WO2010008224A2 - 안정성이 개선된 암로디핀 속붕해성 정제 및 그의 제조 방법 - Google Patents

안정성이 개선된 암로디핀 속붕해성 정제 및 그의 제조 방법 Download PDF

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WO2010008224A2
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fast disintegrating
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water
tablets
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차봉진
김정훈
장선우
박찬웅
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동아제약 주식회사
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    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of fast disintegrating tablets containing amlodipine or pharmaceutically acceptable salts, and to a fast soluble tablet prepared thereby.
  • Liquid formulations are suitable for elderly, severe patients and infants who have difficulty swallowing, but have the disadvantages of poor quantification and physical and chemical stability. It has a drawback that is difficult to take, tablets are suitable for administering the correct dose, and there is a convenience in distribution and storage, but has a problem in that swallowing is difficult in the elderly, severe patients, and infants.
  • al. Blood. Scherer (RP Scherer) preparations available on the market Xi display ® is the trade name from four freeze as sokbung unlocking formulation mouth commercially successful only have the advantage of being rapidly disintegrated in the oral cavity Because it is made by the drying technology has a disadvantage that it is difficult to secure physical stability during the distribution process.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-291051 proposes a method of compressing the granules consisting of drugs, water-soluble polymers and sugars at low pressure in a tableting machine, and then drying them in a humidified condition. If the main ingredient is a drug that is weak to moisture because of humidification, there is a problem that the physical stability of the drug is lacking.
  • Korean Patent Laid-Open Publication No. 2001-102122 proposes a method for producing fast disintegrating tablets in the oral cavity by a general wet granulation method using pharmaceutical additives having a fast dissolution rate in water, but this method is also unstable in moisture such as amlodipine. There is a problem in that the application of the drug lacks the storage stability of the product.
  • Korean Patent Laid-Open Publication No. 2001-6835 proposes a method for manufacturing by a general direct method including crospovidone as a spray-dried mannitol and a co-disintegration, but the method is described in the above techniques. Compared to the slow dissolution in the oral cavity has a disadvantage.
  • amlodipine is a calcium channel blocker that acts for a long time in the human body, and is useful for treating cardiovascular diseases and hypertension.
  • the chemical formula of amlodipine is 3-ethyl-5-methyl-2- (2-aminoethoxymethyl) -4- (2-chlorophenyl) -1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridinedicar It is a carboxylate, and the structure is shown in following formula (1).
  • Amlodipine is prepared and administered in the form of pharmaceutically acceptable acids and salts because of the disadvantage of not only amorphous but also poor stability of the compound.
  • amlodipine in the salt form also has a problem that is unstable to light and moisture. Therefore, amlodipine products require attention to the physicochemical stability of the formulation during the shelf life. For this reason, attention should be paid to the use of excipients when formulating oral solid preparations containing common amlodipine.
  • Amlodipine is known to be unstable in lactose, magnesium stearate, and water and lacks chemical stability (Amlodipine besylate-excipients interaction in solid dosage form, Pharm Dev Technol 2004; 9 (1); 15-24). In the manufacturing process containing moisture, such as wet granulation, the chemical stability of the drug is difficult to market as a product.
  • drugs that are unstable to moisture such as amlodipine or pharmaceutically acceptable salts, lack the stability of the preparation when Sokbung tablets are prepared by the conventional methods of containing water such as lyophilization, humidification drying, and wet granulation.
  • water such as lyophilization, humidification drying, and wet granulation.
  • the water-soluble excipient that dissolves quickly in the mouth should be the main composition, there should be no contact between the drug and the water in the manufacturing process, and it should be possible to produce a good quality product by the general tablet manufacturing method. In addition, there should be no breakage or chemical change of the tablet during the shelf life.
  • the present invention provides a method for preparing fast disintegrating tablets containing amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt having ample storage stability within the shelf life despite the physical and chemical properties of amlodipine in water-stable properties, and fast disintegrating tablets prepared therefrom. To provide.
  • the present invention also provides a fast disintegrating tablet containing amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt which shows rapid disintegration and good feeling in the mouth.
  • the present invention must satisfy the following conditions in order to achieve the above object.
  • a water-soluble excipient that dissolves quickly in the mouth should be the main composition
  • Step (1) in the manufacturing method according to the present invention is a step of mixing a water-soluble excipient and a disintegrant, the water-soluble excipient of sugar alcohols is an important factor in determining the dissolution rate of the amlodipine formulation and storage stability of the formulation.
  • Step (2) in the production method according to the present invention uses purified water as a solvent for producing the granules, it is possible to make good granules without any additional binder in the water-soluble excipient.
  • amlodipine the active ingredient of the present invention
  • amlodipine is a material that is unstable in water
  • the direct-acting fast disintegrating tablet using the direct-acting excipient did not obtain satisfactory results in dissolution rate.
  • it since it is manufactured with purified water instead of an organic solvent, there is no problem of safety and environmental toxicity of the worker during the manufacturing process, and also helps the safety of the patient.
  • Step (3) in the preparation method adds co-disintegrants, lubricants, sweeteners, flavoring agents, etc. which are used in the manufacture of conventional tablets of amlodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and granules prepared in step (2). It may include including to mix.
  • Step (4) in the manufacturing method is preferably tableted using a rotary tableting machine.
  • a feature of the preparation method according to the present invention is to prepare fast disintegrating tablets by preparing a fast disintegrating granule with a water-soluble excipient and a disintegrating agent, and then post-mixing the drug.
  • the amlodipine or the pharmaceutically acceptable salt thereof as the active ingredient of the present invention can be prevented from the lack of stability through wet granules despite the drug lacking stability in water.
  • salts of amlodipine in the present invention include various salt forms, such as besylate salt, chamlate salt, malate salt, orotate salt, adipate salt, nicotinate salt and the like.
  • the water-soluble excipient of the present invention may be selected from sugar alcohols such as erythritol, mannitol, xylitol, sorbitol, maltitol, and preferably erythritol may be selected.
  • Direct excipients generally known to disintegrate quickly such as Starlac ® (Roquette), F-MELT ® (Fuji chemical), spray-dried mannitol (Merck), dextrate (Edward Mendell), direct sugar (Edward) Mendell) and the like are not included in the water-soluble excipient of the present invention because the present invention does not exhibit the desired effect of rapid disintegration.
  • the disintegrant of the present invention may be selected from one or two or more from disintegrants generally used in the manufacture of tablets, and includes low-substituted hydroxypropyl cellulose, starch and the like.
  • the water-soluble excipient and disintegrant may affect tableting disorders during mass production of tablets, in the present invention, the water-soluble excipient and disintegrant may preferably be included in a ratio of 60 to 80:20 to 40, most preferably May be included in a ratio of 70:30.
  • the fast disintegrating tablet of the present invention may further include co-disintegrants, lubricants, sweeteners, flavoring agents and the like used in the manufacture of conventional tablets.
  • the fast disintegrating tablet and the preparation method according to the present invention provide the following advantages.
  • the present invention can be manufactured with the existing rotary tableting technology, unlike the special fastening technology for complex manufacturing special equipment or processes, the process is also simple, it can greatly reduce the production cost.
  • FIG. 1 shows the results of measuring the time when tablets disappear (pass through a sieve) by placing one fast-release tablet in Example 3-4 according to the present invention and one commercially available orodipine tablet on a 30 mesh sieve. .
  • Figure 2 shows the results of comparative dissolution test in pH 1.2 solution of Sorb disintegrating tablet of Example 3-4 according to the present invention and orodipine tablet which is a commercial preparation.
  • Figure 3 shows the results of the comparative dissolution test in pH 4.0 solution of the fast disintegrating tablet of Example 3-4 according to the present invention and orodipine tablets commercially available.
  • Figure 4 shows the results of comparative dissolution test in pH 6.8 of the fast disintegrating tablet of Example 3-4 according to the present invention and orodipine tablet which is a commercial preparation.
  • Figure 5 shows the results of the comparative dissolution test in the water of the fast disintegrating tablet of Example 3-4 according to the present invention and orodipine tablets commercially available.
  • Amlodipine orotate fast disintegrating tablets were prepared in the following compositions and contents.
  • Sugar alcohols mannitol, sorbitol, erythritol
  • corn starch low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC) apples into a 40 mesh sieve and mixed.
  • the mixture is combined with purified water as a solvent.
  • the union is assembled into a 30 mesh sieve, and then dried in a 40 degree column dryer.
  • Post-mix the drug to the prepared fast disintegrating granules.
  • About 111 mg of fast disintegrating tablets were prepared by mixing crospovidone, a flavoring agent, a sweetening agent, and a lubricant with a co-disintegrating agent, followed by tableting with a single tablet press.
  • Amlodipine orotate fast disintegrating tablets were prepared in the following compositions and contents.
  • amlodipine orotate and the excipient for direct hitting are mixed with apples in a 40 mesh sieve.
  • Crospovidone is mixed as a co-disintegrant and then flavored, sweetened and glidant mixed.
  • the resulting mixture was compressed into a single tablet press to prepare about 107 mg of fast disintegrating tablets.
  • the hardness of the tablets was compressed to 5 KP in consideration of the physical stability of the drug during distribution.
  • the mixture is combined with 1% starch gelatinization solution as binding solution.
  • the union is assembled into a 30 mesh sieve, and then dried in a 40 degree column dryer.
  • amlodipine orotate sugar alcohols (mannitol, sorbitol, erythritol), corn starch and low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC) were apples with 40 mesh bodies. Then mix. The mixture is combined with purified water into a solvent. The union is assembled into a 30 mesh sieve, and then dried in a 40 degree column dryer. After the dried product was established in a 35 mesh sieve, crospovidone, a flavoring agent, a sweetening agent, and a lubricant were mixed as co-disintegrating agents, and then tableted with a single tablet press to prepare about 111 mg of fast disintegrating tablets, respectively. To 9; The hardness of the tablets was compressed to 5 KP in consideration of the physical stability of the drug during distribution.
  • Intraoral fasting tablets of amlodipine orotate prepared in Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 9 according to the present invention were administered to 20 healthy males and females, and the dissolution rate of each formulation was evaluated. Dissolution rate evaluation was carried out in the following five steps. The test results are shown in Table 4 below.
  • the water-soluble excipient of sugar alcohols is an important factor in determining the dissolution rate of the amlodipine formulation.
  • UV absorbance photometer (wavelength 237 nm)
  • UV absorbance photometer (wavelength 237 nm)
  • Area measurement range about 3 times the amlodipine holding time
  • the water-soluble excipient of sugar alcohols is an important factor in the storage stability of amlodipine fast disintegrating preparations.
  • the fast disintegrating tablets prepared in Examples 1 to 3 according to the present invention showed less than 1% of content change compared to the initial content, showing excellent storage stability, while comparing with Comparative Example 1 and Examples 6 to 9 showed about 3% change in content relative to the initial content.
  • the flexible material of commercially available amlodipine formulation is the flexible material D and Unknown flexible material of 0.3% or less, the fast disintegrating tablet prepared in Examples 1 to 3 according to the present invention hardly produced a flexible material In addition, there was no change compared to the initial flexible material, indicating that the storage stability was greatly improved, and the storage stability was equal to or higher than that of the control formulation (orodipine tablet commercially available).
  • Comparative Example 6 a fast disintegrating tablet was prepared by using a 1% starch gelatinized solution as a binding solution, and Comparative Examples 7 to 9 were fast disintegrating tablets prepared by wet granulation using sugar alcohols, which lacked stability in moisture. Wet granules, including the drug amlodipine, seem to lack stability.
  • amlodipine which is an active ingredient of the present invention, has sufficient storage stability within the shelf life by a method of preparing a fast disintegrating granule by mixing a water-soluble insulator and a disintegrant, and then mixing the drug amlodipine after the preparation. Eggplant can be seen that it can prepare amlodipine fast disintegrating tablets.
  • Example 3 In order to improve the sticking phenomenon of the tablet surface which may occur when the tablet press is rotated using a rotary tableting machine, the composition of Example 3 according to the present invention is changed in the ratio of corn starch and erythritol used in the preparation of fast disintegrating granules as shown in Table 6 below. We evaluated the tableting disorder and dissolution rate.
  • the fast disintegrating tablet in the oral cavity disappeared after 20 seconds as compared to the general amlodipine formulation to maintain its form.
  • Pharmacokinetic comparative evaluation was carried out on the fast disintegrating tablet prepared in the composition of Example 3-4 and the commercial product Orodipine ® tablet. Elution test of 500 mL of pH 1.2 solution, pH 4.0 solution, pH 6.8 solution and water similar to the physiological conditions in the human body was performed at 50 rpm using the Paddle method and the results are shown in FIGS. 2 to 5.
  • the dissolution rate between the orally disintegrating tablet in the oral cavity of the present invention and the orodipine tablet containing amlodipine orotate salt is similar, the orally disintegrating tablet in the oral cavity of the present invention and orodipine Tablets can be expected to be equivalent in terms of pharmacokinetics and efficacy.

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Abstract

본 발명은 암로디핀 또는 약학적으로 허용가능한 염을 함유하며 물리화학적 안정성을 가지므로써 보관안정성이 증진된 암로디핀 속붕해성 정제의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 암로디핀 속붕해성 정제는 암로디핀이 수분에 불안정한 성질을 갖는 물리화학적 성질에도 불구하고 성상, 함량 및 유연물질에 관한 평가에서 우수한 결과를 나타냄으로써 유통기간 내에 충분한 보관안정성을 갖으며, 구강 내에서 빠른 붕해와 양호한 복용감을 나타낸다.

Description

안정성이 개선된 암로디핀 속붕해성 정제 및 그의 제조 방법
본 발명은 암로디핀 또는 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 속붕해성 정제의 제조방법 및 그에 의해 제조되는 속붕해성 정제(fast soluble tablet)에 관한 것이다.
의약품을 경구적으로 투여하는 경우에는 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제등이 제형이 고려된다.
액제는 연하가 곤란한 노인이나 중증환자, 유아에게 투여가 적합하나, 투여 시 정확히 정량을 해야 하는 불편과 물리화학적 안정성이 떨어진다는 단점을 가지고 있으며, 과립제 및 산제는 구강내에 잔류하여 연하하기 힘들며 정확한 전량을 복용하기 어려운 결점을 가지고 있고, 정제는 정확한 용량을 투여하기 적합하며 유통, 보관상의 편의가 있지만 노인, 중증환자, 유아에 있어서 연하가 곤란하다는 문제점을 가지고 있다.
따라서 상기 결점을 극복하는 기술로서, 취급이 편한 정제의 장점과 복용이 편한 액제의 장점을 겸비한 구강 내에서 신속히 붕해되는 속붕해성 정제에 관한 연구가 진행되어 왔다. 속붕해성 정제는 통상 구강 내에서 15초 ~ 1분 이내에 용해되는 정제이며, 정제 복용이 곤란한 노인, 중증환자 등에 적용하기 적합한 제제이다.
예를 들면, 알.피.쉐러(R. P. Scherer)사에서 자이디스® (Zydis®)란 상품명으로 시판되고 있는 제제는 상업적으로 성공한 구강 내 속붕해정 제제로서 구강 내에서 신속히 붕해되는 장점을 가지지만 동결건조 기술에 의해 만들어지기 때문에 유통 과정 중 물리적 안정성을 확보하기 어려운 단점을 가지고 있다.
일본 공개특허공보 제(평) 8-291051호에는 약물과 수용성 고분자 및 당류로 이루어진 과립을 타정기에서 저압으로 타정한 후, 가습 건조시키는 방법이 제안되어 있으나, 이 방법은 실질적으로 대단히 높은 습도조건에서 가습하기 때문에 주성분이 수분에 약한 약물일 경우에는 약물의 물리적 안정성이 결여되는 문제가 있다.
대한민국 공개특허공보 제2001-102122 호에는 물에 대한 용해 속도가 빠른 의약품 첨가물을 주성분으로 하여 일반적인 습식과립 방법으로 구강 내 속붕해정을 제조하는 방법이 제안되어 있지만, 이 방법 또한 암로디핀과 같이 수분에 불안정한 약물을 적용할 시에는 제품의 보관 안정성이 결여된다는 문제가 있다.
대한민국 공개특허공보 제2001-6835호에는 분무-건조 만니톨과 공-붕해제 (co-disintegration)로서 크로스포비돈을 포함하여 일반적인 직타용 방법으로 제조하는 방법이 제안되어 있으나, 이 방법은 상기 기술들에 비하여 구강 내에서 용해되는 속도가 느리다는 단점을 가지고 있다.
한편, 암로디핀은 인체내에서 장기간 작용하는 칼슘 채널 차단제로서, 심혈관계 질환 및 고혈압 치료에 유용한 물질이다. 암로디핀의 화학식은 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-1,4-디하이드로-6-메틸-3,5-피리딘디카르복실레이트이며, 구조는 하기 화학식 1과 같다.
<화학식 1>
Figure PCTKR2009003931-appb-I000001
일반적으로 고혈압 질환은 평상시 고혈압 치료제를 꾸준히 복용해야 하며, 주로 중년 이후의 노인층 환자가 대부분이다. 따라서 암로디핀을 함유한 속붕해정 제제의 개발 시, 환자의 복약 순응도 향상이라는 임상적 우수성을 기대 할 수 있다.
암로디핀은 무정형을 가질 뿐만 아니라 화합물의 안정성이 떨어지는 단점이 있기 때문에 약제학적으로 허용 가능한 산과 염의 형태로 제조되어 투여되고 있다. 현재 국내에서는 베실레이트염, 캄실레이트염, 말레이트염, 오로테이트염, 아디페이트염, 니코티네이트염등의 다양한 염의 형태로 제조되어 시판되고 있다.
하지만, 상기 염 형태의 암로디핀들도 광 및 수분에 불안정 하다는 문제점을 가지고 있다. 따라서 암로디핀 제품은 유통기간 중 제제의 물리화학적 안정성 에 대한 주의가 필요하다. 이러한 이유로 일반적인 암로디핀을 함유하는 경구용 고형제제 제제화 시 부형제 사용에 주의가 요해진다.
암로디핀은 유당, 스테아린산 마그네슘, 물에 불안정하여 화학적 안정성이 크게 결여되는 것으로 알려져 있어(Amlodipine besylate-excipients interaction in solid dosage form, Pharm Dev Technol 2004;9(1);15-24) 동결건조, 가습건조, 습식과립법 등과 같이 수분을 함유하는 제조방법으로 제조 시, 약물의 화학적 안정성이 떨어져서 제품으로 시판하기에 곤란하다.
따라서, 암로디핀 또는 약학적으로 허용가능한 염과 같이 수분에 불안정한 약물은 기존의 동결건조, 가습건조, 습식과립법등의 수분을 함유하는 제조방법으로 속붕해정을 제조 하였을 시, 제제의 안정성이 결여되는 문제가 있기 때문에 새로운 방법의 속붕해성 정제의 제조 방법이 요구된다.
이를 위해서는 입안에서 신속히 용해되는 수용성 부형제가 주 조성물이 되어야 하며, 제조 공정상 약물과 수분의 접촉이 없어야 하며, 일반적인 정제의 제조방법으로도 우수한 품질의 제품을 제조 할 수 있어야 한다. 또한, 유통기간 중 정제의 파손이나 화학적 변화가 없어야 한다.
본 발명은 암로디핀이 수분에 불안정한 성질을 갖는 물리화학적 성질에도 불구하고 유통기간 내에 충분한 보관안정성을 갖는 암로디핀 또는 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 속붕해성 정제의 제조방법 및 이로부터 제조되는 속붕해성 정제를 제공하는데 있다.
또한, 본 발명은 구강 내에서 빠른 붕해와 양호한 복용감을 나타내는 암로디핀 또는 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 속붕해성 정제를 제공하는데 있다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 상기 목적을 달성하기 위하여 하기와 같은 조건을 만족하여야 한다.
첫째, 입안에서 신속히 용해되는 수용성 부형제가 주 조성물이 되어야 하며,
둘째, 제조 공정상 약물과 수분의 접촉이 없어야 하고,
셋째, 일반적인 정제의 제조방법으로도 우수한 품질의 제품을 제조 할 수 있어야 하고,
넷째, 유통기간 중 정제의 파손이나 화학적 변화가 없어 보관안정성이 뛰어나야 한다.
본 발명은 상기 목적을 달성하기 위하여 (1) 당알콜류의 수용성 부형제와 붕해제를 혼합하는 단계, (2) (1)단계의 혼합물을 교반하면서 정제수를 첨가하여 과립을 제조하는 단계, (3) 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 (2)단계에서 제조된 과립물을 혼합하는 단계, (4) 타정 단계를 포함하는 상기 속붕해성 정제를 제조하는 방법을 제공한다.
상기 본 발명에 의한 제조방법에서 (1)단계는 수용성 부형제와 붕해제를 혼합하는 단계로서, 당알콜류의 수용성 부형제는 암로디핀 제제의 용해속도의 결정과 제제의 보관안정성에 중요한 영향을 미치는 요소이다.
상기 본 발명에 의한 제조방법에서 (2)단계는 과립을 제조하기 위한 용매로서 정제수를 사용하며, 수용성 부형제에 다른 추가적인 결합제 없이 양호한 과립을 만들 수 있다. 본 발명의 유효성분인 암로디핀이 수분에 불안정한 물질임을 감안하여 직타용 부형제를 사용한 직타법 속붕해성 정제는 용해속도에서 만족할 만한 결과를 얻지 못했다. 또한, 유기용매가 아닌 정제수로 제조하기 때문에 제조 공정 중 작업자의 안정성 및 환경 독성의 문제가 없으며 환자의 안전성에도 도움이 된다.
상기 제조방법에서 (3)단계는 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 (2)단계에서 제조된 과립물을 통상적인 정제 제조에 사용되어지는 공붕해제, 활택제, 감미제, 착향제 등을 추가로 포함하여 혼합하는 것을 포함할 수 있다.
상기 제조방법에서 (4)단계는 바람직하게는 로타리 타정기를 이용하여 타정한다.
본 발명에 따른 제조방법의 특징은 수용성 부형제와 붕해제로 속붕해성 과립물을 제조한 후, 약물과 후혼합하는 방법으로 속붕해성 정제를 제조하는 것이다.
상기와 같은 제조방법에 의해서 본 발명의 활성성분인 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 수분에 안정성이 결여되는 약물임에도 불구하고 습식과립을 통해 안정성이 결여되는 것을 방지할 수 있다.
본 발명에서 암로디핀의 약학적으로 허용가능한 염은 베실레이트염, 캄실레이트염, 말레이트염, 오로테이트염, 아디페이트염, 니코티네이트염 등의 다양한 염의 형태가 포함된다.
상기 본 발명의 수용성 부형제는 에리스리톨, 만니톨, 자일리톨, 솔비톨, 말티톨 등의 당알콜류로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 에리스리톨이 선택될 수 있다. 일반적으로 신속히 붕해되는 것으로 알려진 직타용 부형제, 예컨대, Starlac®(Roquette사), F-MELT®(Fuji chemical), 분무건조만니톨(Merck사), 덱스트레이트(Edward Mendell사), 직타용 백당(Edward Mendell사) 등은 본 발명이 목적하는 속붕해의 효과를 나타내지 않기 때문에 본 발명의 수용성 부형제에 포함되지 않는다.
본 발명의 붕해제는 정제의 제조에 일반적으로 사용되는 붕해제로부터 1 또는 2종 이상 선택될 수 있으며, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 전분 등을 포함한다.
상기 수용성 부형제와 붕해제의 비율은 정제의 대량 생산 시 타정 장애 등에 영향을 미칠 수 있으므로 본 발명에서는 수용성 부형제와 붕해제는 바람직하게는 60~80 : 20~40 비율로 포함될 수 있고, 가장 바람직하게는 70 : 30의 비율로 포함될 수 있다.
본 발명의 속붕해성 정제는 통상적인 정제 제조에 사용되어지는 공붕해제, 활택제, 감미제, 착향제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 속붕해성 정제 및 이의 제조방법은 다음과 같은 장점을 제공한다.
첫째, 제조 공정상의 약물과 수분 접촉을 없앰으로서, 제제의 화학적 안정성이 크게 개선되어 보관안정성이 매우 우수하다.
둘째, 구강 내에서 신속히 붕해되기 때문에 노인, 소아, 중증환자 등 연하곤란 환자에 복약 순응도를 높일 수 있으며, 수분을 제한하는 환자에 대해서도 안심하고 투여 할 수 있다.
셋째, 제조상 특수설비나 공정이 복잡한 다른 속붕해정 기술과 달리 본 발명은 기존 로타리 타정기로 제조가 가능하며, 공정 또한 간단하여 생산 비용을 크게 절감 할 수 있다.
넷째, 속붕해성 과립 제조 시, 유기용매가 아닌 정제수로 제조하기 때문에 제조공정 중에 작업자 및 환경 독성면에서 안전성이 확보된다.
도 1은 본 발명에 의한 실시예 3-4의 속붕해정 1정과 시판품인 오로디핀 1정을 30 mesh 체 위에 놓고, 인공타액으로 정제가 사라지는(체를 통과하는) 시간을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 의한 실시예 3-4의 속붕해정과 시판 제제인 오로디핀정 의 pH 1.2액에서 비교 용출 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명에 의한 실시예 3-4의 속붕해정과 시판 제제인 오로디핀정 의 pH 4.0액에서 비교 용출 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명에 의한 실시예 3-4의 속붕해정과 시판 제제인 오로디핀정 의 pH 6.8액에서 비교 용출 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명에 의한 실시예 3-4의 속붕해정과 시판 제제인 오로디핀정 의 물에서 비교 용출 시험 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1~3> 본 발명에 의한 속붕해성 정제 제조
하기 표 1과 같은 조성과 함량으로 암로디핀 오로테이트 속붕해성 정제를 제조하였다.
표 1
Figure PCTKR2009003931-appb-T000001
당알콜류(만니톨, 솔비톨, 에리스리톨), 옥수수 전분, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)를 40 mesh체로 사과한 후 혼합한다. 상기 혼합물을 정제수를 용매로 하여 연합한다. 연합물을 30 mesh체로 조립한 후, 40도 상형건조기에 건조한다. 상기 제조된 속붕해성 과립에 약물을 후혼합한다. 혼합물에 공붕해제로 크로스포비돈, 착향제, 감미제, 활택제를 혼합한 후, 단발형 타정기로 타정하여 약111 mg의 속붕해성 정제를 제조하였다.
<비교예 1~5> 직타용 부형제를 사용한 직타법 속붕해성 정제의 제조
하기 표 2와 같은 조성과 함량으로 암로디핀 오로테이트 속붕해성 정제를 제조하였다.
표 2
Figure PCTKR2009003931-appb-T000002
활성성분인 암로디핀 오로테이트와 직타용 부형제를 40 mesh체로 사과하여 혼합한다. 공-붕해제로서 크로스포비돈을 혼합한 후, 착향제, 감미제, 활택제를 혼합한다. 얻어진 혼합물을 단발형 타정기로 타정하여 약107 mg의 속붕해성 정제를 제조하였다. 약물의 유통중 물리적 안정성을 고려하여 타정물의 경도는 5 KP로 타정하였다.
<비교예 6~9> 당알콜류를 사용한 습식과립법 속붕해성 정제 제조
1) 1% 전분 호화용액을 결합액으로 하여 속붕해성 정제 제조
하기 표 3의 비교예 6에 기재된 성분 중 옥수수전분의 일부(0.65mg/정)를 취하여 정제수에 분산 후, 가온하여 호화함으로써 1% 전분 호화 용액을 만든다. 암로디핀 오로테이트와 당알콜류 만니톨, 옥수수전분 (정당 0.65mg은 호화용액으로 나머지는 분말로 혼합), 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 (L-HPC)를 40 mesh체로 사과한 후 혼합한다. 상기 혼합물을 1% 전분 호화 용액을 결합액으로 하여 연합한다. 연합물을 30 mesh체로 조립한 후, 40도 상형건조기에 건조한다. 건조물을 35 mesh체로 정립 한 후, 정립물에 공붕해제로서 크로스포비돈, 착향제, 감미제, 활택제를 혼합한 후, 단발형 타정기로 타정하여 111 mg의 속붕해성 정제를 제조하여 비교예 6으로 하였다. 약물의 유통 중 물리적 안정성을 고려하여 타정물의 경도는 5 KP로 타정하였다.
2) 정제수를 결합액으로 하여 속붕해성 정제 제조
하기 표 3의 비교예 7 내지 9에 기재된 조성성분들 중에서 암로디핀 오로테이트, 당알콜류(만니톨, 솔비톨, 에리스리톨), 옥수수전분 및 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)를 40 mesh체로 사과한 후 혼합한다. 상기 혼합물을 정제수를 용매로 연합한다. 연합물을 30 mesh체로 조립한 후, 40도 상형건조기에 건조한다. 건조물을 35 mesh체로 정립 한 후, 정립물에 공붕해제로서 크로스포비돈, 착향제, 감미제, 활택제를 혼합한 후, 단발형 타정기로 타정하여 약111 mg의 속붕해성 정제를 제조하여 각각 비교예 7 내지 9로 하였다. 약물의 유통중 물리적 안정성을 고려하여 타정물의 경도는 5 KP로 타정하였다.
표 3
Figure PCTKR2009003931-appb-T000003
<실험예 1> 용해속도 평가
본 발명에 의한 실시예1 내지 3과 비교예 1 내지 9를 통해 제조된 암로디핀 오로테이트의 구강 내 속붕해정을 건강한 성인 남녀 20명에게 투여하고 각 제제의 용해속도를 평가하였다. 용해속도 평가는 다음 5단계로 수행하였다. 시험 결과는 아래 표 4와 같다.
1. 빠르다 : 10~20초
2. 만족한다 : 20~30초
3. 보통이다 : 30~45초
4. 만족하지 못하다 : 45~60초
5. 느리다 : 60초 이상
표 4
Figure PCTKR2009003931-appb-T000004
평가 결과, 비교예 1 내지 5와 같이 직타용 부형제를 이용하여 속붕해성 정제를 제조 시, 만족할 만한 정도의 구강 내 용해속도를 갖지 못하는 것으로 나타났다. 구강 내 용해속도가 우수한 당알콜류를 사용하여 과립을 제조 하였을 시, 양호한 용해속도를 가지는 것으로 나타났다. 한편, 당알콜류 중에서는 비교예 9와 실시예 3에서 사용된 에리스리톨이 용해성 측면에서 가장 우수한 것으로 나타났다.
그러므로 본 발명에 있어서, 당알콜류의 수용성 부형제는 암로디핀 제제의 용해속도의 결정에 중요한 영향을 미치는 요소임을 알 수 있다.
<실험예 2> 속붕해성 정제의 가속 안정성 평가
본 발명에 의한 실시예 1 내지 3에서 제조된 속붕해성 정제와 비교예로 제조된 속붕해성 정제의 보관안정성 평가를 실시하였다. 대조제제로는 시판중인 암로디핀 오로테이트 제제(오로디핀 정, 동아제약)를 사용하였다. 상기 시험 제제를 가속 조건(40도 75% RH)에서 6개월 동안 보관하면서 성상, 경도. 함량 및 주성분의 분해산물인 유연물질을 평가하였다. 함량(%)은 초기 함량을 100%로 하여 상대값으로 나타내었다. 함량 및 유연물질은 다음과 같은 HPLC 시스템을 사용하여 분석하였다. 평가 결과는 아래 표 5와 같다.
<함량 액체크로마토그라프 조건>
검출기 : 자외부흡광광도계(측정파장 237 nm)
이동상 : 메탄올 : 0.03 M 인산이수소칼륨액(600 : 400, v/v)
칼럼온도 : 실온
유속 : 1.5 mL/분
<유연물질 액체크로마토그라프 조건>
검출기 : 자외부흡광광도계(측정파장 237 nm)
칼럼: 안지름 3.9 mm, 길이 15 cm의 스테인레스관에 5 ㎛의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화실리카 겔을 충전한 칼럼.
칼럼온도 : 실온
이동상 : 아세토니트릴ㆍ메탄올ㆍ물(트리에틸아민 7 mL을 물 1 L에 가하고 인산액으로 pH를 3.0±0.1로 맞춘 용액) 혼합액 15 : 35 : 50 (v/v/v)
유속 : 1.0 mL/분
면적측정범위 : 암로디핀 유지시간의 약 3배 범위
표 5
Figure PCTKR2009003931-appb-T000005
1) 성상 평가
비교예 1은 유효성분인 암로디핀이 수분에 불안정한 물질임을 감안하여 직타용 부형제를 사용한 직타법 속붕해성 정제이나, 가속보관 조건에서 갈색반점이 나타났으며, 가속 보관 유연물질 평가 결과를 보더라도 기준을 초과하여 유통기간내의 제품의 보관안정성이 의심되었다.
그런데, 본 발명에 의한 실시예 1 내지 3에서 제조된 속붕해성 정제 및 비교예 6 내지 9에서 제조된 속붕해성 정제는 당알콜류의 수용성 부형제를 혼합하여 제조함으로써, 성상 변화를 일으키지 않았음을 알 수 있다.
그러므로 본 발명에 있어서, 당알콜류의 수용성 부형제는 암로디핀 속붕해성 제제의 보관안정성에 중요한 영향을 미치는 요소임을 알 수 있다.
2) 함량 변화 및 유연물질 평가
가속 조건 보관 6개월 동안 함량 변화평가 결과, 본 발명에 의한 실시예 1 내지 3에서 제조된 속붕해성 정제는 초기함량 대비 1% 미만의 함량 변화를 보여 우수한 보관안정성을 나타낸 반면, 비교예 1 및 비교예 6 내지 9는 초기 함량 대비 약 3%정도의 함량 변화를 나타내었다.
또한, 일반적으로 상용화되고 있는 암로디핀 제제의 유연물질 기준은 유연물질 D와 Unknown 유연물질이 0.3% 이하로서, 본 발명에 의한 실시예 1 내지 3에서 제조된 속붕해성 정제는 유연물질이 거의 생성되지 않았으며, 또한 초기 유연 물질에 비해 변화가 없어 보관안정성이 크게 개선되었음을 알 수 있을 뿐만 아니라 대조 제제(시판 제품인 오로디핀정)와 동등 이상의 보관 안정성을 나타내었다.
이에 대하여 비교예 1은 유효성분인 암로디핀이 수분에 불안정한 물질임을 감안하여 직타용 부형제를 사용한 직타법 속붕해성 정제이나, 유연물질이 크게 발생한 것을 알 수 있으며, 이는 직타용 부형제인 Starlac과 암로디핀의 아민기가 Maillard reaction을 일으키는 것으로 판단된다(Amlodipine besylate-excipients interaction in solid dosage form, Pharm Dev Technol 2004;9(1);15-24).
그리고 비교예 6은 1% 전분 호화용액을 결합액으로 하여 속붕해성 정제 제조한 것이며, 비교예 7 내지 9는 당알콜류를 사용한 습식과립법에 의해서 제조된 속붕해성 정제로서, 수분에 안정성이 결여되는 약물인 암로디핀을 포함하여 습식과립을 제조하여 안정성이 결여되는 것으로 보인다.
3) 결과
그러므로 본 발명의 유효성분인 암로디핀은 수분 불안정성을 나타내는 물질이나, 수용성 부형제와 붕해제를 혼합하여 속붕해성 과립을 제조한 후, 약물인 암로디핀을 후 혼합시키는 제조방법에 의해서 유통기간 내에 충분한 보관안정성을 가지는 암로디핀 속붕해성 정제를 제조 할 수 있음을 알 수 있다.
<실험예 3> 대량 생산 시의 정제 타정장애 개선 평가
로타리 타정기를 사용하여 대량 타정 시 발생할 수 있는 정제 표면의 Sticking현상을 개선하기 위하여 본 발명에 의한 실시예 3의 조성을 아래 표 6과 같이 속붕해성 과립 제조 시에 사용되는 옥수수 전분과 에리스리톨의 비율을 변화하면서 타정 장애 여부와 용해속도 복용감등을 평가하였다.
표 6
Figure PCTKR2009003931-appb-T000006
평가 결과, 에리스리톨과 전분의 비율이 70/30 일때타정 장애가 발생하지 않고 용해속도 또한 우수한 것으로 나타났다. 상기 실시예 3-4와 같은 조성으로서 과립을 제조하고 약물을 후 혼합하는 방법으로 10만정 분량의 대량 생산 시, 우수한 품질의 구강내 속붕해정을 제조 할 수 있었다. 또한 이 방법은 별도의 시설이 필요 없이, 일반적으로 상용되는 로타리 타정기로서 생산이 가능하며 공정 또한 간단하여 상업적으로 유용하다.
<실험예 4> 대량 생산 제제의 용해성 비교 평가
실시예 3-4로 대량 생산한 암로디핀 오로테이트 구강 내 속붕해정을 가지고 상용화 되고 있는 암로디핀 제제(오로디핀정, 동아제약)와 용해성 비교 평가를 하였다. 평가 방법은 30 mesh 체 위에 본 발명의 구강 내 속붕해정 1정과 오로디핀 1정을 놓고, 인공타액으로 정제가 사라지는 (체를 통과하는) 시간을 측정하고 도 1에 나타내었다. 인공 타액의 구성은 다음과 같다. KH2PO4 12 Mm, NaCl 40 mM, CaCl2 1.5 mM, NaOH (Adjust pH 6.2)
도 1에서 보는 바와 같이 일반 암로디핀 제제가 그 형태를 유지하는 것에 비하여 구강 내 속붕해정은 20초 후에 깨끗이 사라졌다.
<실험예 5> 약물동력학적 평가
상기 실시예 3-4의 조성으로 제조된 속붕해정과 시판품인 오로디핀®정에 대하여 약물동력학적인 비교 평가를 실시하였다. 인체내 생리 조건과 유사한 pH 1.2액, pH 4.0액, pH 6.8액과 물에서 500 mL의 용출액을 Paddle법을 사용하여 50 rpm에서 용출시험을 실시하고 그 결과를 도 2 내지 5에 도시하였다.
도 2 내지 5에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 구강 내 속붕해정과 암로디핀 오로테이트 염을 함유한 오로디핀정 두 제제간의 용출율은 유사한 것으로서, 본 발명의 구강 내 속붕해정과 시판 제제인 오로디핀정은 약물동력학적인 측면과 약효 측면에서 동등한 것으로 예측할 수 있다.

Claims (8)

  1. (1) 당알콜류의 수용성 부형제와 붕해제를 혼합하는 단계;
    (2) (1)단계의 혼합물을 교반하면서 정제수를 첨가하여 과립을 제조하는 단계;
    (3) 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 (2)단계에서 제조된 과립물을 혼합하는 단계; 및
    (4) 타정 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 속붕해성 정제의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 당알콜류의 수용성 부형제는 에리스리톨, 만니톨, 솔비톨, 락티롤 또는 자일리톨로 이루어진 군에서 선택되어지는 것을 특징으로 하는 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 속붕해성 정제의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 붕해제는 전분, 저치환도히드록시프로필셀룰로스로 이루어진 군으로부터 1 또는 2종 선택되어지는 것을 특징으로 하는 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 속붕해성 정제의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 당알콜류의 수용성 부형제와 붕해제는 60~80 : 20~40 비율로 포함되는 것을 특징으로 하는 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 속붕해성 정제의 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 수용성 부형제와 붕해제는 70 : 30 비율로 포함되는 것을 특징으로 하는 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 속붕해성 정제의 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서, (3)단계에 통상적인 정제 제조에 사용되어지는 공붕해제, 활택제, 감미제, 착향제를 추가로 포함하여 혼합하는 것을 특징으로 하는 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 속붕해성 정제의 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서, (4)단계는 로타리 타정기를 이용하여 타정하는 것을 특징으로 하는 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 속붕해성 정제의 제조방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 의해 제조되는 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 속붕해성 정제.
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