CN115068418B - 一种熊去氧胆酸口服溶液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种熊去氧胆酸口服溶液，包括以下原辅料：熊去氧胆酸，改性环糊精，矫味剂，芳香剂，pH调节剂和水；所述改性环糊精是β‑环糊精或其衍生物，与硒半胱氨酸酯化反应得到。本发明通过硒半胱氨酸对β‑环糊精衍生物改性，特别是对羟丙基‑β‑环糊精进行改性后，所得改性环糊精和熊去氧胆酸制备为包合物，制得熊去氧胆酸口服溶液，同时实现了对熊去氧胆酸增溶和降低苦味的作用。本发明提供的熊去氧胆酸口服溶液剂型的病患依从性好，便于患者服用；相比于胶囊剂生物利用度有较大提高。本发明对熊去氧胆酸药物提供了一种具有临床实用性和商业前景的制剂形式。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种熊去氧胆酸口服溶液及其制备方法。
背景技术
熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid，UDCA)，是一种无臭，味苦的白色粉末。目前在用于保护肝细胞、抗氧化，临床多用于治疗胆囊胆固醇结石，胆汁淤积性肝病，胆汁反流性胃炎，原发性胆汁性肝硬化的一线治疗药物。
但是熊去氧胆酸几乎不溶于水(溶解度＜0.01mg/mL)，为难溶性药物，限制了临床的应用。有报道将熊去氧胆酸制成胶囊剂、滴丸剂，缓释剂等制剂形式，但是都没有解决熊去氧胆酸的溶解性问题。
专利CN200910056954.3是将熊去氧胆酸制备为固体分散体，但提升溶解度有限，而且大量使用表面活性剂，安全性还有待验证。日本专利JPH0782150A和韩国专利KR20010037134A用β-环糊精与熊去氧胆酸包合，形成的包合物溶解度得到改善。CN99112844.3公开了一种用环糊精饱和胆酸的包合物。但是直接以环糊精和熊去氧胆酸进行包合，包合率低，增溶倍数有限。江西中医药大学张继稳课题组采用β-环糊精-MOFs负载熊去氧胆酸，改善了苦味和溶解度。但是有机金属框架MOFs负载药物中的临床应用目前还没有安全性，依从性的定论，在实际药物上市走向实际应用时，存在很大的阻碍和风险。CN201910274440.9公开了一种采用脂质网状包合技术掩盖苦味的熊去氧胆酸制剂，但是其溶解性、生物利用度的问题没有得到解决。
此外，熊去氧胆酸味道极苦，一般需要加入大量矫味剂，或者甜味剂，以满足病患服用的需要。但是矫味剂的添加量过多，存在很多副作用，比如导致龋齿、致高血糖等。
发明内容
为了解决现有技术中基于熊去氧胆酸的药物制剂，难以达到较为理想的溶解度和生物利用度，并且味苦，病患接受程度低，依从性差的缺陷，本发明提出了一种利用硒半胱氨酸改性环糊精和熊去氧胆酸制成包合物后，再和其他辅料制备为口服溶液制剂的制剂形式，同时改善于熊去氧胆酸的溶解度不足和依从性不好的缺陷，并且本发明的熊去氧胆酸口服溶液制备工艺简单，稳定性好，是一种有望走向临床使用的熊去氧胆酸的新型药物制剂形式。
本发明目的通过以下技术方案得以实现：
一种熊去氧胆酸口服溶液，包括以下原辅料：熊去氧胆酸，改性环糊精，矫味剂，芳香剂，pH调节剂和水；所述改性环糊精是β-环糊精或其衍生物，与硒半胱氨酸酯化反应得到，改性环糊精的结构示意如下：
所述改性环糊精是β-环糊精或其衍生物上的羟基和硒半胱氨酸的羧基发生酯化反应得到，β-环糊精上伯羟基活性比仲羟基活性高，因此可以认为其酯化反应是发生在伯羟基上。
进一步地，β-环糊精衍生物选自羟丙基-β-环糊精和/或磺丁基倍他环糊精钠，平均取代度为3.5-5.0；优选3.5-4.2。
优选地，所述改性环糊精中，n介于2.1-2.4。
羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)和磺丁基倍他环糊精钠(SBE-β-CD)是目前药物包合物中最常用到的两种β-环糊精衍生物。羟丙基-β-环糊精为羟烷基化衍生物，是葡萄糖残基上羟基的氢原子被羟丙基取代形成。是美国FDA批准的第一个可用于静脉注射的β-CD(β-环糊精)。相比于β-CD，HP-β-CD水溶性提高，安全性更好。磺丁基倍他环糊精钠是阴离子型高水溶性环糊精衍生物，能够很好的与难溶性药物包合形成非共价复合物，提高药物稳定性、水溶性、安全性、降低肾毒性、缓和药物溶血性、控制药物释放速率的优点。发明人之前的专利，对磺丁基倍他环糊精钠进行改性，和难溶性药物包合，有稳定性提升、降低肾毒性的优点。虽然环糊精本身对苦味有一定的遮蔽作用，但是效果仍不足以遮蔽熊去氧胆酸的苦味，磺丁基倍他环糊精钠由于是阴离子型的环糊精衍生物，对苦味遮蔽作用要更弱一些。而口服溶液制剂，由于直接接触舌头味蕾，相比于胶囊、片剂，口服剂，对制剂的口感味道要求更加严格。以硒半胱氨酸对β-CD衍生物酯化改性后，所得改性环糊精和熊去氧胆酸制成包合物，能够明显改善熊去氧胆酸的溶出，提高生物利用度，包合物经过加速试验，表明包合物制成的口服溶液制剂稳定。发明人还预料不到地发现，硒半胱氨酸改性的羟丙基-β-环糊精，和熊去氧胆酸制成包合物后，能够提高了对苦味的遮蔽作用，而这种效果在其他类似氨基酸中并没有发现。申请人还以甲硫氨酸、异亮氨酸、半胱氨酸对羟丙基-β-环糊精进行改性后，和熊去氧胆酸制成的包合物，并没有硒半胱氨酸对熊去氧胆酸增溶的同时，还有遮蔽苦味的效果。硒半胱氨酸改性的羟丙基-β-环糊精对于熊去氧胆酸的苦味遮蔽作用的特性，非常有利于开发熊去氧胆酸的口服剂型，特别是口服溶液剂型，在临床应用和商业上是极具优势的。
进一步地，所述熊去氧胆酸口服溶液，包括以下原料：250质量份熊去氧胆酸，1500-2000质量份改性环糊精，6-10质量份矫味剂，0.5-1质量份芳香剂，水和pH调节剂；其中，水的用量是使每5mL口服溶液含有100-300mg熊去氧胆酸，pH调节剂用量使所述熊去氧胆酸口服溶液pH为4.0-6.0。
优选地，所述熊去氧胆酸口服溶液是每5mL口服溶液含有200-250mg熊去氧胆酸。
优选地，所述矫味剂选自甜味剂和糖醇按照质量比0.1-0.3：1的复配，其中甜味剂选自三氯蔗糖、纽甜、甜蜜素、安赛蜜、阿斯巴甜中的至少一种，所述糖醇选自木糖醇、山梨醇、甘露糖醇中的至少一种；
优选地，所述芳香剂选自草莓味香精、水蜜桃味香精、石榴味香精、甜橙味香精中的至少一种；所述水为注射无菌用水；所述pH调节剂选自酒石酸、枸橼酸、柠檬酸中的至少一种。
进一步地，所述改性环糊精的制备方法包括以下步骤：
硒半胱氨酸和亚硫酰氯反应得到中间体，之后加入β-环糊精或其衍生物，进行酯化反应得到改性环糊精。
改性环糊精的合成路线如下：
优选地，上述制备方法中，硒半胱氨酸和羟丙基倍他环糊精钠的摩尔比为2-4：1，亚硫酰氯的用量是硒半胱氨酸物质的量的2-3倍。
在本发明一个具体实施方式中，所述改性环糊精的制备方法包括以下步骤：
硒半胱氨酸溶于有机溶剂，在惰性气氛下保护下，40-50℃下缓慢加入亚硫酰氯反应，反应1-2h，升温至70-80℃，真空条件下抽去过量亚硫酰氯，得到中间体，之后加入β-环糊精衍生物和催化剂，加热回流反应4-6h，冷却后反应液倾倒入不良溶剂中，析出沉淀，抽滤，洗涤，干燥得到改性环糊精。
所述有机溶剂和惰性气氛没有特别的限定，所述有机溶剂包括但不限于乙酸乙酯、DMSO，DMF中的至少一种；所述惰性气氛为氮气或氩气。
所述催化剂是酯化反应的常规催化剂即可，在本发明一个具体实施方式，优选为杂多酸、对甲苯磺酸，催化剂的用量是β-环糊精衍生物物质的量的1.2-1.5倍。
所述不良溶剂为冰乙醚，用量为混合液体积的3-6倍，所述洗涤是用无水丙酮或无水乙醇洗涤，干燥为真空干燥，真空干燥的条件是在0.01-0.1MPa，40-60℃，干燥5-7h。
进一步地，所述熊去氧胆酸口服溶液是通过包括以下步骤的制备方法得到：
将熊去氧胆酸加入到所述改性环糊精的饱和溶液中，在50-60℃下搅拌至熊去氧胆酸完全溶解，加入矫味剂，芳香剂，最后加入pH调节剂调节pH为4.0-6.0，加入水定容，过滤，灌装，灭菌。
所述过滤是用0.45-5μm过滤器过滤，所述灭菌是在110-125℃灭菌8-15min。
相对于现有技术，本发明取得了以下有益效果：
本发明通过硒半胱氨酸对β-环糊精衍生物改性，特别是对羟丙基-β-环糊精进行改性后，所得改性环糊精和熊去氧胆酸制备为包合物，制得熊去氧胆酸口服溶液，同时实现了对熊去氧胆酸增溶和降低苦味的作用。本发明提供的熊去氧胆酸口服溶液剂型的病患依从性好，便于患者服用。相比于胶囊剂生物利用度有所提高。本发明方法对熊去氧胆酸药物具有临床实用性和商业前景的一种新型制剂形式。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进行进一步的阐述。
本发明实施例中所用熊去氧胆酸采购自中山百灵生物技术股份有限公司，纯度≥99.8%。
羟丙基-β-环糊精采购自西安德立生物化工有限公司，分子量1355g/mol，平均取代度约为3.8。
制备例1
0.1mol的硒半胱氨酸溶于无水DMF中，在氮气保护下，40℃缓慢滴加0.23mol的亚硫酰氯反应1h，升温至80℃，抽除过量的亚硫酰氯，加入0.050mol羟丙基-β-环糊精和0.075mol对甲苯磺酸，加热回流，反应6h，冷却后，投入到反应混合液5倍体积的冰乙醚中，有沉淀析出，抽滤，用无水丙酮洗涤三次，在0.1MPa，60℃真空干燥5h，得到白色固体，为产品硒半胱氨改性的羟丙基-β-环糊精。
经过GPC分子量测试，所得产品数均分子量约为1625 g/mol，计算n约为1.8。
IR光谱中在1723cm-1处出现了酯基中羰基的伸缩振动吸收谱带，并且羧酸对应的-OH(2600-3200cm-1的宽峰以及920cm-1附近的窄峰)峰消失。以上数据说明得到得到是羟丙基-β-环糊精和硒半胱氨酸酯化的产物。
制备例2
其他条件和方法和制备例1相同，区别在于羟丙基-β-环糊精的用量改为0.042mol。
经过GPC分子量测试，所得产品数均分子量约为1670 g/mol，计算n约为2.1。
制备例3
其他条件和方法和制备例1相同，区别在于羟丙基-β-环糊精的用量改为0.036mol。
经过GPC分子量测试，所得产品数均分子量约为1718 g/mol，计算n约为2.4。
制备例4
其他条件和方法和制备例1相同，区别在于羟丙基-β-环糊精的用量改为0.031mol。
经过GPC分子量测试，所得产品数均分子量约为1762g/mol，计算n约为2.7。
实施例1
将250份熊去氧胆酸加入到制备例1制得的1600份硒半胱氨酸改性的羟丙基-β-环糊精的饱和溶液中，在55℃下搅拌至熊去氧胆酸完全溶解，加入6份矫味剂(三氯蔗糖和木糖醇按照质量比0.1:1的复配)，0.7份水蜜桃香精，加入注射用水定容至熊去氧胆酸浓度为250mg/5mL，最后加入枸橼酸调节pH为5.0，科百特5.0μm PP过滤器过滤，按照每瓶5mL灌装，在121℃下灭菌10min，得到熊去氧胆酸口服溶液。
实施例2
其他条件和方法和实施例1相同，区别在于硒半胱氨酸改性的羟丙基-β-环糊精为制备例2制得，用量为1650份。
实施例3
其他条件和方法和实施例1相同，区别在于硒半胱氨酸改性的羟丙基-β-环糊精为制备例3制得，用量为1700份。
实施例4
其他条件和方法和实施例1相同，区别在于硒半胱氨酸改性的羟丙基-β-环糊精为制备例4制得，用量为1780份。
对比例1
其他条件和方法和实施例1相同，区别在于硒半胱氨酸改性的羟丙基-β-环糊精被1767份平均取代度为4的羟丙基-β-环糊精。
对比例2
其他条件和方法和对比例1相同，区别在于矫味剂加入量为17份。
应用例1 稳定性测试
加速试验1：经过10次冻融循环，所述冻融循环是在-15℃放置一天，恢复常温后，再在80℃条件下放置一天，一共经过10次循环。
加速试验2：在60℃，65RH%的恒温恒湿箱放置一个月。
稳定性测试以测试各物质含量(HPLC测试得到)进行，结果如下表1所示：
表1 稳定性测试
表1结果说明本发明制得熊去氧胆酸口服溶液稳定性好，在冻融循环试验和高温加速实验中，均表现出优异的稳定性。
应用例2 依从性测试
请50名受试者，男女各半，服下本发明实施例和对比例制得的熊去氧胆酸口服溶液，每次口服1-2mL，口服后用清水漱口，10分钟后对下一组口服溶液进行评价。对口感依从性进行评价，以满意，一般，不能接受三个等级进行依从性的评价，结果如下表2所示：
表2 依从性评价结果
可见，本发明通过硒半胱氨酸改性的羟丙基-β-环糊精对熊去氧胆酸包合后，解决了熊去氧胆酸难容的问题，发明人还预料不到地发现，本发明制得的口服溶液，患者依从性相比于未改性的羟丙基-β-环糊精得到了明显改善，而氨基酸改性环糊精遮蔽熊去氧胆酸的效果，在其他类似的氨基酸(甲硫氨酸、异亮氨酸、半胱氨酸)中并未发现。
应用例3 生物利用度测试
试验动物：Beagle犬20只，雄性，10～13月龄，9～12 kg体重。
试验药：实施例1~4分别制得的熊去氧胆酸口服溶液（规格：250mg/5mL）作为供试品，供试品用水稀释至5.0 mg/mL。熊去氧胆酸胶囊（商品名：优思弗，规格：250mg熊去氧胆酸/粒）作为对照品，对照品使用原制剂，无需配制。
该试验分为实施例1~4和对照例，共5个试验组，每组4只犬，实施例1~4的动物分别给予实施例1-4的熊去氧胆酸口服溶液50mL（250mg熊去氧胆酸），对照例的动物给予对照品一粒（250mg熊去氧胆酸）并喂水50ml，给药方法都是口服，该试验为单周期设计。于给药前和给药后15min、30min、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、6h、8h、10h、12h、24h 采集血液样品，血样经肝素钠抗凝后分取血浆，测试熊去氧胆酸的血药浓度。结果如下表3所示：
表3 熊去氧胆酸的药代动力学参数
备注：Cmax：血浆药物达峰浓度；Tmax：血浆药物浓度达峰时间的平均值；t1/2：消除半衰期；AUC0-t：从0时到最后一个浓度可准确测定的样品采集时间t的药物浓度—时间曲线下面积；AUC0-∞：从0时到无限大时间的血浆药物浓度—时间曲线下面积。
可以看出，相对于熊去氧胆酸胶囊，本发明制得的熊去氧胆酸口服溶液，在Cmax明显更高，达峰时间较短，吸收程度AUC也明显更高，说明本发明的熊去氧胆酸口服溶液相比于胶囊剂有更高的相对生物利用度。
Claims (9)
1.一种熊去氧胆酸口服溶液，其特征在于，包括以下原辅料：熊去氧胆酸，改性环糊精，矫味剂，芳香剂，pH调节剂和水；所述改性环糊精是β-环糊精衍生物与硒半胱氨酸酯化反应得到，改性环糊精的结构示意如下：
所述β-环糊精衍生物选自羟丙基-β-环糊精和/或磺丁基倍他环糊精钠，平均取代度为3.5-5.0。
2.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸口服溶液，其特征在于，所述改性环糊精中，n介于2.1-2.4。
3.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸口服溶液，其特征在于，所述熊去氧胆酸口服溶液，包括以下原辅料：250质量份熊去氧胆酸，1500-2000质量份改性环糊精，6-10质量份矫味剂，0.5-1质量份芳香剂，水和pH调节剂；其中，水的用量是使每5mL口服溶液含有100-300mg熊去氧胆酸，pH调节剂用量使所述熊去氧胆酸口服溶液pH为4.0-6.0。
4.根据权利要求3所述的熊去氧胆酸口服溶液，其特征在于，所述熊去氧胆酸口服溶液是每5mL口服溶液含有200-250mg熊去氧胆酸。
5.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸口服溶液，其特征在于，所述矫味剂选自甜味剂和糖醇按照质量比0.1-0.3：1的复配，其中甜味剂选自三氯蔗糖、纽甜、甜蜜素、安赛蜜、阿斯巴甜中的至少一种，所述糖醇选自木糖醇、山梨醇、甘露糖醇中的至少一种；
所述芳香剂选自草莓味香精、水蜜桃味香精、石榴味香精、甜橙味香精中的至少一种；所述水为注射用无菌水；所述pH调节剂选自酒石酸、枸橼酸、柠檬酸中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的熊去氧胆酸口服溶液，其特征在于，所述改性环糊精的制备方法包括以下步骤：
硒半胱氨酸和亚硫酰氯反应得到中间体，之后加入β-环糊精衍生物，进行酯化反应得到改性环糊精。
7.根据权利要求6所述的熊去氧胆酸口服溶液，其特征在于，β-环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精，硒半胱氨酸和羟丙基-β-环糊精的摩尔比为2-4：1，亚硫酰氯的用量是硒半胱氨酸物质的量的2-3倍。
8.根据权利要求6所述的熊去氧胆酸口服溶液，其特征在于，所述改性环糊精的制备方法包括以下步骤：
硒半胱氨酸溶于有机溶剂，在惰性气氛下保护下，40-50℃下缓慢加入亚硫酰氯反应，反应1-2h，升温至70-80℃，真空条件下抽去过量亚硫酰氯，得到中间体，之后加入β-环糊精衍生物和催化剂，加热回流反应4-6h，冷却后反应液倾倒入不良溶剂中，析出沉淀，抽滤，洗涤，干燥得到改性环糊精。
9.权利要求1-8任一项所述熊去氧胆酸口服溶液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将熊去氧胆酸加入到所述改性环糊精的饱和溶液中，在50-60℃下搅拌至熊去氧胆酸完全溶解，加入矫味剂，芳香剂，最后加入pH调节剂调节pH为4.0-6.0，加入水定容，过滤，灌装，灭菌。
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Citations (4)
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-
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- 2022-07-20 CN CN202210850056.0A patent/CN115068418B/zh active Active
Patent Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (2)
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| Aryl Thiol Substrate 3-Carboxy-4-Nitrobenzenethiol Strongly Stimulating Thiol Peroxidase Activity of Glutathione Peroxidase Mimic 2, 2"-Ditellurobis(2-Deoxy-β-Cyclodextrin);Zeyuan Dong等;《Journal of the American Chemical Society 》;20041124;第126卷(第50期);全文 * |
| 环糊精衍生物在液相有机合成中的应用;沈海民等;《有机化学》;20110615;第31卷(第6期);全文 * |
Also Published As
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