组合物及其制备与应用
WO2023075826A1 (en) * 2021-10-28 2023-05-04 The Texas A&M University System Compositions of stable metformin and similar drug products with control on nitroso impurities
WO2024069649A1 (en) * 2022-09-27 2024-04-04 Inventia Healthcare Limited Compositions with reduced nitrosamine impurities

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999035131A1 (en) 1997-12-31 1999-07-15 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
WO2001062736A1 (en) 2000-02-25 2001-08-30 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
KR20040079012A (ko) * 2003-03-06 2004-09-14 주식회사 서울제약 아세틸시스테인 함유 경구용 제제
WO2006040680A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-20 Pfizer Products Inc. Compositions and methods for intranasal, buccal, sublingual and pulmonary delivery of varenicline
JP2006528237A (ja) * 2003-05-20 2006-12-14 ファイザー・プロダクツ・インク バレニクリンの医薬組成物
WO2009007768A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Gumlink A/S Compressed tablet comprising polyol
KR20090033330A (ko) * 2006-05-16 2009-04-02 맥닐 에이비 완충제로서 트로메타몰을 포함하는, 니코틴의 구강내 전달을 위한 약제학적 제품
WO2009080021A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-02 Fertin Pharma A/S Compressed chewing gum tablet
EP2233134A1 (en) * 2009-03-27 2010-09-29 McNeil AB Multi-portion intra-oral dosage form with organoleptic properties
WO2010143070A2 (en) * 2009-06-10 2010-12-16 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous varenicline tartrate co-precipitates
KR20110071008A (ko) * 2008-10-14 2011-06-27 맥닐 에이비 다중 부분 경구내 투여량 형태 및 그의 용도
KR20170027790A (ko) 2014-07-09 2017-03-10 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 전하 수송성 바니시, 전하 수송성 박막 및 그 제조 방법, 그리고 유기 일렉트로 루미네선스 소자 및 그 제조 방법
KR20170027791A (ko) 2014-06-27 2017-03-10 지멘스 헬쓰케어 다이아그노스틱스 인크. 비타민 d에 관한 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5866179A (en) * 1996-05-03 1999-02-02 Avant-Garde Technologies & Products S.A. Medicated chewing gum and a process for preparation thereof
US20060057207A1 (en) * 2001-11-30 2006-03-16 Pfizer Inc Fast-disintegrating dosage forms of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene
WO2006072832A1 (en) 2005-01-07 2006-07-13 Pfizer Products Inc. Fast-disintegrating dosage forms of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene
EP2262780A4 (en) * 2008-03-06 2012-01-25 Reddys Lab Ltd Dr TARTRATE OF VARENICLINE AMORPHOUS
US20100247586A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Andreas Hugerth Multi-Portion Intra-Oral Dosage Form With Organoleptic Properties

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6410550B1 (en) 1997-12-31 2002-06-25 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
WO1999035131A1 (en) 1997-12-31 1999-07-15 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
WO2001062736A1 (en) 2000-02-25 2001-08-30 Pfizer Products Inc. Aryl fused azapolycyclic compounds
KR20040079012A (ko) * 2003-03-06 2004-09-14 주식회사 서울제약 아세틸시스테인 함유 경구용 제제
JP2006528237A (ja) * 2003-05-20 2006-12-14 ファイザー・プロダクツ・インク バレニクリンの医薬組成物
WO2006040680A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-20 Pfizer Products Inc. Compositions and methods for intranasal, buccal, sublingual and pulmonary delivery of varenicline
KR20090033330A (ko) * 2006-05-16 2009-04-02 맥닐 에이비 완충제로서 트로메타몰을 포함하는, 니코틴의 구강내 전달을 위한 약제학적 제품
WO2009007768A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Gumlink A/S Compressed tablet comprising polyol
WO2009080021A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-02 Fertin Pharma A/S Compressed chewing gum tablet
KR20110071008A (ko) * 2008-10-14 2011-06-27 맥닐 에이비 다중 부분 경구내 투여량 형태 및 그의 용도
EP2233134A1 (en) * 2009-03-27 2010-09-29 McNeil AB Multi-portion intra-oral dosage form with organoleptic properties
WO2010143070A2 (en) * 2009-06-10 2010-12-16 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous varenicline tartrate co-precipitates
KR20170027791A (ko) 2014-06-27 2017-03-10 지멘스 헬쓰케어 다이아그노스틱스 인크. 비타민 d에 관한 조성물
KR20170027790A (ko) 2014-07-09 2017-03-10 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 전하 수송성 바니시, 전하 수송성 박막 및 그 제조 방법, 그리고 유기 일렉트로 루미네선스 소자 및 그 제조 방법

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EBBERT. J. O. ET AL.: "Effect of Varenicline on Smoking Cessation through Smoking Reduction: a Randomized Clinical Trial", JAMA, vol. 313, no. 7, 2015, pages 687 - 694, XP055552951 *
See also references of EP3590498A4

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7390830B2 (ja) 2019-09-11 2023-12-04 日本食品化工株式会社 医薬活性化合物の苦味抑制剤及び苦味抑制方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2020509059A (ja) 2020-03-26
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US11266658B2 (en) 2022-03-08

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