WO2023244062A1 - 신규한 구강용해산 조성물 - Google Patents

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WO2023244062A1
WO2023244062A1 PCT/KR2023/008338 KR2023008338W WO2023244062A1 WO 2023244062 A1 WO2023244062 A1 WO 2023244062A1 KR 2023008338 W KR2023008338 W KR 2023008338W WO 2023244062 A1 WO2023244062 A1 WO 2023244062A1
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cyclodextrin
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sodium
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sugar
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PCT/KR2023/008338
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오승훈
박진영
김도현
김유현
김정태
백진욱
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주식회사 코아팜바이오
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to a novel orally soluble composition targeting drugs that have a bitter taste (hereinafter referred to as “bitter drugs”).
  • bitter drugs a novel orally soluble composition targeting drugs that have a bitter taste
  • the present invention relates to an orally soluble acid composition as a novel dosage form to facilitate the taking of patients who have difficulty taking tablet or capsule dosage forms. More specifically, the purpose is to provide a novel orally soluble acid composition that exhibits the function of masking the bitter taste when a bitter drug is administered as a powder and at the same time can maximize swallowing ability.
  • Representative oral dosage forms include tablets and capsules. These formulations are difficult to administer unless taken with water. In particular, for patients who are difficult to manage due to physical or mental reasons such as dementia or Parkinson's disease, or who have swallowing disorders, administering tablets or capsules is very inconvenient. Patients with dysphagia may experience other diseases or injuries, such as choking or pneumonia, while taking single-shot tablets or capsules. In fact, it is estimated that about 10,000 patients die of asphyxiation every year due to dysphagia.
  • dosage forms such as aqueous solution, orally disintegrating tablet, and orodispersible film.
  • liquid formulations are not the dosage form preferred by patients because of the inherent instability of liquid formulations and the difficulty of administering the correct amount of active ingredients, and furthermore, in the case of bitter drugs, the bitter taste still remains even if means to mask the bitter taste are introduced.
  • orally disintegrating tablets they are a formulation that is easily disintegrated by saliva in the oral cavity and have the advantage of being able to be taken without water (or in some cases, they can be taken with water), but expensive disintegration accelerators are required to ensure rapid disintegration in the oral cavity.
  • an insoluble substance if used, it has the disadvantage of leaving a foreign body sensation in the mouth after taking it.
  • the present inventor has disclosed a microgranule formulation through Patent No. 10-1352689 to solve the problems of orally dispersible tablets and orally dissolvable films.
  • the microgranule formulation disclosed in the above patent is a technical means of achieving an excellent bitter taste masking effect with a relatively simple process in using a bitter drug as a powder, and consists of a discontinuous phase containing a bitter drug and a continuous phase containing sugar or sugar alcohol. Its technical feature is that it is made up of agglomerated units.
  • the above microgranule formulation is a novel formulation with an extremely short oral disintegration time and no foreign body or residual sensation in the oral cavity.
  • the present invention relates to a novel orally soluble acid composition that improves the microgranule formulation.
  • the present invention relates to a novel orally soluble composition containing a bitter drug as an active ingredient, which includes a bitter drug encapsulated in a diluent made of sugar or sugar alcohol, an ionic additive, and a pharmaceutically acceptable additive.
  • An oral soluble acid composition and a method for producing the same are provided.
  • Patent Document 1 Republic of Korea Patent No. 10-1352689
  • the problem of the present invention is to provide a means to achieve a bitter taste masking function when formulating a bitter drug into an orally dissolved acid and at the same time to smooth the throat, that is, a means to maximize swallowing ability.
  • the swallowing ability as used herein refers to the softness of swallowing the administered preparation when an orally dissolved acid is administered, and is used as a concept that includes the sensation of a foreign body in the oral cavity.
  • a diluent made of sugar or sugar alcohol A first coating layer containing an encapsulated bitter drug, an ionic additive, and a pharmaceutically acceptable additive; and a second coating layer containing a poorly water-soluble polymer compound, a plasticizer, and a pharmaceutically acceptable additive.
  • Figure 3 is an electronic tongue evaluation graph.
  • Figures 5 and 6 show the results of in vivo pharmacokinetic evaluation using beagle dogs.
  • Donepezil the most commonly used drug to treat dementia, has a small dosage of 5 to 10 mg and must be taken before bedtime due to side effects such as nausea and vomiting.
  • the bitter taste of donepezil is not simply bitter, but it is harmful to patients. It is a stinging taste that causes extreme discomfort and is very difficult to mask. Therefore, the primary technical barrier that must be overcome to achieve oral formulation of donepezil is bitter taste masking.
  • 'sugar or sugar alcohol' as a diluent refers to xylitol, mannitol, isomalt, sorbitol, maltitol, refined white sugar, lactose, inositol, erythritol, fructose, trehalose, ribitol, arabitol, galactitol, and lactitol. and maltotritol and mixtures thereof may be used, with xylitol being preferred.
  • xylitol In the case of xylitol, it has the effect of promoting saliva distribution, and accordingly, when the orally soluble acid composition of the present invention is administered, it softens the swallowing caused by the accelerated secretion of saliva.
  • the sugar or sugar alcohol may be included in an amount of 50 to 95% by weight based on the total amount of the composition.
  • the cyclodextrin or its derivative may be included in an amount of 1.0 to 10.0% by weight based on the total amount of the composition, and the weight ratio of donepezil and cyclodextrin is 1:0.5 to 1:16, preferably 1:1 to 1:8, more preferably. It may be 1:1.15 to 1:8.
  • the 'poorly water-soluble polymer' is included in the second coating layer and may be one or more selected from the group consisting of ethyl cellulose, ethyl cellulose, carbomer, and polyvinyl acetate, and may be used in an amount of 1.0 to 10.0 weight based on the total weight of the composition. It can be included as a percentage.
  • the poorly water-soluble polymer included in the second coating layer functions to delay disintegration of the included donepezil in the oral cavity.
  • the method for preparing the orally soluble acid composition of the present invention includes the steps of (1) encapsulating donepezil or a pharmaceutically acceptable salt thereof with cyclodextrin or a derivative thereof in water or a mixed solution of water and alcohol, (2) the above steps. (1) preparing a first coating solution by adding an ionic additive and a pharmaceutically acceptable additive to the solution obtained in step (3) coating sugar or sugar alcohol with the first coating solution, (4) water or preparing a second coating solution by adding a poorly water-soluble polymer, a plasticizer, and pharmaceutically acceptable additives to a mixed solvent of water and alcohol, and (5) coating the result of (3) with the second coating solution.
  • Sugar or sugar alcohol may be additionally mixed with the orally soluble acid composition of the present invention prepared as described above. At this time, the post-mixed sugar or sugar alcohol is mixed for the purpose of further promoting saliva secretion. It is also possible to include pharmaceutically acceptable sweeteners, lubricants and glidants in post-mixing.
  • Example 1 Preparation of orally dissolvable acid composition of the present invention
  • the coating liquid spray amount was set at 5.0 ⁇ 10.0rpm, and the product temperature was maintained between 32 ⁇ 40°C and sprayed and coated using the bottom spray method. After completing the spraying of the coating solution, the coating tube with the drug remaining was rinsed using 50% ethanol and then added. After drying for 5 to 10 minutes, the prepared secondary coating solution was sprayed.
  • Example 2 As shown in Table 2 below, the contents of the components were the same as in Example 1, but the amounts excluding ethanol and purified water were placed in a plastic bag and simply mixed.
  • Comparative example 2 Comparative example 3 Comparative example 4 process 1st coating xylitol 300.00 300.00 300.00 300.00 Donepezil hydrochloride 10.43 10.43 10.43 alpha cyclodextrin - 40.00 - Gamma cyclodextrin - - 40.00 BHT 1.00 1.00 1.00 Sodium saccharin 0.62 0.62 0.62 Hydroxypropylcellulose 20.00 20.00 20.00 Talc 3.00 3.00 3.00 ethanol 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 Purified water 100.00 100.00 100.00 2nd coating Ethylcellulose 15.00 15.00 15.00 Talc 3.00 3.00 3.00 triethyl citrate 5.00 5.00 5.00 ethanol 100.00 100.00 100.00 100.00 Post mixing xylitol 895.94 905.94 915.94 Aerosil 200 3.00 3.00 3.00 Talc 3.00 3.00 3.00 total amount 1300.00 1300.00 1300.00 1300.00 1300.00
  • Example Example 1 Example 2 Example 3 Example 4 Example 5 Example 6 Example 7 Example 8 Example 9 Example 10 subject score 0 One One 0 4 2 One 2 One 2 One 0 5 One 2 One 2 One 0 One 2 0 3 2 2 2 2 3 0 One 0 0 4 2 One One One One One One One One One 3 2 One 2 One One 0 2 One 0 3 One One One One One 0 3 0 0 4 2 0 One One 2 0 2 One 0 4 One 2 2 3 2 One One One 0 2 2 0 One 2 3 0 One 2 0 2 One One One 0 One 2 0 One 2 0 One One One 3 2 One 0 One 2 0 2 0 0 2 2 One 2 One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One One
  • the Cmax of the control group was 14.69 ⁇ 7.91 ng/mL
  • AUC (0-24) was measured at 57.01 ⁇ 25.12 ng ⁇ hr/mL
  • the half-life was 3.74 ⁇ 1.10 hr
  • AUC ⁇ was 60.37 ⁇ 24.28 ng ⁇ hr/mL. It was measured.
  • Cmax of the test group was 9.48 ⁇ 1.28 ng/mL
  • AUC (0-24) was measured at 29.09 ⁇ 6.84 ng ⁇ hr/mL
  • half-life was 2.78 ⁇ 0.98 hr
  • AUC ⁇ was measured at 30.76 ⁇ 7.08 ng ⁇ hr/mL. It has been done.
  • Example 1 prepared accordingly was used in beagle dogs.
  • a second in vivo pharmacokinetic test was conducted using . Due to the nature of the powder, even if a fixed amount is administered to the sublingual area of a beagle dog, complete administration of the drug tends not to be achieved due to rejection of the test sample or movement of the tongue, so water was added after administration to establish an appropriate experimental protocol. After completely dissolving in water, an additional group was selected to administer directly to the stomach, resulting in a total of 4 groups.
  • the purpose of this test was to administer test substances orally (P.O.) to beagle dogs and then collect blood for pharmacokinetic comparison/analysis.
  • the county composition was randomly divided into 4 counties and 3 counties per county. No dead animals were observed during the experiment, and no specific symptoms or changes were observed in clinical symptoms or body weight. Analysis of biological samples using LC/MS/MS was performed smoothly and there was no reanalysis.
  • the control group's Cmax was 10.28ng/mL
  • AUC(0-24) was measured at 30.09ng ⁇ hr/mL
  • half-life was 1.33hr
  • AUC ⁇ was measured at 32.10ng ⁇ hr/mL.
  • the Cmax of the test group was 11.65ng/mL
  • AUC(0-24) was measured at 35.46ng ⁇ hr/mL
  • half-life was 1.00 hr
  • AUC ⁇ was measured at 39.08ng ⁇ hr/mL.
  • the present invention relates to an orally soluble composition for the prevention, treatment and improvement of Alzheimer's disease, which improves patient compliance by masking the characteristic bitter taste of donepezil hydrochloride using cyclodextrin and sugar or sugar alcohol and ionic additives.
  • cyclodextrin and sugar or sugar alcohol and ionic additives By secondary coating the tea coating granules with water-insoluble polymer compounds and plasticizers, the bioavailability of the drug is reduced due to osmotic pressure in the stomach caused by the use of sugar or sugar alcohol, and the bioavailability is improved by using inclusion with cyclodextrin. offset.

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Abstract

도네페질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 주성분으로 하는 구강용해산 조성물에 있어서, 당 또는 당 알코올로 이루어지는 희석제; 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체로 포접된 도네페질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이온성 첨가제 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제1 코팅층; 및 수난용성 고분자 화합물, 가소제 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제2 코팅층을 포함하는 것을 특징으로 하는 구강용해산 조성물이 제공된다.

Description

신규한 구강용해산 조성물
본 발명은 쓴맛을 나타내는 약물(이하, 「고미약물」이라 칭한다.)을 대상으로 하는 신규한 구강용해산 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 정제 또는 캡슐 제형의 복용에 어려움을 느끼는 환자의 복용을 쉽게 하기 위한 신규한 제형으로서의 구강용해산 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 고미약물을 산제로 투여할 시 쓴맛을 차폐하는 기능을 나타내면서, 동시에 연하능을 최대로 발휘할 수 있는 신규한 구강용해산 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
경구 투여 제형으로서 대표적인 것은 정제 및 캡슐제이다. 이들 제형은 물과 함께 복용하지 않으면 투여하기 어려운 불편함이 있다. 특히, 치매나 파킨슨병 등 신체적, 정신적인 이유로 관리가 어려운 환자나 연하 장애를 갖고 있는 환자의 경우 정제나 캡슐제의 투여는 매우 불편하다. 연하 장애를 갖는 환자는 일발 정제나 캡슐제를 복용하는 과정에서 숨막힘, 폐렴 등 다른 병증이나 손상을 야기할 수 있다. 실제, 매년 약 10,000명의 환자들이 연하 장애로 인하여 질식사 하는 것으로 추정되고 있다.
이를 극복하기 위한 대안으로서 액제(Aqueous solution), 구강붕해정(Orally Disintergrating Tablet), 구강용해필름(Orodispersible Film)등의 제형이 있다. 그러나, 액제는 액제 특유의 불안정성 및 유효성분의 정확한 양을 투여하기 어렵다는 점에서, 나아가, 고미약물인 경우 고미차폐수단을 도입하여도 여전히 쓴 맛이 남아 있다는 점에서 환자들이 선호하는 제형이 아니다.
구강붕해정의 경우, 구강에서 타액에 의해 쉽게 붕해되는 형태의 제형으로서 물 없이(또는 경우에 따라 물과 복용할 수도 있지만) 복용이 가능하다는 장점이 있지만, 구강 내의 신속한 붕해를 위하여 고가의 붕해 촉진제를 사용하기도 하고, 불용성 물질을 사용하는 경우 복용 후 구강내 이물감이 남는다는 단점이 있다. 나아가, 실제 투약 현장에서는 활성성분의 일부분이 붕해되지 않는 일이 비일비재하게 발생하여 다시 물을 찾게 되는 일이 많다. 실제, 구강붕해제의 대표적인 시판품인 조프란(Zofran ODT®)의 제품 특징에 관한 요약 보고서에 의하면 6세 미만의 소아에게는 정제 형태로 복용할 시 위험이 있으므로 물 또는 시럽으로 용해시켜 복용할 것을 권고하고 있기도 한다. 나아가, 구강붕해정은 보관 및 휴대, 제품유통과정에서 발생하는 충격으로 인하여 내용물의 파손이 많이 발생한다.
구강용해필름의 경우에는 그 제제특성상 필름을 형성하는 고분자를 사용해야 하기 때문에 구강내 잔류감이 있을 수 밖에 없으며, 필름에 탑재시킬 수 있는 유효성분 함량에 원천적 제한이 있다. 나아가, 고미약물인 경우, 필름제형의 한계로 인하여 적절한 고미차폐 수단을 적용하기 어렵고, 적용한다고 하여도 구강내 쓴맛이 그대로 남아 있어 잔류감 및 이물감의 문제가 해결되기 어렵다.
본 발명자는 구강붕해정 및 구강용해필름의 문제점을 해결하기 위하여 특허 제10-1352689호를 통하여 마이크로그래뉼 제형을 개시한 바 있다. 위 특허에 개시된 마이크로그래뉼 제형은 고미약물을 산제로 함에 있어서, 비교적 공정이 간단하면서도 우수한 고미은폐 효과를 달성할 수 있는 기술적 수단으로서 고미약물을 포함하는 불연속상 및 당 또는 당 알코올을 포함하는 연속상으로 이루어지는 응집단위로 이루어지는 것을 기술적 특징으로 한다. 위 마이크로그래뉼 제형은 구강내 붕해시간이 극히 짧고 또한 구강내 이물감 및 잔류감이 없는 신규한 제형이다.
본 발명은 상기 마이크로그래뉼 제형을 개선시킨 신규한 구강용해산 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 고미약물을 유효성분으로 하는 신규한 구강용해산 조성물에 관한 것으로서, 당 또는 당 알코올로 이루어지는 희석제에 포접된 고미약물, 이온성 첨가제 및 약제학적으로 포함되는 첨가제를 포함하는 제1 코팅층; 및 수난용성 고분자 화합물, 가소제 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제2 코팅층을 적용한 것을 특징으로 하는 구강용해산 조성물 및 그 제조방법을 제공한다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 대한민국 등록특허 제10-1352689호
본 발명의 해결과제는 고미약물을 구강용해산으로 제제화함에 있어서 쓴 맛 차폐기능을 달성함과 동시에 목 넘김을 부드럽게 하는 수단, 즉, 연하능을 최대로 발휘할 수 있는 수단을 제공하는 것이다. 본 명세서에서 말하는 연하능이라 함은 구강용해산을 투여했을 때 투여한 제제를 삼켜 넘길 때의 부드러움을 의미하며, 구강내 이물감을 포함하는 개념으로 사용한다.
고미약물의 쓴 맛을 차폐하는 수단 및 쓴 맛 차폐 원리에 대해서는 어느 정도 밝혀져 있다. 그러나, 구강용해산의 경우, 공지되어 있는 쓴 맛 차폐 수단을 단순 적용하는 것만으로는 쓴 맛 차폐가 완벽하게 달성되지 않는다. 더구나, 쓴 맛 차폐 기능에만 초점을 맞추면 구강용해산 제형의 원래의 목적, 즉, 연하능력이 떨어진 환자에게 복용을 편하게 한다는 당초의 목적이 훼손되게 된다. 이에, 본 발명에서는 쓴 맛 차폐와 아울러 연하능의 향상을 동시에 만족하는 수단으로서 구강용해산 제형에 적용 가능한 원천 플랫폼 기술의 개발을 해결과제로 한다.
위 과제를 해결하기 위하여, 본 발명에서는 당 또는 당 알코올로 이루어지는 희석제; 포접된 고미약물, 이온성 첨가제 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제1 코팅층; 및 수난용성 고분자 화합물, 가소제 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제2 코팅층을 포함하는 구강용해산 조성물 및 그 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 구강용해산 조성물은, 생체 이용률이 개선되고, 고미약물의 쓴 맛이 차폐되며, 목 넘김이 우수하다는 효과를 달성한다. 본 발명의 구강용해산 조성물은 도네페질 특유의 고미를 차폐하였기 때문에 나이가 들수록 침이 부족해지고 구강이 건조한 노인층 환자의 복약 순응도를 크게 증가시킬 수 있다. 또한 도네페질의 부작용으로는 복용 후 구토와 오심 증상이 높은 빈도로 발생하므로 취침 전 복용을 권하고 있는 상황임을 고려할 때, 침대에 누워 생활하는 중증의 알츠하이머 노인 환자나, 취침 중 소변을 자주 보는 환자들에게 침대에 누워 취침 전 물 없이 복용할 수 있는 본 발명의 구강용해산 조성물은 환자의 복약순응도를 크게 높일 수 있다.
도 1은 고미 관능 그래프이다.
도 2는 이물감 관능 그래프이다.
도 3은 전자혀 평가 그래프이다.
도 4는 용출률 평가 그래프이다.
도 5 및 도 6은 비글견을 이용한 체내 약동학 평가 결과이다.
치매환자의 경우 약물 투여에 큰 어려움이 있다. 이러한 환자들은 정제나 캡슐과 같은 통상적인 제형의 복용 자체를 거부하거나 또는 연하능력이 저하되어 있을 수 있다. 치매를 치료하기 위한 약물 중 가장 많이 사용되는 약물인 도네페질의 경우, 약 용량이 5 - 10 mg으로 적은 편이고 오심이나 구토의 부작용 발현 문제로 인하여 취침 전 복용을 해야 하는 특성이 있다. 이와 같은 약물의 특성을 고려했을 때, 도네페질을 구강붕해정 또는 구강용해필름 등의 구강내투여 제형으로 개발하려는 시도가 다수 행해져 왔으나, 도네페질의 쓴 맛의 경우, 단순 쓴 맛이 아닌 환자에게 극히 불쾌감을 유발하는 아린 맛으로서 차폐가 매우 어렵다. 따라서, 도네페질을 구강내제형으로 하기 위하여 해결해야만 하는 일차적 기술적 장벽은 쓴 맛 차폐이다. 쓴 맛 차폐기술과 관련하여, 코팅층 등을 도입하여 물리적인 장벽을 만들어 주는 방법, 도네페질에 화학 구조적인 변화를 주어 용해도를 낮추는 방법, 감미제와 착향제를 이용하는 방법 등이 제시되어 왔으나, 구강내붕해정, 구강내붕해필름 및 구강내용해산 등의 구강내 투여제제 모두에 범용적으로 적용되는 기술은 알려진 바 없고 따라서 각 제형에 따라 구체적인 실제 적용수단이 달라져야만 한다. 도네페질의 경우, 쓴 맛이 너무 강한 관계로 각 제형에 따라 특이적이며 복합적인 방법을 별도로 강구해 내야만 하는 어려움이 있고, 현재까지 개발된 기술의 만족도는 그리 높지 못한 편이다. 왜냐하면, 강력한 쓴 맛 차폐 수단을 채택하여 쓴 맛을 완벽히 차폐한 경우, 그 수단에 의하여 구강내붕해제제 자체가 갖추고 있어야만 하는 고유특성(이물감, 잔류감의 제거 및 우수한 연하기능)이 훼손되고 이로 인하여 실제 약물투여 현장에서 환자에게 의하여 외면 받기 때문이다. 실제, 도네페질의 원 개발사인 에자이가부시끼사이샤는 아리셉트 에비스 (Aricept Evess)정이라는 구강붕해정을 개발하여 시판하고 있지만 의약품 시장에서의 수요는 적은 편이다.
본 발명에서는, 대표적인 고미약물로서 강력한 쓴 맛으로 인하여 차폐가 어려운 도네페질을 구강용해산 제형으로 제제화함에 있어서, 쓴 맛 차폐 효과가 우수하면서도 구강용해산으로서 필수적으로 갖추고 있어야 하는 부드러운 목 넘김성(연하능)을 달성하기 위하여, 당 또는 당 알코올로 이루어지는 희석제: 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체로 포접된 도네페질 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이온성 첨가제 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제1 코팅층; 및 수난용성 고분자, 가소제 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제2코팅층을 포함하는 구강용해산 조성물을 제공한다.
본 발명에서 '도네페질'이라 함은 '도네페질 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염'을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염으로는 특별한 제한이 있는 것은 아니지만, 바람직하기로는 산부가염일 수 있다. 무기산으로서는 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등이 사용될 수 있으며, 유기산으로서는 초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마린산, 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산, 시트르산, 글루콘산, 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용할 수 있는 도네페질의 약학적으로 허용가능한 염으로서 바람직한 염은 염산염일 수 있다. 본 발명에 따른 도네페질은 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 모든 수화물 그리고 용매화물도 포함할 수 있다. 상기 수화물 또는 용매화물은 상기 도네페질을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-디옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화되거나 또는 재결정화될 수 있다. 그러한 경우, 용매화물(특히 수화물)이 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물로서 동결건조와 같은 방법으로 제조 가능한 다양한 양의 물 함유 화합물 이외에 수화물을 비롯한 화학 양론적 용매화물도 포함할 수 있다.
본 발명에서 희석제로서의 '당 또는 당 알코올'이라 함은 자일리톨, 만니톨, 이소말트, 소르비톨, 말티톨, 정제백당, 유당, 이노시톨, 에리스리톨, 결정과당, 트레할로스, 리비톨, 아라비톨, 갈락티톨, 락티톨 및 말토트리톨 및 이들의 혼합물이 사용될 수 있으며, 자일리톨이 바람직하다. 자일리톨의 경우, 타액분배를 촉진하는 효과가 있고, 이에 따라 본 발명의 구강용해산 조성물을 투여했을 때 분비가 촉진된 타액에 의한 목넘김을 부드럽게 한다. 상기 당 또는 당 알코올은 조성물 전체 총량에 대해 50~95중량%로 포함될 수 있다.
본 발명의 구강용해산에 포함되는 고미약물은 포접된 상태로 사용된다. 통상 도네페질의 경우, 사이클로덱스트린으로 포접하여 쓴 맛을 차폐하는 것으로 알려져 있으나, 본 발명에서는, 도네페질을 사이클로덱스트린으로 포접함에 의하여 생체이용률을 향상시킨다는 효과 또한 달성하게 된다. 본 발명은 희석제로서 당 또는 당알코올 사용하는데, 이로 인하여 위에서의 삼투압 현상으로 인한 약물의 생체이용률 저하가 야기될 수 있는데, 본 발명에서는 사이클로덱스트린의 사용에 의해서 이를 보완하는 것이다. 상기 사이클로덱스트린 혹은 그의 유도체는 α-사이클로덱스트린, β사이클로덱스트린, γ사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β사이클로덱스트린, 2,6-다이메틸-β사이클로덱스트린, 설포뷰틸에테르-7-β사이클로덱스트린, 2-하이드록시에틸-β사이클로덱스트린, (2-카복시메톡시)프로필-β사이클로덱스트린, 2-하이드록시에틸-γ사이클로덱스트린 및 2-하이드록시프로필-γ사이클로덱스트린일 수 있다. 상기 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체는 조성물 총량에 대해 1.0~10.0 중량%로 포함될 수 있으며, 도네페질과 사이클로덱스트린의 중량비는 1:0.5 내지 1:16, 바람직하게는 1:1 내지 1:8, 보다 바람직하게는 1:1.15 내지 1:8 일 수 있다.
본 발명에서 말하는 '이온성 첨가제'는 고미약물의 쓴 맛을 억제할 수 있는 첨가제로서, 제1 코팅층에 포함되는 첨가제를 의미한다. 이온성 첨가제로서 사카린나트륨, 시트르산나트륨, 프로피온산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아세트산나트륨, 벤조산나트륨, 아스코빅산나트륨, 탄산수소나트륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨을 사용할 수 있다. 상기 이온성 첨가제는 조성물 총량에 대해 0.01~0.5중량%로 포함될 수 있다.
본 발명에 있어서 '수난용성 고분자'는 제2코팅층에 포함되는 것으로서 에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카보머, 및 폴리비닐아세테이트로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상 일 수 있으며, 조성물 총량에 대해 1.0~10.0 중량%로 포함될 수 있다. 제2 코팅층에 포함되는 수난용성 고분자는 포접된 도네페질의 구강 내에서의 붕해를 지연시키는 기능을 하게 된다. 이 경우, 도네페질의 쓴 맛 차폐를 더욱 공고히 하는 효과가 있지만, 반면, 구강용해산 조성물의 붕해 및 용해가 지연되는 경우 구강내에 있는 제제를 목으로 넘기는데 불편함을 느끼게 된다. 본 발명자는 제2 코팅층에 가소제를 추가하는 경우 이와 같은 문제가 해결된다는 지견을 얻었다.
본 발명에 있어서 '가소제'는 제2코팅층에 포함되는 것으로서 연하기능을 높이는 역할을 한다. 본 발명의 구강용해산은 고미약물을 포접된 상태로 이용함과 동시에 이온성 첨가제에 의하여 도네페질의 쓴 맛이 억제된다. 그러나, 본 발명자의 연구에 의하면, 쓴 맛 차폐 효과는 충분하지만 정작 구강용해산으로서 기본적인 기능인 연하능이 충분하지 않음을 발견하였다. 이에 따라, 제2 코팅층에 수난용성 고분자 물질을 도입함으로써 제제의 용해성 및 붕해성을 다소 떨어뜨림과 동시에 가소제를 추가로 포함시킴에 의하여 구강 내에 투여된 제제가 타액에 의하여 부드럽게 목을 넘어간다는 신규한 지견을 발견하였다. 특히, 이와 같은 현상은 당 또는 당 알코올로서 자일리톨을 사용하였을 때 자일리톨의 타액분비 촉진 기능과 상승적으로 작용하여 부드러운 목 넘김이 가능하게 된다.
본 발명에 사용가능한 가소제로서는 트리에틸 시트레이트, 시트르산트리에틸, 중쇄트리글리세리드, 폴리에틸렌글리콜, 디아세틸화모노글리세리드 등이 있고, 트리에틸 시트레이트가 바람직하다. 가소제는 조성물 총량에 대해 0.5~5.0 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명의 구강용해산 조성물을 제조하는 방법은, (1) 물 또는 물과 알콜의 혼합용액에서 도네페질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체로 포접시키는 단계, (2) 위 (1) 단계에서 얻어진 용액에 이온성 첨가제 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 추가하여 제1 코팅액을 제조하는 단계, (3) 당 또는 당 알코올을 상기 제1 코팅액으로 코팅하는 단계, (4) 물 또는 물과 알콜의 혼합용매에 수난용성 고분자, 가소제 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 추가하여 제2 코팅액을 제조하는 단계, 및 (5) 상기 (3)의 결과물을 상기 제2 코팅액으로 코팅하는 단계를 포함한다.
상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제로서는 BHT, 아스코르브산 등의 항산화제, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히프로멜로오스와 같은 결합제, 탈크, 스테아르산마그네슘 등의 활택제, 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소 등과 같은 고결방지제, 수크랄로스, 아스파탐, 효소처리스테비아, 아세설팜칼륨 등의 감미제가 포함될 수 있다.
위와 같이 제조된 본 발명의 구강용해산 조성물에는 당 또는 당 알코올을 추가로 후혼합할 수 있다. 이 때 후혼합 되는 당 또는 당 알코올은 타액분비를 더욱 촉진시키는 목적으로 혼합된다. 또한, 약제학적으로 허용되는 감미제, 윤활제 및 활택제를 후혼합으로 포함시키는 것도 가능하다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 설명한다. 아래 실시예는 본 발명을 예시하기 위하여 제시하는 것으로서 본 발명의 권리범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안 되며, 본 기술분야에 속하는 통상의 기술자들은 본 명세서의 특허청구범위에 기재된 기술사상의 범주 내에서 아래 실시예를 참조하여 다양하게 변형된 실시예를 실시하는 것이 가능하다.
실시예 1: 본 발명의 구강용해산 조성물의 제조
유동층 코팅기의 최적 가동 용량을 반영하여 2,000포 분량의 제제를 제조하였다. #35 mesh 체에 자일리톨 600.0g을 체과하고, 미리 35~40℃로 예열시킨 유동층 코팅기에 투입하여 유동시키며 코팅을 진행하였다. 조제 탱크에 정제수 200g과 에탄올 200g을 넣고 염산도네페질 20.86g, 히드록시프로필 베타 사이클로덱스트린 80.0g을 넣어 12시간 교반하여 포접화 하였다. 상기 코팅액의 포접 교반이 종료된 후 BHT 2.0g, 사카린나트륨 1.24g, 히드록시프로필셀룰로오스 40.0g을 넣고 용해 후 탈크 6.0g을 분산시켜 코팅액 제조를 완료하였다. 코팅액 분사량은 5.0~10.0rpm으로 설정하고, 제품 온도를 32~40℃ 사이를 유지시키며 Bottom spray 방식으로 분사 및 코팅하였다. 코팅액 분사를 완료한 후 50% 에탄올을 사용하여 약물이 남아 있는 코팅 Tube를 린싱하여 투입하였다. 5~10분 건조 시킨 후 준비된 2차 코팅액 분사를 이어서 진행하였다. 2차 코팅액은 에탄올 200g에 에틸셀룰로오스 30g과 트리에틸 시트레이트 10g 및 탈크 6g을 용해 및 분산 시킨 후 공정에 투입하였다. 코팅액 분사량은 8.0~13.0rpm으로 설정하고, 제품 온도를 32~40℃ 사이를 유지시키며 Bottom spray 방식으로 분사 및 코팅하였다. 5~10 분 건조 시킨 후 과립을 꺼내어 #35 mesh 체에 체과하고, 자일리톨 1,791.88g, Aerosil 200 6.0g, 탈크 6.0g으로 최종 혼합하여 산제 제형의 고형 제제(구강용해산)를 제조하였다.
실시예 2 내지 10: 함량을 달리한 본 발명의 구강용해산 조성물의 제조
하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 각 구성 성분 또는 그 함량을 달리한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 마찬가지의 방법으로 산제(구강용해산) 제형의 고형 제제를 제조하였다.
제조 (mg/포) 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8 실시예9 실시예10
공정
1차
코팅		 자일리톨 300.00 300.00 300.00 300.00 300.00 300.00 300.00 300.00 1003.95 300.00
염산도네페질 10.43 10.43 10.43 10.43 10.43 10.43 10.43 10.43 10.43 10.43
히드록시프로필 베타 사이클로덱스트린 40.00 10.00 20.00 80.00 - 40.00 40.00 40.00 40.00 40.00
베타 사이클로덱스트린 - - - - 40.00 - - - - -
BHT 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
사카린나트륨 0.62 0.62 0.62 0.62 0.62 - 0.62 0.62 0.62 0.62
히드록시프로필셀룰로오스 20.00 20.00 20.00 20.00 20.00 20.00 20.00 10.00 20.00 20.00
에틸셀룰로오스 - - - - - - - - 15.00 -
히프로멜로오스 - - - - - - - - - -
탈크 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00
에탄올 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 180.00
정제수 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 20.00
2차코팅 에틸셀룰로오스 15.00 15.00 15.00 15.00 15.00 15.00 15.00 15.00 - 15.00
히프로멜로오스 - - - - - - - 10.00 - -
탈크 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 - 3.00
트리에틸시트레이트 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 - 5.00 - 5.00
에탄올 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 - 100.00
후혼합 자일리톨 895.94 905.94 915.94 855.94 895.94 896.56 900.94 895.94 - 895.94
Aerosil 200 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00
탈크 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00
총량 1300.00 1300.00 1300.00 1300.00 1300.00 1300.00 1300.00 1300.00 1300.00 1300.00
비교예
비교예 1 : 비교 단순 혼합물
하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 실시예 1과 구성성분의 함량은 같지만 에탄올과 정제수를 뺀 분량을 비닐백에 넣고 단순 혼합하여 제조하였다.
제조 (mg/포) 비교예1
공정
단순혼합 자일리톨 1,195.94
염산도네페질 10.43
히드록시프로필 베타 사이클로덱스트린 40
BHT 1.00
사카린나트륨 0.62
히드록시프로필셀룰로오스 20.00
에틸셀룰로오스 15.00
트리에틸 시트레이트 5.00
Aerosil 200 3.00
탈크 9.00
총량 1300.00
비교예 2 내지 4 : 사이클로덱스트린의 종류를 달리한 구강용해산 조성물의 제조
하기 표 3에 나타낸 바와 같이, 각 구성 성분 또는 그 함량을 달리한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 마찬가지의 방법으로 산제 제형의 경구용 고형 제제를 제조하였다.
제조 (mg/포) 비교예2 비교예3 비교예4
공정
1차코팅 자일리톨 300.00 300.00 300.00
염산도네페질 10.43 10.43 10.43
알파 사이클로덱스트린 - 40.00 -
감마 사이클로덱스트린 - - 40.00
BHT 1.00 1.00 1.00
사카린나트륨 0.62 0.62 0.62
히드록시프로필셀룰로오스 20.00 20.00 20.00
탈크 3.00 3.00 3.00
에탄올 100.00 100.00 100.00
정제수 100.00 100.00 100.00
2차코팅 에틸셀룰로오스 15.00 15.00 15.00
탈크 3.00 3.00 3.00
트리에틸 시트레이트 5.00 5.00 5.00
에탄올 100.00 100.00 100.00
후혼합 자일리톨 895.94 905.94 915.94
Aerosil 200 3.00 3.00 3.00
탈크 3.00 3.00 3.00
총량 1300.00 1300.00 1300.00
실험예 1. 경구용 고형 제제의 고미(쓴맛)에 대한 관능 평가
실시예 1 내지 10 및 비교예 1 내지 4 에서 제조한 구강용해산 조성물에 대하여 성인 20 명을 대상으로 고미에 대한 관능평가를 실시하여 그 결과를 표 4 내지 표 6 및 도 1에 나타내었다.
고미 정도
0점 쓴맛이 전혀 없다.
1점 쓴맛이 조금 있는 듯 하나 거의 느껴지지 않는다.
2점 쓴맛이 조금 있다.
3점 쓴맛이 있고, 거부감이 있다.
4점 쓴맛이 매우 강하다.
실시예 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8 실시예9 실시예10
피험자
스코어		 0 1 1 0 4 2 1 2 1 2
1 2 1 0 5 1 2 1 2 1
0 1 2 0 3 2 2 2 2 3
0 1 0 0 4 2 1 1 1 2
0 1 1 0 2 2 1 1 3 1
1 1 1 1 3 2 1 2 1 1
0 2 1 0 3 1 1 1 3 1
0 3 0 0 4 2 0 1 1 2
0 2 1 0 4 1 2 2 3 2
1 1 1 0 2 2 0 1 2 3
0 1 2 0 2 1 1 0 1 2
0 1 1 1 3 2 1 0 1 2
0 2 0 0 2 2 1 2 1 2
1 1 1 1 4 2 0 0 2 1
0 2 1 0 2 2 1 1 1 1
1 1 1 1 3 1 0 0 1 1
0 3 0 1 2 3 2 1 1 1
0 2 1 0 3 2 0 1 1 2
0 2 2 0 4 2 0 1 2 2
1 1 1 0 1 1 0 2 2 2
평균 0.3 1.6 1.0 0.3 3.0 1.8 0.9 1.1 1.6 1.7
비교예 비교예1 비교예2 비교예3 비교예4
피험자
스코어		 4 5 4 2
5 5 3 3
4 5 3 4
3 4 3 5
3 3 2 3
4 5 4 2
5 5 4 4
5 5 4 3
5 4 5 1
4 4 4 2
4 4 4 3
4 5 3 1
3 5 3 2
4 5 4 4
4 4 3 5
5 3 2 4
5 3 4 2
4 4 3 2
4 4 5 5
2 5 4 4
평균 4.1 4.4 3.6 3.1
실시예 1 내지 10 및 비교예 1 내지 4의 구강용해산 조성물에 대한 고미 관능 평가시, 사이클로덱스트린 및 그 유도체와 포접하지 않은 비교예 1 내지 4는 염산도네페질 특유의 고미가 강하게 나타났다. 그 중에서도 물에 대한 용해도가 높은 히드록시프로필 베타 사이클로덱스트린의 경우에 고미 차폐에 가장 좋은 결과를 나타내었으며, 염산도네페질과의 중량비 1:1.9 내지 1:7.7에서 가장 좋은 고미 차폐 능력을 보여 주었다. 사카린 나트륨이 없는 실시예 6의 경우에는 첫 맛은 실시예 1과 차이가 없었으나, 끝 맛의 고미가 올라오는 경향이 나타났다.
실험예 2. 경구용 고형 제제의 구강내 이물감에 대한 관능 평가
실시예 1 내지 10 및 비교예 1 내지 4 에서 제조한 구강용해산 조성물에 대하여 성인 20 명을 대상으로 구강내 이물감에 대한 관능평가를 실시하여 그 결과를 표 7 내지 표 9 및 도 2에 나타내었다.
고미 정도
0점 이물감이 전혀 없다.
1점 이물감이 조금 있는 듯 하나 거의 느껴지지 않는다.
2점 이물감이 조금 있다.
3점 이물감이 있고, 거부감이 있다.
4점 이물감이 매우 강하다.
실시예 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8 실시예9 실시예10
피험자
스코어		 1 0 1 1 0 0 1 4 1 1
0 1 1 1 1 1 2 3 1 1
1 0 0 1 0 0 2 3 2 1
1 1 0 1 0 0 2 2 2 0
0 1 1 0 1 0 1 2 1 1
1 1 1 1 0 0 2 3 2 2
1 0 1 2 1 0 2 2 2 1
0 1 1 1 0 0 2 3 1 1
1 1 0 1 1 1 2 2 2 1
0 0 1 0 1 1 1 2 2 1
0 0 1 2 1 1 1 3 2 0
1 1 0 1 2 1 1 4 1 1
0 0 1 1 0 1 2 2 1 1
0 1 0 1 0 1 1 2 1 1
0 0 0 0 0 1 2 3 2 2
0 1 1 1 0 0 2 2 2 1
1 0 0 1 1 1 2 4 2 1
0 0 1 1 0 0 1 2 1 1
0 0 1 0 0 0 2 2 2 0
1 0 0 1 1 1 2 2 2 1
평균 0.5 0.5 0.6 0.9 0.5 0.5 1.7 2.6 1.6 1.0
비교예 비교예1 비교예2 비교예3 비교예4
피험자
스코어		 1 1 0 1
2 0 1 1
1 1 0 1
2 1 1 1
0 0 1 1
1 0 1 1
2 0 1 0
3 0 0 0
0 0 1 1
2 0 0 1
2 0 1 1
2 1 1 0
1 1 0 1
1 1 1 1
1 1 1 1
0 0 0 0
0 1 1 0
0 0 0 0
1 0 0 0
0 1 1 0
평균 1.1 0.5 0.6 0.6
실시예 1 내지 10 및 비교예 1 내지 4의 구강용해산 조성물에 대한 이물감 관능 평가시, 실시예 8에 따른 히프로멜로오스를 2차 코팅액에 추가하여 제조시 수용성 고분자 특유의 구강내 미끌거림 및 끈적임이 발생하여 복용시 이물감이 크게 느껴졌다. 가소제를 사용하지 않은 실시예 7과 9는 에틸셀룰로오스 코팅부의 효과적인 용해를 돕지 못해 입자가 단단하게 느껴지는 이물감이 발생하였다.
실험예 3. 경구용 고형 제제의 전자혀 평가
실시예 1 내지 10 및 비교예 1 내지 4 에서 제조한 구강용해산 조성물을 미각분석장치(Astree V)를 이용하여 염산도네페질의 쓴맛 차폐도를 분석하였다. 정제수 100mL에 염산도네페질로서 농도 25ppm이 되도록 희석하여 전자혀 분석을 실시하였고 쓴 맛 스탠다드로서 염산도네페질 원료를 사용하였다. 샘플링 분석은 5회 반복하여 그 평균값을 측정하였으며 그 결과를 도3에 나타내었다.
도3에 나타난 바와 같이, 이러한 전자혀 평가 역시 상기 실험예 1의 결과와 유사한 값을 나타내었다. 구체적으로 전자혀 평가 결과 좌표평면 상에서 히드록시프로필 베타 사이클로덱스트린을 포함하는 실시예의 구강용해산 조성물 시료는 비교예 1 내지 4에 따른 시료, 베타 사이클로덱스트린을 이용한 실시예 5의 시료, 그리고 사카린 나트륨이 없는 실시예 6의 시료 대비 염산도네페질의 맛을 효과적으로 차폐할 수 있음을 확인하였다.
실험예 4. 경구용 고형 제제의 용출률 평가
대조약인 아리셉트정10밀리그램과 실시예1의 구강용해산 조성물을 시험약으로 하여 0.1N HCl 용액조건 하에서 검체수 n=6으로 실시하여 HPLC 분석을 진행하였다. 용출법 및 분석법은 하기와 같이 진행하였고, 그 결과는 도4에 나타내었다.
용출액 용량 : 900mL
패들 속도 : 50 rpm
용출법 : 패들 II법
용출 온도 : 37℃
컬럼 : 액체크로마토그래프용 C18 실리카겔을 충진한 컬럼 (150 X 4.6 mm, 5.0 μm) 또는 이와 동등한 컬럼
유속 : 1.0 mL / min
파장 : 271 nm
컬럼온도 : 35 ℃
주입량 : 50 μL
이동상 : 아세토니트릴:정제수:과염소산=350:650:1 (v/v/v)
희석액 : 메탄올:0.1N 염산=3:1
도4를 참조하면, 정제인 아리셉트정에 비해, 실시예 1의 구강용해산 조성물은 산제의 특성상 붕해 속도가 빠르기 때문에 초반 용출률이 높게 나오는 경향이 있었다. 최종 용출률은 대조약과 동일한 용출률을 나타내었다.
실험예 5. 비글견을 이용한 1차 약물동태시험 평가
당알코올만 사용한 비교예 2의 조성물을 사용하여 비글견 6수를 사용한 약물동태시험 평가를 진행하였다. 본 시험은 비글견에 시험물질을 경구 (P.O.)로 투여 후 약물동태 비교/분석을 위한 채혈을 목적으로 하였다. 군구성은 무작위로 2군, 군당 3수로 편성하였다. 실험기간동안 사망동물은 관찰되지 않았으며, 임상증상과 체중에서도 특이적 증상 및 변화는 관찰되지 않았다. LC/MS/MS를 이용한 생체시료 분석은 원활히 수행되었으며 재분석은 없었다. 통계결과 대조군의 Cmax는 14.69 ± 7.91 ng/mL이었고 AUC(0-24)는 57.01 ± 25.12 ng·hr/mL으로 측정되었으며 반감기는 3.74 ± 1.10 hr이었으며 AUC∞는 60.37 ± 24.28 ng·hr/mL로 측정되었다. 시험군의 Cmax는 9.48 ± 1.28 ng/mL이었고 AUC(0-24)는 29.09 ± 6.84 ng·hr/mL으로 측정되었으며 반감기는 2.78 ± 0.98 hr이었으며 AUC∞는 30.76 ± 7.08 ng·hr/mL로 측정되었다.
생체이용률 결과 AUC(0-24), Cmax는 대조물질이 높았다. 당알코올의 과량 사용으로 인해 발생하는 삼투압현상으로 인해 약물의 체내 흡수에 영향을 미치는 것으로 확인되었다. 1차 약물동태시험 결과는 도5에 나타내었다.
실험예 6. 비글견을 이용한 2차 체내 약물동태시험 평가
앞서 실시한 실험예5의 결과를 바탕으로 당알코올 사용으로 인한 생체 이용률 저하 현상을 개선시키는 방안으로 사이클로덱스트린의 생체이용률 향상 기능을 이용하기로 하였고, 그에 맞게 제조한 실시예 1의 조성물을 가지고 비글견을 이용한 2차 체내 약물동태시험을 진행하였다. 산제의 특성상 비글견의 설하부에 정량을 투여하더라도, 시험 검체의 거부 또는 혀의 움직임으로 인해 약물의 온전한 투여가 이루어지지 않는 경향이 있어, 그에 맞는 실험 프로토콜 설정을 위해 투여 후 물을 추가한 군과 물에 완전히 녹인 후 위에 직접 투여하는 군을 추가로 선정하여 총 4군으로 진행하였다.
본 시험은 비글견에 시험물질을 경구 (P.O.)로 투여 후 약물동태 비교/분석을 위한 채혈을 목적으로 하였다. 군구성은 무작위로 4군, 군당 3수로 편성하였다. 실험기간동안 사망동물은 관찰되지 않았으며, 임상증상과 체중에서도 특이적 증상 및 변화는 관찰되지 않았다. LC/MS/MS를 이용한 생체시료 분석은 원활히 수행되었으며 재분석은 없었다. 통계결과 대조군의 Cmax는 10.28ng/mL이었고 AUC(0-24)는 30.09ng·hr/mL으로 측정되었으며 반감기는 1.33hr이었으며 AUC∞는 32.10ng·hr/mL로 측정되었다. 시험군의 Cmax는 11.65ng/mL이었고 AUC(0-24)는 35.46ng·hr/mL으로 측정되었으며 반감기는 1.00 hr이었으며 AUC∞는 39.08ng·hr/mL로 측정되었다.
생체이용률 결과 AUC(0-24), Cmax는 대조물질과 동등한 결과를 나타내었다. 놀랍게도 비교예 1에 비해 월등히 높아진 혈중약물농도를 나타낸 것으로 보아, 사이클로덱스트린과 포접할 시 염산도네페질의 생체이용률이 월등히 높아진 조성물을 얻을 수 있음을 알게 되었다. 2차 약물동태시험 결과는 도6에 나타내었다.
본 발명은 알츠하이머 질환의 예방, 치료 및 개선용 구강용해산 조성물에 관한 것으로서, 사이클로덱스트린과 당 또는 당알코올과 이온성 첨가제를 사용하여 염산도네페질 특유의 고미를 차폐함으로써 환자의 복약 순응도가 향상된 1차 코팅 과립물에 수난용성 고분자 화합물 및 가소제를 2차 코팅하고 당 또는 당알코올 사용으로 인해 발생하는 위에서의 삼투압현상으로 인한 약물의 생체이용률 저하를 사이클로덱스트린과의 포접을 이용하여 생체이용률을 향상시킴으로써 상쇄시켰다.

Claims (20)

  1. 도네페질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 주성분으로 하는 구강용해산 조성물에 있어서,
    당 또는 당 알코올로 이루어지는 희석제;
    사이클로덱스트린 또는 이의 유도체로 포접된 도네페질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이온성 첨가제 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제1 코팅층;
    수난용성 고분자 화합물, 가소제 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 제2 코팅층을 포함하는 것을 특징으로 하는 구강용해산 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 당 또는 당 알코올은 조성물 총량에 대해 50~95 %로 포함되는 것을 특징으로 하는 구강용해산 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 당 또는 당알코올은 자일리톨, 소르비톨, 에리스리톨, 이소말트, 백당 및 만니톨 인 것을 특징으로 하는 구강용해산 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 당 또는 당알코올은 자일리톨인 것을 특징으로 하는 구강용해산 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 조성물 총량에 대해 1.0~10.0%로 포함되는 것을 특징으로 하는 구강용해산 조성물.
  6. 제1항 또는 제5항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 α-사이클로덱스트린, β사이클로덱스트린, γ사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β사이클로덱스트린, 2,6-다이메틸-β사이클로덱스트린, 설포뷰틸에테르-7-β사이클로덱스트린, 2-하이드록시에틸-β사이클로덱스트린, (2-카복시메톡시)프로필-β사이클로덱스트린, 2-하이드록시에틸-γ사이클로덱스트린 및 2-하이드록시프로필-γ사이클로덱스트린인 것을 특징으로 하는 구강용해산 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 2-하이드록시프로필-β사이클로덱스트린인 것을 특징으로 하는 구강용해산 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 이온성 첨가제는 조성물 총량에 대해 0.01~0.5 %로 포함되는 것을 특징으로 하는 구강용해산 조성물.
  9. 제1항 또는 제8항에 있어서, 상기 이온성 첨가제는 사카린나트륨, 시트르산나트륨, 프로피온산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아세트산나트륨, 벤조산나트륨, 아스코빅산나트륨, 탄산수소나트륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨인 것을 특징으로 하는 구강용해산 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 이온성 첨가제는 사카린나트륨인 것을 특징으로 하는 구강용해산 조성물.
  11. 제1항에 기재된 구강용해산 조성물의 제조방법으로서,
    (1) 물 또는 물과 알콜의 혼합용액에서 도네페질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체로 포접시키는 단계,
    (2) 위 (1) 단계에서 얻어진 용액에 이온성 첨가제 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 추가하여 제1 코팅액을 제조하는 단계,
    (3) 당 또는 당 알코올을 상기 제1 코팅액으로 코팅하는 단계,
    (4) 물 또는 물과 알콜의 혼합용매에 수난용성 고분자, 가소제 및 약제학적으로 허용되는 첨가제를 추가하여 제2 코팅액을 제조하는 단계, 및
    (5) 상기 (3)의 결과물을 상기 제2 코팅액으로 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 도네페질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체의 중량비가 1:0.5 내지 1:16인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 도네페질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체의 중량비가 1:1 내지 1:8인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 첨가제는 감미제, 결합제, 활택제로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제11항에 있어서, 코팅공정은 유동층 코팅으로 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제1항에 있어서 상기 수난용성 고분자는 조성물 총량에 대해 1.0~10.0%로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 1항에 있어서, 상기 수난용성 고분자는 에틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 1항에 있어서, 제 1항에 있어서 상기 가소제는 조성물 총량에 대해 0.5~5.0%로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제 1항에 있어서, 상기 가소제는 트리에틸 시트레이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체의 추가에 의하여 도네페질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 생체이용률이 향상된 것을 특징으로 하는 조성물.
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