KR20210061490A - 염산도네페질을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 염산도네페질을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 당 또는 당알코올, 사이클로덱스트린 및 생체적합성 고분자를 사용하여 미세코팅함으로써 제형화한 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

염산도네페질을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물{Pharmaceutical composition comprising donepezil hydrochloride as an effective component}

본 발명은 염산도네페질을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 당 또는 당알코올, 사이클로덱스트린 및 생체적합성 고분자를 사용하여 염산도네페질을 미세 코팅함으로써 제형화하는 것이다.

하기 화학식 1로 표시되는 염산도네페질(donepezil hydrochloride)은 아세틸콜린 에스테라제-저해작용을 보이고, 모든 종류의 인지 장애 관련 질병의 치료, 특히 알츠하이머 질환의 예방, 치료 및 개선에 유용한 약물로 알려져 있다. 인지 장애 관련 질병 등은 상대적으로 노인에게 빈번히 발생하며, 노인 환자는 약물 복용시 거부감을 나타내는 경향이 강하기 때문에 복용 시 편의성을 위하여 일반적인 정제 및 캡슐제 보다는 건조 시럽을 포함한 시럽제, 구강붕해정 또는 현탁정 등이 바람직할 수 있으며, 염산도네페질 또한 강한 고미 즉, 강한 자극성과 쓴맛을 갖는 물질로서 상기 시럽제, 구강붕해정 또는 현탁정 등으로 제제화하여 염산도네페질의 고미를 효과적으로 차폐할 수 있는 방법이 연구되고 있다.

[화학식 1]

그리하여, 염산도네페질과 같은 약물 자체의 고미를 차폐하기 위한 수많은 기술이 개발되었다. 예를 들면, 과립제를 수용성의 피막에 의하여 코팅하는 방법, 왁스류(융점: 40~100℃)를 용융하고 그 속에 불쾌한 풍미를 나타내는 약물을 분산 후 고화시켜 산제 등을 얻는 방법 등이 알려져 있다. 한편, 액제의 경우, 복용감을 높이기 위하여 시럽 등의 경구 액제로 사용하는 것이 알려져 있고, 소아, 노인 등에 적합한 제형으로서 널리 사용되고 있다. 시럽제는 감미를 갖는 제형이지만, 용해하는 약물이 불쾌한 맛을 갖고 있으면, 단순히 감미만으로는 은폐할 수 없어 복용하기 어렵다.

그러나, 상기 언급된 고미 차폐 방법을 적용하더라도, 염산도네페질의 강한 자극성 및 쓴맛을 완전히 차폐시키는 것은 한계가 있다. 즉, 통상의 고미 차폐 방법을 이용할 경우 약물의 고미 경감 효과를 어느 정도는 달성할 수는 있으나, 염산도네페질이 매우 강한, 자극적이면서도 쓴맛을 가짐을 감안할 때, 극소의 약물이라도 구강 내에서 방출될 경우 매우 불쾌한 느낌을 유발하여 환자의 복약순응도가 낮아지게 되는 문제가 있다.

따라서, 약물의 고미를 차폐하기 위한 목적으로 상술한 바와 같은 많은 기술이 검토되고 있지만, 제조공정이 복잡하고, 효과가 불충분하며, 품질 상의 문제가 있어 이에 대한 기술 개발이 요구되고 있는 실정이다.

일본 특개평 4-282312호 일본 특개평 7-267850호

본 발명의 목적은 염산도네페질의 고미를 차폐시키고, 구강 내 이물감과 잔류감을 현저히 개선할 수 있으며, 약물의 복용 시 빠른 용해시간을 나타내는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

구체적으로, 본 발명의 목적은 염산도네페질과 수용성 고분자를 포함한 약물 함유층; 상기 약물 함유층을 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체와 당 또는 당알코올을 혼합한 혼합물에 도포 또는 코팅된 제1층; 및 상기 제1층 상에 수난용성 고분자와 수용성 고분자가 도포 또는 코팅된 제2층;으로 이루어진 유효성분을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 염산도네페질을 유효성분으로 포함하는 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 필요로 하는 개체에게 염산도네페질을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 염산도네페질을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공하는 것이다.

마지막으로, 본 발명의 목적은 염산도네페질을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물의 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료를 위한 용도를 제공하는 것이다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명인 염산도네페질을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 개발하였다.

본 발명의 발명자들은 염산도네페질 특유의 고미를 효과적으로 차폐할 수 있고, 구강 내 이물감과 잔류감을 현저히 개선할 수 있으며, 복용 시 빠른 용해시간을 나타낼 수 있음을 발견하고 본 발명인 염산도네페질을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 완성하였다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

염산도네페질을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물

본 발명의 목적은 염산도네페질과 수용성 고분자를 포함한 약물 함유층; 상기 약물 함유층을 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체와 당 또는 당알코올을 혼합한 혼합물에 도포 또는 코팅된 제1층; 및 상기 제1층 상에 수난용성 고분자와 수용성 고분자가 도포 또는 코팅된 제2층;으로 이루어진 유효성분을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 경구용 일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 있어서, 염산도네페질는 종래 알려진 제조방법으로 직접 제조하거나, 시중에서 구입한 것을 사용할 수 있다.

본 발명에 있어서, 용어 「약물 함유층」이란, 본 발명의 약학적 조성물에 포함될 수 있으며 약리학적으로 활성인 유효성분을 포함하는 것으로서, 고미를 지닌 약물, 즉 염산도네페질을 포함하는 것을 의미한다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 염산도네페질과 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체는 상호 간에 물리화학적으로 결합하고 있는 상태로 존재한다. 구체적으로, 사이클로덱스트린에 포함된 OH기와 염산도네페질에 포함된 O 또는 N 원자와 수소결합 또는 반데르발스 힘(van der Waals force)을 통해 결합하고 있으며, 염산도네페질이 사이클로덱스트린의 내부에 포접되어 있는 것이 아니다. 구체적으로, 제조방법 상 사이클로덱스트린과 염산도네피질이 단순 혼합되므로, 수소결합보다는 분자 입자상 정전기적 인력인 반데르발스 힘에 의해 사이클로덱스트린과 염산도네페질의 결합이 더 우세할 수 있다. 이때 염산도네페질과 사이클로덱스트린이 물리화학적으로 결합할 경우, 염산도네페질이 사이클로덱스트린 내부에 포접된 경우와 비교하였을 때 포접 화합물의 제조방법보다 제조가 쉽고, 제조공정 비용이 낮아지며, 포접 화합물과 동등 수준의 고미 차폐 효과를 가지는 이점이 있다.

본 발명에 있어서, 용어 「수용성 고분자」는, 물에 용해되거나, 물 속에서 미세한 입자로 분산될 수 있는 수지 또는 고분자를 의미하며, 구체적으로 본 발명의 일 실시예에 있어서, 수용성 고분자는 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스 및 폴리비닐피롤리돈로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있고, 구체적으로, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스 또는 폴리비닐피롤리돈 이거나, 히드록시프로필셀룰로오스와 히프로멜로오스의 조합, 히드록시프로필셀룰로오스와 폴리비닐피롤리돈의 조합, 히프로멜로오스와 폴리비닐피롤리돈의 조합, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스 및 폴리비닐피롤리돈의 조합의 수용성 고분자를 사용할 수 있으며, 보다 구체적으로, 상기 약물 함유층에 포함된 수용성 고분자는 히드록시프로필셀룰로오스일 수 있으며, 제2층에 포함된 수용성 고분자는 히프로멜로오스일 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 있어서, 용어 「사이클로덱스트린」이란, 약학적 조성물의 점도와 유화 안정성 등을 향상시키기 위한 첨가물로서, 구체적으로 본 발명의 일 실시예에 있어서, 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 또는 γ-사이클로덱스트린일 수 있으며, 보다 구체적으로 사이클로덱스트린은 β-사이클로덱스트린 일 수 있다. 구체적으로, 상기 β-사이클로덱스트린은 7개의 당이 연결되어 내부에 공동(cavity)을 갖는 것으로서, 본 발명인 약학적 조성물에 β-사이클로덱스트린을 포함할 경우, 약물인 염산도네페질과 물리화학적으로 결합이 용이한 이점이 있다.

본 발명에 있어서, 용어 「사이클로덱스트린 유도체」란, 사이클로덱스트린의 일부를 화학적으로 변화시켜서 얻어지는 것으로서 사이클로덱스트린과 유사한 화합물을 의미하며, 구체적으로 사이클로덱스트린 유도체는 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 2,6-다이메틸-β-사이클로덱스트린, 설포뷰틸에테르-7-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, (2-카르복시메톡시)프로필-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시에틸-γ-사이클로덱스트린 및 2-하이드록시프로필-γ-사이사이클로덱스트린으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 있어서, 수용성 고분자와 수난용성 고분자 사용 없이 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체만을 이용하여 본 발명의 염산도네페질을 포함하는 유효성분층을 제조할 경우, 과립의 뭉침 현상이 심해지고, 고미 차폐의 효과를 기대할 수 없는 문제가 있다. 따라서, 이와 같은 문제를 해결하기 위해, 후술하는 바와 같이 본 발명의 약학적 조성물에는 수용성 고분자와 수난용성 고분자를 포함하며, 보다 구체적으로 수용성 고분자로 히드록시프로필셀룰로오스와 히프로멜로오스를 이용하며, 수난용성 고분자로 에틸셀룰로오스를 이용한다.

본 발명에 있어서, 용어 「당」이란, 구강내 투여시 신속하게 용해되는 담체를 의미하며, 구체적으로 본 발명의 일 실시예에 있어서, 당은 포도당, 갈락토스, 프럭토스, 수크로스, 락토오스, 말토오스 및 트레할로스로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 있어서, 용어 「당알코올」이란, 당류 분자의 카르보닐기를 환원하여 얻는 다가알코올로서 구강내 투여시 신속하게 용해되는 담체를 의미하며, 구체적으로 본 발명의 일 실시예에 있어서, 당알코올은 에리스리톨, 아라비톨, 리비톨, 말티톨, 말토트리톨, 갈락티톨, 이노시톨, 락티톨, 이소말트, 자일리톨, 솔비톨 및 만니톨로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으며, 보다 구체적으로는 자일리톨 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 자일리톨의 평균 입자 크기는 200 내지 400 μm 일 수 있으며, 구체적으로 자일리톨은 250 내지 350 μm 또는 280 내지 320 μm의 평균 입자 크기일 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다. 이때 자일리톨의 평균 입자 크기가 200 내지 400 μm 일때 이물감 및 잔류감이 적으며, 코팅 또는 도포에 용이하며, 혼합 시 잘 혼합되며, 스틱 포장시 흐름성이 좋아 잘 충진 되는 이점이 있다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 자일리톨은 약학적 조성물 총 중량에 대해서 80 내지 95%가 되도록 함유된 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 이때 상기 범위 내 함량이 되도록 자일리톨을 포함할 경우 자리일톨의 상쾌한 맛이 고미차폐에 추가적인 도움을 주며, 약학적 조성물의 제조 시 자일리톨의 구성이 많을수록 흐름성을 제어하기에 용이한 이점이 있다.

구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 당 또는 당알코올을 포함함으로써, 고미 차폐뿐만 아니라, 잔류감, 이물감, 용해속도 등과 같이 마이크로그래뉼 제형으로서의 특성을 유지할 수 있다.

본 발명에 있어서, 염산도네페질과 수용성 고분자를 포함한 약물 함유층; 상기 약물 함유층을 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체와 당 또는 당알코올을 혼합한 혼합물에 도포 또는 코팅된 제1층으로 이루어진 것을 「1차 과립부」로 칭할 수 있고, 이하 실시예에서는 이를 1차 과립부로 명명하기로 한다.

본 발명에 있어서, 용어 「수난용성 고분자」란, 물에 용해되기 어렵거나 물 속에서 미세한 입자로 분산될 수 없는 수지 또는 고분자를 의미하며, 구체적으로 본 발명의 일 실시예에 있어서 수난용성 고분자는 에틸셀룰로오스 또는 메틸셀룰로오스 중 어느 하나일 수 있고, 보다 구체적으로 수난용성 고분자는 에틸셀룰로오스 일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물에 수용성 고분자 사용 없이 수난용성 고분자를 단독으로 사용할 경우, 염산도네페질 과립의 표면 자체가 딱딱해 지고 이물감이 심해지며, ODIFS(Orally Dissolving in a Few seconds) 제형을 얻을 수 없는 문제가 있다. 따라서, 약학적 조성물은 수용성 고분자와 수난용성 고분자를 혼합하여 제1층 상에 코팅함으로써 염산도네페질 과립의 표면을 보다 부드럽게 할 수 있고, ODIFS 제형으로 얻을 수 있는 이점이 있으며, 염산도네페질 과립의 고미 차폐의 효과를 극대화할 수 있고, 균일성을 높일 수 있는 이점이 있다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 약학적 조성물은 고감미제를 더 포함 할 수 있다. 본 발명에 있어서, 용어 「고감미제」란, 자극적인 고미를 효율적으로 차폐시키기 위한 첨가제를 의미하며, 구체적으로 본 발명의 일 실시예에 있어서, 고감미제는 효소처리스테비아, 스테비오사이드류, 아스파탐, 사카린염, 네오탐, 수크랄로스, 아세설팜칼륨, 트레할로스 및 토마틴으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있고, 구체적으로 효소처리스테비아, 스테비오사이드류, 아스파탐, 사카린염, 네오탐, 수크랄로스, 아세설팜칼륨, 트레할로스 또는 토마틴을 사용하거나, 효소처리스테비아와 스테비오사이드류의 조합, 효소처리스테비아와 아스파탐의 조합, 효소처리스테비아와 사카린염의 조합, 효소처리스테비아와 네오탐의 조합, 효소처리스테비아와 수크랄로스의 조합, 효소처리스테비아와 아세설팜칼륨의 조합, 효소처리스테비아와 트레할로스의 조합, 효소처리스테비아와 토마틴의 조합 등을 사용할 수 있으며, 보다 구체적으로 고감미제는 수크랄로스일 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 고감미제의 총량은 염산도네페질의 중량에 대해서 0.1 내지 1배일 수 있으며, 구체적으로 고감미제의 총량은 염산도네페질의 중량에 대해서 0.1 내지 0.5배일 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.

이때 사용량이 고감미제의 총량은 염산도네페질의 중량에 대해서 0.1배 미만이면 고미 차폐능이 좋지 못하고, 1배를 초과하면 고미가 더 증가, 즉 혀의 화학적 자극감이 증가되는 문제를 야기 시킬 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 약학적 조성물은 염산도네페질과 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체를 1 : 0.5 ~ 1 : 2의 중량비로 포함할 수 있으며, 구체적으로 약학적 조성물은 염산도네페질과 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체를 1 : 0.5, 1 : 1 또는 1 : 2의 중량비로 포함할 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다. 이때 상기 범위 내 염산도네페질과 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체를 포함할 경우 염산도네페질과 사이클로텍스트린의 물리화학적 결합에 의해서 입안에서 녹을때, 쓴맛을 느끼는 시간을 수 초간 지연시키는 이점이 있다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 제2층은 수용성 고분자와 수난용성 고분자를 1 : 0.25 ~ 1 : 4의 중량비로 포함할 수 있으며, 구체적으로 제2층은 수용성 고분자와 수난용성 고분자를 1 : 0.5 ~ 1 : 2의 중량비로 포함할 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다. 이때 제1층 상에 도포 내지 코팅된 제2층의 수용성 고분자: 수난성용 고분자가 1 : 0.25의 중량비 미만일 경우 빠르게 용해되지만 고미 차폐를 개선할 수 없으며, 수용성 고분자: 수난성용 고분자가 1 : 4의 중량비 초과일 경우 고미차폐에 도움은 주나 잘녹지 않아 이물감 및 잔류감이 생기는 문제가 있다.

따라서, 상기 범위 내의 수용성 고분자와 수난용성 고분자를 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 제2층에 포함된 수용성 고분자와 수난용성 고분자의 합은 약학적 조성물 총 중량에 대해서 3 내지 10%가 함유되는 것일 수 있다. 이때 수용성 고분자와 수난용성 고분자를 1 : 0.25 ~ 1 : 4의 중량비로 포함하여 총 고분자의 중량비가 3~10% 되어야만, 수용성 고분자에 의한 입안에서의 잔류감이 줄어 들고, 수난용성 고분자에 의한 추가적인 고미차폐에 의한 효과가 더해 지면서 입안의 이물감 및 잔류감이 줄어들며, 빠르게 용해될 수 있으며, 제제학적으로 과립의 표면이 부드러워 흐름성도 개선되는 이점이 있다. 보다 구체적으로 수용성 고분자와 수난용성 고분자의 합은 약학적 조성물 총 중량에 대해서 3 내지 6%가 함유되는 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 제1층 및 제2층은 유동층 코팅으로 제조된 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 있어서, 용어 「유동층 코팅」이란, 유체를 이용하여 코어 물질끼리 과립 혹은 다른 물질로 코팅을 하여 용해성, 흐름성이 개선된 것을 의미한다. 이때, 제1층과 제2층이 유동층 코팅되지 않을 경우 고미 차폐의 부형제(사이클로덱스트린 또는 이의 유도체, 수용성 고분자, 수난용성 고분자)가 제대로 분산, 도포 또는 코팅되지 않아 고미가 심해지고, 이물감이 증가하는 문제가 있다.

본 발명에 있어서, 염산도네페질과 수용성 고분자를 포함한 약물 함유층; 상기 약물 함유층을 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체와 당 또는 당알코올을 혼합한 혼합물에 도포 또는 코팅된 제1층으로 이루어진 1차 과립부에 수난용성 고분자와 수용성 고분자가 도포 또는 코팅된 제2층으로 이루어진 것을 「2차 과립부」로 칭할 수 있고, 이하 실시예에서 이를 2차 과립부로 명명하기로 한다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 약학적 조성물은 경구용 제제일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 있어서, 용어 「경구용 제제」란, 인간을 포함한 포유류에게 경구로 투여할 수 있는 제제를 의미한다. 구체적으로, 본 발명의 일 실시예에 있어서, 경구용 제제는 현탁제, 산제, 과립제, 세립제, 정제, 캡슐제, 환제, 필름제, 유제, 시럽제, 건조 시럽제, 젤리제 또는 경구용 에어로졸제 중 어느 하나일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 약학적 조성물은 비경구용 제제일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 있어서, 용어 「비경구용 제제」란, 인간을 포함한 포유류에게 정맥 내, 복강 내, 피하, 피내, 근육 내, 척추, 척추강 또는 직장 내 국소 투여 또는 주입하는 것을 의미한다. 구체적으로, 본 발명의 일 실시예에 있어서, 비경구용 제제는 흡입제, 에어로졸제, 멸균 주사용액의 주사제, 좌제, 직장용반고형제, 점비분말제, 경피흡수제, 카타플라스마제, 첩부제, 페이스트제, 연고제, 크림제 또는 겔제 중 어느 하나일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 약학적 조성물은 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 인지 장애 관련 질병은, 치매, 알츠하이머병, 건망증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으며, 보다 구체적으로 인지 장애 관련 질병은 알츠하이머일 수 있다.

본 명세서에 있어서, 용어 「이물감」이란, 의약품을 구강내에 투여한 후, 복용한 환자가 투여된 의약품을 이물질로서 인식함으로 인하여 불쾌감을 유발하는 느낌으로서, 예를 들면, 모래와 같이 꺼끌꺼끌한 느낌이나 구강 점막이나 혀에 대한 자극적인 느낌, 또한, 점액성 물질과 같은 끈끈한 느낌을 포함한다.

본 발명에 있어서, 용어 「잔류감」이란, 제형을 투여한 후 상당시간이 흘러, 예를 들면 경구투여 후 약 20초가 지나 유효성분을 포함하는 제형이 용해되어 흡수되었음에도 불구하고, 제형 또는 제형의 일부가 구강내에 머무르고 있다는 감각 또는 구강내에서 제형의 맛이나 느낌이 제거되지 않는 것과 같은 제형복용의 흔적과 관련된 감각이 구강내에 유지되는 것으로서, 이물감에 이를 정도는 아니지만 환자에 따라서는 불쾌감을 유발할 수 있는 느낌을 의미한다. 이와 같은 잔류감이 있는 경우, 추가로 물이나 음료를 음용하고자 하는 욕구를 초래할 수 있으며, 이 경우, 물 없이 복용한다는 제제의 특성이 발휘되지 못하므로, 제제의 품질향상을 위하여 이물감과 함께 반드시 고려되어야 할 요소이다.

본 발명의 약학적 조성물은 종래에 염산도네페질의 고미 차폐의 문제점을 개선하였으며 동시에 이물감 및 잔류감의 문제점을 개선하였다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 인지 장애 관련 질병의 노인 환자를 대상으로 하는 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.

염산도네페질을 유효성분으로 포함하는 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

본 발명의 목적은 염산도네페질을 유효성분으로 포함하는 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 약학적 조성물은, 염산도네페질과 수용성 고분자를 포함한 약물 함유층; 상기 약물 함유층을 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체와 당 또는 당알코올을 혼합한 혼합물에 도포 또는 코팅된 제1층; 및 상기 제1층 상에 수난용성 고분자와 수용성 고분자가 도포 또는 코팅된 제2층;으로 이루어진 유효성분을 포함하는 약학적 조성물을 의미하며, 상기 기재된 내용을 모두 차용할 수 있다.

상기 약학적 조성물은 경구용 일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라 약제학적으로 허용되는 담체를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.

본 발명에 있어서, 용어 「담체」란, 세포 또는 조직 내로 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물을 의미하고, 용어 「약학적으로 허용되는」 이란, 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응으로 약으로서 사용할 수 없는 부작용을 일으키지 않는 조성물을 말한다.

본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 포도당, 갈락토스, 프럭토스, 수크로스, 락토오스, 말토오스, 트레할로스, 에리스리톨, 아라비톨, 리비톨, 말티톨, 말토트리톨, 갈락티톨, 이노시톨, 락티톨, 이소말트, 자일리톨, 솔비톨 및 만니톨 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 약학적 조성물에 포함되는 첨가제의 함량은 특별히 제한되는 것은 아니며 통상의 제제화에 사용되는 함량 범위 내에서 적절하게 조절될 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 현탁제, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 필름제, 유제, 시럽제, 등의 다양한 형태로 제형화하여 경구 투여 할 수 있다.

본 발명에 있어서, 용어 「현탁제」는, 고형의 의약품에 현탁화제와 정제수 또는 기름을 가한 현탁한 액제를 의미한다. 알기네이트 함유 조성물의 요망되는 용해도 및/또는 분산도를 제공할 수 있는, 즉, 실질적으로 투명하며 침강 및 덩어리가 없는 수성 제제를 제공할 수 있는 어떠한 작용제를 의미한다.

본 발명에 있어서, 용어 「산제」는, 잘게 분할된 약물, 화학물질 또는 양자의 건조상태의 혼합물을 의미한다.

본 발명에 있어서, 용어 「과립제」는, 의약용 또는 의약품의 혼합물을 입상으로 한 것으로, 보통 4.76 내지 20 ㎜의 체를 통과하는 범위의 것을 말한다. 과립은 일반적으로 분말, 또는 분말 혼합물을 적셔서 그 덩어리를 필요로 하는 과립의 크기에 따라 적당한 메쉬 사이즈의 체 또는 과립기를 통과시킴으로써 생성한다. 과립제 역시 산제와 마찬가지로, 입자 상태이기 때문에 약물이 혀에 닿는 정도가 커서, 쓴맛을 가지는 약물을 과립제 형태로 사용할 경우에는 환자, 특히 어린이나 노약자에게는 불편함을 야기할 수 있다.

본 발명에 있어서, 용어 「정제」는, 분말상의 의약품을 작은 원판 모양으로 압축하여 복용하기 쉽게 만든 것을 의미한다. 정제는 나정, 필름 코팅정, 당의정, 다층정, 유핵정, 내핵정, 구강붕해정, 츄어블정, 발포정, 분산정, 용해정 등이 포함될 수 있다.

본 발명에 있어서, 용어 「캡슐제」는, 의약품을 액상, 현탁상, 물상, 분말상, 과립상, 미니정제 또는 펠렛 등의 형태로 캡슐에 충전하거나 캡슐기제로 피포 성형하여 만든 것을 의미한다.

본 발명에 있어서, 용어 「환제」는, 결합제 및 기타 부형제와 혼합된 복합입자를 포함하는 작고 둥근 고체 투여형을 포괄하는 의미이다.

본 발명에 있어서, 용어 「시럽제」는, 설탕 또는 설탕 대용제의 농조한 수제를 의미한다. 본 발명에서 상기 시럽제는 불쾌한 맛, 예컨대 쓴맛이 있는 의약품을 액제로 하여 복용하기 쉽게 한 것으로, 특히, 어린이들이 복용하기에 적합한 제형을 의미한다. 본 발명에서 상기 시럽제는 정제수 및 추출물 외에 사당 또는 감미와 점성을 주기 위하여 쓰이는 사당의 대용약품, 항균성 보존제, 착미제 향료 (flavor) 또는 착색제 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 시럽제에 포함될 수 있는 감미제의 예로는 백당, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 아스파탐, 스테비오사이드, 과당, 유당, 수크랄로스, 사카린 또는 멘톨 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여용일 수 있다. 본 발명에 있어서, 용어 「경구 투여」는, 활성물질이 소화되도록 제조된 물질, 즉 흡수를 위한 위장기관으로 투여되는 것을 의미한다. 경구 투여용 제제의 비제한적인 예로는, 정제, 트로키제 (troches), 로젠지 (lozenge), 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭실제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물을 경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴 등과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트 등과 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 윤활유 등을 사용할 수 있으며, 감미제, 방향제, 시럽제 등도 사용할 수 있다. 나아가, 캡슐제의 경우에는 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체 등을 추가로 사용할 수 있다.

본 발명에서, 용어 「부형제」는, 치료제가 아닌, 어느 물질을 의미하며, 치료제의 전달을 위한 담체 또는 매체로 이용되거나 약학적 조성물에 추가되는 것을 의미한다. 이에 의해 취급 및 저장 특성을 개선하거나 조성물의 단위 투여량 형성을 허용 및 촉진시키게 된다.

본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태, 체중, 연령, 성별, 건강 상태, 식이 체질 특이성, 제제의 성질, 질병의 정도, 조성물의 투여 시간, 투여 방법, 투여 기간, 투여 간격, 배설율 및 약물 형태에 따라 그 범위가 다양할 수 있으며, 이 분야 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예컨대, 약 0.1 내지 10,000 mg/kg의 범위일 수 있으나 이제 제한되지 않으며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물은 2종의 별개의 제제를 포함하는 것일 수 있으며, 1개의 제제로 구성될 수도 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 있어서, 용어 「치료」란, 특정 질병, 장애 및/또는 질환의 발병을 부분적으로 또는 완전히 경감, 개선, 완화, 저해 또는 지연시키며, 중증도를 감소시키거나, 하나 이상의 증상 또는 특징의 발생을 감소시키는 것을 의미한다.

본 발명에 있어서, 용어 「예방」이란, 질병, 장애 또는 질환의 발병의 지연을 의미한다. 질병, 장애 또는 질환의 발병이 예정된 기간 동안 지연된 경우 예방은 완전한 것으로 간주될 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 있어서, 인지 장애 관련 질병은 치매, 알츠하이머병, 건망증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으며, 보다 구체적으로 인지 장애 관련 질병은 알츠하이머일 수 있다.

본 발명은 염산도네페질을 포함하는 약학적 조성물이며, 염산도네페질로서 5 mg을 1일 1회, 4 내지 6주 투여 후 임상반응을 평가한 후, 염산도네페질로서 10mg씩 1일 1회 투여하여 인지 장애 관련 질병을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다. 또한 1일 1회 투여용량으로 염산도네페질로서 23 mg을 사용할 수 있다.

인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료방법

본 발명의 목적은 필요로 하는 개체에게 염산도네페질을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.

본 발명에 있어서, 용어 「개체」란, 원숭이, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 레트, 마우스 등의 포유 동물을 의미하며, 특히, 인간을 포함한다.

본 발명에 있어서, 용어 「치료학적으로 유효한 양」이란, 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료에 유효한 본 발명의 염산도네페질을 포함하는 약학적 조성물의 양으로서, 예컨대 치료하고자 하는 대상에게 투여되는 조성물의 양으로, 인지 장애 관련 질병의 발생 또는 재발을 예방하거나, 증상을 완화시키거나, 직접 또는 간접적인 병리학적 결과를 저해시키거나, 전이를 예방하거나, 진행 속도를 감소시키거나, 상태를 경감 또는 일시적 완화시키거나, 예후를 개선시키는 조성물의 양을 모두 포함할 수 있다. 바람직하게는 염산도네페질을 포함하는 약학적 조성물을 염산도네페질로서 5 mg을 1일 1회 4 내지 6주 투여 후 임상반응을 평가한 후, 염산도네페질을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 염산도네페질로서 10 mg을 1일 1회 투여할 수 있으나, 상기 치료학적 유효한 양은 상기 약학적 조성물에 의해 인지 장애 관련 질병의 증세가 호전되거나 완치되는 모든 용량을 포괄하는 것으로 해석될 수 있다.

본 발명의 예방 또는 치료방법은 약학적 조성물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성 (nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다.

또한, 본 발명의 예방 또는 치료방법은 약학적 조성물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 약학적 조성물과 함께 시너지 효과 또는 상가적 효과를 나타낼 수 있다.

인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 염산도네페질을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물의 용도

본 발명의 목적은 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 염산도네페질을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공하는 것이다.

본 발명의 일 구현예에 있어서, 약제의 제조를 위한 본 발명의 염산도네페질을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성 제제와 함께 복합 제제로 제조되어 상승 작용을 가질 수 있다.

염산도네페질을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물의 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료를 위한 용도

본 발명의 목적은 염산도네페질을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물의 인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료를 위한 용도를 제공하는 것이다.

본 발명의 약학적 조성물, 치료 방법 및 용도에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.

본 발명의 염산도네페질을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 이물감을 최소화하면서도 잔류감을 최소화함으로써 구강 내에서 빠르게 용해될 수 있도록 하는 고미 차폐를 개선할 수 있는 효과가 있다.

또한, 본 발명의 염산도네페질을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물의 제조방법은 염산도네페질과 같이 유효성분의 고미가 매우 강한 경우에 적용이 가능하고, 제조 공정을 1차, 2차 연속공정으로 제조가 가능하기 때문에 높은 효율의 공정을 구성할 수 있는 효과가 있다.

도 1은 본 발명의 실시예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 6에 따라 제조된 과립 제형의 종합관능평가(고미차폐, 이물감 및 잔류감) 결과를 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 6에 따라 제조된 과립 제형의 구강 내 용해시간을 나타낸 도면이다.

본 명세서에서 사용되는 용어는 본 발명에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 발명의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서 본 발명에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 본 발명의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.

다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.

수치 범위는 상기 범위에 정의된 수치를 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최대의 수치 제한은 낮은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 낮은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최소의 수치 제한은 더 높은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 높은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 수치 제한은 더 좁은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼, 더 넓은 수치 범위 내의 더 좋은 모든 수치 범위를 포함할 것이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

또한, 이하에서 언급된 시약 및 용매는 Sigma-Aldrich Korea 및 TCI 사 등으로부터 구입한 것을 사용하였다.

실시예 : 과립 제형의 제조

실시예 1 내지 4

하기 표 1에 따라서, 염산도네페질을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제조하였다. 우선, 표 1 중 1차 과립부의 성분 및 함량에 따라 염산도네페질(유효성분), 하이드록시프로필 셀룰로오스(수용성 고분자인 결합제) 및 탤크(활택제)를 용매인 에탄올(약 95% 수용액(v/v))에 용해 또는 분산시켜 약물 함유액을 제조하였다. 이후, 하기 표 1의 1차 과립부에 표시된 함량의 자일리톨과 베타사이클로덱스트린을 혼합한 후 유동층 코팅기에 유동시키면서, 상기 제조된 약물 함유액을 유동층 코팅하여 상기 약물 함유액이 자일리톨과 베타사이클로덱스트린 혼합물 상에 코팅되도록 하였다. 이후, 상기 약물 함유액이 함유된 과립물을 건조시켜 1차 과립부를 얻었다.

별도로, 하기 표 1의 2차 과립부의 성분 및 함량에 따라 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(수용성 고분자), 에틸셀룰로오스(수난용성 고분자), 트리에틸시트르산(가소제), 황색4호(착색제) 및 탤크(활택제)를 용매인 에탄올(약 95% 수용액(v/v))에 용해 또는 분산시켜 코팅액을 제조하였다. 이후, 2차 과립부에 표시된 함량의 1차 과립부를 유동층 코팅기에 유동시키면서, 상기 제조된 코팅액을 유동층 코팅하여 상기 코팅액이 상기 1차 과립부 상에 코팅되도록 한 후 이를 건조시켜 2차 과립부를 얻었다.

이후, 상기 2차 과립부를, 페퍼민트미크론 B5010(착향제), 수크랄로오스(고감미제), 스테아린산 마그네슘(활택제) 및 탤크(활택제)와 혼합하여 과립 제형을 제조하였다.

제조공정	구성성분	실시예1		실시예2		실시예3		실시예4
		mg/포	w/w%	mg/포	w/w%	mg/포	w/w%	mg/포	w/w%
1차 과립부	자일리톨	872.9	87.29	880.9	88.09	880.9	88.09	898.9	89.89
	베타사이클로덱스트린	10	1.0	10	1.0	10	1.0	10	1.0
	염산도네페질	10	1.0	10	1.0	10	1.0	10	1.0
	히드록시프로필셀룰로오스	30	3.0	30	3.0	30	3.0	30	3.0
	탤크	2	0.2	2	0.2	2	0.2	2	0.2
	에탄올	400	-	400	-	400	-	400	-
	총량	924.9	-	932.9	-	932.9	-	950.9	-
2차 과립부	1차 과립부	924.9	-	932.9	-	932.9	-	950.9	-
	에틸셀룰로오스 7cps	35	3.5	30	3.0	15	1.5	20	2.0
	히프로멜로오스 15cps	18	1.8	15	1.5	30	3.0	10	1.0
	탤크	2	0.2	2	0.2	2	0.2	2	0.2
	황색4호	0.1	0.01	0.1	0.01	0.1	0.01	0.1	0.01
	트리에틸시트르산	6	0.6	6	0.6	6	0.6	3	0.3
	에탄올	400	-	400	-	400	-	400	-
	총량	986	-	986	-	986	-	986	-
후혼합	2차 과립부	986	-	986	-	986	-	986	-
	페퍼민트미크론 B5010	3	0.3	3	0.3	3	0.3	3	0.3
	수크랄로오스	1	0.1	1	0.1	1	0.1	1	0.1
	스테아린산 마그네슘	5	0.5	5	0.5	5	0.5	5	0.5
	탤크	5	0.5	5	0.5	5	0.5	5	0.5
	총량	1000	100	1000	100	1000	100	1000	100

실시예 5

실시예 1 내지 4 과 동일한 방식으로 약학적 조성물을 제조하되, 2차 과립부에서 수난용성 고분자를 메틸셀룰로오스로 사용하여 과립 제형을 제조하였다. 구체적인 성분 및 함량은 하기 표 2에 나타내었다.

제조공정	구성성분	실시예5
		mg/포	w/w%
1차 과립부	자일리톨	872.9	87.29
	베타사이클로덱스트린	10	1.0
	염산도네페질	10	1.0
	히드록시프로필셀룰로오스	30	3.0
	탤크	2	0.2
	에탄올	400	-
	총량	924.9	-
2차 과립부	1차 과립부	924.9	-
	메틸셀룰로오스 4cps	35	3.5
	히프로멜로오스 15cps	18	1.8
	탤크	2	0.2
	황색4호	0.1	0.01
	트리에틸시트르산	6	0.6
	에탄올	400	-
	총량	986	-
후혼합	2차 과립부	986	-
	페퍼민트미크론 B5010	3	0.3
	수크랄로오스	1	0.1
	스테아린산 마그네슘	5	0.5
	탤크	5	0.5
	총량	1000	100

실시예 6 및 7

실시예 1 내지 4 과 동일한 방식으로 약제학적 조성물을 제조하되, 1차 과립부의 베타사이클로덱스트린의 양을 다양하게 첨가하여 제조하였다. 구체적인 성분 및 함량은 하기 표 3에 나타내었다.

제조공정	구성성분	실시예6		실시예7
		mg/포	w/w%	mg/포	w/w%
1차 과립부	자일리톨	903.9	90.39	888.9	88.89
	베타사이클로덱스트린	5	0.5	20	2.0
	염산도네페질	10	1.0	10	1.0
	히드록시프로필셀룰로오스	30	3.0	30	3.0
	탤크	2	0.2	2	0.2
	에탄올	400	-	400	-
	총량	950.9	-	950.9	-
2차 과립부	1차 과립부	950.9	-	950.9	-
	에틸셀룰로오스 7cps	20	2.0	20	2.0
	히프로멜로오스 15cps	10	1.0	10	1.0
	탤크	2	0.2	2	0.2
	황색4호	0.1	0.01	0.1	0.01
	트리에틸시트르산	3	0.3	3	0.3
	에탄올	400	-	400	-
	총량	986	-	986	-
후혼합	2차 과립부	986	-	986	-
	페퍼민트미크론 B5010	3	0.3	3	0.3
	수크랄로오스	1	0.1	1	0.1
	스테아린산 마그네슘	5	0.5	5	0.5
	탤크	5	0.5	5	0.5
	총량	1000	100	1000	100

비교예 : 과립 제형의 제조

비교예 1

표 4의 1차 과립부의 성분 및 함량에 따라 염산도네페질(유효성분), 하이드록시프로필셀룰로오스(수용성 고분자인 결합제) 및 탤크(활택제)를 용매인 에탄올(약 95% 수용액(v/v))에 용해 또는 분산시켜 약물 함유액을 제조하였다. 이후, 1차 과립부에 표시된 함량의 자일리톨과 베타사이클로덱스트린을 혼합한 후 유동층 코팅기에 유동시키면서, 상기 제조된 약물 함유액을 유동층 코팅하여 상기 약물 함유액이 자일리톨과 베타사이클로덱스트린 혼합물 상에 코팅되도록 하였다. 이후, 상기 약물 함유액이 함유된 과립물을 건조시켜 1차 과립부를 얻었다. 제조된 1차 과립부에 페퍼민트미크론 B5010, 수크랄로오스와 스테아린산 마그네슘 및 탤크를 후혼합하여 과립 제형을 제조하였다.

제조공정	구성성분	비교예1
		mg/포	w/w%
1차 과립부	자일리톨	931.9	93.19
	베타사이클로덱스트린	10	1.0
	염산도네페질	10	1.0
	히드록시프로필 셀룰로오스	30	3.0
	탤크	4	0.4
	황색4호	0.1	0.01
	에탄올	400	-
	총량	986	-
후혼합	1차 과립부	986	-
	페퍼민트미크론 B5010	3	0.3
	수크랄로오스	1	0.1
	스테아린산 마그네슘	5	0.5
	탤크	5	0.5
	총량	1000	100

비교예 2 내지 4

표 5에 따라서, 비교예 2 내지 4는 베타사이클로덱스트린, 수용성 고분자 또는 수난용성 고분자 중 두가지를 사용하여 실시예 1 내지 4와 동일한 방법으로 과립 제형을 제조하였다. 구체적으로, 비교예 2의 경우 베타사이클로덱스트린과 수용성 고분자 만을 사용하였고, 비교예 3의 경우 베타사이클로덱스트린과 수난용성 고분자 만을 사용하였으며, 비교예 4의 경우 수용성 고분자와 수난용성 고분자 만을 사용하였다.

제조공정	구성성분	비교예 2		비교예 3		비교예 4
		mg/포	w/w%	mg/포	w/w%	mg/포	w/w%
1차 과립부	자일리톨	918.9	91.89	908.9	90.89	908.9	90.89
	베타사이클로덱스트린	10	1.0	10	1.0	-	-
	염산도네페질	10	1.0	10	1.0	10	1.0
	히드록시프로필 셀룰로오스	30	3.0	30	3.0	30	3.0
	탤크	2	0.2	2	0.2	2	0.2
	에탄올	400	-	400	-	400	-
	총량	970.9	-	960.9	-	950.9	-
2차 과립부	1차 과립	970.9	-	960.9	-	950.9	-
	에틸셀룰로오스 7cps	-	-	20	2.0	20	2.0
	히프로멜로오스 15cps	10	1.0	-	-	10	1.0
	탤크	2	0.2	2	0.2	2	0.2
	황색4호	0.1	0.01	0.1	0.01	0.1	0.01
	트리에틸시트르산	3	0.3	3	0.3	3	0.3
	에탄올	400	-	400	-	400	-
	총량	986	-	986	-	986	-
후혼합	2차 과립	986	-	986	-	986	-
	페퍼민트미크론 B5010	3	0.3	3	0.3	3	0.3
	수크랄로오스	1	0.1	1	0.1	1	0.1
	스테아린산 마그네슘	5	0.5	5	0.5	5	0.5
	탤크	5	0.5	5	0.5	5	0.5
	총량	1000	100	1000	100	1000	100

비교예 5

유동층 코팅 공정을 수행하지 않고 하기 표 6에 따라 각 성분을 칭량하여 단순 혼합하여 과립 제형을 제조하였다.

제조공정	구성성분	비교예5
		물리적 혼합물
		mg/포	w/w%
1차 과립부	자일리톨	898.9	89.89
	베타사이클로 덱스트린	10	1.0
	염산도네페질	10	1.0
	히드록시프로필 셀룰로오스	30	3.0
	탤크	2	0.2
	에탄올	400	-
	총량	950.9	-
2차 과립부	1차 과립부	950.9	-
	에틸셀룰로오스 7cps	20	2.0
	히프로멜로오스 15cps	10	1.0
	탤크	2	0.2
	황색4호	0.1	0.01
	트리에틸시트르산	3	0.3
	에탄올	400	-
	총량	986	-
후혼합	2차 과립부	986	-
	페퍼민트미크론 B5010	3	0.3
	수크랄로오스	1	0.1
	스테아린산 마그네슘	5	0.5
	탤크	5	0.5
	총량	1000	100

비교예 6

하기 표 7의 조성으로 제조하되, 1차 과립부 제조 시 에탄올(약 95% 수용액(v/v))에 염산도네페질(유효성분), 하이드록시프로필셀룰로오스(수용성 고분자인 결합제) 및 탤크(활택제)를 넣은 후 교반기(mechanical stirrer)로 완전하게 용해 또는 분산시켜 결합액을 제조하였다. 그리고, 자일리톨과 베타사이클로덱스트린을 고전단 과립기에 넣고 혼합한 후, 앞서 제조한 결합액을 넣어 연합한 후, 판 건조기(50℃)에 넣어 건조한 후, 35 mesh로 정립하여 1차 과립부를 제조하였다. 상기 제조된 1차 과립부를 과립기에 넣은 후 에틸셀룰로오스(수난용성 고분자), 히프로멜로오스(수용성 고분자), 트리에틸시트르산(가소제), 탤크(활택제) 및 황색4호(착색제)를 용매인 에탄올(약 95% 수용액(v/v))에 용해 또는 분산시킨 차폐액을 넣어 연합한 후, 판 건조기(50℃)에 넣어 건조하고, 35 mesh로 정립하여 2차 과립부를 제조하였다. 상기 2차 과립부에 페퍼민트 미크론 B5010, 수크랄로오스, 스테아린산 마그네슘 및 탤크를 추가하여 후혼합하여 과립 제형을 제조하였다.

제조공정	구성성분			비교예6
				고전단과립법
				mg/포	w/w%
1차 과립부	물리적혼합물	자일리톨		898.9	89.89
		베타사이클로덱스트린		10	1.0
	결합액	염산도네페질		10	1.0
		히드록시프로필 셀룰로오스		30	3.0
		탤크		2	0.2
		에탄올		100	-
	총량			950.9	-
2차 과립부	1차 과립부			950.9	-
	차폐액		에틸셀룰로오스 7cps	20	2.0
			히프로멜로오스 15cps	10	1.0
			탤크	2	0.2
			황색4호	0.1	0.01
			트리에틸시트르산	3	0.3
			에탄올	180	-
	총량			986	-
후혼합	2차 과립부			986	-
	페퍼민트미크론B5010			3	0.3
	수크랄로오스			1	0.1
	스테아린산 마그네슘			5	0.5
	탤크			5	0.5
	총량			1000	100

이하, 본 발명을 실험예에 의하여 보다 상세하게 설명한다. 이들 실험예는 본 발명의 실시에 대한 이해를 돕기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실험예에 한정되는 것을 의미하는 것은 아니다.

본 발명에서 상온은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미이며, 특별한 언급이 없는 한 20℃ 내지는 30℃ 범위의 일반적인 실험실 온도를 뜻한다.

실험예

실험예 1. 고미(쓴맛)에 대한 관능 평가 시험

상기 실시예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 6에 따라 제조된 과립 제형에 대하여 건강한 성인 20명을 대상으로 구강 내에서 녹이면서 고미(쓴맛)에 대한 관능평가를 실시하였다. 이 때, 모든 시험은 블라인드 테스트로 진행하였다. 결과를 하기 표 8에 나타낸 평가 기준에 따라 평가하여 시험결과를 나타내었다. 모든 시험에서 시험대상자에게 맹검을 유지하였다. 피험자가 스코어링을 한 결과를 하기 표 9 및 10에 각각 나타내었다. 하기 표 9 및 10을 참조하면, 본 발명의 실시에 1 내지 7에 따라 제조된 과립 제형을 투여하였을 때 모든 시험대상자들은 고미(쓴맛)를 거의 느끼지 못하였으나, 비교예 1 내지 2 및 비교예 4 내지 6에 따라 제조된 과립 제형을 시험대상자에게 투여하였을 때 고미(쓴맛)를 느낀다고 평가하였다. 본 발명의 실시예 1 내지 7에 따라 제조된 과립 제형은 당 또는 당알코올, 사이클로덱스트린 및 생체적합성 고분자를 사용하여 미세코팅함으로써 약물의 고미를 효과적으로 차폐할 수 있음을 확인하였다.

고미(쓴맛) 정도
0점	쓴맛이 전혀 없다.
1점	쓴맛이 조금 있는 듯 하나 거의 느껴지지 않는다.
2점	쓴맛이 조금 있다.
3점	쓴맛이 있고, 거부감이 있다.
4점	쓴맛이 매우 강하다.

실시예	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5	실시예6	실시예7
피험자 스코어	0	1	1	1	0	1	0
	0	0	1	0	1	1	0
	1	1	1	1	1	0	1
	0	1	1	0	0	1	0
	0	0	1	0	0	1	0
	0	1	1	0	0	1	0
	0	0	0	0	1	1	1
	1	1	1	0	0	1	0
	0	0	1	0	1	0	0
	0	0	0	1	0	0	0
	1	0	1	0	0	1	1
	0	0	1	1	1	0	1
	0	1	0	1	0	1	0
	1	0	1	1	0	0	1
	0	0	0	0	0	0	0
	0	0	1	1	1	1	1
	0	1	1	0	0	1	0
	1	0	1	0	0	1	1
	0	1	1	1	0	1	0
	0	0	2	1	0	1	0
평균	0.3	0.4	0.9	0.5	0.3	0.7	0.4

실시예	비교예1	비교예2	비교예3	비교예4	비교예5	비교예6
피험자 스코어	4	4	2	1	4	2
	4	4	2	2	4	3
	4	4	1	1	4	2
	3	3	1	2	4	3
	3	4	2	2	4	2
	4	4	2	3	3	2
	4	4	1	3	3	2
	4	4	2	1	4	2
	4	3	1	2	4	2
	3	3	2	2	4	3
	3	3	1	2	4	2
	3	3	3	2	4	3
	4	4	2	2	4	2
	3	3	2	3	4	3
	4	3	1	2	4	2
	3	4	2	2	3	2
	4	4	1	2	4	2
	4	3	2	2	4	2
	4	4	2	2	4	3
	4	4	2	3	3	2
평균	3.7	3.6	1.7	2.1	3.8	2.3

시험예 2. 구강 내 이물감 시험

상기 실시예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 6에 따라 제조된 과립 제형에 대하여 건강한 성인 20명을 대상으로 구강 내에서 녹이면서 구강 내 이물감에 대한 관능평가를 실시하였다. 이 때, 모든 시험은 블라인드 테스트로 진행하였다. 결과를 하기 표 11에 나타낸 평가 기준에 따라 평가 하여 시험결과를 나타내었다. 모든 시험에서 시험대상자에게 맹검을 유지하였다. 피험자가 스코어링을 한 결과를 하기 표 12 및 13에 각각 나타내었다. 하기 표 12 및 13을 참조하면, 본 발명의 실시에 1 내지 7에 따라 제조된 과립 제형을 투여하였을 때 모든 시험대상자들은 이물감을 거의 느끼지 못하였다고 평가하였다. 다만, 비교예3, 5, 6에 따라 제조된 과립 제형의 경우 이물감을 느낀다고 평가하였다. 본 발명의 실시예 1 내지 7에 따라 제조된 과립 제형은 당 또는 당알코올, 사이클로덱스트린 및 생체적합성 고분자를 사용하여 미세코팅함으로써 약물의 이물감을 효과적으로 개선할 수 있음을 확인하였다.

이물감 정도
0점	이물감이 전혀 없다.
1점	이물감이 조금 있는 듯 하나 거의 느껴지지 않는다.
2점	이물감이 조금 있다.
3점	이물감이 있고, 거부감이 있다.
4점	이물감이 매우 강하다.

실시예	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5	실시예6	실시예7
피험자 스코어	1	1	1	1	2	1	0
	2	1	1	0	2	0	1
	2	1	0	0	2	1	1
	2	1	1	1	2	1	0
	1	1	0	1	2	1	2
	2	2	1	1	2	1	1
	0	1	0	1	1	0	1
	2	1	1	1	2	1	1
	1	2	1	0	1	0	2
	2	1	0	1	1	0	1
	2	1	1	1	0	1	0
	1	1	1	1	1	0	1
	2	0	0	1	2	1	1
	1	1	1	0	1	0	1
	0	1	1	1	2	1	1
	2	1	0	1	2	0	0
	1	2	1	1	1	1	1
	0	1	1	1	1	1	2
	1	1	2	0	2	0	1
	1	1	1	1	1	1	1
평균	1.3	1.1	0.8	0.8	1.5	0.6	1.0

비교예	비교예1	비교예2	비교예3	비교예4	비교예5	비교예6
피험자 스코어	0	1	2	1	2	2
	1	0	3	0	3	3
	0	0	2	0	2	3
	0	1	1	1	2	2
	0	0	2	0	2	2
	0	1	1	1	3	2
	0	0	3	0	2	3
	0	1	2	0	2	2
	0	0	2	1	2	1
	0	0	2	0	3	2
	0	0	3	1	2	2
	0	0	2	0	2	3
	0	0	2	1	3	2
	1	0	2	1	2	2
	0	0	3	0	3	2
	0	0	2	1	2	3
	1	1	1	0	3	1
	0	0	2	0	2	2
	0	0	2	1	2	2
	0	0	2	1	3	2
평균	0.2	0.3	2.1	0.5	2.4	2.2

시험예 3. 구강 내 잔류감 시험

상기 실시예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 6에 따라 제조된 과립 제형에 대하여 건강한 성인 20명을 대상으로 구강 내에서 녹이면서 구강 내 잔류감에 대한 관능평가를 실시하였다. 이 때, 모든 시험은 블라인드 테스트로 진행하였다. 결과를 하기 표 14에 따른 평가 기준에 따라 평가하여 시험결과를 나타내었다. 모든 시험에서 시험대상자에게 맹검을 유지하였다. 피험자가 스코어링을 한 결과를 하기 표 15 및 16에 각각 나타내었다. 하기 표 15 및 16을 참조하면, 본 발명의 실시에 1 내지 7에 따라 제조된 과립 제형을 투여하였을 때 모든 시험대상자들은 잔류감을 거의 느끼지 못하였다고 평가하였다. 다만, 비교예 3, 5, 6에 따라 제조된 과립 제형의 경우 잔류감을 느낀다고 평가하였다. 본 발명의 실시예 1 내지 7에 따라 제조된 과립 제형은 당 또는 당알코올, 사이클로덱스트린 및 생체적합성 고분자를 사용하여 미세코팅함으로써 약물의 잔류감을 효과적으로 개선할 수 있음을 확인하였다.

잔류감 정도
0점	잔류감이 전혀 없다.
1점	잔류감이 조금 있는 듯 하나 거의 느껴지지 않는다.
2점	잔류감이 조금 있다.
3점	잔류감이 있고, 거부감이 있다.
4점	잔류감이 매우 강하다.

실시예	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5	실시예6	실시예7
피험자 스코어	1	1	1	1	3	1	2
	1	2	1	1	2	1	1
	2	1	0	1	2	1	2
	1	1	1	1	1	1	0
	2	1	1	1	1	1	0
	1	1	1	1	1	1	1
	1	2	0	0	2	0	1
	2	1	1	2	2	1	0
	1	1	1	0	2	1	1
	2	0	1	1	1	0	1
	1	1	0	1	1	1	1
	1	1	1	1	2	0	0
	2	2	0	1	2	1	1
	1	1	1	1	1	0	1
	1	1	0	0	1	1	1
	2	0	1	0	2	2	1
	1	1	1	1	2	1	2
	2	1	1	1	1	0	1
	2	2	1	0	2	0	1
	1	1	2	1	1	0	0
평균	1.4	1.1	0.8	0.8	1.6	0.7	0.9

실시예	비교예1	비교예2	비교예3	비교예4	비교예5	비교예6
피험자 스코어	0	0	2	0	4	3
	0	0	3	0	3	2
	1	0	2	1	3	2
	0	1	3	0	3	2
	0	1	2	1	2	2
	0	0	2	0	2	3
	0	1	2	0	3	2
	0	0	1	1	3	1
	0	0	2	1	4	3
	0	0	3	1	2	3
	0	0	2	0	2	2
	1	1	3	1	2	2
	0	1	1	0	3	1
	1	0	2	1	2	3
	0	1	2	1	2	3
	0	0	1	1	3	1
	0	0	2	0	2	3
	0	0	2	1	2	2
	0	0	2	0	2	3
	1	0	2	1	3	3
평균	0.2	0.3	2.1	0.6	2.6	2.3

시험예 4. 구강 내 용해시간 실험

상기 실시예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 6에 따라 제조된 과립 제형에 대하여 건강한 성인 20명을 대상으로 구강 내에서 녹이면서 구강 내 용해시간에 대한 평가를 실시하였다. 모든 시험에서 시험대상자에게 맹검을 유지하였다. 구강 내 용해시간은 구강 내 제제를 투여한 시간부터 완전히 용해되는 시간까지 초시계를 사용하여 측정하였다. 각각의 피험자가 측정한 결과를 하기 표 17 내지 18에 나타내었다(단위: 초). 하기 표 17 및 18을 참조하면, 본 발명의 실시에 1 내지 7에 따라 제조된 과립 제형을 투여하였을 때 구강 내에서 빠르게 용해되었음을 확인하였다. 다만, 비교예 1 내지 6에 따라 제조된 과립 제형의 경우 상대적으로 구강 내에서 빠르거나, 느리게 용해됨을 확인하였다. 본 발명의 실시예 1 내지 7에 따라 제조된 과립 제형은 당 또는 당알코올, 사이클로덱스트린 및 생체적합성 고분자를 사용하여 미세코팅함으로써 적절한 용해속도를 가질 수 있음을 확인하였다.

실시예	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5	실시예6	실시예7
피험자 스코어	7	9	7	7	8	7	8
	9	6	8	7	8	8	7
	8	7	8	8	9	8	8
	8	7	8	8	7	7	7
	8	9	8	7	8	7	7
	7	8	8	7	9	8	8
	8	7	7	8	7	7	7
	7	6	7	7	8	7	7
	8	7	8	7	7	8	8
	7	9	7	6	8	7	7
	8	7	8	8	9	7	8
	9	7	7	8	8	9	7
	8	9	6	7	8	8	8
	7	9	8	7	8	7	7
	7	7	8	8	7	7	8
	9	6	7	7	8	8	8
	9	8	8	8	7	7	7
	7	9	7	7	8	7	7
	6	6	6	8	9	6	8
	9	9	7	7	7	6	7
평균	7.8	7.6	7.4	7.4	7.9	7.3	7.5

실시예	비교예1	비교예2	비교예3	비교예4	비교예5	비교예6
피험자 스코어	5	5	7	7	9	7
	5	6	8	7	8	8
	5	5	9	7	9	7
	5	5	8	8	9	8
	6	5	7	7	7	7
	4	5	9	7	9	9
	5	6	7	7	9	7
	4	5	8	7	8	8
	5	6	8	8	8	8
	5	6	8	7	9	9
	5	6	9	7	9	9
	5	5	8	6	8	8
	5	6	7	7	7	9
	4	6	7	7	7	8
	5	5	8	7	8	7
	6	6	7	8	7	8
	7	6	7	7	9	9
	5	5	9	8	7	9
	6	5	9	7	8	8
	5	6	7	7	8	8
평균	5.1	5.5	7.9	7.2	8.2	8.1

상기 실험예 1 내지 4로부터 알 수 있는 바와 같이 실험의 결과를 종합적으로 평가하기 위하여 하기 표 19에 평가 기준을 설정하고, 실시예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 6에 따라 제조된 과립 제형을 평가 기준에 따라 종합적으로 정리하였고, 그 결과를 표 20 및 21에 나타내었다. 하기 표 20 및 21을 참조하면, 본 발명의 실시에 1 내지 7에 따라 제조된 과립 제형은 고미를 차폐시킬 수 있으며, 이물감을 최소화하면서 잔류감을 최소화함으로써, 구강 내에서 빠르게 용해될 수 있음을 확인하였다 (도 1 및 2 참조). 그러나, 비교예 1 내지 6에 따라 제조된 과립 제형은 염산도네페질의 고미를 차폐시키는 것이 어렵고, 이물감과 잔류감을 개선시키는 것이 어려웠다(도 1 및 2 참조). 본 발명의 실시예 1 내지 7에 따라 제조된 과립 제형은 당 또는 당알코올, 사이클로덱스트린 및 생체적합성 고분자를 사용하여 미세코팅함으로써 적절한 용해속도를 가질 수 있음을 확인하였다.

	고미차폐	이물감	잔류감	용해속도
○	0≤x<2	0≤x<2	0≤x<2	0<x<10
△	2≤x<3	2≤x<3	2≤x<3	10≤x<20
X	3≤x≤4	3≤x≤4	3≤x≤4	20≤x

	고미차폐	이물감	잔류감	용해속도
실시예 1	○	○	○	○
실시예 2	○	○	○	○
실시예 3	○	○	○	○
실시예 4	○	○	○	○
실시예 5	○	○	○	○
실시예 6	○	○	○	○
실시예 7	○	○	○	○

	고미차폐	이물감	잔류감	용해속도
비교예 1	X	○	○	○
비교예 2	X	○	○	○
비교예 3	○	△	△	○
비교예 4	△	○	○	○
비교예 5	X	△	△	○
비교예 6	△	△	△	○

Claims (22)

1. 염산도네페질과 수용성 고분자를 포함한 약물 함유층;
   상기 약물 함유층을 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체와 당 또는 당알코올을 혼합한 혼합물에 도포 또는 코팅된 제1층; 및
   상기 제1층 상에 수난용성 고분자와 수용성 고분자가 도포 또는 코팅된 제2층;
   으로 이루어진 유효성분을 포함하는 약학적 조성물.
2. 제 1 항에 있어서,
   수용성 고분자는 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스 및 폴리비닐피롤리돈로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것인 약학적 조성물.
3. 제 1 항에 있어서,
   사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 또는 γ-사이클로덱스트린인 것인 약학적 조성물.
4. 제 1 항에 있어서,
   사이클로덱스트린 유도체는 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 2,6-다이메틸-β-사이클로덱스트린, 설포뷰틸에테르-7-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, (2-카르복시메톡시)프로필-β-사이클로덱스트린, 2-하이드록시에틸-γ-사이클로덱스트린 및 2-하이드록시프로필-γ-사이사이클로덱스트린으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나를 포함한 것인 약학적 조성물.
5. 제 1 항에 있어서,
   당은 포도당, 갈락토스, 프럭토스, 수크로스, 락토오스, 말토오스 및 트레할로스로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것인 약학적 조성물.
6. 제 1 항에 있어서,
   당알코올은 에리스리톨, 아라비톨, 리비톨, 말티톨, 말토트리톨, 갈락티톨, 이노시톨, 락티톨, 이소말트, 자일리톨, 솔비톨 및 만니톨로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것인 약학적 조성물.
7. 제 6 항에 있어서,
   자일리톨의 평균 입자 크기는 200 내지 400 μm 인 것인 약학적 조성물.
8. 제 6 항에 있어서,
   자일리톨은 약학적 조성물 총 중량에 대해서 80 내지 95%가 되도록 함유된 것인 약학적 조성물.
9. 제 1 항에 있어서,
   수난용성 고분자는 에틸셀룰로오스 또는 메틸셀룰로오스 중 어느 하나인 것인 약학적 조성물.
10. 제 1 항에 있어서,
    약학적 조성물은 고감미제를 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
11. 제 10 항에 있어서,
    고감미제는 효소처리스테비아, 스테비오사이드류, 아스파탐, 사카린염, 네오탐, 수크랄로스, 아세설팜칼륨, 트레할로스 및 토마틴으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것인 약학적 조성물.
12. 제 10 항에 있어서,
    고감미제의 총량은 염산도네페질의 중량에 대해서 0.1 내지 1배인 것인 약학적 조성물.
13. 제 1 항에 있어서,
    약학적 조성물은 염산도네페질과 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체를 1 : 0.5 ~ 1 : 2의 중량비로 포함하는 것인 약학적 조성물.
14. 제 1 항에 있어서,
    제2층은 수용성 고분자와 수난용성 고분자를 1 : 0.25 ~ 1 : 4의 중량비로 포함하는 것인 약학적 조성물.
15. 제 1 항에 있어서,
    제2층에 포함된 수용성 고분자와 수난용성 고분자의 합은 약학적 조성물 총 중량에 대해서 3 내지 10%가 함유되는 것인 약학적 조성물.
16. 제 1 항에 있어서,
    제1층 및 제2층은 유동층 코팅으로 제조된 것인 약학적 조성물.
17. 제 1 항에 있어서,
    약학적 조성물은 경구용 제제인 것인 약학적 조성물.
18. 제 17 항에 있어서,
    경구용 제제는 현탁제, 산제, 과립제, 세립제, 정제, 캡슐제, 환제, 필름제, 유제, 시럽제, 건조시럽제, 젤리제 또는 경구용 에어로졸제 중 어느 하나인 것인 약학적 조성물.
19. 제 1 항에 있어서,
    약학적 조성물은 비경구용 제제인 것인 약학적 조성물.
20. 제 19 항에 있어서,
    비경구용 제제는 흡입제, 에어로졸제, 멸균 주사용액의 주사제, 좌제, 직장용반고형제, 점비분말제, 경피흡수제, 카타플라스마제, 첩부제, 페이스트제, 연고제, 크림제 또는 겔제 중 어느 하나인 것인 약학적 조성물.
21. 제 1 항에 있어서,
    약학적 조성물은 염산도네페질이 사이클로덱스트린의 내부에 포접되어 있지 않은 것인 약학적 조성물.
22. 제 1항에 있어서,
    인지 장애 관련 질병의 예방 또는 치료용인 것인 약학적 조성물.

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