BRPI0403668B1 - Composições farmacêuticas de desintegração oral com altas concentrações de aspartame - Google Patents

Abstract

"composições farmacêuticas de desintegração oral com altas concentrações de aspartame". a presente invenção consiste de comprimidos de desintegração oral caracterizados por conterem: (i) de 0, 01 a 15 % de um ou mais ingredientes ativos; (ii) de 10 a 30% de aspartame; (iii) de 20 a 50% de um ou mais agentes superdesintegrantes; (iv) de 20 a 50 % de um ou mais agentes para compressão hidrossolúveis; (v) de 5 a 15% de um agente para compressão celulósico; (vi) opcionalmente, um ou mais excipientes selecionados do grupo composto por: flavorizantes, corantes, glidantes, lubrificantes, materiais de revestimento, agentes efervescentes, tensoativos, ou misturas destes.

Description

(54) Título: COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE DESINTEGRAÇÃO ORAL COM ALTAS

CONCENTRAÇÕES DE ASPARTAME (51) Int.CI.: A61K 9/20; A61K 47/12; A61K 31/4178 (73) Titular(es): BIOLAB SANUS FARMACÊUTICA LTDA.. UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO (72) Inventor(es): HUMBERTO GOMES FERRAZ / 11 • · · · · · • · • ···

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE DESINTEGRAÇÃO ORAL COM ALTAS CONCENTRAÇÕES DE ASPARTAME

Fundamentação da invenção:

Comprimidos de desintegração oral são formas de dosagem sólida que se desintegram na cavidade bucal sem necessidade de mastigação, deixando um resíduo de fácil deglutição após um curto período de tempo, sendo especialmente adequados para a administração de drogas a pacientes idosos, pediátricos ou com problemas de deglutição, que podem não gostar ou ter dificuldade de engolir formas de dosagem sólidas tradicionais, tais como cápsulas, comprimidos e drágeas.

Apesar das inúmeras vantagens relacionadas à maior praticidade da administração, o emprego de formas de desintegração oral tem como fator limitante a necessidade de mascaramento do sabor de ingredientes ativos amargos ou desagradáveis ao paladar.

Diversas alternativas foram propostas para solucionar o problema da veiculação de drogas com sabor desagradável, merecendo destaque, por exemplo: o revestimento ou o microencapsulamento de cristais dos ingredientes ativos ou de partículas contendo ingredientes ativos com materiais poliméricos solúveis no estômago (ex.: US5260072, McNeil PPC Inc, Rotogranulations and

QG <

2/11 taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets; US5275823, Smith Kline French Lab., Pharmaceutical compositions); ou ainda, a complexação das drogas com resinas de troca iônica ou matérias absorventes como silicatos (ex.: US4711774, Warner Lambert Co., Medicament adsorbates with complex magnesium aluminum silicate and their preparation; US5219563, Glaxo Group Ltd, Drug adsorbates).

Considerando que as alternativas acima citadas apresentam problemas relacionados à necessidade de processamento adicional dos ingredientes ativos, aos custos adicionais de fabricação, à possível alteração em níveis significativos de parâmetros farmacocinéticos, bem como ao fato de, em grande parte dos casos, tais alternativas não eliminarem satisfatoriamente o problema da presença do sabor desagradável, o uso de agentes edulcorantes contínua representando um importante recurso técnico para o melhoramento das propriedades organolépticas de ingredientes ativos desagradáveis ao paladar.

Entre os diversos agentes edulcorantes de alto poder adoçante, merece especial destaque o aspartame em função de seu rápido início de ação, e intenso sabor. Concentrações comumente empregadas para o aspartame em comprimidos de desintegração oral são da ordem de 0,5-5 % (p/p),

3/11 • » · • ·

0?

como pode ser observado em diversas publicações (ex. : W003103629, Laboratórios Vita S.A., Orally disintegrationg tablets and process for obtaining them; US6296868, Advanced Technology Pharmaceuticals Co., Chewable tablets containing mannitol and aspartame; JP08208517, Takeda Chem. Ind. Ltd., Molded product and its production; US6475510, SmithKline Beecham Co. Process for manufacturing bite-dispersion tablets; WO0057857, Yuhan Co., Rapidily disintegrable tablet for oral administration).

No caso de substâncias ativas extremamente amargas, todavia, muitas vezes é necessário o uso de aspartame em proporções superiores àquelas comumente empregadas para a obtenção de composições com sabor aceitável. Em decorrência da solubilidade limitada do aspartame em meio aquoso neutro (ex.: saliva), todavia, o aumento da quantidade empregada deste edulcorante pode levar ao comprometimento da velocidade de desintegração da composição e, com isso, o risco dos pacientes virem a engasgar após receberem as doses.

Apresentação da Invenção:

A partir de um intenso processo de pesquisa, 25 os presentes inventores resolveram o problema da veiculação de ingredientes ativos amargos ou com sabor desagradável em composições de desintegração oral rápida contendo altas doses de aspartame,

4/11 através do uso concomitante de: altas concentrações de agentes superdesintegrantes, agentes para compressão hidrossolúveis e celulose microcristalina.

Num aspecto geral, a presente invenção consiste de comprimidos de desintegração oral rápida caracterizados por conterem: (i) 0,01 a 15 % de um ou mais ingredientes ativos; (ii) de 10 a 30% de aspartame; (iii) de 2 0 a 50% de um ou mais agentes superdesintegrantes; (iv) de 2 0 a 50 % de um ou mais agentes para compressão hidrossolúveis; (v) de 5 a 15% de um ou mais agentes para compressão celulósicos; (vi) opcionalmente, um ou mais excipientes selecionados do grupo composto por: flavorizantes, corantes, glidantes, lubrificantes, materiais de revestimento, agentes efervescentes, tensoativos, ou misturas destes.

A expressão comprimidos de desintegração oral rápida corresponde a composições na forma sólida cuja desintegração ocorre na boca, formando-se uma suspensão de partículas sem necessidade de mastigação, preferencialmente num período tempo inferior a 60 segundos após a administração, mais preferencialmente em menos de 30 segundos.

termo ingrediente ativo refere-se a quaisquer substâncias farmacoiogicamente ativas dirigidas para uso na cura, mitigação, tratamento ou prevenção de enfermidades e a quaisquer

I

5/11 • «·♦ ··· • · · · I * * · · · I ·· *· ..

substâncias, além de alimentos, dirigidas para afetar estruturas ou funções corpóreas. Não existem limitações quanto aos ingredientes a serem utilizados na presente invenção. Exemplos de ingredientes ativos que podem ser utilizados na presente invenção, sem limitar seu escopo, são: agentes anti-hipertensivos, antianginosos, antidepressivos, antienxaqueca, antieméticos, neurolépticos, antiinflamatórios, antibióticos, etc.

Embora a presente invenção seja especialmente interessante para o mascaramento do sabor de ingredientes ativos amargos hidrossolúveis, ela também compreende ingredientes ativos insolúveis ou apenas parcialmente solúveis em água, bem como de ingredientes ativos encapsulados, revestidos ou quaisquer especifico, a adequada para em

Num aspecto outras formas.

invenção mostrou-se especialmente a veiculação do di-hidrato de cloridrato de ondansetrona em doses terapêuticas.

O aspartame, também denominado L-a-aspartil-Lfenilalanina 2-metil éster, é um agente edulcorante dipeptidico de alto poder adoçante, comercialmente disponível em diversas formas, utilizado como excipiente para uso na indústria alimentícia e farmacêutica tanto na forma pura como em misturas com outros ingredientes comumente utilizados. Diversas formas de aspartame podem ser

6/11 • · ··· ·· · • · · · ···«·· · · · · · · · · • · · · · · · · · · · · · · utilizadas na presente invenção, sendo a forma preferencial a de pó, especialmente pó para compressão direta.

A expressão agentes superdesintegrantes refere-se a excipientes caracterizados por uma especial capacidade de conduzir água para o interior da forma de dosagem, por capilaridade ou através de um rápido intumescimento em água. Exemplos de classes de superdesintegrantes atualmente disponíveis no mercado são: crospovidona, celulose cross-linked, carboximetilcelulose cross-linked, amido crosslinked, sais de metais alcalinos da croscarmelose, sais de metais alcalinos do glicolato de amido, etc. Diversos agentes superdesintegrantes podem ser utilizados na presente invenção, sendo a crospovidona o agente preferencial.

A expressão agentes para compressão hidrossolúveis, conforme a presente invenção, corresponde ao grupo de excipientes selecionados do grupo composto por açúcares compressíveis, como por exemplo: manitol, lactose, sorbitol, xilitol, maltodextrina, dextrina, sacarose, ou misturas destes. Preferencialmente, os agentes para compressão hidrossolúveis utilizados são apropriados para compressão direta, sendo o

7/11 * · · I compressão direta, compressão excipientes tais como: celulose, ou misturas agente para a presente manitol spray-dried, para especialmente adequado.

A expressão agente para celulósico refere-se ao grupo de 5 compressiveis derivados da celulose, celulose microcristalina, éteres de carboxialquii éteres da celulose destes. Preferencialmente, o compressão celulósico, conforme invenção, é composto essencialmente por celulose microcristalina.

termo flavorizantes corresponde ao grupo de compostos capazes de estimular receptores olfativos e compreende agentes tais como aromas de caramelo, baunilha, canela, chocolate, tuttifrutti, menta, limão, laranja, cereja, amora, uva e morango. O emprego complementar de agentes flavorizantes é especialmente recomendável para o mascaramento do sabor, sendo que o aroma de morango mostrou-se particularmente adequado para o mascaramento do sabor do ondansetrona.

Lubrificantes e glidantes excipientes facilitadores do cloridrato de correspondem a processo de compressão, permitindo uma melhor fluidez da massa a ser comprimida, bem como a saída dos comprimidos formados das máquinas de compressão e compreendem

8/11

compostos, como por exemplo: talco, estearato de magnésio e dióxido de silício coloidai.

Agentes promotores de efervescência correspondem a misturas sólidas formadores de bolhas em água, como, por exemplo, misturas sólidas de bicarbonatos de metais alcalinos com ácidos orgânicos.

termo tensoativos compreende excipientes modificadores da tensão superficial e são especialmente adequados para facilitar a molhagem de composições sólidas quando estas são colocadas em contato com meio aquoso; como, por exemplo, o lauril sulfato de sódio e polímeros de polioxietileno.

O termo materiais de revestimento refere-se a uma camada de material com o objetivo de isolar os componentes da fórmula da boca, evitando, por exemplo, a sensação de sabor desagradável; evitar a liberação do princípio ativo antes de atingida certa região do trato gastrointestinal ou conferir cor à formulação farmacêutica. Entre materiais de revestimento, pode-se citar a metilcelulose, o dióxido de titânio, hidrato de lactose e a triacetina.

Corantes ou pigmentos podem ser, por exemplo: lacas, óxido de ferro, dióxido de titânio, entre outros.

hidroxipropil o mono25

9/11 • · · · · · · »

I··· ·· ·· ··

Em um aspecto complementar, a presente invenção também consiste de processos de produção de comprimidos de caracterizados por: (i) 0,01 ingredientes ativos; (ii) aspartame; (iii) de 20 a 50° superdesintegrantes; (iv) d· mais agentes para compressão hidrossolúveis; (v) de 5 a 15% de um agente para compressão

desintegração	oral
a 15	% de um	ou mais
de	10 a	30% de
de um	ou mais	agentes
20 a	50 % de um ou

celulósico; (vi) opcionalmente, excipientes selecionados do grupo flavorizantes, corantes, glidantes, lubrificantes, materiais de revestimento, agentes efervescentes, tensoativos, ou misturas destes.

Os processos de produção desintegração oral, conforme a envolvem preferencialmente a um ou mais composto por:

de comprimidos de presente invenção, de mistura dos excipientes a seco, seguida de compressão direta

Também envolvem intermediária dos ingredientes ativos complementares, como, de ingredientes ativos processos de granulação excipientes e/ou dos ou, opcionalmente, etapas por exemplo, o revestimento ou granulados que os contenham, final.

A presente invenção é excipientes, de ou da composição complementarmente ilustrada pelos seguintes exemplos experimentais

10/11 • · · ·· · ♦ · · ··· '·· ·» • · · · ······ · ·· · · · * · ♦

Exemplo 1:

100 g de cloridrato de ondansetrona di-hidrato e 6,5 g de dióxido de silicio coloidal foram passados por um tamis com abertura de malha 20 e misturados em um misturador em V. Foram então adicionados à mistura obtida, também através de passagem por tamis com abertura de malha 20: 441,2 g manitol (Partek 200 - Merck), 110,3 g de celulose microcristalina (PH 102 - Blanver), 390 g de crospovidona (Kollidon CL - BASF) , 39 g de essência de morango (Dragoco) e 200 g de aspartame (Nutrasweet) e, em seguida, foi realizado um novo processo de mistura. Foram então adicionados à mistura resultante, através de passagem por tamis de malha 20: 13 g de estearato de magnésio e, em seguida, foi realizado um terceiro processo de mistura.

A mistura final resultante foi comprimida em comprimidos circulares utilizando-se uma máquina de comprimidos rotativa, provida com punçoes de 7,0 mm; obtendo-se comprimidos com as seguintes características: peso médio: 130 mg; dureza (Kgf): média: 5,1 (minimo: 4,7; máximo: 5,6;); espessura (mm): média: 3,8 (minimo: 3,8; máxima: 4,0);

friabilidade (%): 0,23.

A avaliação do tempo de desintegração foi realizada conforma o método descritos na United States Pharmacopeia 26 ed. ; com o uso de meio

11/11 *· ··· ·· · ·* *··· ·· «· ·· • · · ·* ·· ♦· * · · • * · · · · * · ······· ·» • · ♦ · ···*·· · » · · · I t « aquoso neutro a 37° C, no USP Paddle Apparatus 2, com velocidade de rotação de 5 0 rpm; tendo se verificado um tempo de desintegração de 19 segundos.

Exemplo 2:

Comprimidos com igual composição que aqueles descritos no exemplo 1, exceto pelo fato da crospovidona ter sido substituída por manitol, foram preparados seguindo-se os mesmos procedimentos. O tempo de desintegração neste caso, todavia, foi superior a 120 segundos; tendo se mostrado inadequada para desintegração oral.

1/2

Claims (5)

REIVINDICAÇÕES

1, de cloridrato de ondansetrona.

1. Composição farmacêutica sólida de desintegração oral CARACTERIZADA POR conter:

i. 0,01 a 15% de antiemético como ingrediente ativo; ii. 10 a 30% de aspartame; iii. 20 a 50% de um ou mais agente superdesintegrante selecionado do grupo

constituído por: crospovidona, celulose crosslinked”, carboximetilcelulose cross-linked, amido cross-linked”, sais de metais alcalinos de croscarmelose, sais de metais alcalinos do glicolato de amido, ou mistura destes;

iv. 20 a 50% de um ou mais agente para compressão hidrossolúvel selecionado do grupo constituído por: manitol, lactose, sorbitol, xilitol, maltodextrina, dextrina, sacarose ou mistura destes;

v. 5 a 15% de um agente para compressão celulósico selecionado do grupo constituído por: celulose microcristalina, éteres de celulose, carboxialquil ésteres de celulose ou mistura destes;

vi. opcionalmente, um ou mais excipientes selecionados do grupo composto por: flavorizantes, corantes, lubrificantes ou mistura destes.

2/2

2. Composição de

CARACTERIZADA POR o acordo com antiemético a reivindicação ser di-hidrato

3. Composição de

CARACTERIZADA POR o crospovidona.

acordo com a reivindicação 1, agente superdesintegrante ser

Petição 870170078656, de 16/10/2017, pág. 4/33

4. Composição de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA POR o agente para compressão hidrossolúvel ser manitol spray-dried e o agente para compressão celulósico ser celulose microcristalina, para compressão direta.

5. Composição de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA POR compreender lubrificantes e flavorizantes. 6. Composição de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA POR o lubrificante ser selecionado do grupo constituído por talco, estearato de magnésio e dióxido de silício coloidal. 7. Composição de acordo com a reivindicação 5,

CARACTERIZADA POR o flavorizante ser selecionado do grupo constituído por aromas de caramelo, baunilha, canela, chocolate, tutti-frutti, menta, limão, laranja, cereja, amora, uva e morango.

Petição 870170078656, de 16/10/2017, pág. 5/33