BR112020017468A2 - Forma de dosagem oral com cacau livre de teobromina - Google Patents

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BR112020017468A2
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oral
weight
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BR112020017468-8A
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Thomas Hille
Gabriel Wauer
Frank Seibertz
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Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
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Abstract

são divulgadas formas de dosagem estáveis para administração oral de substâncias farmacêuticas ativas, nas quais uma sensação de sabor desagradável, provocada através da liberação da substância farmacêutica ativa e/ou dos adjuvantes nas cavidades bucal e faringe do paciente, é mascarada através do uso de cacau livre de teobromina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMA DE DOSAGEM ORAL COM CACAU LIVRE DE TEOBROMINA".
OBJETO DO PEDIDO
[001] A presente invenção refere-se a formas de dosagem para administração oral de substâncias ativas farmacêuticas, nas quais uma sensação de sabor desagradável é mascarada pelo uso de cacau livre de teobromina. No caso das formas de dosagem mencionadas trata-se de formas de dosagem que liberam a substância ativa nas cavidades oral e faringe. As sensações de sabor a serem mascaradas são atribuídas a uma ou várias substâncias farmacêuticas ativas, um ou vários adjuvantes, ou uma combinação de substância(s) farmacêutica(s) ativa(s) com adjuvante(s).
ESTADO DA TÉCNICA
[002] Além de medicamentos orais como comprimidos ou cápsulas, os quis são engolidos sem mastigar e liberam a substância ativa no trato gastrointestinal, existem formas de dosagem administráveis oralmente, nas quais a substância ativa contida já é liberada nas cavidades oral e faringe e em seguida é engolida e absorvida no trato gastrointestinal, ou já é reabsorvida antes, parcial ou totalmente, através da mucosa da boca. Essas formas de dosagem são empregadas especialmente em pacientes que têm dificuldades de engolir formas de dosagem como comprimidos ou cápsulas, entre os quais estão pacientes geriátricos e pediátricos. Formas de dosagem em que a substância ativa já é absorvida através das mucosas bucais apresentam a outra vantagem de que a passagem pelo fígado e a metabolização da substância ativa que ocorre aí são evitados. Um efeito terapêutico reduzido, relacionado a isso, e efeitos colaterais intensificados, são impedidos assim. Uma absorção através das mucosas cubais leva ainda a uma ocorrência de efeito rápida em comparação com formas de dosagem nas quais a substância ativa só é absorvida no trato gastrointestinal. Especialmente quando do manuseio de pacientes com câncer, para supressão de acessos de vômito durante a quimioterapia, bem como para se abandonar o hábito de fumar, empregam-se tais formas de dosagem, uma vez que é exatamente aí que se deseja especialmente uma rápida ocorrência de efeito.
[003] Neste ponto podem ser mencionados como exemplos os produtos SetoFilm®, Breakyl® e NiQuitin Strips®, os quais apresentam as vantagens mencionadas acima. Breakyl®, uma película de aplicação bucal que contém o opioide Fentanyl, dissolve-se dentro de 15 a 30 minutos após aplicação na cavidade bucal, tempo em que a substância ativa pode ser absorvida na mucosa bucal. A película oral SetoFilm® é colocada sobre a língua e dissolve-se aí dentro de segundos. A substância ativa é engolida juntamente com a saliva e absorvida no trato gastrointestinal. NiQuitin Strips®, películas ingeridas oralmente, dissolvem-se dentro de três minutos na cavidade bucal. A substância ativa, nicotina, é absorvida também de modo gastrointestinal, em parte através das mucosas, em parte após ser engolida.
[004] A liberação da substância ativa na cavidade bucal e faringe do paciente, porém, pode estar ligada à ocorrência de uma formação de sabor desagradável dependendo da respectiva substância ativa. Desde há séculos é conhecido que muitas substâncias ativas podem ter sabor amargo desagradável (compare Heinrich Hoffmann; Der Struwwelpeter, I. Auflage 1846, Seite 5: "Und der Her Doktor sitzt dabai und gibt ihm bittere Arznei"). Especialmente entre crianças a "Compliance" e, com isso, o sucesso da terapia é diminuído. Porém, mesmo entre pacientes com câncer observa-se uma baixa da "Compliance" através de uma sensação de sabor negativa quando da ingestão, apesar da enorme pressão de sofrimento durante a quimioterapia (por exemplo, no caso do SetoFilm® mencionado acima).
[005] Portanto, uma especial no desenvolvimento de formulação destas formas de dosagem tem que ser dirigida para evitar uma sensação de sabor desagradável, a qual pode ocorrer quando da aplicação através de substância (s) farmacêutica (s) ativa (s), adjuvante (s) ou suas combinações.
[006] Enquanto que em formas de dosagem sólidas que são engolidas como um todo e liberam a substância ativa no trato gastrointestinal, com o mascaramento de sabor sendo garantido facilmente através de um revestimento funcional que faz com que a substância ativa só seja liberada no local da absorção desejada, o desafio no caso de formas de dosagem que já devem liberar a substância ativa nas cavidades bucal e faringe é incomparavelmente maior.
[007] Medidas conhecidas atualmente para melhoria do sabor de preparações medicamentosas orais podem ser divididas nos três grupos seguintes: a) mascaramento através de ilusão cognitiva: adição de agente adoçante e aromatizantes; b) mascaramento através de redução da concentração de moléculas de substância ativa livres: formação de complexos moleculares (entre outros, compostos de inclusão de ciclodextrina), formação de complexos de troca de íons, emprego de outro contraíon, formação de formas não-iônicas da substância ativa, colocação de película nas partículas em uma suspensão; c) mascaramento através de redução do tempo de contato de receptor: elevação da viscosidade, emprego de um veículo lipofílico, formação de soluções particulares (por exemplo, suspensão). Pode-se empregar também uma combinação dessas medidas.
[008] Porém, no caso de formas de dosagem nas quais a substância ativa deve ser absorvida através das mucosas cucais, as medidas de b) e c) não são consideradas, porque elas baixam extremamente a velocidade de absorção das substâncias ativas nas cavidades bucal e faringe. As medidas de a), por sua vez, têm a desvantagem de que através da adição de substâncias doces, com sabor de fruta, gera-se um sabor demasiadamente doce, o qual induzem as crianças, por exemplo, à ingestão exagerada ou não desejada de medicamentos. É necessário observar o seguinte: "A medicinal product should not taste like candy" (Um produto medicinal não deve ter o sabor de doces.) Além disso, alguns adoçantes apresentam, um sabor residual amargo desagradável, como por exemplo aspartame. Outros, como por exemplo, acessulframe K no produto comercial Setofil®, o qual é sentido por muitos pacientes como sendo de sabor desagradável, não são suficientes para suprimir um sabor desagradável.
[009] Um método do estado da técnica para mascaramento de sabor em formas de dosagem que liberam a substância ativa na cavidade bucal é descrito no pedido de patente WO 2004/012702 A1 da firma Pharmacia. São divulgadas formas de dosagem em que o sabor amargo da substância ativa Sildenafil é mascarado na cavidade bucal através do emprego de cacau em pó. Além da função de mascaramento de sabor o cacau em pó atua também como ligante e deve prover uma natureza agradável da superfície das composições. A percentagem de cacau em pó empregada nos exemplos de formulação divulgados fica em 30-70% em peso. Além do cacau em pó as formulações contêm também aspartame como agente adoçante, bem como aromas de baunilha ou hortelã.
[0010] O documento DE 69505361 divulga comprimidos mastigáveis com as substâncias ativas troxerutina, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, aspartato de arginina, glutamato de arginina, amoxicilina e suas combinações. Para mascarar o sabor desagradável dessas substâncias ativas, adiciona-se cacau em pó aos comprimidos mastigáveis. Além do mascaramento de sabor, há também a função de um ligante. Como percentagem do cacau em pó em relação à massa total dos comprimidos indica-se uma faixa de 1 a 50% em peso, preferivelmente de 14 a 30% em peso. Nos exemplos de realização a percentagem fica entre 25 e 46% em peso. Além disso, as formulações contêm um ou vários agentes adoçantes (aspartame, manita, sorbita) e diversas substâncias aromatizantes.
[0011] No documento US 2003/0087937 A1 são descritas preparações farmacêuticas para administração oral contendo nicotina. As preparações liberam a substância ativa na cavidade bucal, onde ela é absorvida através da mucosa bucal. O sabor amargo da substância ativa é mascarado através de uma percentagem preferida de cacau em pó de 17-50% em peso.
[0012] A todos esses documentos é comum que as formulações para administração oral divulgadas neles apresentam uma percentagem de cacau em pó de pelo menos 17% em peso e o cacau em pó não atua somente como mascarador de sabor, mas também como agente ligante. Esta alta percentagem de pelo menos 17% em peso de cacau em pó restringe o desenvolvimento de formulação em grande medida. Com uma percentagem tão elevada de mascarador de sabor o desenvolvedor de formulações tem pouco espado livre de configuração para outros adjuvantes, para poder controlar suficientemente outras propriedades da forma de dosagem, especialmente o perfil de liberação e a estabilidade. Em formulações de película com uma percentagem superior a 15% em peso de cacau em pó ocorre, por exemplo, uma elevada fragilidade da película, as quais, portanto, não atendem às exigências regulatórias e não podem ser empregadas como medicamento. Porém, quantidades menores de cacau em pó não são suficientes para mascarar suficientemente uma sensação de sabor negativa.
[0013] Existe, portanto, uma necessidade de formas de dosagem nas quais sensações de sabor desagradáveis são mascaradas através do emprego de um corretor de sabor e o mesmo está presente em uma quantidade que não restrinja o desenvolvimento de formulações e na qual uma estabilidade suficiente da forma de dosagem seja garantida.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0014] No pano de fundo do estado da técnica citado anteriormente a presente invenção tem o objetivo de prover formas de dosagem estáveis para administração oral de substâncias farmacêuticas ativas, nas quais uma sensação de sabor desagradável, provocada através de liberação da substância farmacêutica e/ou do adjuvante nas cavidades bucal e faringe do paciente é mascarada através de mascaramento de sabor.
[0015] De maneira surpreendente o objetivo foi alcançado através do emprego de cacau livre de teobromina, o qual mascara o sabor desagradável a partir de substância (s), adjuvante (s) ou suas combinações. Ao contrário do estado da técnica conhecido o mascaramento de sabor ocorre já em uma percentagem inferior 15% em peso, de modo que o desenvolvimento de formulações não é prejudicado.
[0016] Em outro aspecto da invenção são divulgadas formas de dosagem que, além do cacau livre de teobromina, contêm menos de 5% em peso de outro corretor de sabor.
[0017] Em outro aspecto a presente invenção trata da obtenção de cacau livre de teobromina, o qual pode ser empregado para redução de sensações de sabor desagradáveis em produtos farmacêuticos.
[0018] Para melhor entendimento conceitos mencionados neste pedido são esclarecidos mais detalhadamente.
[0019] A preparação em que se aplica uma substância farmacêutica para aplicação terapêutica é designada como forma de dosagem. Formas de dosagem consistem em uma mistura de substância (s) e adjuvante (s) farmacêuticos, que foi processada de uma determinada maneira. As diferentes formas de dosagem podem ser classificadas de acordo com o local de processamento. Formações de dosagem são absorvidas através da boca, e entre elas estão tipicamente comprimidos ou cápsulas. Estes são engolidos e a substância farmacêutica ativa contida é liberada no trato gastrointestinal e absorvida. Outras formas de dosagem orais liberam a substância farmacêutica ativa nas cavidades bucal e faringe, onde ela ou é engolida juntamente com a saliva e absorvida no trato gastrointestinal, ou já é absorvida nas cavidades bucal e faringe – de modo transmucosal – através das mucosas. Além disso, são conhecidas também formas de dosagem orais que levam a uma absorção de substância ativa nos dois locais. Entre as formas de dosagem sólidas, que liberam a substância farmacêutica ativa já nas cavidades bucal e faringe, estão: comprimidos mastigáveis, comprimidos sublinquais e bucais convencionais, comprimidos sublinguais e bucais mucoadesivos, comprimidos orodispersíveis, liofilizados orais, películas orais, pastilhas e comprimidos de chupar, sistemas terapêuticos e gomas de mascar. Comprimidos de mastigar são comprimidos que são mordidos, triturados e em seguida engolidos. Eles são adequados especialmente para crianças e pacientes que não podem ou não querem engolir os comprimidos usuais.
[0020] Comprimidos sublinquais e bucais convencionais são depositados debaixo da língua – sublingual – ou entre gengiva e bochecha. Aí os comprimidos se decompõem lentamente, liberando a substância ativa contida. Comprimidos sublinguais e bucais mucoadesivos apresentam ainda polímeros incorporados, os quais garantem uma aderência firme no local de aplicação desejado.
[0021] Comprimidos orodispersíveis distinguem-se de comprimidos convencionais através de seu breve tempo de decomposição na saliva. Estes devem decompor-se, de acordo com o Ph. Eur., em 8 até três minutos, de acordo com FDA em até 30 segundos. Ao contrário de liofilizados e películas orais os comprimidos orodispersíveis apresentem uma elevada estabilidade mecânica.
[0022] Liofilizados orais, na maioria das vezes designados também como comprimidos orodispersíveis, são produzidos através de secagem por congelação de dispersões de substância medicamentosa/substância adjuvante como plaquinhas para aplicação oral. Estas desintegram-se em contato com pequenas quantidades de saliva dentro de poucos segundos e assim liberam a substância farmacêutica ativa. A substância farmacêutica ativa contida, via de regra, não está prevista para absorção através da mucosa bucal, mas sim é absorvida no trato gastrointestinal. Entretanto, uma cerca quantidade de substância ativa pode ser reabsorvida através da mucosa bucal. Via de regra, os liofilizados são aplicados sob a língua (sublingual) ou sobre a língua (lingual).
[0023] No caso de películas orais distingue-se entre películas orodispersíveis (outros sinônimos são películas que derretem, Thin Strips, Wafers) e películas mucoadesivas. As primeiras são formas de dosagem finas, flexíveis, que se desfazem rapidamente em contato com saliva na cavidade bucal. Películas mucoadesivas, porém, aderem na mucosa bucal e liberam a substância farmacêutica ativa no local de aplicação desejado. Além disso, elas não se dissolvem imediatamente, mas sim mantêm sua forma e sua solidez mecânica por algum tempo.
[0024] Pastilhas ou comprimidos de chupar liberam continuamente a substância farmacêutica ativa contida através do ato de chupar.
[0025] Um exemplo de um sistema terapêutico oral é o produto Actiq®. Neste produto a substância ativa Fentanilcitrat é conformado em uma peça de pó compacto hidrossolúvel, a qual está fixada na extremidade de um aplicador de material sintético em forma de haste. O paciente movimenta a peça compacta com o auxílio do aplicador no lado interno da parede. Essa peça compacta se dissolve e libera rapidamente a substância Fentanyl, a qual é reabsorvida através da mucosa bucal.
[0026] São possíveis também outras formas de dosagem sólidas e semissólidas, como por exemplo, géis contendo substancia ativa, os quais são ingeridos oralmente e liberam a substância farmacêutica ativa nas cavidades bucal e faringe. No caso de gomas de mascar, a substância farmacêutica ativa contida é liberada através de mastigação e em seguida absorvida através das mucosas bucais.
[0027] Como substância farmacêutica ativa é designada a substância farmacologicamente ativa em uma forma de dosagem que é responsável por seu efeito terapêutico.
[0028] Adjuvantes não têm efeito terapêutico e são necessários, para que uma substância ativa seja processada em uma forma de medicamento, administrada e absorvida pelo corpo. Os diversos adjuvantes empregados farmaceuticamente são classificados de acordo com sua função: exemplos de tais classes de adjuvantes são: desintegrantes, ligantes, solventes, cargas, emulsificantes, solubilizantes, soluções tampão, antioxidantes, conservantes, corretores de sabor, aceleradores de reabsorção, formadores de película.
[0029] Como corretores de sabor ou, usados como sinônimos, mascaradores de sabor são designadas adjuvantes que melhoram o sabor de uma forma de dosagem através de mascaramento ou ocultação de um sabor desagradável. Entre eles estão, por exemplo, agentes adoçantes e aromatizantes. Os agentes adoçantes, por sua vez, são divididos em açúcares, substâncias trocadoras de açúcar e substâncias adoçantes. Entre as substâncias trocadoras de açúcar estão, por exemplo, os álcoois de açúcar glucitol, manitol, maltitol e xilitol bem como frutose. Entre as substâncias adoçantes estão, entre outros, sacarose, acessulfame-K, ciclamato de sódio, glicirizina, aspartamo, dulcina, sacarina, esteviosídio, di-hidrochalcona de narigina, sal de aspartamo-acessulfamo, sucralose, molelina, taumatina, di- hidrochalcona de neo-esperidina e neotame.
[0030] Óleos etéreos também são empregados como corretores de sabor. Entre os óleos etéreos estão substâncias constituintes de plantas voláteis, lipofílicas, como, entre outras, óleo de hortelã-pimenta, óleo de lavanda. Mentol também, o constituinte do óleo de hortelã-pimenta, é empregado como corretor de sabor.
[0031] Exemplos de substâncias aromatizantes são aromas e essências naturais ou produzidas sinteticamente com o sabor de: menta, limão, laranja, hortelã-pimenta, tangerina, morango, abacaxi, caramelo, Tutti-Frutti, mel, salada de frutas, laranja, tangerina, framboesa, coco, cacau, anis, geraniol, amêndoa, mel, alcaçuz ou misturas dos mesmos.
[0032] Sensações de sabor são variáveis individualmente. Em princípio, distingue-se entre cinco sabores básicos: doce, salgado, umâmi, azedo e amargo. Enquanto geralmente sobretudo os dois últimos são sentidos como desagradáveis, os outros também podem ocorrer em uma medida que é sentida como desagradável e, portanto, deve ser evitado.
[0033] Como substâncias ativas de sabor desagradável são conhecidas:
[0034] acetaminofeno, adlupulona, agomelatina, albuterol, alverina, amitriptilina, amoxicilina, sulfato de anfetamina, amigdalina D, apomorfina, aspartato de arginina, glutamato de arginina, artemisina, aspirina, atorvastina, atropina, azatioprina, barbiturato (amobarbital, cicloarbital, pentoarbital, fenobarbital), benzaldeído, benzamina, benzoína, brucina, cafeína, carbonato de cálcio, fosfato de cálcuo, caprolactama, carisprodol, cascarilina, catequina, cetirizina, quidina, chininha, clorodiazepóxido, clorexidina, cloroquina, maleato de clorofeniramina, cloropromazina, cinamedrina, cinconina, claritomicina, clobutinol, clonixina, codamina, codeína, colchicina, cicloeximida, deferiprona, demerol, dexametasona, dextrometorfano, diclofenaco, difenoidramina, difenilidantoína, dorzolamida, doxepina, doxilamina, enalaprita, elanapril, epinefrina, eritromicina, falcarindiol, famotidina, citrato de fentanila, glimepirida, guaifenesina, haloperidol, hidrocortisona, ibuprofeno, lidocaína, lincomicina, lomotil, loperamida, lupolona, metacolina, metadona, 6-metil-2-tiouracil, miconazol, hidrocloreto de morfina, benzoato de sódio, neostigmina, nicotina, omeprazol, ondasetrona, orfenadrina, pantoprazol, pavaverina, pemirolast, penicilina, peróxido, fenacetina, fenotiazina, fenitoína, prednisolona, predisolona-fosfato de cálcio de prednisolona, prednisona, propiltiouracil, hidrocloreto de pseudoefedrina, rizatriptano, salicilamida, ácido salicílico, salsalada, citrato de sildenafila, estreptomicina, sulfonamida, terfenadina, topiramato, tramadol, tramadol, trapidil, trimetadiona, trimetoprim, troxerutina, valpromida, vitamina (tiamina), warfarina, bem como seus sais.
[0035] Além disso, as seguintes substâncias naturais que são empregadas como substâncias farmacêuticas ativas são conhecidas como tendo sabor desagradável:
[0036] Arbutina, cumarina, cucurbitacina B, ginkgolido B, ginkgolido C, harmano, helenalina, helicina, humulona, lupinina, noscapina, patenolídio, picrotoxina, taurina.
[0037] Como adjuvantes que têm sabor desagradável são conhecidos:
[0038] Acessulfame-K, sulfato de magnésio, polisorbato (Polisorbato 20, polisorbato 60, polisorbato 80), sacarina.
[0039] Outras substâncias farmacêuticas ativas e adjuvantes não citadas neste ponto podem levar a sabores sentidos objetivamente como desagradáveis.
[0040] Por "cacau" entende-se o produto finamente moído, que é obtido a partir de sementes beneficiadas do cacaueiro e empregadas como matéria-prima para a produção de chocolate e produtos de chocolate bem como bebidas de chocolate.
Na colheita dos frutos de cacau os frutos completamente maduros são cortados da árvore.
As sementes de cacau são liberadas da casca juntamente com a musse do fruto e submetidas a uma fermentação durante vários dias.
Na fermentação ocorrem diversas reações hidrolíticas e enzimáticas, as quais são importantes para a qualidade dos grãos de cacau, especialmente para o aroma de cacau.
Através de entrada de oxigênio do ar os polifenóis que ocorrem são oxidados e polimerizados, surgem tanina condensada e o flobafeno responsável pela coloração marrom do cacau.
Os grãos fermentados são secos ao sol ou em secadores até um teor de água de <8% e livradas de substâncias estranhas.
Quando da torrefação seguinte o teor de água cai para 2,5%. Ácido acético e outras substâncias aromatizantes indesejadas são removidas, a carga microbial é reduzida.
Após o resfriamento os grãos torrados são triturados em fração de cacau e as cascas e radículas são removidas.
Em seguida caroços de cacau são triturados e moídos, surgindo a massa de cacau escoável, homogênea.
A fração de cacau pode ser aberta alcalinamente.
A abertura provoca a inchação do amido, as percentagens ácidas são neutralizadas e a textura celular é afrouxada.
A massa de cacau assim aberta contém, do mesmo modo que a massa de cacau normal, 52-58% de manteiga de cacau.
Alternativamente ocorre também uma abertura alcalina da massa de cacau ou do bolo compacto de cacau.
Para produzir um pó de cacau a partir da massa de cacau, uma parte da gordura é eliminada sob alta pressão.
O bolo de cacau duro resultante é moído para ser transformado em cacau em pó.
De acordo com a norma sobre produtos de cacau e chocolate (Kakaoverordnung KakaoV 2003), dependendo do teor de gordura entre pó de cacau com pelo menos 20% de teor de manteiga, distingue-se entre pó de cacau com menos de 20% de teor de manteiga de cacau e pó de cacau fortemente isento de óleo ou muito pobre em gordura com menos de 20% de teor de manteiga de cacau, em relação à massa seca.
[0041] Teobromina é o composto químico 3,7-dimetilxantina-3,7-di- idro-3,7-dimetil-1H-purin-2,6-diona e alcaloide principal do cacau. Juntamente com os polifenóis contidos no cacau e as pirazidionas que surgem quando do processo de torrefação teobromina é responsabilizada pelo sabor tipicamente amargo. Em grãos de cacau a teobromina está presente em 1,0-2,5% em peso, no cacau em pó em 1,4-3,00% em peso e em cascas de cacau em 1,3-2,1% em peso.
[0042] Em comparação com teobromina pura cacau gera apenas uma sensação de sabor amargo por curto tempo. Isto se atribui a que outras substâncias constituintes do cacau mascaram o sabor amargo da teobromina. No âmbito deste pedido de patente entende-se por "cacau livre de teobromina" o cacau do qual foi retirado, por extração, pelo menos 80%, preferivelmente pelo menos 90%, de modo bem especialmente preferido pelo menos 95% da teobromina contida naturalmente. Com um teor de teobromina do material de partida (grãos-, cascas ou pó de cacau) na faixa de 1-3% em peso, resulta consequentemente um teor de teobromina de, no máximo) 0,6% em peso, preferivelmente no máximo 0,3% em peso, de modo especialmente preferido no máximo 0,15% em peso do cacau livre de teobromina. A extração da teobromina de pó, grão ou cascas de cacau pode ocorrer com leite de cal. Alternativamente a extração da teobromina dos materiais de partida mencionados pode ocorrer também com dióxido de carbono (CO2) supercrítico. O cacau livre de teobromina contém teobromina em uma percentagem inferior a 0,6% em peso, preferivelmente inferior a ,3% em peso, de modo especialmente preferido inferior a 0,6% em peso. O cacau contém teobromina em uma percentagem inferior a 0,6%, preferivelmente inferior a 0,3% em peso, de modo especialmente preferido inferior a 0,15% em peso.
[0043] De acordo com uma forma de realização da invenção, as formas de dosagem orais estão caracterizadas pelo fato de que o cacau livre de teobromina contém um teor inferior a 0,6% em peso de teobromina, preferivelmente inferior a 0,43% em peso de teobromina, de modo especialmente preferido inferior a 0,15% em peso de teobromina.
EXEMPLOS Exemplo 1 Produção de cacau livre de teobromina
[0044] 6 recipientes com um volume interno de cerca de 6l são carregados com 1 kg de grãos de cacau respectivamente (alternativamente podem ser empregados também pó de cacau ou cascas de cacau). Aos grãos de cacau nos dois primeiros recipientes são acrescentados 3,5 l de água potável e leite de cal de 100 g de cal cáustica por recipiente, bem agitados com um agitador de vidro e filtrados após 12 horas de repouso. Os filtrados são unidos em um balão de fundo redondo de 50 l. os resíduos são colocados novamente nos recipientes 1 e 2, para misturá-los novamente com 3,5 l de água, e emprega-se leite de cal reduzida a cada 10 g de cal cáustica por recipiente. Os filtrados unidos chegam aos grãos frescos nos recipientes 3 e 4, os quais são misturados com leite de cal de cada 100 g de cal cáustica por recipiente, são misturados e filtrados após 12 horas de repouso. A extração de teobromina é continuada para os recipientes 5 e 6. Na primeira extração, para cada 3,5 l de água potável e leite de cal são utilizados 100 g de cal cáustica por recipiente no segundo, e no terceiro, para cada 3,5 l de água potável e leite de cal 10 g de cal cáustica por recipiente.
[0045] Todos os resíduos de filtragem são unidos e secados, para evitar formação de mofo. Assim obtêm-se cerca de 40 l de uma solução marrom, a qual contém, além de resinas e corante violeta, teobromato de cálcio hidrossolúvel. Esta solução é estreitada em vácuo a cerca de 1 l. Em seguida, acrescenta-se 1 N ácido clorídrico, até que se atinja um valor de pH de cerca de 8.
[0046] De um frasco de aço ou cartucho de ácido carbônico gás dióxido de carbono é introduzido até a precipitação completa da teobromina amarela clara a partir da solução. Após 12 horas sugam-se através de um filtro e unem-se os resíduos de filtragem mencionados acima, isto é, os grãos de cacau livres de teobromina, com o filtrado que é estreitado em seguida, em vácuo, até a secura. Após a secagem os grãos são pulverizados em um moinho batedor cruzado. Obtém-se cacau livre de teobromina, o qual é empregado para os outros experimentos. Exemplo 2 Produção de cacau livre de teobromina (processo alternativo)
[0047] 100 g de cascas de cacau comuns no comércio da firma Fa. Caelo, Ch.-B.: 14096914 (alternativamente podem ser utilizados também grãos de cacau ou pó de cacau) foram suspensos em 310 g de suspensão de óxido de cálcio a 10% e 300 g de água e deixados em repouso de um dia para outro. Após sucção e lavagem com pouca água, o resíduo foi suspenso em 100 g de suspensão de óxido de cálcio a 10% e 600 g de água e deixado. Fez-se a sucção novamente e o resíduo foi suspenso em 500 g de água. Após a sucção o resíduo tinha um revestimento nitidamente branco de óxido de cálcio ou hidróxido de cálcio. Depois o resíduo foi suspenso em 100g de HCl conc. e 500 g de água, sugado e lavado com água até o filtrado ficou com pH neutro. O resíduo era marrom sem revestimento branco. O resíduo foi seco em um armário secador de ar circulante a 100-120 graus Celsius. Uma parte foi moída em moinho de café. Nos três primeiros filtrados, por meio de cromatografia de camada fina (solvente: cloreto de metileno:etanol:ácido acético 88:10:2, Placa: gel de sílica 60F254; detecção: UV) teobromina comprovada. Exemplo 3 (Exemplos comparativos com a substância ativa Ondansetrona)
[0048] Foram geradas diversas formulações de película com distintas percentagens de cacau. O sabor das películas orais geradas foi avaliado em seguida por um grupo de provadores. As formulações correspondem, até a adição do cacau, à formulação do produto comercial Setofilm®, entre outros, publicado no documento WO 2008/040534 (página 29, Tabela 1). Produção de formulações 3,1, 3,2 e 3,3
[0049] Inicialmente água é colocada e aquecida, polietilglicol 1000 e álcool polivinílico 4-88 é adicionado sob agitação e agitado até a dissolução completa; em seguida, amido de arroz, ondansetrona e etanol são adicionados e agitados até que a massa fique homogênea; depois dióxido de titânio, glicerina, cacau, acessulfam-K, mentol e mono-oleato de sorbitano de polioxietileno são acrescentados e agitados até a homogeneidade; a massa é espalhada como película fina sobre uma folha de processo e seca por 15 minutos a 50 graus Celsius; a película seca individualizada.
Tabela 1:
[0050] Formulações de película contendo ondansetrona e pó de cacau Composição das películas orais (% em peso)
3.1 3.2 3.3 Ondansetrona 15,84 15,84 15,84 Álcool polivinílico 4-88 40,13 36,69 33,26 Polietilenoglicol 1000 11,88 11,88 11,88 Glicerina 3,96 3,96 3,96 Amido de arroz 18,24 16,68 15,11 Acessulfame-K 0,4 0,4 0,4 Dióxido de titânio 0,6 0,6 0,6 Mentol 1,98 1,98 1,98 Mono-oleato de sorbitano de 1,98 1,98 1,98 polietileno Cacau 5,00 10,00 15,00 ∑ 100,00 100,00 100,00
[0051] Uma amostra de sabor em um pequeno grupo de provadores indicou a presença de um efeito corretor de sabor do cacau que contém uma percentagem de cacau de 15% em peso. Na produção de películas com uma alta percentagem de cacau ocorreu ruptura da película. Exemplo 4 (formulações de acordo com a invenção com a substância ativa ondansetrona)
[0052] Foram produzidas formulações de películas orais contendo ondasetrona. As formulações correspondem à formulação do produto comercial Setofilm® com a exceção de que, em vez do agente adoçante acessulfame-K e da substância aromatizante mentol, está contido cacau livre de teobromina.
Produção de formulações 4.1, 4.2 e 4.3
[0053] inicialmente água foi colocada e aquecida, polietilenoglicol 1000 e álcool polivinílico 4-88 são adicionados e agitados até a completa dissolução; em seguida amido de arroz, ondansetrona e etanol são acrescentados e agitados até a massa ficar homogênea; depois dióxido de titânio, clicerol, cacau livre de teobromina e mono-oleato de sorbitano de polioxietileno foram acrescentados e agitados até ficarem homogêneos; a massa é espalhada como película fina em uma folha de processo e seca por 15 minutos a 50 graus Celsius.
[0054] A película seca é individualizada.
[0055] As formulações individuais foram produzidas com as composições de acordo com a tabela 2 e submetidas a um grupo de provadores de uma tese de sabor. Tabela 2: Formulações de película contendo ondansetrona e pó de cacau livre de teobromina Composição das películas orais (% em peso) Componente 4.1 4.2 4.3 Ondansetrona 15,84 15,84 15,84 Álcool polivinílico 4-88 41,51 38,07 34,64 Polietilenoglicol 1000 11,88 11,88 11,88 Glicerina 3,96 3,96 3,96 Amido de arroz 19,24 17,68 16,11 Óxido de titânio 0,6 0,6 0,6 Mono-oleato de sorbitano 1,98 1,98 1,98 de polioxietileno Cacau livre de teobromina 5,00 10,00 15,00 ∑ 100,00 100,00 100,00
[0056] Já na formulação 4.1, a qual apresenta uma percentagem de 5% em peso de cacau livre de teobromina, existe um mascaramento do sabor amargo, desagradável da substância ativa ondansetrona. Exemplo 5 (formulações com a substância ativa Nicotina)
[0057] A produção das películas orais ocorreu de maneira análoga à do exemplo 4.
Componente 5.1 (exemplo 5.2 (exemplo de acordo comparativo) com a invenção Nicotina 3,75 3,75 Ácido metacrílico – copolímero de 46,38 46,38 etilacrilato (1:1) Tipo A Trietilcitrato 23,92 23,92 Sabor hortelã-pimenta TAK-032230 9,96 9,96 Sucralose USP/NF 2,00 2,00 Hidrogenocarbonato de cálcio 3,99 3,99 Cacau 10,00 Cacau livre de teobromina 10,00 ∑ 100,00 100,00
[0058] A massa é espalhada como película fina sobre uma folha de processo e seca por 15 minutos a 50 graus Celsius. A película seca é individualizada
Exemplo 6 (formulações com a substância ativa Rizatriptano) Composição das películas orais (% em peso) Componente 6.1 6.2 (exemplo 63. (exemplo 6.4 (exemplo (exemplo comparativo) de acordo com de acordo com comparativo a invenção a invenção Benzoato de Rizatriptano 17,129 15,326 17,129 15,326
USP Copovidon NF 5,187 4,641 5,187 4,641 Hidroxipropilcelulose LF 61,779 55,276 61,779 55,276 USP/EP Butil-idróxi-toluol 0,010 0,009 0,010 0,009 USP/EP Glicirrizato de amônio EP 0,523 0,468 0,523 0,468 Sucralose USP/NF 1,036 0,927 1,036 0,927 Óxido de titânio USP/EP 1,558 1,394 ,1558 0,394 Mentol USP/EP 1,036 0,927 1,036 0,927 Triacetina USP 6,745 6,035 6,745 6,035 Cacau 5,000 15,000 Cacau livre de 5,000 15,000 teobromina ∑ 100,00 100,00 100,00 100,00
[0059] A massa é espalhada como película fina sobre uma fola de processo e seca por 15 minutos a 50 graus. A película seca é individualizada.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Forma de dosagem oral que, ao ser aplicada, libera uma substância farmacêutica ativa nas cavidades bucal e faringe, caracterizada pelo fato de que contém: a. pelo menos uma substância farmacêutica ativa, b. pelo menos um adjuvante, c. cacau livre de teobromina.
2. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é um comprimido mastigável, um comprimido sublingual ou bucal, um comprimido sublingual ou bucal mucoadesivo, um comprimido orodispersível, um liofilizado oral, uma película oral, uma pastilha ou um comprimido de chupar, um sistema terapêutico oral ou uma goma de mascar.
3. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem contém, no máximo, 15% em peso de cacau livre de teobromina.
4. Forma de dosagem oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem contém pelo menos 2% em peso de cacau livre de teobromina.
5. Forma de dosagem oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem contém menos de 5% em peso de um ou vários corretores de sabor.
6. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que os corretores de sabor são agentes adoçantes e/ou substâncias aromatizantes.
7. Forma de dosagem oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o cacau livre de teobromina contém um teor inferior a 0,6% em peso de teobromina.
8. Forma de dosagem oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a substância farmacêutica ativa está presente em um teor da forma de dosagem que, sem emprego de um corretor de sabor quando da ingestão, leva a uma sensação de sabor desagradável.
9. Forma de dosagem oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a substância farmacêutica ativa está presente em um teor de pelo menos 2% em peso e, no máximo 20% em peso.
10. Forma de dosagem oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que os adjuvantes estão selecionados do grupo que consiste em desintegrantes, ligantes, solventes, cargas, emulsificantes, solubilizantes, soluções tampão, antioxidantes, conservantes, agentes adoçantes, substâncias aromatizantes, aceleradores de reabsorção ou combinações dos mesmos.
11. Uso de cacau livre de teobromina, caracterizado pelo fato de que é para mascaramento de uma sensação de sabor desagradável quando da aplicação de formas de dosagem orais, as quais liberam pelo menos uma substância farmacêutica ativa nas cavidades bucal e faringe.
12. Processo para produção de cacau livre de teobromina, caracterizado pelo fato de que consiste nas seguintes etapas: a) suspensão de grãos de cacau, cascas de cacau ou pó de cacau com uma suspensão de óxido de cálcio e água, b) sucção e lavagem da suspensão da etapa precedente com água, c) secagem do resíduo da etapa (b), d) moagem do resíduo seco.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o resíduo da etapa (c) é suspenso com suspensão de óxido de cálcio e água e as etapas (b) e (c) são repetidas.
14. Cacau, caracterizado pelo fato de que contém teobromina em uma percentagem inferior a 0,6% em peso.
15. Cacau livre de teobromina, caracterizado pelo fato de que contém teobromina em uma percentagem inferior a 0,6% em peso.
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