KR102318249B1 - 도네페질 이온성 액체 및 이의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 도네페질 이온성 액체 및 이의 용도 관한 것이다. 본 발명의 이온성 액체는 도네페질의 용해도 및 피부투과도가 증가한 것으로서, 이를 포함하는 약학적 조성물은 여러가지 조건에 보관할 때에도 도네페질의 결정이 생성되지 않고 무정형을 유지하여 안정성과 효능이 우수하면서도 다양한 제형에 적용될 수 있다.

Description

도네페질 이온성 액체 및 이의 용도{Donepezil ionic liquid and use thereof}

본 발명은 도네페질 이온성 액체 및 이의 용도 관한 것이다.

알츠하이머 질환은 치매를 일으키는 가장 흔한 퇴행성 뇌질환으로 인지기능 저하뿐만 아니라 성격변화, 초조행동, 우울증 등의 증상이 동반되며 말기에 이르면 신경학적 장애 또는 신체적 합병증 등이 나타나게 된다. 이를 치료하는 약물로서 도네페질이 사용되고 있으며 도네페질 염산염의 형태를 함유한 정제 제형으로 시판되고 있다.

도네페질은 아세틸콜린에스테라제(AChE; acetylcholinesterase) 억제제(inhibitor)로서 알츠하이머 질환의 경도, 중증도 이상의 치매 치료에 사용된다. 두뇌 속의 콜린 작동성(cholinergic) 신경계 장애가 보고되고 있는 알츠하이머병에 있어서 도네페질과 같은 AChE 억제제는 두뇌 속에 아세틸콜린을 증가시켜 뇌 속의 콜린 작동성신경을 활성화 한다. 현재 상용적으로 사용되고 있는 도네페질의 제제는 정제(tablet; 알약) 형태이고, 경구제 형태로 알츠하이머병 환자에게 처방 되어 지고 있다.

그러나 일반적으로, 경구제로서의 아세틸콜린에스테라제 저해제는 부작용이 심하고, 특히 간기능 장애나 소화기 장애 등의 문제점에 대한 보고가 있다. 상기 부작용이 일어나는 원인은 일반적으로 경구제는 간장으로의 일차통과 효과를 피하는 것이 불가능하고 그 결과 간 기능에 영향을 주기 쉬우며, 소화관 내에서 고농도로 존재하기 때문에 소화관에서 부작용이 나타나기 쉽다는 점을 들 수 있다. 또한, 경구제의 경우는 투여 후의 약물의 혈중농도변화에 있어서, 투여 후 도달하는 최대 혈중농도와 24 시간 후(다음 번 투여 시)의 혈중농도의 비가 크기 때문에, 혈중농도를 부작용이 나타나는 농도까지 도달 시키지 않으면서 장기간에 걸쳐 치료효과를 유지하는 것이 용이하지 않는 문제가 있다.

특히, 대부분의 알츠하이머 환자들은 약물 복용을 거부하거나 연하곤란증으로 인하여 약물을 삼키거나 씹는데 어려움이 따른다. 그러나 시판되고 있는 도네페질 염산염은 특유의 자극적이고 아린 맛으로 인하여 정상적인 약물 복용에 어려움이 있다.

이에 따라, 도네페질 약물 적용에 있어 약물 순응도를 높일 수 있는 제제 및 제형의 개발이 지속적으로 요구되고 있다.

한국등록특허 제10-1770675호 한국등록특허 제10-1553207호

본 발명의 목적은 도네페질 및 코포머를 포함하는 도네페질 이온성 액체를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 도네페질 이온성 액체를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 도네페질 이온성 액체의 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일 측면은 도네페질 및 코포머를 포함하며, 상기 코포머는 아디프산(adipic acid), 말산(malic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 타르타르산(tartaric acid) 및 바닐린(vanillin)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것인, 도네페질 이온성 액체에 관한 것이다.

구체적으로, 상기 도네페질 및 코포머는 100:1 내지 1:4의 중량비로 포함될 수 있으며, 더욱 구체적으로 10:1 내지 1:2의 중량비로 포함될 수 있다.

또한 구체적으로, 상기 이온성 액체는 -30 내지 150℃에서 유동상태인 것일 수 있다.

본 발명에서, 도네페질(donepezil) 또는 그의 염은 그 화학명이 2-[(1-벤질-4-피페리디닐)메틸]-5,6-디메톡시인단-1-온이며, 알츠하이머 및 치매 치료를 위한 약물로 사용되는 아세틸콜린에스테라제 저해제이다.

본 발명에서, '이온성 액체(ionic liquid)'는 종류 이상의 고체로 구성된 상온에서 액체상태 또는 유동성 고체를 의미하며 이온성 액체를 구성하는 각각의 고체는 서로 구별되는 물리화학적 특징, 예를 들면, 분자량, 분자구조, logP, 녹는점, 또는 흡열량 등을 가지고 있다. 본 발명의 도네페질 이온성 액체는 구조적으로 수소결합 또는 이온결합을 할 수 있는 작용기를 가지고 있고 이들 결합이 가능한 코포머들과의 상호작용을 통해 이온성 액체를 형성한다.

본 발명에서, '코포머(coformer)'는 약물 주성분인 도네페질과 함께 작용, 반응 또는 결합하여 도네페질 이온성 액체를 형성할 수 있는 물질을 말한다. 아디프산, 말산, 말론산, 숙신산, 타르타르산, 바닐린 등의 화합물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 도네페질과 함께 공형성(coform) 되어 이온성 액체를 형성할 수 있는 물질이면 제한없이 포함될 수 있다.

본 발명 일 실시예에서는 시판되는 도네페질 원료의약품 대비 본 발명의 이온성 액체 전부의 용해도가 현저히 우수함을 확인하였으며(표 3), 피부투과도 역시 현저히 우수함을 확인하여(도 4), 경구투여제, 주사제 형태 뿐 아니라 경피로의 약물 투여 역시 효과적으로 적용할 수 있음을 확인하였다.

본 발명의 다른 일 측면은 상기 도네페질 이온성 액체를 포함하는 알츠하이머 또는 치매의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.

도네페질은 종래 알츠하이머 및 치매 치료 및 이의 증상을 경감시키기 위한 약물로 활용되고 있으며, 본 발명의 도네페질 이온성 액체를 포함하는 약학적 조성물 역시 알츠하이머 또는 치매의 예방 또는 치료용도로 적용될 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 약학적 제형으로 제조될 수 있다. 제형의 제조에 있어서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명 도네페질 이온성 액체의 활성을 저해하지 않는 범위 내에서 추가적으로 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.

상기 약학적으로 허용가능한 담체는 통상적으로 사용되는 것들, 예컨대 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제, 기타 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여는 약학적으로 유효한 양을 투여할 수 있다. "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 예방 또는 치료하기에 충분한 양을 의미한다. 유효 용량 수준은 제제화 방법, 환자의 상태 및 체중, 환자의 성별, 연령, 질환의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간, 배설 속도, 반응 감응성 등과 같은 요인들에 따라 당업자에 의해 다양하게 선택될 수 있다. 유효량은 당업자에게 인식되어 있듯이 처리의 경로, 부형제의 사용 및 다른 약제와 함께 사용할 수 있는 가능성에 따라 변할 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 경구 투여제의 경우 일반적으로 성인에게 1일에 체중 1 ㎏당 본 발명의 조성물을 1일 0.0001 내지 100 ㎎/㎏으로, 구체적으로 0.001 내지 100 ㎎/㎏으로 투여할 수 있으나, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

본 발명의 약학적 조성물은 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여(예를 들어, 도포 또는 정맥 내, 피하, 복강 내 주사)할 수 있으나 경구 투여가 바람직하다. 질염의 예방 및 치료를 위해서는 질 내로 투여할 수 있다. 경구 투여를 위한 고형제제에는 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 연질캡슐제, 환제 등이 포함될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 에어로졸 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제로는 각각 통상의 방법에 따라 멸균된 수용액, 액제, 비수성용제, 현탁제, 에멀젼, 점안제, 안연고제, 시럽, 좌제, 에어로졸 등의 외용제 및 멸균 주사제제의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 바람직하게는 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 안연고제, 점안제, 파스타제 또는 카타플 라스마제의 약학적 조성물을 제조하여 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 국소 투여를 위한 제제는 임상적 처방에 따라 무수형 또는 수성형일 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.

구체적으로, 본 발명의 상기 약학적 조성물은 경피흡수형 제제일 수 있다. 또한, 경피흡수형 제제로서 패치 또는 필름 형태일 수 있다. 본 발명 일 실시예에서는 경피흡수형 제제로 적용된 상태에서도 우수한 피부투과도를 나타냄을 확인하였는 바(도 6), 표면에 부착될 수 있는 형태로 적용 가능하다. 상기 표면은 신체 모든 부위의 피부, 입 안 표면 등이 있으며, 특정 부위에 한정되지 않는다.

통상 패치제의 경우, 주성분(주약)이 패치제의 첨가제에 균일하게 분포되어 일정 기준을 방출 특성을 나타내지만, 유통 중 또는 보관 중에 시간이 경과함에 따라 주성분이 결정으로 석출되면서 원하는 약효를 나타내지 못하는 등 안정성(stability)이 불량한 것이 문제가 되고 있다. 그러나 본 발명의 이온성 액체는 약물이 무정형(amorphous) 형태를 유지하면서 경시적인 변화에도 결정이 생성되지 않고 무정형 상태를 계속 유지시키므로 초기의 방출 특성을 계속 유지할 수 있어 안정성이 우수하고 요출 및 피부 투과도가 우수한 장점이 있다.

본 발명의 또 다른 일 측면은 상기 도네페질 이온성 액체를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머 또는 치매의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다. 본 발명에서 '도네페질 이온성 액체'등의 용어는 상기에서 설명한 바와 동일하다.

상기 대상체는 동물을 말하며, 전형적으로 본 발명의 약학적 조성물을 이용한 치료로 유익한 효과를 나타낼 수 있는 포유동물일 수 있다. 이러한 대상체의 바람직한 예로 인간과 같은 영장류가 포함될 수 있다. 또한 이와 같은 대상체들에는 알츠하이머 또는 치매의 증상을 갖거나 이와 같은 증상을 가질 위험이 있는 대상체들이 모두 포함될 수 있다.

본 발명의 또 다른 일 측면은 도네페질; 및 아디프산(adipic acid), 말산(malic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 타르타르산(tartaric acid) 및 바닐린(vanillin)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 코포머를 혼합하는 단계를 포함하는, 도네페질 이온성 액체의 제조방법에 관한 것이다. 구체적으로, 상기 도네페질 및 코포머는 100:1 내지 1:4의 중량비로 포함될 수 있으며, 더욱 구체적으로 10:1 내지 1:2의 중량비로 포함될 수 있다.

또한 구체적으로, 상기 이온성 액체는 -30 내지 150℃에서 유동상태인 것일 수 있다.

본 발명 일 실시예에서는 도네페질; 및 아디프산(adipic acid), 말산(malic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 타르타르산(tartaric acid) 및 바닐린(vanillin)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 코포머를 혼합하는 단계를 포함하는 제조방법을 통해 도네페질 이온성 액체를 제조하였으며, 상기 도네페질 이온성 액체가 우수한 용해도 및 피부투과도를 나타냄을 확인하였다.

이에 따라, 상기와 같은 제조방법을 이용하여 도네페질 이온성 액체를 제조하여 알츠하이머 또는 치매의 예방 및 치료에 활용할 수 있다.

본 발명의 도네페질 이온성 액체는 기존의 도네페질에 비해 용해도 및 피부투과도가 현저히 증가된 것으로서 복약 순응도를 높일 수 있다. 특히, 높은 피부투과도를 나타내므로 경피흡수를 통해 약물 투여가 가능하므로 약물 복용에 어려움이 있는 알츠하이머 또는 치매 환자에 개선된 치료 효과를 나타낼 수 있다.

도 1은 비교예 및 실시예 4을 포함하여 제조한 경피흡수제제를 나타낸 것이다(좌 : 비교예 패치 , 우 : 실시예 4 패치).
도 2는 시차주사열량 분석을 통해 본 발명의 실시예 2 내지 7이 모두 상온에서 유동성을 나타냄을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 4의 이온성 액체의 온도에 따른 상태 변화를 관찰한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 코포머(coformer)의 종류에 따른 피부투과도를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 도네페질 및 말론산 비율에 따른 피부투과도를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 비교예 1 및 실시예 4을 각각 포함하여 제조한 경피흡수제제의 피부투과도를 측정한 결과를 나타낸 것이다(DNP raw patch: 비교예 1 포함 경피흡수제제, DNP-MA IL patch: 실시예 4 포함 경피흡수제제).

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. 도네페질-말론산(1:1) 이온성 액체의 제조

도네페질 (구입처: 페리고) 100mg 및 말론산 100mg을 유발에 넣고, 유봉으로 30분간 분쇄 및 혼합하여 조성물을 제조하였다.

실시예 2. 도네페질-아디프산(1:1) 이온성 액체의 제조

도네페질 (구입처: 페리고) 100mg 및 아디프산 100mg을 에탄올(EtOH) 용매(1mL)에 투입 및 25℃에서 약 30분간 교반하여 도네페질과 아디프산이 용해된 혼합 용액을 제조하였다. 상기 용액을 60℃에서 24시간 동안 건조 오븐에서 용매를 증발 시킨 후 도네페질-아디프산(1:1) 이온성 액체를 수득하였다.

실시예 3. 도네페질-말산(1:1) 이온성 액체의 제조

도네페질 (구입처: 페리고) 100mg 및 말산 100mg을 에탄올(EtOH) 용매(1mL)에 투입 및 25℃에서 약 30분간 교반하여 도네페질과 말산이 용해된 혼합 용액을 제조하였다. 상기 용액을 60℃에서 24시간 동안 건조 오븐에서 용매를 증발 시킨 후 도네페질-말산(1:1) 이온성 액체를 수득하였다.

실시예 4. 도네페질-말론산(1:1) 이온성 액체의 제조

도네페질 (구입처: 페리고) 100mg 및 말론산 100mg을 에탄올(EtOH) 용매(1mL)에 투입 및 25℃에서 약 30분간 교반하여 도네페질과 말론산이 용해된 혼합 용액을 제조하였다. 상기 용액을 60℃에서 24시간 동안 건조 오븐에서 용매를 증발 시킨 후 도네페질-말론산(1:1) 이온성 액체를 수득하였다.

실시예 5. 도네페질-숙신산 이온성(1:1) 액체의 제조

도네페질 (구입처: 페리고) 100mg 및 숙신산 100mg을 에탄올(EtOH) 용매(1mL)에 투입 및 25℃에서 약 30분간 교반하여 도네페질과 숙신산이 용해된 혼합 용액을 제조하였다. 상기 용액을 60℃에서 24시간 동안 건조 오븐에서 용매를 증발 시킨 후 도네페질-숙신산(1:1) 이온성 액체를 수득하였다.

실시예 6. 도네페질-타르타르산(1:1) 이온성 액체의 제조

도네페질 (구입처: 페리고) 100mg 및 타르타르산 100mg을 에탄올(EtOH) 용매(1mL)에 투입 및 25℃에서 약 30분간 교반하여 도네페질과 타르타르산이 용해된 혼합 용액을 제조하였다. 상기 용액을 60℃에서 24시간 동안 건조 오븐에서 용매를 증발 시킨 후 도네페질-타르타르산(1:1) 이온성 액체를 수득하였다.

실시예 7. 도네페질-바닐린(1:1) 이온성 액체의 제조

도네페질 (구입처: 페리고) 100mg 및 바닐린 100mg을 에탄올(EtOH) 용매(1mL)에 투입 및 25℃에서 약 30분간 교반하여 도네페질과 바닐린이 용해된 혼합 용액을 제조하였다. 상기 용액을 60℃에서 24시간 동안 건조 오븐에서 용매를 증발 시킨 후 도네페질-바닐린(1:1) 이온성 액체를 수득하였다.

실시예 8 내지 13. 도네페질-말론산 비율별 이온성 액체의 제조

도네페질 및 말론산을 하기 표에 나타낸 비율별로 에탄올(EtOH) 용매(1mL)에 투입 및 25 ℃에서 약 30분간 교반하여 도네페질과 말론산이 용해된 혼합 용액을 제조하였다. 상기 용액을 60 ℃에서 24시간 동안 건조 오븐에서 용매를 증발 시킨 후 하기 표 1의 실시예 8 내지 13의 이온성 액체를 수득하였다.

비교예 1. 도네페질 원료

시중에 판매하는 도네페질 원료를 비교예 1로 사용하였다.

비교예 2. 도네페질 염산염

시중에 판매하는 도네페질 염산염 원료를 비교예 2로 사용하였다.

제조예 1. 경피흡수제제의 제조

비교예 3 및 실시예 14를 다음과 같이 제조하였다.

실시예 14는 하기 표 2에 표시된 성분 및 함량에 따라 균질하게 혼합하였으며(도네페질, 말론산, 폴리이소부티렌, 부틸화 히드록시톨루엔, 미네랄 오일 및 탄화수소 수지 (Regalite R1100)), 비교예 3 패치는 도네페질 원료, 폴리이소부티렌, 부틸화 히드록시톨루엔, 미네랄 오일 및 탄화수소 수지 (Regalite R1100)를 믹서를 사용하여 균질하게 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 6시간 방치하여 기포를 제거한 다음, 이형지에 적당량 도포하고 50℃에서 2시간, 70℃에서 30분간 건조시켰다. 이후 보호층 (backing membrane)을 부착하여 경피흡수제제를 제조하였다.

도 1에 나타난 바와 같이, 도네페질 원료를 이용한 비교예 패치는 탁한 색상 및 균일하지 않은 약물 분포를 나타내면서 다량의 기포로 인하여 표면에 불균일하게 부착되었으나, 도네페질 이온성 액체를 이용하여 제조한 실시예 14 패치의 경우 투명한 색상을 나타내었으며 균일하게 약물이 분포되어 표면에 잘 흡착됨을 나타내었다.

상기와 같은 결과는 본 발명의 도네페질 이온성 액체를 포함하는 경피흡수제제가 기존의 패치에 비해 약물이 무정형(amorphous) 형태를 유지하면서 경시적인 변화에도 결정이 생성되지 않고 무정형 상태를 계속 유지시키므로 안정성이 우수하고 초기의 방출 특성을 계속 유지할 수 있으며 표면에 잘 부착하여 약물 전달 효과를 높일 수 있음을 나타내는 것이다.

실험예 1. 시차주사열량 분석

시차주사열량계 (DSC auto Q2000, TA instrument, New castle, USA)를 사용하여 시료의 열적 거동을 확인하였다. 구체적으로, 3 내지 6 mg의 모든 검체를 정확하게 달고 알루미늄 팬에 봉인했다. 10 ℃/min의 열 속도 및 40mL/min의 질소 유속에서 측정하였고 온도 범위는 -60℃ ~ 250℃ 사이에서 물질마다 적절한 범위를 선택하였다.

측정 결과 각 실시예 2 내지 7 모두 상온 이하에서 유리전이온도 (Tg, Glass transition temperature)를 갖는 것을 확인하였으며, 이는 페이스트 상태 또는 액체 상태로 유동성을 갖는다는 점을 의미한다(표 3 및 도 2).

실험예 2. 온도에 따른 상태변화 확인

온도에 따른 상태변화를 확인하기 위하여, 샘플의 온도 조절이 가능한 현미경(Hot stage microscopy)을 이용하여 관찰하였다. 사용 모델은 Axio scope (A1, Carl zeiss, Oberkochen, Germany)이고 현미경 카메라 (Axio cam MRc, Carl zeiss, Oberkochen Germany)를 사용하여 200배 배율로 수행하였다. 온도 조절이 필요한 경우 5℃/min 의 가열 속도로 온도를 조절하였다.

구체적으로, 상기 실시예 4의 이온성 액체의 온도에 따른 상태 변화를 확인하였으며, 각각 32℃ (a), 50℃ (b), 75℃ (c), 100℃ (d), 122.5℃ (e), 140℃ (f)의 온도에서 측정하였다.

그 결과, 도 3에 나타난 바와 같이 32℃((a))부터 이미 액체 상태 또는 유동성을 갖는 페이스트 상태임을 관찰하였는 바, 이는 도네페질의 녹는점인 94~99℃ 및 말론산의 녹는점인 135~140℃ 에서의 상태와 큰 차이를 나타내지 않음을 확인하였다.

이는 본 발명의 이온성 액체가 도네페질에 대해 고온의 온도를 가하거나, 유기용매를 가하지 않더라도 약물 흡수를 향상시키기 위한 액체 성상을 수득함으로써 약물의 유효성분이 변형되지 않도록 할 수 있음을 시사한다.

실험예 3. 용해도 시험

실시예 2 내지 7 에서 얻은 도네페질 이온성 액체 및 비교예(도네페질 원료)에 대해 용해도 시험을 수행하였다. 구체적으로, 도네페질 50mg에 해당하는 시료 100mg (도네페질 원료는 50mg) 을 증류수 0.5mL에 넣고(100mg/mL의 농도) 실온에서 Rotator (CRT-350, Lab companion) 를 이용하여 50rpm의 속도로 24시간 동안 교반하였다. 2시간마다 확인하여 이미 투명하게 용해된 샘플에는 추가로 100mg의 시료를 투입하였다. 1:1 이상 녹는 경우에는 더 이상 실험을 진행하지 않았다.

용해도 결과는 하기 미국약전의 용해도 기준표에 따라 분류하였다.

상기 미국약전 용해도 기준표에 따른 용해도 시험 결과는 하기 표 5에 나타난 바와 같다.

상기 표 5에 나타난 바와 같이, 비교예 1의 도네페질 원료(용해도 74.55μg/mL) 는 녹지 않음으로 나타난 것에 비해 실시예 2 내지 7은 비교예 1 에 비해 최소 60 배 이상 용해도가 높은 것으로 나타났다.

특히, 실시예 2 내지 6의 경우 시판되는 제품의 성분인 비교예 2의 도네페질 염산염에 비교해서도 우수한 용해도를 나타내었다. 이 중에서도 실시예 3, 4 및 6의 경우 1g/mL 이상의 용해도로서 '썩 잘 녹는다' (대한약전) 또는 'Very soluble' (USP) 에 해당됨을 확인하였다.

실험예 4. 피부투과도 측정

4-1. 코포머(coformer)의 종류에 따른 피부투과도 측정

코포머의 종류를 달리하여 각각 합성한 실시예 2 내지 7의 이온성 액체 및 비교예(도네페질 원료)를 대상으로 피부투과도 시험을 수행하였다. 구체적으로, 인공 피부에 각각의 이온성 액체를 1x1cm의 이형지(Release liner)에 적당량 도포하여 피부에 부착한 후 프란츠 셀(Franz cell)에 클램프로 고정하였다. 경피흡수제제를 사용하는 경우에는 1x1cm로 절개하여 피부에 부착하여 사용하였다. 리셉터에는 등장 인산염 완충용액 (pH 7.4)를 넣고 32.5℃로 유지시키며 마그네틱 교반기로 300rpm으로 교반하며 0, 2, 4, 8, 12, 24 시간에 시료를 1mL 채취하고(패치의 피부투과도 시험은 0, 2, 6, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168 시간에 채취) 다시 등장 인산염 완충용액을 채워 넣었다. 얻어진 시료는 하기 분석조건으로 고속액체 크로마토그래피 및 자외부흡광광도계를 이용하여 정량하였다. 분석조건은 아래와 같다.

<분석조건>

컬럼 : Phenomenex, 250*4.6*5, C18 column

이동상 : 0.1M PBS pH 2.7 solution : Acetonitrile : Methanol = 50 : 20 : 30

온도 : 25℃

샘플 주입량 : 20μL

자외부 흡광파장 : 268nm

분석시간 : 7 분

그 결과, 도 4에 나타난 바와 같이 비교예 1은 24시간이 경과하도록 피부투과도가 거의 나타나지 않은 반면, 실시예 2 내지 7의 이온성 액체는 24시간 경과 후 비교예 1에 비해 최소 8 배 이상의 피부투과도를 나타내었다.

특히, 실시예 4의 경우 12시간 만에 1,509μg/cm²의 피부투과도를 나타내었으며, 이는 동일 시간에서 비교예 1에 비해 약 14 배 이상의 피부투과도를 나타낸 것이다.

상기와 같은 결과는 본 발명의 이온성 액체가 우수한 피부투과도를 나타냄을 확인한 것으로서, 비교예 1에서는 적용이 불가능한 경피로의 약물 투여방법이 본 발명의 이온성 액체로는 적용될 수 있음을 나타내는 것이다.

4-2. 도네페질 및 말론산 비율을 달리한 이온성 액체의 피부투과도 측정

실시예 8 내지 13에서 각각 제조된 이온성 액체 및 비교예(도네페질 원료)를 대상으로 피부투과도를 측정하였다. 구체적인 피부투과도 시험은 상기 4-1에 기재된 방법과 동일하게 수행하였다.

그 결과, 도 5에 나타난 바와 같이 말론산의 비율이 변화되더라도 실시예 8 내지 13의 모든 군에서 비교예 1에 비해 우수한 피부투과도를 나타냄을 확인하였다. 특히, 말론산의 비율이 증가할수록 피부투과도가 증가됨을 확인하였다.

제조예 1을 통해 제조한, '비교예 3의 경피흡수제제' 및 '실시예 14의 경피흡수제제'의 피부투과도를 측정하였다. 구체적인 피부투과도 시험은 상기 4-1에 기재된 방법과 동일하게 수행하였다.

그 결과, 도 6에 나타난 바와 같이 비교예 3의 경피흡수제제에 비해 이온성 액체를 포함하는 실시예 14의 경피흡수제제의 피부투과도가 약 6 배 이상 높게 나타남을 확인하였는바, 패치 제형의 경피흡수제제에 적용하더라도 우수한 피부투과도를 나타낼 수 있음을 확인하였다.

전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.

본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (9)

1. 도네페질 및 코포머를 1:1 내지 0.4의 중량비로 포함하며,
   상기 코포머는 아디프산(adipic acid), 말산(malic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 타르타르산(tartaric acid) 및 바닐린(vanillin)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것인, 경피투여용 도네페질 이온성 액체.
2. 삭제
3. 삭제
4. 제1항에 있어서, 상기 이온성 액체는 -30 내지 150℃에서 유동상태인 것인, 도네페질 이온성 액체.
5. 제1항 및 제4항 중 어느 한 항의 이온성 액체를 포함하는, 알츠하이머 또는 치매의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
6. 제5항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 경피흡수형 제제인 것인, 알츠하이머 또는 치매의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
7. 제6항에 있어서, 상기 경피흡수형 제제는 패치 또는 필름 형태인 것인, 알츠하이머 또는 치매의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
8. 도네페질; 및
   아디프산(adipic acid), 말산(malic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 타르타르산(tartaric acid) 및 바닐린(vanillin)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 코포머를 1:1 내지 0.4의 중량비로 혼합하는 단계를 포함하는, 경피투여용 도네페질 이온성 액체의 제조방법.
9. 삭제

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