CN117479927A - 稳定的伐尼克兰剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种稳定的伐尼克兰固体口服剂型。

Description

稳定的伐尼克兰剂型
技术领域
本申请是有关药物剂型及药物剂型制备的方法，其中该药物剂型含有伐尼克兰(varenicline)及其药学上可接受的盐类，例如：酒石酸盐(tartrate salt)。本发明的药物剂型在储存过程是稳定的。本发明的实施例所含任一伐尼克兰亚硝基不纯物(vareniclinenitroso impurity)应低于50ppm，优选为低于25ppm，更优选为低于20ppm。
背景技术
美国专利公告号6,410,550、6,890,927及7,265,119已描述伐尼克兰及其药学上可接受的盐类，上述文献将通过引用纳入本文以作为参照。
伐尼克兰是一种烟碱受体局部促效剂(nicotinic receptor partial agonist)，伐尼克兰酒石酸盐已经由美国食品和药物管理局(FDA)批准用作戒烟治疗的辅助剂，并以商品名销售。/>是一种口服锭剂，其包含伐尼克兰酒石酸盐、微晶纤维素、磷酸氢钙(dibasic calcium phosphate)、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellosesodium)、二氧化硅和硬脂酸镁。/>锭剂有/>WHITE或/>BLUE包衣和一层/>CLEAR的最外层包衣。/>中的伐尼克兰酒石酸盐可能会随着时间降解并形成亚硝基化合物(nitroso compounds)。亚硝基化合物也可能是合成伐尼克兰或生产剂型时产生的副产物。
含有伐尼克兰的固体口服剂型已描述于美国专利申请号2004/0235850及国际专利申请号WO 2004/103372，上述文献在此通过引用纳入本文以作为参照。
本发明是有关一种稳定的伐尼克兰固体口服剂型和制备稳定的伐尼克兰固体口服剂型的方法，其中该伐尼克兰固体口服剂型含有少于50ppm、优选少于25ppm、更优选少于20ppm的任何伐尼克兰亚硝基不纯物，包括N-亚硝基(N-nitroso)或亚硝胺[nitrosamine,(R1-N(-R2)-N＝O)]不纯物。
发明内容
本发明是有关一种稳定的伐尼克兰固体口服剂型和制备稳定的伐尼克兰固体口服剂型的方法，其中该伐尼克兰固体口服剂型含有低于50ppm、低于45ppm、低于40ppm、低于35ppm、低于30ppm、低于25ppm、低于20ppm、低于18.5ppm、低于15ppm、低于12.5ppm、低于10ppm、低于9ppm、低于8ppm、低于7ppm、低于6ppm、低于5ppm、低于4ppm、低于3ppm、低于2ppm和低于1ppm的任何伐尼克兰亚硝基化合物。
在某些实施例中，稳定的伐尼克兰固体口服剂型是锭剂，其中该锭剂是通过将伐尼克兰与药学上可接受的赋形剂进行干式造粒(dry granulating)、将伐尼克兰颗粒压制成锭剂、以水溶的保护性包衣材料进行锭剂包衣及可选择性的对保护性包衣(protectivecoating)做更进一步的装饰性包衣(cosmetic coating)制备而成，其中药学上可接受的赋形剂可例如为：润滑剂(lubricants)、填充剂(fillers)、黏合剂(binders)、崩散剂(disintegrants)、助流剂(glidants)、助溶剂(solubilizing agents)、矫味剂(flavoringagents)、pH调节剂(pH adjusting agents)、抗氧化剂(antioxidants)、螯合剂(chelatingagents)或前述的混合物。包衣锭剂可放在传统药物包装中，例如：附带或不附带干燥剂的聚乙烯(polyethylene)或聚丙烯(polypropylene)瓶子中，且瓶子是密封的。包衣锭剂也可放在传统的泡罩包装中。在某些实施例中，包衣锭剂可放置在具有高阻隔性泡罩膜的泡罩包装中，例如(聚-氯-三氟乙烯[(poly-chloro-tri-fluoroethylene,PCTFE)]。
在某些实施例中，稳定的伐尼克兰固体口服剂型是通过先将伐尼克兰或其药学上可接受的盐类与药学上可接受且具有低水分含量(low moisture content)的赋形剂混合(mixing)或掺合(blending)制备而成，其中药学上可接受的赋形剂例如：黏合剂、填充剂或稀释剂，而低水分含量例如：水分含量低于0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％。低水分含量赋形剂的例子包括但不限于：无水乳糖(anhydrous lactose)和磷酸钙(calciumphosphate)。伐尼克兰或其药学上可接受的盐类与低水分赋形剂的重量比(weight ratio)至少为1:2或更大，例如：1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10或更大。在某些实施例中，低水分含量赋形剂应为多孔性或不规则形状且孔隙大于伐尼克兰或其药学上可接受的盐类的粒径(particle size)，使得伐尼克兰或其药学上可接受的盐类可在掺合步骤中进入低水分含量赋形剂的孔洞或缝隙中。伐尼克兰和低水分赋形剂这两种组分的混合，应使伐尼克兰和低水分赋形剂混合物在与其他药学上可接受的赋形剂掺合及/或造粒之前，其剂型中的伐尼克兰在低水分赋形剂中具有更均匀的分布及/或伐尼克兰可吸收(absorption)或吸附(adhesion)到低水分赋形剂的表面上。
伐尼克兰或其药学上可接受的盐类与低水分赋形剂的掺合物可再与其它赋形剂进行干式造粒或掺合，上述其它赋形剂例如：润滑剂、填充剂、黏合剂、崩散剂、助流剂、助溶剂、矫味剂、pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂或前述的混合物。可将其颗粒(granules)压制成锭剂，或者，可将颗粒更进一步与其他外混颗粒的赋形剂掺合再压制成锭剂，其他外混颗粒的赋形剂例如：润滑剂、填充剂、黏合剂、崩散剂、助流剂、增溶剂、矫味剂、pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂或前述物质的混合物。
干式造粒的方法可为滚压(roll compaction)或槌击(slugging)。
在某些实施例中，用于制备本文所载剂型的散装(bulk)或粗制(raw)伐尼克兰或其药学上可接受的盐类应具有6ppm或更少、5ppm或更少、4ppm或更少、3ppm或更少、2ppm或更少或1ppm或更少的初始总亚硝胺含量(initial total nitrosamine content)。散装或粗制伐尼克兰或其药学上可接受的盐类的初始总亚硝胺含量应在开始生产程序之前至少30天、至少20天、至少14天、至少10天、至少7天、至少5天、至少4天、至少3天至少2天、至少1天(24小时)通过任何可接受的方法进行测定，并且优选地是在将散装或粗制伐尼克兰或其药学上可接受的盐类与一种或多种赋形剂进行初始掺合、混合或造粒之前。
在某些实施例中，总生产时间或锭剂加工时间应少于60天，优选少于30天，更优选少于15天。在某些面向，总生产时间或锭剂加工时间是起始于药物和至少一种赋形剂的第一次组合，亦即混合或掺合；而结束于将药物和至少一种赋形剂压制成本发明的锭剂。加工时间还可能包括药物和至少一种赋形剂的初始称重、压制锭剂的包衣工艺、锭剂的包装及前述组合。
在某些实施例中，最终剂型应包装于瓶装或泡罩包装中。如果包装是瓶装，瓶子应保护剂型免于光照和湿气，且优选是附带干燥剂。如果包装是泡罩包装，泡罩可以由PVC或PCTFE制成，并带有铝箔背衬(aluminum backing)。可将一个或多个泡罩卡(blistercards)放置于袋子中，且优选是放在附带干燥剂的金属箔袋中。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。
在进一步描述本发明之前，应理解的是本发明不限于其所描述的特定实施例。还应理解的是，本文使用的术语(terminology)仅出于描述特定实施例的目的，并非意图作为限定。
应注意的是，本文所使用的单数形式“一”、“一个”和“该”亦包括指称对象的多数形式，除非上下文另有明确说明。
应理解的是，在提供一范围数值的情况下，该范围上限和下限之间的每个中间值(以下限值的十分之一为单位，除非上下文另有明确规定)，以及所叙及范围中任何其他指定值或中间值均涵盖在本发明所述范围中。所述范围内受限于任何特别排除限制而得的较小范围，这些较小范围的上限和下限可独立地包含在这些较小范围内，且亦涵盖在本发明之中。在所述范围内包含一个或两个极限值的情况下，排除任一个或两个那些极限值的范围也包括在本发明中。
如于本文所载，术语“正常储存条件(normal storage conditions)”是指在室温(约25℃)和相对湿度(relative humidity,RH)约60％下储存至少三个月、优选至少六个月、最优选至少一年。本发明所载剂型应在附带或不附带干燥剂下储存于药学上可接受的容器中，例如：玻璃瓶、塑料瓶、金属箔袋或泡罩包装(blister packaging)。
如于本文所载，术语“加速储存条件(accelerated storage conditions)”是指在约40℃和相对湿度约75％下储存至少两周或更长时间、一个月或更长时间、两个月或更长时间、三个月或更长时间、四个月或更长时间、五个月或更长时间、或六个月或更长时间。本发明所载剂型应在附带或不附带干燥剂下储存于药学上可接受的容器中，例如：玻璃瓶、塑料瓶、金属箔袋或泡罩包装。
如于本文所载，伐尼克兰亚硝基化合物包括但不限于：
4,5-Dinitro-10-nitroso-10-azatricyclo[6.3.1.02,7]dodeca-2,4,6-triene(Nitro-P06)
3-Nitroso-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-methanobenzo[d]azepine-7,8-diamine(Nitro-P07)
8-nitroso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-6,10-methanoazepino[4,5-g]quinoxaline(Nitro-P08)
除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。尽管本发明的实践或测试亦可使用任何类似或等同于本文描述的方法和材料，然现在描述的为优选的方法和材料。本文提及的所有出版物均通过引用纳入本文作为参照，以揭露和描述所引用出版物相关的方法和/或材料。
用于制备本发明所载剂型的伐尼克兰，优选为伐尼克兰酒石酸盐，可具有一定范围的粒径尺寸。在某些实施例中，伐尼克兰酒石酸盐的粒径(D90)为350微米至20微米、优选为300微米至50微米、最优选为250微米至100微米。在某些实施例中，伐尼克兰不应微粉化，且其粒径(D90)是大于50微米、大于75微米、大于100微米、大于125微米、大于150微米、大于175微米或大于200微米。在某些实施例中，伐尼克兰应微粉化，且其粒径(D90)是小于300微米、小于200微米、小于100微米、小于50微米、优选小于35微米，而最优选小于20微米。在某些在实施例中，伐尼克兰酒石酸盐的粒径(D50)是介于50微米至1微米、优选介于40微米至1微米，而最优选介于30微米至5微米。在某些实施例中，伐尼克兰的粒径(D50)是大于1微米、大于5微米、大于10微米、大于15微米、大于20微米或大于25微米。在某些实施例中，伐尼克兰的粒径(D50)是小于30微米、小于25微米、小于20微米、优选小于15微米及最优选小于10微米。在某些实施例中，伐尼克兰酒石酸盐的体积中位数粒径(volume median diameter,VMD)为150微米至20微米，优选100微米至25微米及最优选80微米至35微米。在某些实施例中，伐尼克兰的体积中位数粒径是大于20微米、大于25微米、大于30微米、大于35微米或大于40微米。在某些实施例中，伐尼克兰的体积中位数粒径是小于60微米、小于55微米、小于50微米、优选小于40微米及最优选小于30微米。
在某些在实施例中，伐尼克兰酒石酸盐的粒径(D90)是介于50微米至1微米、优选介于30微米至2微米，而最优选介于20微米至3微米。在某些实施例中，伐尼克兰不应微粉化，且其粒径(D90)是大于1微米、大于2微米、大于3微米或大于5微米。在某些实施例中，伐尼克兰应微粉化，且其粒径(D90)是小于50微米、小于40微米、小于30微米、优选小于20微米，而最优选小于15微米。在某些在实施例中，伐尼克兰酒石酸盐的粒径(D50)是介于30微米至1微米、优选介于20微米至1微米，而最优选介于10微米至2微米。在某些实施例中，伐尼克兰应具有粒径(D50)是大于1微米、大于2微米、大于3微米、大于4微米或大于5微米。在某些实施例中，伐尼克兰应具有粒径(D50)是小于30微米、小于20微米、优选小于15微米，而最优选小于10微米。可使用制药领域常用的任何方法来测定粒径，Remington,The Scienceand Practice of Pharmacy21st ed(2005)，第706-711页中有描述其中一些方法，并将其通过引用纳入本文以作为参照。
用于制备本发明所载剂型的散装或粗制伐尼克兰，优选为伐尼克兰酒石酸盐，应具有低初始总亚硝胺含量。低初始总亚硝胺含量应为7ppm或更少、6ppm或更少、5ppm或更少、4ppm或更少、3ppm或更少、2ppm或更少、1ppm或更少。在某些实施例中，低初始总亚硝胺含量可介于约0至约5ppm、约0.25ppm至约4.5ppm、约0.5ppm至约4ppm、约0.75ppm至约3.75ppm、约1ppm至约3.5ppm或上述范围内的任何数值。除非另有说明，上述亚硝胺数值和本文其他地方描述的亚硝胺数值是以组合物中的伐尼克兰游离碱(varenicline freebase)含量作为计算基础。其数量会因使用不同盐类或游离碱而略有不同。一般而言，此水平是根据可接受摄取量(acceptable intake,AI)限制而得，其中ppm是以药物处方笺中所载的药物每日最高剂量(maximum daily dose,MDD)进行计算。更具体而言，ppm＝AI(ng)/MDD(mg)。而有关如何决定散装药品和成品剂型中可容许的亚硝胺水平更详细讨论，请参见美国食品及药物管理局于2021年2月发布的产业指引文件，标题为“Control ofNitrosamine Impurities in Human Drugs”，其内容是通过引用纳入本文以作为参照。
可使用制药产业中任何常规方法测定初始总亚硝胺含量，优选可例如：通过液相色谱质谱(Liquid Chromatography Mass Spectrometry,LC-MS)、高效液相色谱(HighPerformance Liquid Chromatography,HPLC)或超高效液相色谱(Ultra PerformanceLiquid Chromatography,UPLC)测定。初始总亚硝胺含量应在剂型生产之前测定，优选在散装或粗制伐尼克兰或其药学上可接受的盐类与一种或多种赋形剂的初始掺合、混合或造粒之前测定。在某些实施例中，应在将散装或粗制伐尼克兰或其药学上可接受的盐类与一种或多种赋形剂的初始掺合、混合或造粒之前约30天或更少、约25天或更少、约20天或更少、约15天或更少、约10天或更少、约9天或更少、约8天或更少、约7天或更少、约6天或更少、约5天或更少、约4天或更少、约3天或更少、约2天或更少或约1天或更少，进行初始总亚硝胺含量测定。在某些实施例中，应在约0.5至约14天、约0.75至约10天、约1至约7天或上述范围内的任意值进行初始总亚硝胺含量测定。
一旦测定初始总亚硝胺含量，可将散装或粗制伐尼克兰或其药学上可接受的盐类储存在保护其免受光照、湿气及/或氧气影响的条件下，直到将其与一种或多种赋形剂掺合、混合或造粒。所述储存可包括一个或多个塑料袋，优选为至少两个或更多个塑料袋，且在袋子之间含有合适的干燥剂，并且袋子是存放在避免暴露于光照的容器中，例如：纸板桶(cardboard drum)。所述储存还可包括使用惰性气体(例如：氮气)冲吹塑料袋或储存容器，以去除或减少储存系统中的氧气量。
本发明所载稳定的伐尼克兰固体剂型应包含有效治疗剂量(therapeuticallyeffective amount)的伐尼克兰或其药学上可接受的盐类、共轭物(conjugate)或复合物(complex)。有效治疗剂量可简易地由现有文献中得到确认，其范围可介于约0.1mg至约5mg，优选约0.25mg至约2.0mg，最优选约0.5mg至约1.0mg。
本发明所载稳定的伐尼克兰固体剂型可包含约0.25wt％至约5wt％，优选约0.5wt％至约2.5wt％，优选约0.70wt％至约1.0wt％的伐尼克兰或其药学上可接受的盐类和约10wt％至约99wt％，优选约15wt％至约97wt％，最优选约20wt％至约95wt％的一种或多种低水分赋形剂。
本发明所载药学上可接受的固体剂型还可包含常规药学上可接受的赋形剂，例如：润滑剂、填充剂、黏合剂、崩散剂、助流剂、助溶剂、矫味剂、pH调节剂、抗氧化剂或前述的混合物。这些赋形剂在本发明所载药学上可接受的固体剂型中的含量将根据固体剂型特定及所需的性质而变化。这些赋形剂的使用量范围是已知的并已在文献中报导。
可用于本发明所载固体剂型的润滑剂实例包括：硬脂酸镁(magnesiumstearate)、硬脂酰延胡索酸钠(sodium stearyl fumarate)、硬脂酸(stearic acid)、甘油山嵛酸酯(glyceryl behenate)、聚乙二醇(其中，优选的聚乙二醇的分子量为6000或更高)、聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxyethylene stearate)、十二烷基硫酸镁(magnesiumlauryl sulfate)、油酸钠(sodium oleate)及其混合物。润滑剂的添加量范围可为基于剂型总重量的约0.1wt％至约10wt％，优选约0.2wt％至约7wt％，最优选约0.5wt％至约5wt％。
可用于本发明所载固体剂型的填充剂实例包括：磷酸氢钙(无水)[dibasiccalcium phosphate(anhydrous)]、微晶纤维素(microcrystalline cellulose)、碳酸钙(calcium carbonate)、碳酸镁(magnesium carbonate)、硫酸钙(calcium sulfate)、粉状纤维素(powdered cellulose)、硅化微晶纤维素(silicified microcrystallinecellulose)、碳酸镁(magnesium carbonate)、氧化镁(magnesium oxide)、淀粉(starch)、无水乳糖(lactose anhydrous)、甘露醇(mannitol)及其混合物。
可用于本发明所载固体剂型的黏合剂实例包括：阿拉伯胶(acacia)、聚维酮(povidone)、羟丙甲纤维素(hypromellose)、羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose)、羟乙基纤维素(hydroxyethyl cellulose)、聚环氧乙烷(polyethylene oxide)、聚甲基丙烯酸酯(polymethacrylates)、甲基纤维素(methyl cellulose)、乙基纤维素(ethylcellulose)、预胶化淀粉(pregelatinized starch)、微晶纤维素(microcrystallinecellulose)、明胶(gelatin)、黄蓍胶(tragacanth)、玉米醇溶蛋白(zein)或其混合物。优选地，黏合剂是选自聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、甲基纤维素、明胶和乙基纤维素或其混合物。特别优选的黏合剂包括水溶性黏合剂，例如：聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、明胶及其混合物。若黏合剂是聚合物黏合剂，则优选黏合剂为低分子量及/或在20℃下以浓度2％(w/v)的水溶液进行测试时，其黏度小于200mPa·s，优选小于100mPa·s，最优选小于50mPa·s。
可用于本发明所载固体剂型的崩散剂实例包括：交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)、淀粉(starch)、交联聚维酮(crospovidone)、羟基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)、海藻酸(alginic acid)、羧甲基纤维素钙(calciumcarboxymethylcellulose)、羧甲基纤维素钠(sodium carboxymethylcellulose)、羧甲基纤维素钙、粉状纤维素、几丁聚糖(chitosan)、瓜尔胶(guar gum)、镁铝硅酸盐(magnesiumaluminum silicate)、甲基纤维素(methylcellulose)、海藻酸钠(sodium alginate)及其混合物。
可用于本发明所载固体剂型的助流剂实例包括：胶体二氧化硅(colloidalsilicon dioxide)、玉米淀粉(corn starch)、滑石粉(talc)及其混合物。
本发明所载剂型可使用一种或多种助溶剂。可用于本发明多个实施例的助溶剂实例包括但不限于：环糊精(cyclodextrins)、表面活性剂(surfactants)(有时称为润湿剂(wetting agent))及其混合物。
可用于本发明所载固体剂型的pH调节剂实例包括：药学上可接受的酸或碱，其是用于调节可形成最终固体剂型的中间体组合物的pH值，以及，用以调节最终固体剂型的药物环境pH值以达所需或最佳pH值范围。药学上可接受使用的酸的代表性实例包括但不限于：醋酸(acetic acid)、柠檬酸(citric acid)、延胡索酸(fumaric acid)、盐酸(hydrochloric acid)、苹果酸(malic acid)、硝酸(nitric acid)、磷酸(phosphoricacid)、丙酸(propionic acid)、硫酸(sulfuric acid)、酒石酸(tartaric acid)及其混合物。药学上可接受使用的碱的代表性实例包括但不限于：氨水(ammonia)、碳酸铵(ammoniumcarbonate)、二乙醇胺(diethanolamine)、氢氧化钾(potassium hydroxide)、碳酸氢钠(sodium bicarbonate)、碳酸钠(sodium carbonate)、氢氧化钠(sodium hydroxide)、三乙醇胺(trolamine)及其混合物。
可用于本发明所载固体剂型的抗氧化剂实例包括：抗坏血酸(ascorbic acid)、抗坏血酸棕榈酸酯(ascorbyl palmitate,AP)、丁基羟基茴香醚(butylatedhydroxyanisole,BHA)、丁基羟基甲苯(butylated hydroxytoluene,BHT)、次磷酸(hypophosphorous acid)、单硫代甘油(monothioglycerol)、偏亚硫酸钾(potassiummetabisulfite)、没食子酸丙酯(propyl gallate)、亚硫酸氢钠(sodium bisulfite)、甲醛次硫酸氢钠(sodium formaldehyde sulfoxylate)、偏亚硫酸氢钠(sodiummetabisulfate)、亚硫酸钠(sodium sulfate)、硫代硫酸钠(sodium thiosulfate)、二氧化硫(sulfur dioxide)、维生素E(tocopherol)及其混合物。抗氧化剂于本发明所载剂型的添加量是基于剂型总重量的约0.01wt％至约20wt％，优选约0.1wt％至约10wt％，最优选约0.5wt％至约5wt％。
若所述剂型是锭剂时，锭剂芯片包含伐尼克兰、低水分赋形剂及其他药学上可接受的赋形剂的压制掺合物，并可涂覆一或多层包衣，优选为至少两层包衣。包衣可为水溶性或水分散性的，当包衣锭剂被放在500至900ml水溶液(aqueous solution)，例如：模拟肠液或模拟胃液中时，包衣可以迅速溶解或崩解。迅速溶解或崩解是指当放置于水溶液环境中，一或多层包衣在少于15分钟、少于14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1分钟内溶解或崩解。在某些实施例中，包衣包含聚合物，例如：羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose)、羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose)、聚乙烯醇(polyvinylalcohol)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)或其组合。所述聚合物在常态环境条件(ambient conditions)下配制成浓度为2％的水溶液进行测试时，其具有黏度是小于50cps，优选黏度是小于45、40、35、30、25、20、15、10或5cps。在某些实施例中，用于包衣的聚合物是水溶性的。在某些实施例中，包衣涂覆于锭剂芯片的分量应介于0.5％至约10％、优选约1％至约8％、最优选约2.5％至约7.5％，其中包衣所占分量是基于锭剂芯片增加重量(weight gain)的百分比。举例而言，如果芯片重量为100mg，2.5％包衣代表将2.5mg的包衣涂覆于芯片上。
在某些实施例中，锭剂上至少涂覆两层包衣，优选地第一层包衣包括低黏度聚乙烯醇或羟丙基甲基纤维素(又名羟丙甲纤维素)，并可能附带或不附带色料(pigment)及可能附带或不附带聚乙二醇，而第二层包衣包括低黏度聚乙烯醇或羟丙基甲基纤维素，并可能附带或不附带色料及可能附带或不附带聚乙二醇。在此实施例的某些面向，涂覆在锭剂芯片的第一层包衣(作为保护性包衣)，包括不含色料的低黏度聚乙烯醇或羟丙基甲基纤维素，而涂覆在第一层保护性包衣上的第二包衣(作为有色包衣)，包括含有色料的低黏度的聚乙烯醇或羟丙基甲基纤维素。第一层包衣与第二层包衣的重量比(weight ratio)应介于约1:4至约4:1，优选约1:3至约3:1，更优选约1:2至约2:1，最优选约1:1至约1:2或1:2至约1:4。在某些实施例中，不含色料的包衣与含有色料的包衣的重量比应介于约1:4至约4:1，优选约1:3至约3:1，更优选约1:2至约2:1，最优选约1:1至约1:2或1:2至约1:4。或者，第一层包衣可占总包衣重量(亦即，第一层包衣和第二层包衣的总重量)约20％至约70％、约25％至约60％、约30％至约50％。在某些实施例中，不含色料的包衣可占总包衣重量约20％至约70％、约25％至约60％、约30％至约50％。在此实施例的某些面向，当锭剂以4％的重量增加涂覆包衣，且储存于40℃和相对湿度75％时，第一层包衣应具有水蒸气穿透率(watervapor transmission rate,WVTR)为约100至约500、约100至约400、约100至约300或约100至约200μg/day/mm2。
在某些实施例中，当生产和包装以供销售时，本发明所载剂型，优选为本发明所载锭剂，最优选为本发明所载包衣锭剂，应具有水分含量约1.0％至约8.0％，优选约1.5％至约7.0％，而最优选约为约1.7％至约5.0％。或者，当生产和包装以供销售时，本发明所载剂型，优选为本发明所载锭剂，最优选为本发明所载密封包衣锭剂，其具有水分含量应小于7.5％，优选小于7.0％、6.5％、6.0％、5.5％、5.0％、4.5％、4.0％、3.5％、3.0％、2.5％或2.0％。
本发明所载剂型，优选为本发明所载锭剂，最优选为本发明所载包衣锭剂，当放置在密封瓶子，优选为密封塑料瓶，例如：高密度聚乙烯瓶(附带或不附带干燥剂)或密封泡罩包装中，例如：密封泡罩卡或金属箔密封泡罩，并储存在约25℃和相对湿度约60％下至少三个月，优选至少六个月，最优选至少一年及/或在约40℃和相对湿度约75％下一个月、两个月、或三个月，其应具有水分含量约1.0％至约8.0％，优选约1.5％至约7.0％及最优选约1.7％至约5.0％。或者，本发明所载剂型，优选为本发明所载锭剂，最优选为本发明所载包衣锭剂，当放置在密封瓶子，优选为密封塑料瓶，例如：高密度聚乙烯瓶(附带或不附带干燥剂)或密封泡罩包装中，例如：密封泡罩卡或金属箔密封泡罩，并储存在约25℃和相对湿度约60％下至少三个月，优选至少六个月，最优选至少一年及/或在约40℃和相对湿度约75％下一个月、两个月、或三个月，其水分含量应小于7.5％，优选小于7.0％、6.5％、6.0％、5.5％、5.0％、4.5％、4.0％、3.5％、3.0％、2.5％或2.0％。
本发明所载固体剂型应是稳定的。具体而言，当固体剂型放置在密封瓶子，优选为密封塑料瓶，例如：高密度聚乙烯瓶(附带或不附带干燥剂)或密封泡罩包装中，例如：密封泡罩卡或金属箔密封泡罩，并储存在约25℃和相对湿度约60％下至少三个月，优选至少六个月，最优选至少一年及/或在约40℃和相对湿度约75％下一个月、两个月、或三个月，本发明所载固体剂型所含的任一伐尼克兰亚硝基化合物应小于50ppm、小于45ppm、小于40ppm、小于35ppm、小于30ppm、小于25ppm、小于20ppm、小于18.5ppm、小于15ppm、小于12.5ppm、小于10ppm、小于9ppm、小于8ppm、小于7ppm、小于6ppm、小于5ppm、小于4ppm、小于3ppm、小于2ppm、小于1ppm。
当固体剂型放置在密封瓶子，优选为密封塑料瓶，例如：高密度聚乙烯瓶(附带或不附带干燥剂)或密封泡罩包装中，例如：密封泡罩卡或金属箔密封泡罩，并储存在约25℃和相对湿度约60％下至少三个月，优选至少六个月，最优选至少一年及/或在约40℃和相对湿度约75％下一个月、两个月、或三个月，本发明所载固体剂型所含的总伐尼克兰亚硝基化合物也应小于50ppm、小于45ppm、小于40ppm、小于35ppm、小于30ppm、小于25ppm、小于20ppm、小于18.5ppm、小于15ppm、小于12.5ppm、小于10ppm、小于9ppm、小于8ppm、小于7ppm、小于6ppm、小于5ppm、小于4ppm、小于3ppm、小于2ppm、小于1ppm。密封泡罩包装也可以进一步包装在附带或不附带干燥剂的袋子中。如果使用袋子，则该袋子可为包含单一聚合物材料或包含多于一种聚合物材料的复合材料的塑料袋。袋子也可以由金属箔制成，例如：铝箔或包含至少一层金属箔层和至少一层聚合物层的复合材料。
当固体剂型放置在密封瓶子，优选为密封塑料瓶，例如：高密度聚乙烯瓶(附带或不附带干燥剂)或密封泡罩包装中，例如：密封泡罩卡或金属箔密封泡罩，并储存在约25℃和相对湿度约60％下至少三个月，优选至少六个月，最优选至少一年及/或在约40℃和相对湿度约75％下一个月、两个月、或三个月，本发明一些实施例所含的任一伐尼克兰亚硝胺(varenicline nitrosamine)化合物将小于20ppm、小于18.5ppm、小于15ppm、小于12.5ppm、小于10ppm、小于9ppm、小于8ppm、小于7ppm、小于6ppm、小于5ppm、小于4ppm、小于3ppm、小于2ppm、小于1ppm。
当固体剂型放置在密封瓶子，优选为密封塑料瓶，例如：高密度聚乙烯瓶(附带或不附带干燥剂)或密封泡罩包装中，例如：密封泡罩卡或金属箔密封泡罩，并储存在约25℃和相对湿度约60％下至少三个月，优选至少六个月，最优选至少一年及/或在约40℃和相对湿度约75％下一个月、两个月、或三个月，本发明一些实施例所含的总伐尼克兰亚硝胺化合物将小于30ppm、小于25ppm、小于20ppm、小于18.5ppm、小于15ppm、小于12.5ppm、小于10ppm、小于9ppm、小于8ppm、小于7ppm、小于6ppm、小于5ppm、小于4ppm、小于3ppm、小于2ppm、小于1ppm。
在本发明某些实施例中，总生产时间或锭剂加工时间应少于60天，优选少于30天，更优选少于15天。在此实施例的某些面向，总生产时间或锭剂加工时间为至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天。总生产时间或锭剂加工时间是起始于药物和至少一种赋形剂的第一次组合，而结束于将药物和至少一种赋形剂压制成本发明的锭剂。上述第一次组合可以是伐尼克兰和至少一种药学上可接受的赋形剂的混合、掺合或造粒步骤。在此实施例的某些面向，总生产时间或锭剂加工时间可能始于用于生产程序的伐尼克兰的称重或测量步骤，或者，始于用于生产程序的伐尼克兰的过筛步骤，并在伐尼克兰和至少一种药学上可接受的赋形剂的第一次组合之前。在此实施例的另一面向，总生产时间或锭剂加工时间还可以包括将一种或多种包衣施加到压制锭剂的时间、将包衣锭剂或无包衣锭剂包装成所需的商业包装(例如：密封瓶子或泡罩包装)的时间及其组合。
锭剂生产或锭剂加工优选地应在连续或基本上连续的工艺中进行，其中各别加工步骤之间不存在大于72、66、60、54、48、42、36、30、24、18、12或6小时的延迟或贮留时间(lagor hold time)。优选地，从伐尼克兰初始称重或过筛，到将伐尼克兰和至少一种药学上可接受的赋形剂压制成锭剂所需时间是以连续或基本上连续的工艺进行，其中各别加工步骤之间的延迟或贮留时间不大于48、45、42、39、36、33、30、27、24、21、18、15、12、9或6小时。各别加工步骤包括但不限于：(i)称重；(ii)过筛；(iii)混合；(iv)掺合；(v)造粒；(vi)压锭及其组合。可理解的是，所述工艺中可以包括一个以上的前述步骤。例如：总生产或锭剂加工中可包括一个、两个、三个或更多个过筛步骤；一个、两个、三个或更多个混合步骤；一个、两个、三个或更多个掺合步骤；以及，一个、两个、三个或更多个造粒步骤。还应理解的是，只要遵守以上概述的工艺时间，则这些步骤并不需要按照特定的顺序。
在本发明的另一面向，若加工步骤之间存在大于0.5、1、1.5、2、2.5或3小时的延迟，则应尽最大可能保护加工步骤期间形成的中间体组合物免于光照、湿气及/或氧气。例如：若生产过程的一个步骤中形成的中间体组合物，在至少0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5小时或更长时间内不会被使用于下一个加工步骤，则将此中间体组合物储存于密封容器中，优选为玻璃瓶、塑料瓶、不锈钢容器、单层、双层或多层的塑料袋，这将在延迟时间内尽可能地保护中间体组合物避免暴露于光照及环境湿气和氧气中。此外，锭剂生产过程和各个加工步骤的常态环境条件应保持湿度介于约30％至约60％和温度介于约20℃至约30℃。
在某些实施例中，本发明的锭剂可在氮气环境下进行包装。锭剂可以包装在密封的玻璃或塑料瓶中，优选为塑料瓶，例如：附带干燥剂的高密度聚乙烯瓶。锭剂也可以包装在典型的泡罩包装中，优选为铝箔密封泡罩。在在某些实施例中，泡罩材料可以包括高水气阻隔膜，例如：厚度为35μm、40μm、45μm、50μm或更厚的PCTFE；或者，低水气阻隔膜，例如：厚度为200μm、225μm、250μm或更厚的PVC。除了PCTFE和PVC，泡罩材料的其他例子包括：聚偏二氯乙烯(poylvinylidene chloride,PVDC)；聚三氟氯乙烯(polychlorotrifluoroethylene,PCTFE)、聚丙烯(polypropylene,PP)、聚乙烯(polyethylene,PE)、环状烯烃共聚物(cyclic olefin copolymers,COC)、金属箔(例如：铝箔)或其组合，并包括前述材料的多层层迭(multiple layer laminate)。用于本发明的泡罩的水蒸气穿透率可为至少0.05g/m2*day或更大、至少0.08g/m2*day或更大、至少0.12g/m2*day或更大、至少0.15g/m2*day或更大、至少0.30g/m2*day或更大、至少0.5g/m2*day或更大、至少1.0g/m2*day或更大、至少2.0g/m2*day或更大、至少2.5g/m2*day或更大。泡罩的封盖材料(lidding material)可以是铝箔、PE、纸、纸板的组合。封盖材料可用于推出式包装(push through packaging)，其通过将剂型推出封盖来将剂型从泡罩中取出，或者，封盖材料可用于剥离式(peel away)包装，其通过将封盖从泡罩壳剥离而得以将剂型从泡罩中取出。每个瓶子可包含112颗锭剂或更少、109颗锭剂或更少、84颗锭剂或更少、81颗锭剂或更少、56颗锭剂或更少、53颗锭剂或更少、42颗锭剂或更少、28颗锭剂或更少、25颗锭剂或更少、14颗锭剂或更少、11颗锭剂更少、7颗锭剂或更少、4颗锭剂或更少。每个泡罩卡可以包括56颗锭剂或更少、53颗锭剂或更少、42颗锭剂或更少、28颗锭剂或更少、25颗锭剂或更少、14颗锭剂或更少、11颗锭剂或更少、7颗锭剂或更少、4颗锭剂或更少。可将一张或多张泡罩卡进一步包装在附带干燥剂的塑料或金属箔袋中。在某些实施例中，其剂型，优选为锭剂，是与干燥剂一起包装。干燥剂可以是制药产业中常用的任何类型的干燥剂，包括但不限于：硅胶(silica gel)、铝土矿(bauxite)、硫酸钙(calcium sulfate)、氯化钙(calciumchloride)、黏土(clays)、分子筛(molecular sieves)或前述的任何组合。
在某些面向，干燥剂可包含硅胶，例如：袋装硅胶或罐装硅胶(canister)，其数量为每10毫升容器体积至少0.1克或更多硅胶、每10毫升容器体积至少0.2克或更多硅胶、每10毫升容器体积至少0.3克或更多硅胶、每10毫升容器体积至少0.4克或更多硅胶、每10毫升容器体积至少0.5克或更多硅胶，优选为每10毫升容器体积至少0.75克或更多硅胶，更优选为每10毫升容器体积至少1克或更多硅胶，而最优选为每10毫升容器体积至少1.5克或更多硅胶。
在某些面向，其剂型，优选为锭剂，是与干燥剂一起包装，其中该干燥剂在25℃的吸收率(Absorption rate)，在相对湿度20％下，应具有至少5％或更多、6％或更多、7％或更多、8％或更多；在相对湿度40％下，应具有至少15％或更多、17％或更多、19％或更多、21％或更多、23％或更多；在相对湿度50％下，应具有至少15％或更多、17％或更多、19％或更多、21％或更多、23％或更多；在相对湿度80％下，应具有至少23％或更多、25％或更多、27％或更多、29％或更多、31％或更多；在相对湿度90％下，应具有至少25％或更多、27％或更多、29％或更多、31％或更多、33％或更多。
在某些面向，其剂型，优选为锭剂，是与干燥剂一起包装，其中该干燥剂在25℃的吸收力(Absorption capacity)，在相对湿度20％下，应至少为每10毫升容器体积0.01克或更多、0.02克或更多、0.03克或更多、0.04克或更多、0.05克或更多；在相对湿度40％下，应至少为每10毫升容器体积0.04克或更多、0.06克或更多、0.08克或更多、0.10克或更多、0.12克或更多；在相对湿度50％下，应至少为每10毫升容器体积0.04克或更多、0.06克或更多、0.08克或更多、0.10克或更多、0.12克或更多；在相对湿度80％下，应至少为每10毫升容器体积0.06克或更多、0.09克或更多、0.12克或更多、0.15克或更多、0.17克或更多；在相对湿度90％下，应至少为每10毫升容器体积0.06克或更多、0.09克或更多、0.12克或更多、0.15克或更多、0.18克或更多。
如果本发明的锭剂是包装于瓶中并由药剂师分配给患者，或以瓶装提供给患者以施用于患者，则瓶子可包括如下警语：锭剂应在瓶子首次开封后的60、55、50、45、40、35或30天内使用、分配及/或服用，若未能在指定期间内使用、分配及/或服用完毕，则应销毁剩余的锭剂。
优选实施例的说明
以下内容仅作为示例，并非意图以此作为限定。
实施例1
制备含有下述组成的稳定伐尼克兰锭剂：
最终混合配方(0.5mg和1mg的共同掺合物)
/>
包衣配方(0.5mg)
包衣配方(1mg)
无水磷酸氢钙的水分含量一般为0.1-0.2％。
Blue是/>03B20966，含有羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉、FD&C blue#2/食用蓝色二号铝色淀(indigo Carmine Aluminum Lake)。
White是/>03B28796，含有羟丙基甲基纤维素、二氧化钛和聚乙二醇。/>
Clear是/>03K19229，含有羟丙基甲基纤维素、甘油三乙酸酯(triacetin)和滑石粉。
所有包衣均购自中国上海卡乐康包衣技术有限公司(Shanghai ColorconCoating Technology Limited,China)。
使用以下方法制备稳定的锭剂：
(i)将伐尼克兰和无水磷酸氢钙(约为伐尼克兰用量的两倍)放入塑料袋中，并在塑料袋中混合。伐尼克兰和无水磷酸氢钙混合物以#30目筛网过筛，并加到含有约总量微晶纤维素的一半的箱式掺合器(bin blender)中掺合。
(ii)将交联羧甲基纤维素钠、剩余量的微晶纤维素和剩余量的无水磷酸氢钙添加到步骤(i)制备的混合物中并进行掺合以形成预掺合物。
(iii)使用滚压机将步骤(ii)所得的预掺合物进行干法造粒。
(iv)将步骤(iii)所得的干颗粒与胶体二氧化硅和硬脂酸镁一起添加到箱式掺合器中，以形成最终掺合物。其中，所述胶体二氧化硅和硬脂酸镁已经以#30目筛网过筛。
(v)将步骤(iv)所得的最终掺合物压制成锭剂芯片，其含有0.5mg伐尼克兰游离碱或1.0mg伐尼克兰游离碱。
(vi)使用包衣机(pan coater)，先以Clear将锭剂芯片涂覆密封包衣，然后再涂覆/>有色包衣。
测定了5个伐尼克兰酒石酸盐代表性批次的粒径，其结果如下：
批次编号Lot No. D10(μm) D50(μm) D90(μm)
202012001 1.547 4.088 8.554
202012002 2.269 5.708 11.288
202010004 2.339 6.354 11.802
201810001 0.858 2.600 9.660
201811001 0.878 2.630 32.700
锭剂是包装在瓶颈为33mm，容量为40cc的HDPE瓶中，并使用33mm的儿童安全瓶盖密封并封盖。锭剂也可以包装在泡罩包装中，该泡罩包装包括PCTFE/PVC复合泡罩膜及铝箔背衬。
在生产完放置于HDPE瓶子或泡罩包装中，并储存在约25℃和相对湿度约60％下至少六个月或更长时间，或在约40℃和相对湿度约75％下至少三个月或更长时间之后，0.5mg锭剂的总亚硝胺不纯物含量将少于18.5ppm、少于15.5ppm，优选为少于15ppm、14ppm、13ppm、12ppm、11ppm、10ppm、9ppm、8ppm、7ppm、6ppm或5ppm。
在生产完并放置于HDPE瓶子或泡罩包装中，储存在约25℃和相对湿度约60％下至少六个月或更长时间，或在约40℃和相对湿度约75％下至少三个月或更长时间之后，1mg锭剂的总亚硝胺不纯物含量将少于18.5ppm、少于15.5ppm，优选为少于15ppm、14ppm、13ppm、12ppm、11ppm、10ppm、9ppm、8ppm、7ppm、6ppm或5ppm。
上述使用的伐尼克兰酒石酸盐的粒径D90是介于约2μm至约35μm，优选约2μm至约20μm，D50是介于约2μm至约10μm。
实施例2
制备三批如实施例1中所述的0.5mg和1mg锭剂。每个批次的样品都以容量为40cc的HDPE瓶进行包装，并使用附带衬片的儿童安全瓶盖密封和封盖。每个批次的样品也以PCTFE/PVC复合泡罩进行包装，并用铝箔密封。使用美国药典(USP)第<921>节中描述的方法量测和测定样品的水分含量。其储存于25℃和相对湿度60％下的水分含量如下表所示：
不纯物水平也被测定并如下所示：
总不纯物数据(不包括亚硝胺)
/>
散装伐尼克兰酒石酸盐药物成分(API)
*LOD 0.1344ppm,LOQ 0.2688ppm
伐尼克兰锭剂(1mg,泡罩包装)
**25℃/60RH/24M+室温约9个月
伐尼克兰锭剂(1mg,瓶装)
**25℃/60RH/24M+室温约9个月
实施例3
使用下述伐尼克兰酒石酸盐和包衣进行伐尼克兰赋形剂兼容性研究。将伐尼克兰酒石酸盐和/>在密封瓶子中手动混合约2分钟，并得到以下结果：
实施例4
进行伐尼克兰生产研究以评估混合顺序对亚硝胺水平的影响。在此研究中，实施例1中描述的芯片赋形剂在不包含润滑剂的情况下与伐尼克兰混合，并分成有和没有预掺合步骤。将掺合物储存在60℃和相对湿度75％的密封HDPE瓶中后，测量其亚硝胺不纯物：
“初始(initial)”值是指用于制备所述测试组合物，不含赋形剂的散装伐尼克兰酒石酸盐的值。初始值与所述测试样品是同时测定，而散装伐尼克兰酒石酸盐是储存于约2-8℃的密封容器中。VL2106301C1的总工艺时间约为31小时，而VL2106302C1的总工艺时间约为52小时。
上表数据证明，具有低初始总亚硝胺水平的伐尼克兰与低水分赋形剂的预掺合减缓了亚硝胺水平增加的速度。
实施例5
进行伐尼克兰生产研究以评估第一层包衣(亦即，与锭剂芯片接触的包衣)组成的影响。如实施例1所述制备伐尼克兰酒石酸盐锭剂芯片。VL2106301C2仅以Blue进行包衣，其包衣时间比VL2106301C1短30分钟。锭剂储存在60℃和相对湿度75％下的亚硝胺不纯物如下表所示，其分为有或没有包衣，所述包衣中包含低黏度聚乙烯醇或羟丙基甲基纤维素(又名羟丙甲纤维素)，但不含颜料或聚乙二醇。
“初始(initial)”值是指散装伐尼克兰锭剂(未以感应封口进行包装)的值。初始值与所述测试样品是同时测定，而散装伐尼克兰酒石酸盐是储存于约2-8℃的密封容器中。VL2106301的总工艺时间约为3小时，VL2106301C1约为31小时，VL2106301C2约为33.5小时。
实施例6
使用两个批次且具有不同的初始总亚硝胺水平的伐尼克兰酒石酸盐进行研究，以评估对生产过程中亚硝胺水平的影响。两个批次的初始总亚硝胺水平如下：
使用实施例6A和6B的伐尼克兰酒石酸盐制备具有以下组成的API/赋形剂(包括润滑剂)中间体掺合物、中间体锭剂芯片及中间体包衣锭剂芯片：
如实施例1和2中所述制备中间体掺合物、中间体锭剂芯片和中间体包衣锭剂。将200mg实施例6A的中间体掺合物、200mg实施例6A(1mg)的中间体锭剂芯片和210mg实施例6A(1mg)的包衣锭剂放置于400L s/s转运箱中，其内衬有两层干净的LDPE袋子，在两个PE袋之间放置2个袋装干燥剂(每个125g)，并将袋子和盖子盖紧，于常态环境条件(ambientconditions)下，亦即室温，储存30天。随着时间的推移，样品中总亚硝胺及水分含量经测定并报告如下：
将200mg实施例6B的中间体掺合物、200mg实施例6B(1mg)的中间体锭剂芯片和210mg实施例6B(1mg)的包衣锭剂放置于400L s/s转运箱中，其内衬有两层干净的LDPE袋子，在两个PE袋之间放置2个袋装干燥剂(每个125g)，并将袋子和盖子盖紧，于常态环境条件下，亦即室温，储存60天。随着时间的推移，样品中总亚硝胺及水分含量经测定并报告如下：
瓶装配置
将56颗实施例6B中1mg和0.5mg的包衣锭剂分别放置于附带和不附带干燥剂的40cc HDPE瓶中并密封。将装有不同数量干燥剂的密封瓶储存于60℃和相对湿度75％下，并测定其总亚硝胺和水分含量报告如下：
1mg最终锭剂–实施例6B
0.5mg最终锭剂–实施例6B
将56颗实施例6A中1mg的包衣锭剂分别放置于附带和不附带干燥剂的40cc HDPE瓶中并密封。将装有不同数量干燥剂的密封瓶储存于60℃和相对湿度75％下，并测定其总亚硝胺和水分含量报告如下：
1mg最终锭剂–实施例6A
将实施例6B中1mg的包衣锭剂(56颗装和42颗装)以及0.5mg的包衣锭剂(56颗装和11颗装)分别放置于附带和不附带干燥剂的40cc HDPE瓶中并密封。将装有不同数量干燥剂的密封瓶储存于40℃和相对湿度75％下，并测定其总亚硝胺和水分含量报告如下：
1mg最终锭剂(56颗装)–实施例6B
1mg最终锭剂(42颗装)–实施例6B
0.5mg最终锭剂(56颗装)–实施例6B
0.5mg最终锭剂(11颗装)–实施例6B
上述瓶装配置所使用的干燥剂的吸收率(absorption rate)如下表所示：
根据以下公式，上述吸收率信息可用于计算吸收力(absorption capacity)：
吸收力(g)＝干燥剂用量(g)x吸收率(％)
使用上述数据，特别是以40cc HDPE瓶中的2g干燥剂为例，可以认为下述数量的干燥剂所具有的吸收力(25℃下)为：
·RH20％下每10毫升容器体积0.035克；
·RH40％下每10毫升容器体积0.095克；
·RH50％下每10毫升容器体积0.095克；
·RH80％下每10毫升容器体积0.135克；及/或
·RH90％下每10毫升容器体积0.145克
且应可维持可接受的安定性。
泡罩包装配置
将实施例6B中1mg的包衣锭剂包装于PVC或PCTFE/PVC复合膜泡罩中，并以铝箔密封形成7颗装的泡罩卡。将4片7颗装的泡罩卡及16克的硅胶袋装干燥剂装入铝箔袋[结构(厚度)：PET(12μm)/AL(7μm)/CPP(70μm)]并密封。将装有泡罩卡和干燥剂的密封袋储存于60℃和相对湿度75％下，并测定总亚硝胺和水分含量报告如下：
PCTFE膜是Honeywell Life Science部门的市售产品，其商品名为2000。PCTFE可与PVC结合形成PCTFE/PVC复合膜材。PVC和PCTFE/PVC复合膜材性能如下：
根据上述资料，厚度为250微米或以下的泡罩成型材料(blister formingmaterial)应可维持可接受的稳定性，并且认为泡罩成型材料的水蒸气穿透率(WVTR)至少为0.11g/m2*day，优选为至少0.25g/m2*day，应可维持可接受的稳定性。
将实施例6B中1mg的包衣锭剂包装于PVC或PCTFE/PVC复合膜泡罩中，并以铝箔密封形成28颗装的泡罩卡。将2片28颗装的泡罩卡分别装于附带及不附带罐装干燥剂的铝箔袋并密封。将装有泡罩卡和罐装干燥剂的密封袋储存于60℃和相对湿度75％下以及40℃和相对湿度75％下，并测定总亚硝胺和水分含量报告如下：
上述泡罩包装配置所使用的干燥剂的吸收率如下表所示：
根据以下公式，上述吸收率信息可用于计算吸收力：
吸收力(g)＝干燥剂用量(g)x吸收率(％)
使用上述数据，特别是以6g干燥剂及2片泡罩卡(每一泡罩卡的尺寸为8.5cm x7.35cm x 0.465cm＝29cm3)放置于铝箔袋(容器体积是假定为60cm3，亦即稍大于2片泡罩卡的体积)中为例，可以认为下述数量的干燥剂所具有的吸收力(25℃下)为：
·RH40％下每10毫升容器体积0.19克；及/或
·RH80％下每10毫升容器体积0.27克
且应可维持可接受的安定性。
上述数据显示，可通过本文所述方法，制备符合美国食品和药物管理局(FDA)建议，亚硝胺不纯物不超过18.5ppm的伐尼克兰酒石酸锭剂，其包括但不限于使用(i)干式掺混/造粒，特别是与低水分赋形剂进行；及/或(ii)密封包衣锭剂。上述数据更进一步显示，若散装伐尼克兰酒石酸盐的初始亚硝胺含量低于5ppm、优选低于4ppm，及/或总生产时间少于60天，优选地少于30天，则可制备出符合FDA亚硝胺限度18.5ppm的伐尼克兰酒石酸锭剂。上述数据亦显示，在根据本发明制备的伐尼克兰酒石酸锭剂包装中添加干燥剂，可使亚硝胺不纯物随时间流逝仍保持在FDA亚硝胺限度18.5ppm之下。
使用以下方法测试上述实施例中描述的药物和组合物。
相关物质方法(Related Substances Method)
1.原料药相关物质方法(Related Substances Method for API)
1.1伐尼克兰酒石酸盐不纯物-1(Varenicline Tartrate Impurity-1,VTI-1)方法
1.1.1层析条件(Chromatographic Conditions)
1.1.2溶液制备(Preparation of solution)
*流动相A：将约2.16g 1-辛烷磺酸钠盐(1-octanesulfonic acid)和1.36g磷酸二氢钾(Potassium dihydrogen phosphate)溶解在1000mL水中，充分混合，以磷酸调节pH值至2.50±0.05，过滤，超音波震荡及除气15分钟。
*空白溶液(稀释剂)：流动相A：流动相B＝79:21
*伐尼克兰酒石酸盐不纯物-1(VTI-1)(6,10-methano-6H-pyrazino[2,3-h][3]benzazepine,7,8,9,10-tetrahydro-8-trifluoroacetyl)储备溶液(stock solution)：准确称取适量VTI-1标准品于琥珀色容量瓶中，用适量稀释剂溶解并稀释至刻度并摇晃混匀。以稀释剂进一步稀释获得浓度为50μg/mL的VTI-1储备溶液。
*参考溶液(Reference Solution)：以移液管吸取1.0mL测试溶液到100mL琥珀色容量瓶中，以稀释剂稀释至刻度并摇晃混匀。以移液管吸取上述溶液1.0mL于10mL琥珀色容量瓶中，以稀释剂稀释至刻度并摇晃混匀。
*测试溶液(Test Solution)：准确称取约25.0mg伐尼克兰酒石酸盐样品于50mL琥珀色容量瓶中，以稀释剂溶解并稀释至刻度并摇晃混匀。
1.1.3总不纯物＝不纯物VTI-1+任何大于LOQ(0.05％)的未知的不纯物
1.2伐尼克兰酒石酸盐不纯物-2(VTI-2)方法
1.2.1层析条件
1.2.2溶液制备
*流动相A：称取约2.16g辛烷磺酸钠盐(octane sulfonic acid sodium salt)和1.36g磷酸二氢钾(monopotassium phosphate)至1000mL超纯水中，用磷酸调节pH值至2.50±0.05，用微孔过滤膜过滤，超声除气2分钟。(配制相同浓度而不同体积是可接受的)。
*空白溶液(稀释剂)：超纯水-乙腈＝95:5
*伐尼克兰酒石酸盐不纯物-2(VTI-2)(L(+)-tartaric acid monoethyl ester)储备溶液：准确称取约45mg VTI-2标准品于10mL容量瓶中，以乙腈溶解、稀释至刻度并摇匀。
*参考溶液：准确转移1.0mL VTI-2储备溶液到50mL容量瓶中，以稀释剂稀释至刻度并摇晃混匀。
*测试溶液：准确称取约300mg伐尼克兰酒石酸盐于10mL容量瓶中，以稀释剂稀释至刻度并摇晃混匀。配制两份的测试溶液。(配制后应避光)。
2.成品相关物质方法(伐尼克兰锭剂)
2.1伐尼克兰锭剂方法
2.1.1层析条件
2.1.2溶液制备
*空白溶液：0.1％磷酸(以强氨水调节pH值至3.0)-乙腈＝90:10。取1mL磷酸以水稀释至1000mL，以强氨水调节pH值至3.0。将100mL乙腈加入900mL上述溶液中并搅拌均匀。
*参考储备溶液：准确称取约21.5mg伐尼克兰酒石酸盐对照标准品(相当于12.5mg伐尼克兰)于50mL容量瓶中，以0.1N HCl溶解、稀释至刻度并摇匀。
*参考溶液：取1.0mL参考储备溶液转移到25mL容量瓶中，以空白溶液溶解、稀释至刻度并摇匀。取上述溶液1.0mL转移到20mL容量瓶中，以空白溶液溶解、稀释至刻度并摇匀。(溶液制备可按比例放大或缩小，只要溶液浓度相同)
*测试溶液：将2颗剂量为1mg的锭剂浓度或4颗剂量为0.5mg的锭剂放入20mL容量瓶中，加入14mL空白溶液并摇晃30分钟使伐尼克兰锭剂分散，然后超声震荡30分钟，以空白溶液稀释至刻度，并于离心管中以7500rpm离心20分钟，取上清液作为测试溶液。
3.粒径(Particle Size)
3.1仪器
Mastersizer 3000激光粒度分析仪和电子分析天平(Laser Particle SizeAnalyzer and Electronic Analytical Balance)
3.2测试条件
3.3样品制备
3.3.1配制含有0.1％span 85的正己烷(N-hexane)溶液
3.3.2秤量约0.04g样品并加入5mL分散液，超声震荡10分钟。
3.4样品测试
3.4.1仪器清洁
3.4.2设定上述参数
3.4.3再次确认检测参数
3.4.4必须执行背景值确认
3.4.5测试样品且每个样品测试3次
4.原料药及成品亚硝胺测试方法
4.1仪器
UPLC-MS/MS,Thermo scientific；Orbitrap Exploris 120
4.2溶液制备
4.2.1稀释溶液：甲醇
4.2.2流动相A：甲酸(Formic acid)：纯水(0.1:100)，将500mL纯水转移至500mL分析瓶中，加入500μL甲酸并充分混合。超声除气5分钟。
4.2.3流动相B：甲酸：甲醇(0.1:100)，将500mL甲醇转移至500mL分析瓶中，加入500μL甲酸并充分混合。超声除气5分钟。
4.2.4参考储备溶液I(Reference stock solution I)：称取约2.0mg的8-nitroso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-6,10-methanoazepino[4,5-g]quinoxaline(Nitro-P08)至100mL容量瓶，以甲醇溶解、稀释至刻度并充分混合(约20μg/mL Nitro-P08)。
4.2.5参考储备溶液II(Reference stock solution II)：准确移取5.0mL参考储备溶液I至200mL容量瓶，以甲醇溶解、稀释至刻度并充分混合(约500ng/mL Nitro-P08)。
4.2.6参考储备溶液III(Reference stock solution III)：准确移取5.0mL参考储备溶液II至50mL容量瓶，以甲醇溶解、稀释至刻度并充分混合(约50ng/mL Nitro-P08)。
4.2.7参考溶液(Reference solution)：准确移取1.0mL参考储备溶液III至50mL容量瓶，以甲醇溶解、稀释至刻度并充分混合。
4.2.8样品溶液(Sample solution)：
4.2.8.1原料药使用
称取约25mg样品于50mL容量瓶中，以稀释剂稀释至刻度并充分混合。同步配制2份。
4.2.8.2成品使用
研磨10颗剂量为1mg的锭剂或20颗剂量为0.5mg的锭剂，准确称取约0.61g粉末(相当于伐尼克兰酒石酸盐API约5mg)并转移到50mL有试管塞的试管中，加入10mL甲醇，以试管振荡器震荡1分钟，超声震荡20分钟。静置10分钟，取适量溶液离心(10000rpm，10分钟)，取上清液作为测试溶液。配制两份。(备注：在制备测试样品溶液之前将药片研磨并立即称重制备)。
4.3仪器方法
本文中示例性描述的发明，在缺乏文中未明确揭露之一或多个组件、限制的情况下，仍可适宜地施行实现。因此，举例而言，在本文的每一例子中，术语“包含”、“实质上由…组成”和“由…组成”的任一者可由其他两个术语中的任何一个代替。所采用的术语和表述是用作说明的术语而不具限制性，无意使用这些术语及表述来排除任何本文所示或所描述的特征的等同物或其部分，并应认同在本发明所要求保护的范围内可以进行各种修改。因此，应理解的是，尽管已经通过优选实施例及可选特征具体揭露本发明，本领域技术人员当可采用本文所述概念的修改和变化形式，故这些修改和变化应被认为是属于权利要求所界定的本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种伐尼克兰或其药学上可接受的盐类，其所含的任一伐尼克兰亚硝胺不纯物是低于6ppm。
2.如权利要求1的伐尼克兰或其药学上可接受的盐类，其粒径分布D50是介于1微米至50微米之间。
3.如权利要求1的伐尼克兰或其药学上可接受的盐类，其粒径分布D90是低于20微米。
4.一种固体伐尼克兰口服剂型，其所含的任一伐尼克兰亚硝胺不纯物是低于20ppm。
5.如权利要求4的固体伐尼克兰口服剂型，其水分含量是低于7.5％。
6.如权利要求4的固体伐尼克兰口服剂型，其是包装于含有干燥剂的瓶子包装，其中该干燥剂的吸收力在每10ml瓶子体积下为0.01g或更高。
7.如权利要求4的固体伐尼克兰口服剂型，其是包装于泡罩包装，其中泡罩成型材料的水蒸气穿透率为至少0.05g/m2*day。
8.如权利要求6的固体伐尼克兰口服剂型，其中该泡罩包装是更进一步连同干燥剂放置于包装袋中。
9.如权利要求4的固体伐尼克兰口服剂型，包括伐尼克兰或其药学上可接受的盐类及至少低含水量赋形剂，其中该低含水量赋形剂的水分含量是小于0.5％。
10.如权利要求9的固体伐尼克兰口服剂型，包括至少包衣。
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