WO2016048059A1

WO2016048059A1 - 알긴산 또는 알긴산 염 및 감초 추출물을 포함하는 위장관 질환 치료용 조성물

Info

Publication number: WO2016048059A1
Application number: PCT/KR2015/010087
Authority: WO
Inventors: 이준엽; 채지만; 구완
Original assignee: 주식회사 태준제약
Priority date: 2014-09-24
Filing date: 2015-09-24
Publication date: 2016-03-31
Also published as: KR20160036005A

Abstract

본 발명은 알긴산 또는 알긴산 염을 포함하는 위장관 질환 치료용 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 상세하게는 알긴산 또는 알긴산 염을 유효성분으로 포함하고, 감초 추출물을 추가로 포함하는 위장관 질환 치료용 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

알긴산 또는 알긴산 염 및 감초 추출물을 포함하는 위장관 질환 치료용 조성물

위식도 역류질환은 서구화된 식단과 생활습관의 변화에 의해 매년 환자 수가 증가되고 있으며, 하부식도 괄약근의 일관성 이완, 낮은 하부식도 괄약근 압, 해부학적 구조의 손상으로 발생한 식도열공탈장 등을 원인으로 한, 하부식도 괄약근의 이상으로 발병한다. 유발되는 전형적인 증상으로는 가슴 쓰림(heartburn)과 산역류(acid regurgitation)가 나타나는데 삶의 질이 의미있게 저하될 수 있다. 또한, 위식도역류질환은 연하곤란, 출혈, 식도염, 인후염, 천식, 흡인성 폐렴 등의 신체적 합병증이 발생할 위험이 높은 질환이다.

효과적인 위식도 역류질환의 치료제 중 하나인 제산제는 위산을 중화시켜 위산에 의한 자극을 줄여 증상 개선을 유도한다. 또한 히스타민 H2 길항제(H2RA) 및 양성자 펌프 억제제(Proton Pump inhibitor: PPI)의 경우, 위산분비 작용을 억제하여 치료에 필요한 위내 산도를 pH 5 이상으로 유지하여 증상 개선과 함께 식도염의 치유를 가능하게 한다. 치료기간은 4~8주가 소요되며 재발을 방지하기 위해 유지요법이 요구되기도 한다.

그러나, 제산제는 위식도 역류질환 증상 개선 효과가 크지 않으며, 위산의 분비를 억제할 수 없을 뿐 아니라 때때로 산반동에 의해 위산분비를 증가시키는 부작용을 초래하기 때문에 치료 목적으로는 사용하지 않는다. H2RA는 1주일 정도 사용하면 히스타민수용체 이외의 다른 수용체 작용이 상대적으로 증가하여 위산의 분비가 정상화되기 때문에(tolerance), 충분한 치료효과를 나타내지 못하여 장기적인 치료제로서 부적합하다.

PPI는 위식도 역류질환의 약물치료에 있어서 강력한 위산분비 억제효과를 가지지만, 위 내에서의 살균작용이 감소하여 폐렴이나 기타 세균감염에 취약하게 될 수 있으며, 칼슘과 비타민 B₁₂의 흡수력을 저해하여 골다공증을 유발하거나 악화시킬 수 있는 부작용이 있다.

상기와 같은 약물치료제를 복용하는 것은 위식도 질환의 효과적인 치료방법 중 하나이지만 장기간 복용시, 생체 내에서 약물의 작용으로 잠재적인 부작용을 초래할 수 있다는 문제점이 있다.

상기와 같은 기존 약물의 문제점에 대한 대안으로 알긴산 또는 알긴산 염이 부각되고 있다. 영국특허 제2,093,697호에 의하면, 알긴산 나트륨은 위점막보호작용이 있어서 위산과다, 위·십이지장궤양, 급성위염, 지혈, 혈소판응집, 히브린의 형성촉진 등의 치료 및 예방에 탁월한 효과가 있으며 물리적 및 화학적인 면에서 용해성과 안정성이 뛰어나다고 기재되어 있다.

알긴산 또는 알긴산 염은 식도 및 위의 점막에 부착되어 방어막을 형성하여 음식물이 위벽이나 식도에 접촉하는 것을 막으며, 위와 식도에서 위산의 자극으로 생기는 통증을 경감시키는 작용을 하기 때문에 위십이지장궤양, 미란성위염의 지혈 및 자각 증상 개선, 위식도역류질환의 자각증상 개선, 위 생검 출혈시의 지혈에 많이 사용되고 있다.

알긴산 또는 알긴산 염은 높은 점도 및 점막 부착이라는 특징을 가질 뿐 아니라 장내에서 소화되기 어렵고 흡수되지 않는다는 특성 때문에 장기간 복용에도 부작용이 거의 없다는 장점이 있다.

알긴산 또는 알긴산 염을 포함하는 조성물을 이용하여 위장관내에서 위액이 식도로 역류하지 못하도록 물리적 장벽의 세기를 강화하고자, 겔 강도를 높이기 위하여 겔 강도 향상제로 HPMCP, HPMCPS의 장용성 고분자, 팩틴 또는 잔탄검 등을 사용하려는 시도가 있었다.

그러나, 여전히 겔 강도가 우수한, 알긴산을 유효성분으로 하는 의약품 개발이 요구되고 있다.

이러한 기술적 배경하에서, 본 출원의 발명자들은 새로운 겔 강도 향상제를 연구 및 개발하던 중, 감초 추출물이 겔 강도 향상제로 작용할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.

본 배경기술 부분에 기재된 상기 정보는 오직 본 발명의 배경에 대한 이해를 향상시키기 위한 것이며, 이에 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가지는 자에게 있어 이미 알려진 선행기술을 형성하는 정보를 포함하지 않을 수 있다.

발명의 요약

본 발명의 목적은 위장관 질환 치료용 제제에 적합한 정도로 겔 강도를 유지 또는 향상시킬 수 있는 겔 강도 향상제로서 감초 추출물을 포함하는 위장관 질환 치료용 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는데 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 알긴산 또는 알긴산 염을 유효성분으로 포함하고, 겔 강도 향상제로 감초 추출물을 포함하는 위장관 질환 치료용 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한, 다음 단계를 포함하는 상기 위장관 질환 치료용 조성물의 제조방법을 제공한다:

(i) 탈이온화한 물을 가열하여 보존제를 용해하는 단계;

(ii) 상기 용액에 알긴산 또는 알긴산 염을 혼합하는 단계;

(iii) 상기 용액에 감초 추출물을 첨가하여 용해하는 단계; 및

(iv) 상기 용액을 표선하는 단계.

본 발명은 또한, 감초 추출물을 포함하는 겔강도 향상용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 더욱이, 알긴산 또는 알긴산 염을 유효성분으로 포함하고, 감초 추출물을 추가로 포함하는 위장관 질환 치료용 조성물로서, 상기 알긴산 또는 알긴산 염은 5(w/v)%로 포함하고, 감초 추출물은 0.07 ~ 0.2(w/v)%로 포함하는 위장관 질환 치료용 조성물에 관한 것이다.

도 1은 본 발명의 일 실시예인 실시예 14 내지 16에서 감초추출물 함량에 따른 액상제제의 평균 G’를 비교한 그림이다.

도 2는 본 발명의 일 실시예인 실시예 14 내지 16에서 감초추출물 함량에 따른 액상제제의 시간 대비 G’의 변화 양상을 비교한 그림이다.

도 3은 본 발명의 일 실시예인 실시예 17 내지 19에서 감초추출물을 포함한 조성물의 시간 대비 log G’의 변화 양상을 비교한 그림이다.

도 4는 본 발명의 일 실시예인 실시예 17 내지 19에서 감초추출물을 포함한 조성물의 평균 G’를 비교한 그림이다.

발명의 상세한 설명 및 구체적인 구현예

다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.

본 발명은 일 관점에서, 알긴산 또는 알긴산 염을 유효성분으로 포함하고, 감초 추출물을 포함하는 위장관 질환 치료용 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또 다른 관점에서, 알긴산 또는 알긴산 염을 유효성분으로 포함하고, 겔 강도 향상제로 감초 추출물을 포함하는 위장관 질환 치료용 조성물에 관한 것이다.

겔 강도는 겔의 형성 및 형체 유지 정도를 판단할 수 있는 주요 지표인데, 본 출원의 발명자들은 본 발명에 따른 조성물이 점막 부착 특성을 가지며, 높은 점도를 유지하면서도, 감초 추출물이 알긴산 및 알긴산 염의 겔의 강도를 향상시킬 뿐 아니라, 지속적인 겔 강도 유지와 증가에 기여함을 확인하였다.

알긴산은 D-mannuronic과 L-glucuronic acid 2종의 우론산의 중합체 [(C₆H₈O₆)n]로, 알긴산은 분자 속에 우론산의 카르복실기(COOH-)를 가진다. 상기 알긴산 염은 알긴산의 칼륨, 나트륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 또는 프로필렌글리콜의 다양한 염 형태일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.

알긴산 또는 알긴산 염은 특유의 비릿한 고미 및 떫은 맛을 가지고 있어 액상제제로 복용할 때 불편함을 느낄 수 있고, 높은 점도를 지니고 점막에 부착한다는 특성이 있기 때문에 구강 내 점막에 오래 머물러, 불쾌한 맛이 지속적으로 느껴져 복약 순응도가 떨어지는 문제가 있다.

이러한 불쾌한 맛을 감소시키기 위해 인공감미료 및 착향제를 사용할 수 있으나, 위식도 역류질환은 장기간의 치료기간이 요구되기 때문에 합성감미료 및 착향제를 부득이하게 장기간 복용하게 된다는 문제가 있다.

대표적인 합성감미료로 알려진 아스파탐은 설탕의 200분의 1정도만 사용하여도 설탕과 유사한 단맛을 낼 수 있어, 많은 식품에 설탕 대용의 저칼로리 감미료로 사용되고 있다. 그러나 아스파탐은 아스파르트산과 페닐알라닌인 아미노산으로 이루어져있어, 선천성 질환인 페닐케톤뇨증을 가지고 있는 사람에게서 섭취가 제한되고 있으며, 아스파탐의 약 10 중량%는 소장에서 메탄올로 분해되어 대부분 생체내로 흡수되어 포름알데이하이드로 대사되기 때문에 발암물질의 대상으로 여전히 논란의 대상이 되고 있다. 합성감미제는 아세설팜 K 또는 그염류, 아스파탐, 사카린 또는 그염류, 수크랄로스, 네오헤스페리딘 또는 그염류, 네오탐, 사이클라메이트 또는 그 염류 등이다.

착향제는 맛과 향을 제공하여 쓴맛이 나는 물질을 은폐하거나 억제하는 첨가제이다. 그러나 착향제를 제조할 때 수많은 용매, 용제, 유화제, 안정제 등이 사용되어 유해성 논란이 있으며, 실제 미국 국립보건원(NIH)은 버터향기인 디아세틸 성분이 폐와 기도를 손상시킬 수 있다고 보고하였다.

그러나, 본 발명자들은 감초 추출물을 포함하여 겔 강도를 유지 및 향상시킬 수 있을 뿐 아니라, 알긴산 또는 알긴산 염의 특유한 비릿한 고미 및 떫은 맛까지도 개선시켜, 알긴산 또는 알긴산 염의 특유한 쓴맛을 효과적으로 차폐할 수 있다는 부가적 효과 역시 확인하였다.본 발명의 감초추출물은 콩과 감초(Glycyrrhiza inflata BATALIN, Glycyrrhiza uralensis FISCHER, Glycyrrhiza glabra LINNE), 또는 그 밖의 동속 식물의 뿌리 및 근경에서 침출, 농축하여 얻은 추출물로 감초추출물은 통상의 추출방법으로 수득할 수 있으며, 추출에 사용되는 용매는 물, 알카리수, 알코올(에탄올, 무수에탄올 등), 초산에칠 등의 유기용매 등 일 수 있으며 이에 한정되지는 않는다. 감초추출물은 분말, 박편, 알맹이, 덩어리, 액체 또는 페이스트상 등의 형태일 수 있으며, 이에 한정되지는 않는다.

하나의 실시예에서, 상기 감초 추출물은 겔 강도 유지와 증가 효과를 나타내는 정도라면 그 농도 또는 함량이 특별이 제한되지 않으나, 조성물 총 중량을 기준으로 예를 들어 0.01~5.0% (w/v), 0.02~1.0% (w/v), 바람직하게 0.05~0.5% (w/v), 더 바람직하게 0.07% (w/v) 이상, 0.07~0.5% (w/v), 0.07~0.2 % (w/v), 0.1~0.5% (w/v)로 포함될 수 있다.

하나의 실시예에서, 상기 알긴산 또는 알긴산 염 및 감초 추출물의 중량비는 예를 들어 1:0.001~1:1, 1:0.001~1:0.5, 바람직하게 1:0.015~1:0.1, 바람직하게 1:0.02~1:0.1일 수 있다.

전술한 범위를 벗어나 감초 추출물의 함량이 너무 적으면, 목적하는 겔 강도 향상 효과와 감미 효과를 기대할 수 없고, 감초 추출물의 함량이 너무 많으면 감초추출물에 포함되는 성분 중 하나인 글리시리진에 의한 부작용들이 발생할 수 있는데 이는 대표적으로 부종, 두통과 같은 증상이다. 또한, 관능을 해칠 우려가 있다.

이를 바탕으로, 본 발명은 알긴산 또는 알긴산 염을 유효성분으로 포함하고, 감초 추출물을 추가로 포함하는 위장관 질환 치료용 조성물로서, 상기 알긴산 또는 알긴산 염은 5% (w/v)로 포함하고, 감초 추출물은 0.07 ~ 0.2% (w/v)로 포함하는 위장관 질환 치료용 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 조성물은 추가로 알칼리화제를 포함할 수 있다. 알칼리화제는 제산효과를 제공하는 화합물일 수 있고, 위장관 내에서 알긴산 또는 알긴산 염과 가교결합을 통해 겔이 형성될 수 있도록 하는 화합물일 수 있으며, 탄산을 형성하여 알긴산 겔을 부유시킴으로써 위 식도 역류질환을 경감시키는 화합물일 수 있다. 예를 들어 1가 또는 2가 이온 화합물을 포함할 수 있으며, 1가 또는 2가 이온 화합물의 형태라면 특별히 제한되지 않는다. 상기 알칼리화제는 중탄산염 및/또는 탄산염일 수 있으며, 알칼리금속 중탄산염, 알칼리토금속 중탄산염, 알칼리토금속 탄산염 및/또는 알칼리금속 탄산염일 수 있으며, 예를 들어 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 침강탄산칼슘, 염화칼슘, 산화칼슘, 구연산칼슘, 산화마그네슘, 탄산마그네슘 및 황산칼륨으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상 일 수 있으며 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 알칼리화제는 감초 추출물과 상충되지 않으면서 겔 강도 증가 및 유지에 기여할 수 있다.

상기 알칼리화제는 적합한 양으로 포함할 수 있으며, 예를 들어 조성물 총 중량을 기준으로 0.05 내지 10 중량%, 0.1 내지 5 중량%로 포함될 수 있다. 알칼리화제의 함량이 너무 적게 포함되면 그 효과를 기대하기 어렵고, 과량으로 들어갔을 경우에는 현탁 및 점도 문제로 제조 공정상의 문제를 야기한다.

본 발명에 따른 조성물은 추가로 점도조절제를 포함할 수 있다. 상기 점도조절제는 본 발명에서 목적하는 점도를 달성할 수 있도록 하는 것이라면 제한되지 않으나, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메칠셀룰로오스, 폴리아크릴산나트륨, 폴리비닐알콜, 포비돈, 카라기난스, 트라가칸트, 펙틴, 전호화 감자 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 카보머(carbomer) 또는 이의 혼합물을 포함한다. 카보머는 수크로스의 알릴 에스테르 또는 펜타에릴트리톨과 가교된 아크릴산의 고분자량의 합성 중합체이다. 적합한 시판용 카보머는 Carbopol 934P 또는 Carbopol 974P(BF Goodrich)이다.

이 때, 상기 점도조절제는 예를 들어 조성물 총 중량을 기준으로 0.01 내지 10 중량%, 또는 0.1 내지 1 중량%로 포함될 수 있다. 전술한 범위를 벗어나, 점도 조절제가 너무 적게 포함되면 알긴산의 위장관 도포 및 유지시간에 영향을 미칠 수 있으며, 제제 현탁성 관련 문제가 생길 수 있다. 점도 조절제가 과량으로 포함되면 점도가 증가하여 제조 공정상의 어려움을 초래한다.

경우에 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 약학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들어 알칼리화제, 보존제, pH 조절제, 현탁화제, 윤활제, 유화제, 안정화제, 계면활성제, 착색제, 착향제, 감미제 및/또는 항산화제 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 첨가제는 제제의 혼합, 점도조절, 보존력 및 항산화 등을 향상시키기 위해 사용되는 것으로, 주성분인 알긴산 또는 알긴산 염과 상호작용을 일으키지 않고 약효에 지장을 초래하지 않는 범위 내에서 당해 기술 분야에 알려진 통상의 첨가제를 사용할 수 있다.

상기 보존제는 보관 안정성을 위해 예를 들어, 에틸파라벤, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 pH 조절제는 위장관 질환의 증상을 개선을 위한 pH를 달성하기 위해 적합한 예를 들어, 초산나트륨, 염화나트륨, 수산화나트륨 또는 인산수소나트륨일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 pH 조절제는 예를 들어 조성물 총 중량을 기준으로 0.01 내지 1.0 중량%로 포함될 수 있다. 전술한 범위의 pH 조절제를 포함하는 경우 위장관 질환의 증상을 개선을 위한 pH를 달성할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 점도가 예를 들어, 10~5000cps, 또는 10~3000cps 일 수 있다. 본 발명에 따른 감초 추출물은 1500 cp 점도 이상의 높은 점도를 나타내는 현탁액에 포함될 수도 있고, 10~1000 cp 점도의 상대적으로 점도가 낮은 용액 상태의 조성물 모두에 제한없이 포함되어 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 조성물의 pH는 4-10, 또는 5-9 일 수 있으며, 위내 산도를 pH 5 이상으로 유지하여 위장관 질환의 증상을 개선할 수 있다. 또한, pH 5 이하에서 알긴산 또는 알긴산 염이 불쾌한 맛인 비릿하고 고미가 더 느껴질 수 있으므로, 전술한 범위의 pH를 유지하는 것이 바람직하다.

이를 고려하여, 본 발명은 유효성분으로 알긴산 또는 알긴산 염, 겔 강도 향상제로 감초 추출물, 및 점도조절제를 포함하는 위장관 질환 치료용 조성물에 관한 것이다. 알긴산 또는 알긴산 염, 겔 강도 향상제 및 점도조절제는 전술한 바와 동일하게 적용될 수 있다.

본 발명은 경구 투여용으로, 경구 투여용이라면 어떠한 형태의 제제도 포함될 수 있으며, 액상 제제인 것이 바람직하고, 예를 들어 시럽제, 내용액제, 레모네이드제, 엘릭실제 등으로 제제화될 수 있다.

위장관 질환 관련 치료제는 위산으로 인해 야기되는 총체적인 질환의 치료제를 포함하는 의미로서, 대한민국 식품의약품안전처 예규 제40호(2013. 4. 5.) ‘의약품등 분류번호에 관한 규정’에 의한 ‘소화기관용약’을 모두 포함하는 개념이다 (예를 들어, 소화성궤양용제, 제산제 등). 상기 위장관 질환으로 역류성 식도염, 위염, 소화불량, 소화성궤양, 속쓰림, 위산과다 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

한편, 본 발명은 상기 위장관 질환 치료용 조성물의 제조방법에 관한 것이다: (i) 탈이온화한 물을 가열하여 보존제를 용해하는 단계; (ii) 상기 용액에 알긴산 또는 알긴산 염을 혼합하는 단계; (iii) 상기 용액에 감초 추출물을 첨가하여 용해하는 단계; 및 (iv) 상기 용액을 표선하는 단계.

본 발명에 따른 제조방법은 (i) 탈이온화한 물을 가열하여 보존제를 용해하는 단계를 포함한다. 상기 탈이온화한 물은 예를 들어 가열한 다음 물 온도가 약 80℃가 되었을 때 보존제를 투입하고 교반하여 용해시킬 수 있다. 이후, 온도가 예를 들어 35℃가 될 때까지 방냉할 수 있다.

상기 단계 (ii)에서 알긴산 또는 알긴산 염을 혼합하며, 경우에 따라서, 상기 (i)과 (ii)단계 사이에 수화시킨 점도조절제 및 pH 조절제를 첨가하는 단계가 추가될 수 있다. 상기 수화시킨 점도조절제는 용액 중 용매화된 형태로, 점도조절제 분자나 이온과 용매의 분자나 이온 사이에 생긴 물 분자 포함하는 형태를 의미할 수 있다. 또한, 추가되는 점도조절제 및 pH 조절제의 종류 및 함량은 전술한 바와 동일하게 적용될 수 있다.

상기 단계 (iii)에서 용액에 겔 강도 향상제로 감초 추출물을 첨가하여 용해하고, 교반한 다음 상기 단계 (iv)에서와 같이 표선하여 제제를 제조할 수 있다. 감초 추출물의 함량은 전술한 바와 동일하게 적용될 수 있다. 경우에 따라서, 상기 (iii)과 (iv)단계 사이에 알카리화제 또는 pH 조절제를 첨가하는 단계를 더 포함할 수 있다. 추가되는 알카리화제 또는 pH 조절제 종류 및 함량은 전술한 바와 동일하게 적용될 수 있다.

실시예

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

1. 비교예 1 내지 10

1.1 비교예 1 내지 3: 알긴산나트륨의 농도에 따른 액상제제 제조

비이커에 탈이온화한 물 700 mL를 넣고 가열한 다음, 물 온도가 80℃에 도달하였을 때 메칠파라벤, 프로필파라벤을 순차적으로 투입한 후 교반하면서 용해시킨 다음 물 온도가 35℃가 될 때까지 방냉하였다. 여기에 알긴산나트륨을 천천히 투입하여 완전히 용해될 때까지 교반한 다음 표선하여 각각 액상제제를 제조하였다. 각 성분별 함량은 표 1에 나타내었다.

1.2 비교예 4 내지 7: 알긴산나트륨 액상제제의 점도 변화

비이커에 탈이온화한 물 700 mL를 넣고 가열한 다음 물 온도가 80 ℃에 도달하였을 때 메칠파라벤, 프로필파라벤을 순차적으로 투입한 후 교반하면서 용해시킨 다음 물 온도가 35℃가 될 때까지 방냉하였다. 여기에 카보머를 천천히 투입하여 완전히 수화될 때까지 교반한 다음 수산화나트륨을 투입하여 팽윤시켰다. 여기에 알긴산나트륨을 천천히 투입하여 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 비교예 5 및 6의 경우, 침강탄산칼슘을 서서히 가하여 완전히 현탁될 때까지 교반한 다음, 표선하여 각각 액상제제를 제조하였다. 비교예 7의 경우, 침강탄산칼슘을 서서히 가하여 완전히 현탁될 때까지 교반한다. 다음으로 탄산수소나트륨을 넣고 표선하여 제조한다. 각 성분별 함량은 표 2에 나타내었다.

1.3 비교예 8 내지 9: 알긴산나트륨 액상제제에 합성감미제 및 착향제 투입

비교예 4의 제조방법과 동일하게 제조한 후 합성감미제 및 착향제를 투입하여 각각 액상제제를 제조한다. 각 성분 별 함량은 표 3에 나타내었다.

1.4 비교예 10: pH 5 이하인 알긴산나트륨 액상제제

비교예 2의 제조방법과 동일하게 제조한 후 구연산을 투입하여 pH 5 이하의 액상제제를 제조한다. 성분별 함량은 표 4에 나타내었다.

2. 실시예 1 내지 12

2.1 실시예 1 내지 3: 알긴산나트륨 농도별 제제

비교예 1 내지 3의 제조방법과 동일하게 제조한 후 감초 추출물을 투입하여 각각 액상제제를 제조한다. 감초추출물은 다음과 같이 수득하였다: 원료인 감초에 중량대비 7배의 물이나 메탄올을 넣어 용해 시킨 후 여과하여 불용물을 제거하였다. 여과액을 50℃로 가온하여 처리원료 중량대비 30%의 활성탄을 가하여 탈색하였다. 그 후 농축하여 컬럼을 이용하여 플라보노이드 성분 등을 제거하고 분말화하였다. 이 감초추출물은 글리실리진산 함량을 5~80%, 적절하게는 10~60%를 포함한다.

각 성분 별 함량은 표 5에 나타내었다.

2.2 실시예 4 내지 8: 감초 추출물 비율에 따른 제제

비교예 4의 제조방법과 동일하게 제조한 후 감초 추출물을 투입하여 각각 액상제제를 제조한다. 각 성분 별 함량은 표 6에 나타내었다.

2.3. 실시예 9 내지 11: 액제의 점도에 따른 제제

비교예 5 내지 7의 제조방법과 동일하게 제조한 후 감초 추출물을 투입하여 각각 액상제제를 제조한다. 각 성분 별 함량은 표 7에 나타내었다.

2.4 실시예 12: pH 5 이하인 알긴산나트륨 액상제제

실시예 2의 제조방법과 동일하게 제조한 후 구연산을 투입하여 pH 5 이하의 액상제제를 제조하였다. 성분별 함량을 표 8에 나타내었다.

3. 액상 제제의 점도 및 pH 결과

상기 비교예 및 실시예에 대하여 각각 액상제제의 점도 및 pH를 측정하였고, 결과는 다음 표 9와 같다. 점도 측정 장비는 Brookfield 점도계 (DV-2+Pro)를 사용하였으며 적당한 스핀들을 선택하여 액상온도가 25℃로 유지되었을 때, 스핀들을 회전하면서 액제의 점도를 기록하였다. pH는 Metrohm pH 측정기(827)를 사용하였다.

실시예 1~12에서 감초 추출물을 첨가하여도 액상제제의 점도 및 pH에 영향을 주지 않음을 확인하였다.

실시예 14 내지16

실시예 2의 제조방법과 동일하게 제조한 후 감초 추출물을 투입하여 각각 액상제제를 제조하였다. 각 성분별 함량을 표 10에 나타내었다.

시험예 1 겔 강도 시험

감초 추출물이 알긴산 및 알긴산 염의 겔 형성에 미치는 영향을 알아보기 위해 실시예 14 내지 16를 대상으로 실험을 진행하였다. 겔 강도는 겔의 형성 및 형체유지 정도를 판단할 수 있는 주요 지표로 활용되어 왔다. GDL (D-glucono-δ-Lactone)을 이용하여 알긴산을 겔화 시킨 뒤 Storage modulus G’ (Pa) 을 측정하여 겔강도를 평가하였다 (Draget et al., Gel strength of Ca limited alginate gels made in situ, Hydrobiologia 260/ 261: 563-565, 1993). 분석 기기 및 조건은 다음과 같다:

(1) 분석장비 : Ta instrument Ltd., AR2000

(2) 분석온도 : 25±2℃

(3) Min Torque Oscillation : 10 nN·m

(4) Max Torque : 150 nN·m

(5) Torque Resolution : 0.1 nN·m

(6) Measuring Geometry : 20 mm plate

(7) Frequency : 1 Hz

(8) Strain : 5%

(9) Time : 2hr

실시예 14 내지 16에 대한 겔 강도 시험 결과를 표11, 도 1 및 도 2에 나타내었다. 표 11 및 도 1은 겔 강도 시험 결과인 평균 G’을 나타내고, 도 2는 시간대비 G’변화 양상을 나타낸다. 표 11 및 도 1에 따르면, 평균 G’ 결과는 감초 추출물 함량이 증가함에 따라 증가함을 확인하였다. 도 2에 따르면, 시간대비 G’ 변화 결과는 감초 추출물 함량이 증가함에 따라 G’ 값이 증가하는 경향을 보였다. 실시예 15와 실시예 16에서 G’ 값이 크게 향상된 것으로 나타났으며, 시간 경과에 따라 G’값이 증가하는 경향을 보였다. 이를 통해, 감초 추출물이 알긴산 및 알긴산 염의 겔 형성 유지와 증가 효과에 영향을 미치는 것을 발견할 수 있었다.

실시예 17 내지 19

비이커에 탈이온화한 물 700 mL를 넣고 가열한 다음 물 온도가 80℃에 도달하고 난 이후 물 온도가 35℃가 될 때까지 방냉하였다. 여기에 카보머를 천천히 투입하여 완전히 수화될 때까지 교반한 다음, 알긴산나트륨을 천천히 투입하여 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 침강탄산칼슘을 서서히 가하여 완전히 현탁될 때까지 교반한 다음, 표선하여 각각 액상제제를 제조하였으며, 각 성분 별 함량은 표 12에 나타내었다.

시험예 2 겔 강도 시험

감초 추출물이 알긴산 및 알긴산 염의 겔 형성에 미치는 영향을 알아보기 위해 실시예 17 내지 19을 대상으로 실험을 진행하였다. 겔 강도는 겔의 형성 및 형체유지 정도를 판단할 수 있는 주요 지표로 활용되어 왔다. GDL (D-glucono-δ-Lactone)을 이용하여 알긴산을 겔화 시킨 뒤 Storage modulus G’ (Pa) 을 측정하여 겔강도를 평가하였다 (Draget et al., Gel strength of Ca limited alginate gels made in situ, Hydrobiologia 260/ 261: 563-565, 1993). 분석기기 및 조건은 다음과 같다:

(1) 분석장비 : Ta instrument Ltd., DHR-1

(2) 분석온도 : 25±2℃

(3) Min Torque Oscillation : 10 nN·m

(4) Max Torque : 150 nN·m

(5) Torque Resolution : 0.1 nN·m

(6) Measuring Geometry : 25 mm plate

(7) Measuring Gap : 1.0 mm

(8) Frequency : 1 Hz

(9) Strain : 5%

(10) Time : 2hr

겔 강도 시험 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3에서 Y축 값은 Storage modulus G’ (Pa) 값을 Log 값으로 변환시킨 값이며 X축은 시간의 축으로 7200초 (2시간) 까지 나타내었다. 실시예 17는 약 3,600초 이후부터 G’이 감소하는 경향을 보였다. 감초 추출물이 추가된 실시예 18 및 19에서 높은 G’ 값이 측정되어 지속적인 겔강도 유지와 증가 효과를 보인 것을 확인할 수 있었다.

또한, 실시예 17 내지 19에서 감초추출물을 포함한 조성물의 평균 G’를 비교하여 도 4에 나타내었다. 도 4에 따르면, 감초추출물을 포함하지 않은 실시예 17에 비해 감초추출물을 각각 0.1%, 0.5%로 포함한 실시예 18 및 19에서 높은 평균 G’를 나타냄을 확인할 수 있다.

시험예 3 관능평가 1

알긴산나트륨의 점도에 따른 감초 추출물이 함유된 액상제제의 불쾌한 맛의 개선 정도 및 선호도 조사를 위하여 20명의 패널을 선발하였다. 액상제제의 복용 후 5분 경과시점에서 감미의 남는 정도 및 샘플의 선호도 평가를 실시하였다 (다시료 차이 식별검사 중 단순순위검사법).

20명의 패널을 관능 평가한 결과, 표 13에 나타난 것과 같이 알긴산나트륨의 함량이 증가함에 따라 구강 내 불쾌한 맛이 오래 머무름을 확인할 수 있었다. 알긴산나트륨에 감초 추출물이 함유된 실시예 2의 선호도가 가장 높아 우수한 결과를 보였으며, 이것은 액상제제의 적절한 점도 유지와 감초 추출물의 감미가 효과적으로 작용한 것 때문으로 판단된다. 또한 감초 추출물이 함유된 샘플인 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3이 비교예와 비교할 때 통계적으로 95% 수준에서도 그 유의성이 인정되었다. 상기 결과에 따라 감초 추출물은 알긴산의 불쾌한 맛을 효과적으로 차단할 수 있음을 확인하였다.

시험예 4 관능평가 2

알긴산나트륨 액상제제에 감초 추출물의 투입량에 따른 불쾌한 맛이 경감되는 정도를 확인하고자 관능평가를 실시하였다. 20명의 패널에게 각 샘플 (실시예 4~8)을 복용시킨 후 감미 정도에 따라 선호도를 기록하는 7점 척도법을 실시하였다.

표 14에서 나타난 것과 같이, 감초 추출물의 투입율에 따른 알긴산나트륨의 불쾌한 맛을 비교한 결과, 감초 추출물의 투입율이 알긴산나트륨의 불쾌한 맛을 효과적으로 차폐함을 확인하였고, 특정 범위 내에서 우수한 감미 효과를 나타내는 것을 알 수 있다. 실시예 4와 실시예 8의 결과에서는 실시예 5 내지 7과 비교 시 선호도가 떨어진 것으로 확인되었으며, 실시예 6에 대한 선호도가 가장 큰 것으로 나타났다. 이는 감초추출물이 극소량 투입되거나 과량으로 투입되면 관능적으로 개선되지 않거나 오히려 관능적으로 해를 가할 수 있는 것으로 해석된다.

시험예 5 관능평가 3

비교예 8과 실시예 6-1샘플을 40℃, 75%RH 조건에서 30일 보관하여 관능 변화가 발생하였는지 여부를 확인하였다. 20명의 패널에게 각 샘플을 복용한 후 감미 정도에 따라 선호도를 기록하는 이점검사법을 실시하였으며 결과는 다음 표 15와 같다.

40℃, 75%RH 조건에서 보관하여 관능평가를 한 결과, 표 15에 나타난 것과 같이, 비교예 8인 합성감미제가 첨가된 샘플의 선호도가 떨어졌음을 확인하였고, 감초 추출물을 첨가된 샘플과 비교할 때 95% 수준에서 유의성 있는 차이를 보였다. 이러한 관능적 차이는 고온보관조건에서 비교예 8은 착향제가 휘발이 되어 맛에 변화가 발생하여 관능 변화에 영향을 미쳤으나, 감초 추출물은 특유한 감초향이 유지되어 알긴산나트륨 액상제제의 관능에 영향을 주지 않았기 때문이다. 따라서, 감초 추출물이 알긴산 또는 알긴산 염의 불쾌한 맛을 차폐시키는 우수한 효과가 장기간 유지됨을 확인하였다.

시험예 6 관능평가 4

알긴산나트륨 액상제제의 pH 변화에 따라 감초 추출물이 관능에 영향을 주는지를 평가하였다. 패널수는 20명이며 비교예 10, 실시예 12, 실시예 6에 대한 선호도 검사를 실시한 결과, 하기의 표 16와 같이 pH 5 이하인 비교예 10과 실시예 12의 선호도가 실시예 6보다 떨어짐을 확인하였으며, pH 5 이하에서 알긴산 또는 알긴산 염의 불쾌한 맛이 더 느껴짐을 확인하였다. 따라서, pH 5 이하에서는 감초 추출물이 알긴산 또는 알긴산 염의 불쾌한 맛을 차폐하는 효과가 낮아진다는 것을 확인할 수 있었다.

이상으로 본 발명의 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

본 발명에 따른 조성물은 감초 추출물을 겔 강도 향상제로 포함하여 위장관내에서 식도 및 점막에 부착되어 방어막을 형성하거나 위액이 식도로 역류하지 못하도록 하는데 적합한 물리적 장벽을 형성할 수 있는 겔 강도를 부여할 수 있을 뿐 아니라, 감초 추출물이 알긴산 또는 알긴산 염의 쓴 맛을 효과적으로 차폐하여 불쾌한 맛을 개선하는 기능을 수행함으로써 복약 순응도를 높일 수 있다는 장점을 가진다.

Claims

알긴산 또는 알긴산 염을 유효성분으로 포함하고, 겔 강도 향상제로 감초 추출물을 포함하는 위장관 질환 치료용 조성물.
제1항에 있어서,

상기 감초 추출물은 0.01~5% (w/v)로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서,

상기 알긴산 또는 알긴산 염 및 감초 추출물의 중량비는 1:0.001~1:1인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서,

알칼리화제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제4항에 있어서,

상기 알칼리화제는 1가 또는 2가 이온 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
제4항에 있어서,

상기 알칼리화제는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 침강탄산칼슘, 염화칼슘, 산화칼슘, 구연산칼슘, 산화마그네슘, 탄산마그네슘 및 황산칼륨으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
제4항에 있어서,

상기 알칼리화제는 조성물 총 중량을 기준으로 0.05-10 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서,

점도조절제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서,

알칼리화제, 보존제, pH 조절제, 현탁화제, 윤활제, 유화제, 안정화제, 계면활성제, 착색제, 착향제 및 항산화제로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서,

점도가 10~5000cps인 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서,

pH가 4~10인 것을 특징으로 하는 조성물.
다음 단계를 포함하는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 위장관 질환 치료용 조성물의 제조방법:

(i) 탈이온화한 물을 가열하여 보존제를 용해하는 단계;

(ii) 상기 용액에 알긴산 또는 알긴산 염을 혼합하는 단계;

(iii) 상기 용액에 감초 추출물을 첨가하여 용해하는 단계; 및

(iv) 상기 용액을 표선하는 단계.
제12항에 있어서,

상기 (i)과 (ii)단계 사이에 수화시킨 점도조절제 및 pH 조절제를 첨가하는 단계가 추가되고, 상기 (iii)과 (iv)단계 사이에 알카리화제 또는 pH 조절제를 첨가하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
감초 추출물을 포함하는 겔강도 향상용 약제학적 조성물.
알긴산 또는 알긴산 염을 유효성분으로 포함하고, 감초 추출물을 추가로 포함하는 위장관 질환 치료용 조성물로서, 상기 알긴산 또는 알긴산 염은 5% (w/v)로 포함하고, 감초 추출물은 0.07 ~ 0.2% (w/v)로 포함하는 위장관 질환 치료용 조성물.