KR20150016453A - 도네페질 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한 구강붕해필름 제제 및 그의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 도네페질 함유 구강붕해필름 제제 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 도네페질 또는 그의 산부가염과, 시클로덱스트린 또는 그의 유도체, 알긴산 또는 그의 염 및 필름형성 기제를 포함하는 치매치료용 구강붕해필름 제제에 관한 것이고, 나아가, 시클로덱스트린 또는 그의 유도체를 정제수에 녹인 용액에 도네페질 또는 그의 산부가염을 1차 포접시키고, 알긴산 또는 그의 염으로 2차 포접시켜 도네페질의 고미 및 마비를 은폐한 다음, 얻은 조액에 필름형성 기제를 투입하여 제조한다.
Description
본 발명은 도네페질 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한 구강붕해필름 제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 도네페질 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 구강붕해필름으로서, 마비감 및 고미가 제거된 구강붕해필름에 관한 것이고, 특히, 생산효율이 높으며 유연물질이 저감된 우수한 품질의 구강붕해필름에 관한 것이다.
본 발명의 유효성분인 도네페질(donepezil)은 하기의 화학식으로 표시되는 화합물인데, 도네페질 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 콜린작용제(cholinergic agent)로서 작용하고, 알츠하이머(Alzheimer) 형태의 치매(dementia) 치료제로 알려져 있다.
그의 제조방법으로는 유럽특허 제296560호(1988) 및 미국특허 제4895841호(1990) 등에 개시되어 있으며, 국내특허로는 제522574호, 제953038호, 제1062973호 등이 알려져 있다.
그의 염으로 옥살레이트 염은 공개특허 제10-2007-0116996호에 기재되어 있고, 말레이트 염은 공개특허 제10-2007-0083679호에 기재되어 있다.
그러나 도네페질 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 치매환자에게 투여되는 속성상, 일반적인 경구투여 제제, 예를 들면, 일반 정제나 캡슐로 한 경우, 복용시 저항감 또는 연하곤란의 문제로 인하여 복약순응도가 떨어질 수 있다. 이에, 이를 속붕해 제형, 예를 들면, 속붕해정(ODT) 또는 속붕해필름(ODF)로 하려는 시도가 행해져 왔으나, 약물 자체가 가지고 있는 고미, 마비감으로 인하여 지금까지 개발된 제형은 개선할 여지가 많으며, 따라서, 도네페질 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하면서도 고미와 마비감을 완전히 제거한 새로운 제형의 필요성이 대두된다.
이상과 같은 종래방법의 단점인 도네페질의 고미 및 마비 등의 마스킹을 완벽히 하고, 나아가 투여가 편리한 구강붕해필름 제제를 제공하고자 하는 것이 본 발명의 해결하고자 하는 과제이다.
본 발명은 도네페질 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 고미 및 마비감을 시클로덱스트린으로 1차 은폐한 후, 알긴산염을 사용하여 2차 은폐함으로서 고미와 마비감을 완전히 제거한, 복용이 편리한 구강붕해필름 제제를 제공한다.
본 발명에 따르면, 도네페질 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 고미 및 마비감을 은폐한 구강붕해필름 제제를 얻을 수 있다는 특장점이 있다.
본 발명에서 사용가능한 도네페질은 도네페질 유리 염기 또는 약학적으로 허용가능한 그의 산부가염(이하, 명세서에서는, 특별히 다르게 표시되지 않는 한, 도네페질 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 ‘도네페질’로 통칭한다)이 포함될 수 있으며, 예를 들어 염산염, 옥살산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염, 발레산염, 푸미르산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염을 들 수 있으며, 이 중에서 염산염이 가장 바람직하다.
한편, 본 발명자의 연구에 의하면, 도네페질은 pH 에 따라서, 유연물질 발생, 마비감 및 고미가 변화한다는 사실을 발견하였으며, 예를 들어, 도네페질 염산염의 경우, pH가 약 6.5 이하에서는 유연물질이 감소된다는 측면에서는 유리하지만, 마비감과 고미가 증대된다는 단점이 있고, pH 약 6.5를 초과하는 때에는 유연물질은 증가한다는 단점이 있지만 마미감 및 고미는 감소한다는 사실을 발견하였다.
즉, 제제설계상 유연물질의 측면에서는 pH 6.5보다 낮은 것이, 고미 또는 마비감의 측면에서는 pH 6.5를 초과하는 것이 유리하였는데, 위와 같이 서로 양립되는 성질은 단순히 pH를 조절하는 것만으로는 도네페질을 포함하는 속붕해 필름제형을 제조할 수 없다는 것을 의미한다.
이에 따라서, 본 발명자들은, 유연물질을 억제하면서도, 고미 및 마비감을 제거할 수 있는 새로운 수단에 대하여 예의 연구를 행한 결과, 놀랍게도, 2중 포접기술, 즉, 시클로덱스트린 또는 그의 유도체로 1차 포접한 후, 알긴산 또는 그의 유도체로 2차 포접하는 경우, 유연물질이 저감되며, 고미 및 마비감 또한 완전히 제거된다는 지견을 얻게 되었다.
따라서, 본 발명의 제 1 기술적 특징은, 도네페질 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 속붕해 필름으로서, 시클로덱스트린 또는 그의 유도체, 알긴산 또는 그의 염 및 필름형성 기제를 포함하는 치매 치료용 속붕해 필름제형임을 특징으로 한다.
구체적으로는, 본 발명에서는, 도네페질의 고미 및 마비의 은폐를 위하여 시클로덱스트린 또는 그의 유도체를 함유한다., 이때 α-, β-, γ-형 시클로덱스트린을 포함할 수 있으며, 바람직하기로는 β-시클로덱스트린을 사용할 수 있다. β-시클로덱스트린에는 히드록시프로필베타덱스를 포함할 수 있다.
시클로덱스트린은 유연물질의 발생을 억제하며, 마미감 및 고미를 억제할 수 있지만, 반대로, 필름제형의 전체적인 물성을 고려하는 경우, 과량사용시 점도가 증가(끈적임)하여 생산성이 급격하게 하락함을 발견하였다. 즉, 유연물질의 발생을 억제할 수 있는 범위로 사용하는 경우, 유연물질 억제, 마미감과 고미 감소라는 효과를 달성할 수 있지만, 궁극적인 최종 제형인 필름제를 제조하기는 어려웠으며, 필름제의 제조가 가능한 범위에서 시클로덱스트린을 사용하는 경우에는, 마비감과 고미 억제효과가 충분치 못하다.
그러나, 본 발명자의 지속적인 연구결과, 시클로덱스트린과 함께 알긴산 또는 그의 염을 동시에 사용하는 경우, 놀랍게도, 생산성에 큰 영향을 끼치지 않으면서도 유연물질을 억제하고, 또한, 마미감 및 고미를 완전히 차폐할 수 있다는 지견을 얻었다. 본 발명에서 사용할 수 있는 알긴산 또는 그의 염은, 예를 들면, 알긴산나트륨, 또는 알긴산칼슘 중에서 선택될 수 있다.
특히, 시클로덱스트린과 함께 알긴산 또는 그의 염을 동시에 사용하는 경우, 최종 제제를 제조한 후 약 4주간에 걸쳐 마비감이 점차 감소한다는 특징이 있다. 즉, 동일한 검체의 경우에도, 제조직후보다 제조후 4주후의 검체에서 마비감 및 고미가 아예 느껴지지 않는 수준에 이르는 것으로 보아, 시클로덱스트린과 알긴산 또는 그의 염의 동시 사용은, 경시적 변화에 의하여, 그 마비감과 고미의 차폐효과가 극대화 됨을 알 수 있으며, 이와 같은 효과는 종래에 전혀 알려지지 않았던 것이다.
즉, 이상을 종합하면, 필름제와 관련하여서, 시클로덱스트린을 사용하여 도네페질을 포접하는 것만으로는 유연물질의 감소 및 고미와 마비감의 차폐가 불가능하지만, 시클로덱스트린과 알긴산염을 동시에 사용함으로 인하여 필름제형의 최종 물성이 우수하면서도 유연물질을 억제하고, 고미와 마비감을 완전히 차폐하였다는 점에서, 본 발명은 종래의 기술과 차별화된다.
또한, 이와 같은 시클로덱스트린과 알긴산염의 상호작용은, 시클로덱스트린에 의한 1차 포접에 이은 알긴산염에 의한 2차 포접에 의한 것으로 추정된다.
본 발명에 있어서, 시클로덱스트린 및 알긴산염의 배합량은, 각각 유효성분에 대해서 중량%(w/w%)로서 약 1:0.5~1:8 및 1:05~1:4로 사용할 수 있다.
나아가, 유연물질 저감, 고미 및 마비감 차폐의 목적으로, 시클로덱스트린과 알긴산염의 동시 사용과 아울러, 크로스포비돈, 염화나트륨 및 디부틸히드록시톨루엔등의 성분을 단독 또는 조합하여 사용하는 경우, 보다 우수한 효과를 달성할 수 있다.
크로스포비돈, 염화나트륨 및 디부틸히드록시톨루엔의 배합비율은 각각 유효성분에 대해서 중량%(w/w%)로서 1:05~1:4, 1:1~1:6 및 1:0.0036~1:0.125의 범위로 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명은, 도네페질 또는 그의 산부가염과, 시클로덱스트린 또는 그의 유도체, 알긴산 또는 그의 염 및 필름형성 기제를 포함하는 치매치료용 구강붕해필름 제제에 관한 것이고, 나아가, 시클로덱스트린 또는 그의 유도체를 정제수에 녹인 용액에 도네페질 또는 그의 산부가염을 1차 포접시키고, 알긴산 또는 그의 염으로 2차 포접시켜 도네페질의 고미 및 마비를 은폐한 다음, 얻은 조액에 필름형성 기제를 투입하여 제조하는 치매 치료용 구강붕해필름 제제의 제조방법에 관한 것이다.
상기 필름 제제에는 추가적으로, 부형제, 현탁화제, 붕해제, 착색제, 감미제, 계면활성제, 가소제, 착향제, 활택제, 안정화제 및 용매를 포함할 수 있다.
현탁화제(suspending agent)로는 염화나트륨이 바람직하고, 붕해제로는 크로스포비돈과 산화티탄을 단독 또는 혼합하여 사용하는 것이 바람직하다. 붕해제는 총 필름제형 대비하여 약 1% w/w%까지 사용될 수 있으며, 붕해제로서 산화티탄을 사용하는 경우, 산화티탄: 활택제의 비율이 1:1~1:5로 사용될 수 있다.
착색제(coloring agent)로는 산화티탄, 황산산화철 또는 FD&C에서 추천된 색소가 총 필름제형 대비하여 약 1 %w/w 미만으로 포함될 수 있다.
감미제(sweetening agent)로는 구강에서 녹거나 용해될 수 있는 것으로, 수크랄로스, 수크로스, 덱스트로스, 과당, 포도당, 액체포도당 또는 말토스 중에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
계면활성제(sufactant)로는 폴리소르베이트 20, 80이 포함되며, 이중 안정한 제제를 위해서는 폴리소르베이트 20이 바람직하다.
가소제(plasticizers)로는 스트립(strip)의 유연성(flexibility)과 부서짐(brittleness)을 개선하기 위한 것으로, 글리세린(글리세롤), 농글리세린, 소르비톨, 프로필렌글리콜, 저분자량의 PEG, 디메틸-, 디에칠-, 디부틸프탈레이트와 같은 프탈레이트 중합체, 트리부틸-, 트리에틸- 또는 아세틸시트레이트와 같은 시트레이트 유도체, 트리아세틴 또는 피마자유 중에서 선택되며, 총 필름제형 대비하여 약 0-20 %w/w 범위 내에서 포함될 수 있다.
필름 크랙킹, 스프릿팅 및 필링을 고려하고, 약물의 흡수성을 고려하여, 본 발명에서는 글리세린과 소르비톨액을 혼합사용할 수 있다.
부형제(필름 기제)로 히프로멜로스, 히드록시프로필셀룰로스, 전분 또는 조절된 전부, 풀루란, 펙틴, 젤라틴, 카복시메틸셀룰로스 등이 포함될 수 있으며, 본 발명에서는 스트립의 안정한 형성을 위하여 풀루란을 사용하였다.
착향제(flavouring agent)로는 단독 혹은 혼합하여 사용할 수 있으며, 박하유(l-menthol), 계피유, 스피아민트유, 바닐라 및 코코아유, 커피, 초콜릿을 포함할 수 있다. 이 또한 맛의 은폐에 사용될 수 있으며, 총 필름제형 대비하여 약 10 %w/w까지 사용될 수 있다.
산화방지제(antioxident)로는 제제의 안정화를 위하여 디부틸히드록시톨루엔이 총 필름제형 대비하여 약 1 %w/w까지 포함될 수 있고, 기타 용제(solvents)로는 정제수 및/또는 에탄올이 포함될 수 있다.
침샘자극제(saliva stimulant agent)로는 형성된 스트립의 빠른 용해를 위해서 침의 생성을 증가시킬 수 있는 구연산, 말산, 유산, 아스코르빈산, 또는 주석산을 포함할 수 있다.
활택제(lubricant)로는 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이달실리콘디옥사이드, 마그네슘 실리케이트 중에서 선택하여 사용될 수 있다.
본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 기재한다. 하기의 비교예 및 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것 일뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[비교예 1-3]
[비교예 1]
도네페질 염산염 구강붕해필름의 기초처방을 설정하기 위한 주요부형제의 비교검토를 하여, 그 결과를 하기 표 1에 기재하였다.
| 배합목적 | 성분 | #1 | #2 | #3 | #4 | #5 | #6 | #7 | #8 | #9 | #10 | #11 | #12 | #13 | #14 | #15 | #16 | #17 | #18 |
| 주성분 | 도네페질염산염 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 |
| 필름형성제 | 풀루란 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 25.00 | 25.00 | 25.00 | 25.00 | 25.00 | 25.00 | 45.00 | 45.00 | 45.00 | 45.00 | 45.00 | 45.00 |
| 부형제 | 아비셀PH101 | 45.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 20.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 5.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 |
| 아비셀PH102 | 0.00 | 45.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 20.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 5.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | |
| 유당무수물(#200) | 0.00 | 0.00 | 45.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 20.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 5.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | |
| 히드록시프로필베타덱스 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 45.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 20.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 5.00 | 0.00 | 0.00 | |
| 알긴산나트륨 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 45.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 20.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 5.00 | 0.00 | |
| 염화나트륨 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 45.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 20.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 5.00 | |
| 붕해제 | 크로스포비돈 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 |
| 가소제 | 글리세린/소르비톨액 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 |
| 계면활성제 | 폴리소르베이트20/80 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 |
| 감미제 |
수크랄로스 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 |
| 아스파탐 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | |
| 착향제 |
l-멘톨 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 |
| 레몬향 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | |
| 총질량(%) |
100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | |
| 조액물성 |
상분리 | ○ | ○ | ○ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | ○ | ○ | ○ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | ○ | ○ | ○ | Ｘ | Ｘ | Ｘ |
| 성상 | 침전 | 침전 | 침전 | 양호 | 양호 | 양호 | 침전 | 침전 | 침전 | 양호 | 양호 | 양호 | 양호 | 양호 | 약한침전 | 양호 | 양호 | 양호 | |
| 필름물성 |
필름형성여부 | Ｘ | Ｘ | Ｘ | ○ | ○ | ○ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ |
| FOLDING TEST | - | - | - | 5 | 5 | 4 | - | - | - | 5 | 5 | 5 | 1 | 1 | 1 | 5 | 5 | 5 | |
Folding Test - 필름을 180도로 접었을 때 깨지거나, 부러지는 경향을 수치로 나타낸 것
1 = 1회 접었을 때 필름이 깨지거나 부러짐
2 = 2회 접었을 때 필름이 깨지거나 부러짐
3 = 3회 접었을 때 필름이 깨지거나 부러짐
4 = 4회 접었을 때 필름이 깨지거나 부러짐
5 = 5회 또는 5회 이상 접었을 때 필름이 깨지거나 부러짐
* 상분리 - 고형분과 액상이 균질하게 혼합되지 않고, 분리가 일어나는 현상
* 침전 - 조액 과정에서 1분 이상 방치 시, 고형분이 용기 바닥에 가라앉는현상
○ 주어진 항목 발생 × 주어진 항목 발생하지 않음
[비교실험결과] 상기 비교예로부터 주요부형제로 풀루란 5-45 중량%, 히드록시프로필베타덱스 5-45 중량%, 알긴산나트륨 5-45 중량%, 염화나트륨 5-45 중량%가 포함될 수 있음을 알 수 있다.
도네페질염산염의 화학적 특징은 다음 표 2와 같다.
| 유연물질발생 | 마비감 | 고미 | 생산성 | ||
| PH |
대략6.5이하 | 감소 | 증가 | 증가 | 중 |
| 대략6.5이상 | 증가 | 감소 | 감소 | 하락(조액중 덩어리 발생, 엿가락현상) | |
따라서, 기존의 제제와 생물학적 동등성이 유지되고(Cmax, AUC), 유연물질발생이 억제되며, 마비감 및 고미등 환자의 복용순응도가 뛰어나고, 상업적으로 대량 생산이 가능한 제품개발이 요구된다.
본 발명의 주요부형제 특징 - 상기 제제 연구의 목표를 달성하기 위해 하기 표 3의 주요부형제가 필수요소임을 알 수 있다.
| 유연물질발생 | 마비감 | 고미 | 조액공정난이도 | 생산성 | |
| 히드록시프로필베타덱스 | 억제(과량사용) | 억제, 강 | 억제 | 양호 | 급격하락, 끈적임 과량시 생산불가 |
| 알긴산나트륨 | · | 억제, 중 | · | 증가(정제수량 증가, 점도증가 →건조효율 하락) | 하락, 정제수과량, 필름깨짐, 질량편차, 과량시 생산불가 |
| 크로스포비돈 | · | 억제, 중 | 억제, 하 | 양호 | 하락, 필름성상요철 |
| 염화나트륨 | · | · | 억제 | 양호 | · |
| 디부틸히드록시톨루엔 | 억제 | - | - | - | - |
즉, 다섯가지 주요부형제의 적절한 조합일 때 마비감과 생산성을 확보할 수 있었다.
본 발명의 주요공정상의 특징 - 상기 제제 연구의 목표를 달성하기 위해, 특히 하기 공정이 필요함을 알 수 있다.
1) 주성분 포접 - 쓴맛, 마비감을 차폐하기 위해 히드록시프로필베타덱스로 1차 포접하고, 알기산나트륨으로 2차 포접공정을 갖는다.
2) 실온의 정제수 사용 - 유연물질발생 억제를 위해 50℃ 이하 또는 실온의 정제수를 사용한다.
[비교예 2]
본 발명의 주요 부형제 중 조합에 의한 최적비율을 도출하기 위한 비교실험을 실행하여, 그 결과를 하기 표 4 및 5에 기재하였다.
| 배합목적 | 성분 | CONTROL | #16 | #10 | #4 | #17 | #11 | #5 | #18 | #12 |
| 주성분 | 도네페질염산염 | 40.00 | 15.00 | 20.00 | 15.00 | 15.00 | 20.00 | 15.00 | 15.00 | 20.00 |
| 필름형성제 | 풀루란 | 25.00 | 45.00 | 25.00 | 5.00 | 45.00 | 25.00 | 5.00 | 45.00 | 25.00 |
| 부형제 |
히드록시프로필베타덱스 | 0.00 | 5.00 | 20.00 | 45.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 |
| 알긴산나트륨 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 5.00 | 20.00 | 45.00 | 0.00 | 0.00 | |
| 염화나트륨 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 5.00 | 20.00 | |
| 붕해제 | 크로스포비돈 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 |
| 가소제 | 글리세린/소르비톨액 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 |
| 계면활성제 | 폴리소르베이트20/80 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 |
| 감미제 |
수크랄로스 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 |
| 아스파담 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | |
| 착향제 |
l-멘톨 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 |
| 레몬향 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | |
| 총질량(%) |
100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | |
| 조액물성 |
상분리 | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ |
| 성상 | 양호 | 양호 | 양호 | 양호 | 양호 | 양호 | 양호 | 양호 | 양호 | |
| 필름물성 |
필름형성여부 | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ |
| FOLDING TEST | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | |
| 관능테스트 |
고미 및 마비감 | 1.1 | 2.1 | 2.2 | 3.1 | 2.1 | 2.2 | 3.4 | 2.2 | 3.1 |
| 식감(이물감/잔류감) | 4.1 | 4.2 | 4.1 | 4.1 | 4.1 | 4.2 | 4.1 | 4.2 | 4.2 | |
| 부작용(두통/구역감) | 1.2 | 2.1 | 3.2 | 4.8 | 2.3 | 4.2 | 4.9 | 2.1 | 3.1 | |
| 생산트러블 |
끈적임 | Ｘ | Ｘ | Ｘ | △ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ |
| 건조불균일 | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | △ | Ｘ | Ｘ | |
| 배합목적 | 성분 | CONTROL | #19 | #6 | #20 | #21 | #22 | #23 | #24 | #25 | #26 | #27 | #28 | |||
| 주성분 | 도네페질염산염 | 40.00 | 15.00 | 15.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | |||
| 필름형성제 | 풀루란 | 25.00 | 20.00 | 5.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | |||
| 부형제 |
히드록시프로필베타덱스 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 5.00 | 5.00 | 20.00 | 15.00 | 30.00 | 30.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | |||
| 알긴산나트륨 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 30.00 | 30.00 | 15.00 | 20.00 | 5.00 | 5.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | ||||
| 염화나트륨 | 0.00 | 30.00 | 45.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 15.00 | 20.00 | ||||
| 붕해제 | 크로스포비돈 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 20.00 | 10.00 | 5.00 | |||
| 가소제 | 글리세린/소르비톨액 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | |||
| 계면활성제 | 폴리소르베이트20/80 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | |||
| 감미제 |
수크랄로스 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | |||
| 아스파담 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | ||||
| 착향제 |
l-멘톨 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | |||
| 레몬향 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | ||||
| 총질량(%) |
100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | ||||
| 조액물성 |
상분리 | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | |||
| 성상 | 양호 | 양호 | 양호 | 양호 | 양호 | 양호 | 양호 | 양호 | 양호 | 양호 | 양호 | 양호 | ||||
| 필름물성 |
필름형성여부 | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | |||
| FOLDING TEST | 5 | 5 | 4 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | ||||
| 관능테스트 |
고미 및 마비감 | 1.1 | 3.1 | 3.9 | 4.5 | 4.5 | 4.5 | 4.5 | 4.5 | 4.5 | 4.7 | 4.7 | 4.7 | |||
| 식감(이물감/잔류감) | 4.1 | 4.1 | 3.9 | 4.1 | 4.2 | 3.9 | 4.1 | 4.1 | 4.1 | 4.2 | 4.1 | 4.2 | ||||
| 부작용(두통/구역감) | 1.2 | 3.2 | 3.2 | 4.5 | 4.5 | 4.5 | 4.5 | 4.5 | 4.5 | 4.7 | 4.6 | 4.6 | ||||
| 생산트러블 |
끈적임 | Ｘ |
Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | |||
| 건조불균일 | Ｘ | Ｘ | △ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | ||||
평가기준
상분리 : 표 1 기재사항과 같음
고미 마비감 : 1(강한 마비감), 2(마비됨), 3(조금 마비), 4(뭔가 느낌), 5(마비감 없음)
식감 : 1(이물감 강함), 2(이물감 있음), 3(약한 이물감), 4(뭔가 느낌), 5(이물감 없음)
부작용 : 1(두통, 구역감 심함), 2(두통, 구역감), 3(약간의 두통, 구역감), 4(뭔가 느낌), 5(부작용 없음)
기타 : ○ (주어진 항목 발생) × (주어진 항목 발생하지 않음)
[비교실험결과] 상기 비교예로부터 주요 부형제의 최적비율을 도출할 수 있으며, 특히 시클로덱스트린과 알긴산염을 함께 사용함에 의해서 고미 및 마비감이 완전히 제거됨을 알 수 있다.
상기와 같은 비교실험예로부터 주요 부형제 사용범위는 다음 표 6와 같이 요약된다.
| 번호 | 부형제 | 항목 | 범위 |
| 1. | 히드록시프로필 베타덱스 | API:HP-betadex 필름 무게 대비 |
1:0.5 ~ 1:8 4.0 ~ 33.33 w/w% |
| 2. | 알긴산나트륨 | API:Sodium alginate 필름 무게 대비 |
1:0.5 ~ 1:4 4.0 ~ 16.67 w/w% |
| 3. | 크로스포비돈 | API:crospovidone 필름 무게 대비 |
1:0.5 ~ 1:4 4.0 ~ 16.67 w/w% |
| 4. | 염화나트륨 | API:Sodium chloride 필름 무게 대비 |
1:1 ~ 1:6 8.0 ~ 25.0 w/w% |
| 5. | 풀루란 | API:Pullulan 필름 무게 대비 |
1:1 ~ 1:10 8.0 ~ 41.67 w/w% |
| 6. | 디부틸히드록시톨루엔 | API:BHT 필름 무게 대비 |
1:0.0036 ~ 1:0.125 0.03 ~ 0.5 w/w% |
| 7. | 가소제(글리세린, 소르비톨) | API:가소제 필름 무게 대비 |
1:0.3 ~ 1:4 2.4 ~ 16.67 w/w% |
1) 히드록시프로필베타덱스는 도네페질 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 원료물질의 열악한 관능성과 안정성을 향상시키기 위해 포접공정을 거쳤으며,
2) 알긴산나트륨은 관능성을 향상시킴과 동시에 필름 성상을 개선시켰음은 물론, 히드록시프로필베타덱스와 최적의 비율로 배합되어 관능성 및 생산성을 향상시켰고,
3) 또한, 크로스포비돈은 필름의 붕해 뿐만 아니라 관능성을 향상시켰으며,
4) 염화나트륨은 관능성을 향상시키고,
5) 필름을 형성함에 있어 풀루란의 비중이 큰 역할을 하며, 생산성에 최적화된 비중을 찾을 수 있었다.
6) 디부틸히드록시톨루엔은 여러 항산화제가 있지만 가장 효과적인 항산화제의 배합을 찾을 수 있었다.
7) 가소제는 소량 들어가면 필름이 깨지고 다량 들어가면 끈적여서 생산성이 낮았고, 최적의 비율을 찾아 생산성을 향상하였다.
[비교예 3]
추가하여, 본 발명의 주요 부형제의 배합성분인 산화티탄, 항산화제 및 활택제의 최적배합비율을 도출하기 위한 비교실험을 행하였으며, 그 결과를 표 7에 기재하였다.
| 배합목적 | 성분 | CONTROL(#26) | #29 | #30 | #31 | #32 | #33 | #34 | #35 | #36 | #37 | #38 | #39 | #40 | #41 | #42 | #43 | #44 |
| 주성분 | 도네페질염산염 | 10.00 | 9.50 | 9.00 | 8.50 | 8.00 | 9.47 | 9.40 | 9.25 | 9.00 | 8.95 | 8.45 | 7.45 | 6.45 | 8.95 | 7.95 | 6.45 | 4.45 |
| 필름형성제 | 풀루란 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 |
| 부형제 |
히드 록시 프로 필베 타덱 스 |
20.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 |
| 알긴산나트륨 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | 15.00 | |
| 염화나트륨 | 5.00 | 5.00 | 15.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | 20.00 | |
| 붕해제 |
크로스포비돈 | 20.00 | 20.00 | 10.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 |
| 산화티탄 | 0.00 | 0.50 | 1.00 | 1.50 | 2.00 | 0.50 | 0.50 | 0.50 | 0.50 | 0.50 | 0.50 | 0.50 | 0.50 | 0.50 | 0.50 | 0.50 | 0.50 | |
| 가소제 | 글리세린/소르비톨액 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 |
| 계면활성제 | 폴리소르베이트20/80 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 |
| 감미제 |
수크랄로스 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 |
| 아스파탐 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 |
|
| 착향제 |
l-멘톨 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 |
| 레몬향(스트로베리향,민트향) | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 |
|
| 향산화제 | BHT | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.03 | 0.10 | 0.25 | 0.50 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
| 활택제 |
마그네슘스테아레이트 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.50 | 1.00 | 2.00 | 3.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 |
| 탤크 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.50 | 1.50 | 3.00 | 5.00 | |
| 총질량(%) |
100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 | 100.00 |
|
| 조액물성 |
상분리 | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | ○ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | ○ |
| 성상 | 양호 | 양호 | 양호 | 양호 | 양호 | 양호 | 양호 | 양호 | 양호 | 양호 | 양호 | 양호 | 불량 | 양호 | 양호 | 양호 | 절전 |
|
| 필름물성 |
필름형성여부 | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | - | ○ | ○ | ○ | - |
| FOLDING TEST | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | - | 5 | 5 | 5 | - | |
| 붕해시간 | 1.5분이내 | 1분이내 | 50초이내 | 50초이내 | 40초이내 | 1분이내 | 1분이내 | 1분이내 | 1분이내 | 1분이내 | 1분이내 | 1분이내 | - | 1분이내 | 1분이내 | 1분이내 | - | |
| 총유연물질(80도/9일보존),기준1.0%이하 | 0.28 | 0.30 | 0.31 | 0.38 | 0.64 | 0.27 | 0.29 | 0.24 | 0.28 | 0.30 | 0.25 | 0.27 | - | 0.26 | 0.28 | 0.24 | - | |
| 관능테스트 |
고미 및 마비감 | 4.7 | - | - | 4.7 | - | - | - | 4.7 | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 식감(이물감/잔류감) | 4 | - | - | 4 | - | - | - | 4 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
| 부작용(두통/구역감) | 4.7 | - | - | 4.7 | - | - | - | 4.7 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
| 생산트러블 |
끈적임 | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | - | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | - | Ｘ | Ｘ | Ｘ | - |
| 건조불균일 | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | - | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | Ｘ | - | Ｘ | Ｘ | Ｘ | - | |
| 박리 | ○ | ○ | ○ | ○ | - | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | - | ○ | ○ | ○ | - | |
평가기준 : 표 1, 4 및 5의 기재와 동일하다.
[비교실험결과]
붕해제인 산화티탄은 고형분(필름) 총질량대비 0.5 %~2.0 % 함유가 바람직하며,
항산화제인 부틸히드록시톨루엔(BHT)는 고형분 총질량대비 0.03%~0.5 % 함유가 바람직하고,
활택제인 탤크는 총질량대비 0.5%~ 3.0%, 마그네슘 스테아레이트는 0.5% ~ 2.0% 함유가 바람직함을 알 수 있다.
[제제예 1]
하기 표 8의 조성과 함량으로 도네페질 구강붕해필름을 제조하였다.
| 원료명 | 10mg 허가량 |
| 도네페질염산염 | 10.00 |
| 히드록시프로필베타덱스 | 20.00 |
| 염화나트륨 | 17.00 |
| 크로스포비돈 | 10.00 |
| 산화티탄 | 0.50 |
| 알긴산나트륨 | 5.00 |
| 수크랄로스 | 적량 |
| 폴리소르베이트20 | 적량 |
| 글리세린(PALMERA G995) | 적량 |
| 소르비톨액 | 적량 |
| 풀루란 | 적량 |
| 황색산화철 | 적량 |
| L-멘톨 | 적량 |
| 디부틸히드록시톨루엔 | 0.05 |
| 에탄올 | 적량 |
| 정제수 | 200.00 |
(제조방법)
상기 처방량에 따라,
1) 히드록시프로필베타덱스를 50℃이하 또는 실온의 녹이고, 여기에 도네페질 염산염을 혼합한다(혼합물(1)).
2) 별도 SUS용기-1에서 에탄올과 디부틸히드록시톨루엔(BHT)을 용해시켜 혼합물(1)에 가하고 교반한다(혼합물(2)).
3) 다음, 혼합물(2)에 알긴산나트륨을 가하여 균질하게 교반, 혼합시킨 후,염화나트륨, 크로스포비돈 및 수크랄로스를 가하고 균질화한다(혼합물(3)).
4) 별도 SUS용기-2에서 50 ℃로 가열된 정제수에, 미리 분쇄된 황색산화철과 산화티탄 분산액을 혼합물(3)에 투입한다(혼합물(4)).
5) 별도 SUS용기-3에서 L-멘톨을 정제수에 녹여 용액을 혼합물(4)에 가하고, 폴리소르베이트 20을 가하여 용해시키고, 차례대로 필름형성 기제인 풀루란, 가소제인 글리세린과 소르비톨액을 가한다. 균질한 pH 4.0~5.7의 조액을 얻는다.
6) 기포를 제거한 후, 투여량에 맞추어 일정두께대로 코팅을 하고 일정규격사이즈로 컷팅 재단하여 완제품으로 한다.
[제제 실험예]
본 발명에 따른 제제예 1(도네페질염산염 구강붕해필름 10 mg)과 시판중에 있는 아리셉트에비스 정 10 mg을 각 10 명에게 투여한 후, 마비감, 식감(이물감/잔류감), 부작용(두통/구역감), 붕해시간 및 선호도 등을 비교한 실험결과를 평가기준(표 9)과 함께 하기 표 10에 기재하였다.
| 점수 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 마비감 | 강한마비감 | 마비됨 | 조금마비 | 뭔가느낌 | 마비감 없음 |
| 식감(이물/잔류감) | 이물감 강함 | 이물감 있음 | 약한 이물감 | 뭔가느낌 | 이물감 없음 |
| 부작용 (두통/구역감) |
두통, 구역감 심함 |
두통 구역감 | 약간의 두통, 구역감 | 뭔가느낌 | 부작용 없음 |
| 마비감 | 식감 (이물감/잔류감) |
부작용 (두통/구역질) |
붕해시간(초) | 선호도 | ||||||||||
| No. | 아리셉트에비스정 10mg | 제제예1 | No. | 아리셉트에비스정 10mg | 제제예1 | No. | 아리셉트에비스정 10mg | 제제예1 | No. | 아리셉트에비스정 10mg | 제제예1 | No. | 아리셉트에비스정 10mg | 제제예1 |
| 1 | 3 | 4 | 1 | 2 | 3 | 1 | 3 | 4 | 1 | 20 | 20 | 1 | ○ | |
| 2 | 3 | 5 | 2 | 1 | 4 | 2 | 2 | 4 | 2 | 20 | 20 | 2 | ○ | |
| 3 | 4 | 4 | 3 | 5 | 5 | 3 | 5 | 5 | 3 | 15 | 24 | 3 | ○ | |
| 4 | 3 | 5 | 4 | 2 | 4 | 4 | 5 | 5 | 4 | 23 | 20 | 4 | ○ | |
| 5 | 3 | 4 | 5 | 3 | 5 | 5 | 3 | 4 | 5 | 30 | 40 | 5 | ○ | |
| 6 | 4 | 4 | 6 | 5 | 5 | 6 | 4 | 4 | 6 | 10 | 30 | 6 | ○ | |
| 7 | 4 | 5 | 7 | 4 | 4 | 7 | 5 | 5 | 7 | 10 | 35 | 7 | ○ | |
| 8 | 4 | 5 | 8 | 2 | 2 | 8 | 2 | 5 | 8 | 23 | 30 | 8 | ○ | |
| 9 | 2 | 4 | 9 | 3 | 5 | 9 | 2 | 4 | 9 | 43 | 35 | 9 | ○ | |
| 10 | 3 | 5 | 10 | 2 | 3 | 10 | 3 | 5 | 10 | 25 | 20 | 10 | ○ | |
| 평균 | 3.30 | 4.50 | 평균 | 2.90 | 4.00 | 평균 | 3.40 | 4.50 | 평균 | 21.90 | 27.40 | 총 10명 |
총1명 |
총9명 |
| 표준편차 | 0.67 | 0.53 | 표준편차 | 1.37 | 1.05 | 표준편차 | 1.26 | 0.53 | 표준편차 | 9.78 | 7.59 | |||
[참고 실험예]
제제예 1에 대해서, 제조직후의 필름제형 및 제조한 후 4주가 지난 후의 필름제형에 대해서 위와 동일한 실험을 실시한 결과 하기의 표 11과 같았다.
| 마비감 | 부작용(두통/구역감) | ||||
| No. | 제조직후 | 4주후 | No. | 제조직후 | 4주후 |
| 1 | 4 | 5 | 1 | 4 | 5 |
| 2 | 5 | 5 | 2 | 4 | 5 |
| 3 | 4 | 5 | 3 | 5 | 5 |
| 4 | 5 | 5 | 4 | 5 | 5 |
| 5 | 4 | 5 | 5 | 4 | 5 |
| 6 | 4 | 5 | 6 | 4 | 5 |
| 7 | 5 | 5 | 7 | 5 | 5 |
| 8 | 5 | 5 | 8 | 5 | 5 |
| 9 | 4 | 5 | 9 | 4 | 5 |
| 10 | 5 | 5 | 10 | 5 | 5 |
| 평균 | 4.50 | 5.00 | 평균 | 4.50 | 5.00 |
| 표준편차 | 0.53 | 0.00 | 표준편차 | 0.53 | 0.00 |
(견해)
알긴산나트륨이 추가된 본 발명의 제제 제형의 특성상 시간이 지날수록 마비감이 감소하는 경향이 있으며, 동일한 검체임에도 불구하고 마비감, 식감, 부작용 등에서 많은 개선이 있음이 확인되었다.
Claims (10)
- 유효성분으로서 도네페질 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 시클로덱스트린 또는 그의 유도체, 및 알긴산 또는 그의 염, 및 필름형성 기제를 포함하는 치매 치료용 구강붕해필름 제제.
- 청구항 1에 있어서, 도네페질 또는 그의 산부가염은 염산염, 옥살산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염, 발레산염, 푸미르산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염 또는 톨루엔설폰산염 중에서 선택되어 포함한 필름 제제.
- 청구항 1에 있어서, 시클로덱스트린 또는 그의 유도체는 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 또는 γ-시클로덱스트린 중에서 선택되어 포함한 필름 제제.
- 청구항 3에 있어서, 시클로덱스트린은 β-시클로덱스트린이고, 유효성분대비 1:0.5~1:8 중량비로 포함된 필름 제제.
- 청구항 1에 있어서, 알긴산 또는 그의 염은 알긴산나트륨 또는 알긴산칼슘 중에서 선택되어 포함된 필름 제제.
- 청구항 5에 있어서, 알긴산염은 알긴산나트륨이고, 유효성분대비 1:0.5~1:4 중량비로 포함된 필름 제제.
- 청구항 1에 있어서, 추가하여 부형제, 현탁화제, 붕해제, 착색제, 감미제, 계면활성제, 가소제, 착향제, 안정화제, 활택제 및 용매 중에서 선택되어 포함된 필름 제제.
- 청구항 7에 있어서, 붕해제가 산화티탄인 것을 특징으로 하는 필름 제제.
- 청구항 8에 있어서, 산화티탄:활택제의 함량비가 1:1 내지 1:5인 것을 특징으로 하는 필름 제제.
- 시클로덱스트린 또는 그의 유도체를 정제수에 녹인 용액에 도네페질 또는 그의 산부가염을 1차 포접시키고, 알긴산 또는 그의 염으로 2차 포접시켜 도네페질의 고미 및 마비를 은폐한 다음, 이 용액에 부형제, 현탁화제, 붕해제, 착색제, 감미제, 계면활성제, 가소제, 착향제, 안정화제 및 용매를 가하여 용해시키고 균질화하여 얻은조액에 필름형성 기제를 투입하여 제조하는 치매 치료용 구강붕해필름 제제의 제조방법.
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
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