JP2007512225A - 脳標的ステロイド薬剤供給系用の経粘膜剤形 - Google Patents
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Abstract
Description
従って、E2−CDSは、その治療機能をなお達成するが、エストロゲンへの末梢露出を有意に増大させない経路で供給することができるようになるまでは、その完全な潜在能力を実現することができないことは明らかである。もちろん、エストロゲン類、プロゲスチン類又はアンドロゲン類であろうと、他の性ホルモンの薬剤供給系についても事情は同様であると予想されよう。即ち、それらが許容できるほど低い末梢ホルモン濃度を維持する有効量で供給することができれば、それらの有用性はより大きくなるであろう。同じことは、抗炎症性ステロイドに対する薬剤供給系にも言える。文献の報告では、薬剤供給系の投与は、それらの誘導に使われたステロイドそのものよりずっと低い末梢ホルモン濃度を与えることが示されているが、報告されている末梢濃度は著しい量であって、望ましい濃度よりは高い。
本書で言及した特許、公開出願及び科学文献は当業者の知識を確立するものであり、それらの全体をそれらが具体的かつ個々に援用することが表示されているものと同じ扱いで本書に援用される。本書で引用した文献と本明細書の具体的記載との間の不一致は、後者の方を選んで解決するものとする。同様に、技術分野で理解されている単語又は語句の定義と本明細書に具体的に記述されている単語又は語句の定義との間の不一致も後者の方を選んで解決するものとする。
本明細書で用いた単数形での記載は、記載内容が明らかにそうではない場合を除いて、それが言及する用語の複数形も包含する。
「実質的に含んでいない」又は「実質的に全部」におけるような「実質的」なる用語は、正確に計算された量の20%以内を意味する。「複合体中にS−CDSの実質的に全部を保持するのに必要な最小量より過剰のシクロデキストリンを実質的に含んでいない」なる文章の場合、複合体中のS−CDSを保持するのに必要なシクロデキストリンの最小量は、後でより詳しく説明するように相溶解度の検討から得ることができる。シクロデキストリンの実際の量は、その最小量のプラスマイナス20%以内、好ましくはその最小量のプラスマイナス10%以内、さらにより一層好ましくはその最小量のプラスマイナス5%以内とすべきであり、複合体中に薬物の少なくとも90%又はそれ以上、好ましくは少なくとも95%又はそれ以上の薬物を保持すべきである。他方、一方、「複合体中のS−CDSの量を最大限にするのに必要な最小量より過剰のシクロデキストリンを実質的に含んでいない」なる文章を使用した場合には、上述したのより少ない量のシクロデキストリンを利用してもよく、また、より多い量のS−CDSを結果として複合体形成していない形態で剤形中に存在させてもよい。これは、複合体形成反応に濃縮度のより低いシクロデキストリン溶液を使用するか、及び/又は後で示唆する温度範囲の上限で複合体形成を行うことにより起こりうる。しかし、複合体中に実質的に全部のS−CDSを保持するのに十分なシクロデキストリンを使用し、こうして剤形中の複合体形成していないS−CDSの量を最小限にすることが特に有利であると考えられる。
(a) Dは1又は2個の反応性ヒドロキシル官能基を有するステロイド系女性ホルモンの残基であり、1つのかかるヒドロキシル基は17β−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも1つの反応性ヒドロキシル官能基から水素原子1個が欠けたものであり;nは水素原子1個が欠けている該官能基の数に等しい正の整数であり;そして[DHC]は下記一般式(A)又は(B)の基であり、
(b) Dは少なくとも1個の反応性ヒドロキシル官能基を有する抗炎症性ステロイドの残基であり、1つのかかるヒドロキシル基は21−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも1つの反応性ヒドロキシル官能基からの水素原子1個の欠如を特徴とするものであり;そしてn及び[DHC]は上記と同じ意味であり;又は
(c) Dは反応性17β-ヒドロキシル官能基を有するステロイド系アンドロゲンの残基であり、該残基は17β-ヒドロキシル官能基から水素原子1個が欠けたものであり;nは1であり;そして[DHC]は上記と同じ意味である。
Dが上記(b)に規定される抗炎症性ステロイドの残基である場合、それは、例えば、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、フルメタゾン、フルプレドニゾロン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、コルトドキソン、フルドロコルチゾン、フルアンドレノリド又はパラメタゾンの残基である。Dが(b)に規定されるような残基である一般式(I)の化合物の例としては下記が挙げられる。
Dが上記(c)のように規定される化合物は、本技術分野に記載された方法及びそれに類似する方法により製造することができる。例えば、Bodorの米国特許第4,479,932号;第4,900,837号及び第5,017,566号並びにそこに引用された文献を参照。Dが上記(a)に規定されるような残基であるステロイドに対して上に概説した手順も参照。Dが上記(c)に規定される通りである一般式(I)の好ましい化合物は、下記のものである。
また、ヒトに使用する場合には、有利には崩壊時間が約15〜30分のバッカル剤形、特にバッカル錠剤もしくはカシェ剤(オブラート剤)もしくはディスク剤、又はバッカルパッチ(薬物は頬粘膜に付着した側のみから放出され、反対側は不透過性であるもの)が、容易に自己投与できるにもかかわらず、S−CDSが頬粘膜から血液流中に直接浸透していくので、経口剤形より良好な生物学的利用能を与える点で特に有利である。(もちろん、シクロデキストリン誘導体は吸収されない。)キャリア部分、例えば、E2−CDSのジヒドロトリゴネリネート部分は胃腸液中では不安定性を示し、水の付加及び/又は酸化から始まる複数の分解生成物を生ずる。バッカル供給はまた、薬物の肝臓ファーストパス(first pass)代謝も避ける。バッカル投与用の処方組成物は好ましくは貯蔵安定性の理由から無水である。
相溶解度の検討
相溶解度の検討は次のようにして実施される。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPβCD)、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン(HPγCD)又はカルボキシメチルエチル−β−シクロデキストリンの各種濃度のシクロデキストリン溶液に、少量のエタノール中の過剰のS−CDS(E2−CDS、DEX−CDS又はT−CDS1)を添加し、下記実施例2、3又は4に記載したように複合体化(複合体形成)させる。過剰の未溶解のS−CDSが存在すれば、濾過により除去する。このプロセスを、シクロデキストリンの異なる既知濃度で、いくつかのデータ点が得られるまで繰り返す。これらのデータ点を次いでグラフにプロットする。各データ点は、選択したシクロデキストリンの特定の濃度と複合体形成することができる選択したS−CDSの最大量を表す。即ち、各点は、飽和したS−CDS/シクロデキストリン複合体を表す。データ点により作られた線上の点がHTA比を表す。この線上の任意の点が、特定かつ唯一の飽和したS−CDS/シクロデキストリン複合体を表す。当業者なら、既知濃度のS−CDS溶液に過剰のシクロデキストリンを添加しても同じ結果が出てくることを理解しよう。
E2−CDSのHPβCDとの約3%複合体の調製
2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPβCD)(Cerestar、置換度4.5)232gを脱イオン水465mL(ASTMタイプI)に溶解して約33%w/vの溶液を形成する。炭酸ナトリウム1%溶液でpHを8.4〜9.6に調整する。溶液をアルゴンの通気により脱気する。20〜25℃で攪拌とアルゴンバブリングを続けながら、E2−CDS(7.5g)のエタノール(188mL)溶液をゆっくり滴下する。各滴下後に溶液が透明になるまで時間をとる。滴下には約4時間かかり、最後にはより遅くなる。透明な溶液が生成する。溶液を回転蒸発器で蒸発乾固する(浴温35℃)。残渣を水にとり、計算によりシクロデキストリン溶液の初期濃度を求める。この溶液をアルゴンで覆いながら、47mm、0.45μmのナイロン66製メンブランフィルターを通して濾過する。濾液を凍結乾燥し、得られた固体をブレンダーで粉砕し、233g)をジャーに移し、分析する。この複合体は1グラム当たり約29〜32mgのE2−CDSを含有するはずである。E2−CDSはHPLCで少なくとも97%のクロマトグラフィー純度を有すべきである。複合体形成の収率(E2−CDS基準)は82〜96%となるはずである。
E2−CDSのHPγCDとの約2.5%複合体の調製
2−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン(HPγCD)(Wacker, Cavasol W8HP)45gを脱イオン水135mL(DIUF)に溶解して約25%w/vの溶液を形成する。炭酸ナトリウム1%溶液でpHを8.4〜9.6に調整する。溶液をアルゴンの通気により脱気する。20〜25℃で攪拌とアルゴンバブリングを続けながら、E2−CDS(1.5g)のエタノール(3mL)溶液をゆっくり滴下する。各滴下後に溶液が透明になるまで時間をとる。滴下には約4時間かかり、最後にはより遅くなる。透明な溶液が生成する。溶液を回転蒸発器で蒸発乾固する(浴温35℃)。残渣を水にとり、計算によりシクロデキストリン溶液の初期濃度を求める。この溶液を、アルゴンで覆いながら、47mm、0.45μmのナイロン66製メンブランフィルターを通して濾過する。濾液を凍結乾燥し、得られた固体をブレンダーで粉砕し、60メッシュのふるいを通過させる。得られたオフホワイト色の非晶質固体の複合体(約42g)をジャーに移し、分析する。この複合体は1グラム当たり約20〜25mgのE2−CDSを含有するはずである。E2−CDSはHPLCで少なくとも97%のクロマトグラフィー純度を有すべきである。複合体形成の収率(E2−CDS基準)は82〜96%となるはずである。
E2−CDSのCMEβCDとの複合体の調製
方法1:
100mgのE2−CDS及び500mgのO−カルボキシメチル−O−エチル−β−シクロデキストリン(CMEβCD)を10mLのエタノールに溶解し、この溶液を1時間超音波処理する。その後、溶媒を除去し、残渣を水にとり、濾過し、凍結乾燥する。得られた複合体は1グラム当たり約25mgのE2−CDSを含有するはずである。
2gのCMEβCDをpH9.0の0.10Mホウ酸緩衝液20mLに溶解する。pHは1N水酸化ナトリウム溶液で調整する。その後、エタノール2mLに150mgのE2−CDSを溶解し、得られた溶液をシクロデキストリン溶液に添加する。アルゴン下、0℃で3時間攪拌し、溶媒を減圧除去し、残渣をpH9のホウ酸緩衝液にとり、凍結乾燥する。
実施例5
臨床試験用のバッカル錠剤の製造
本発明に従って、E2−CDSを経粘膜供給するための臨床試験に使用されるバッカル錠剤が設計された。経粘膜供給は、水の付加及び/又は酸化から出発する複数の分解物の生成並びに肝臓ファーストパス代謝を生ずることになる胃腸液中でのE2−CDSの不安定さを回避する。経粘膜吸収は、本発明のHPβCD中E2−CDSの飽和した複合体(例えば、上記実施例2において調製されたような)から最小限の添加剤を用いた処方で非常に有効である。プラシーボも臨床試験用に調製された。
原理説明
去勢はラットにおける性行動の終止を引き起こすが、去勢した雌性ラットの性的活動性をエストラジオールの投与により回復させることができる。
ハンガリー、ゴドロのCharles River Hungary Ltd.からの成熟雌性Sprague Dawleyラット(220〜250g)を用いた。動物は、逆転された明/暗サイクルを用いて、人口照明による明14時間、暗10時間のサイクルで環境調節された室内(23∀2EC、即ち、23±2℃、湿度50〜60%)で集団ケージ(1ケージに4匹)にて飼育された。食物と水は随意に摂取可能であった。
手術から回復した後、卵巣摘出した雌性ラットを4群に分け、次のように、尾部静脈からのボーラス(大量)注射により毎日1回5日間の静脈内治療を行った:(1)対照、27%HPβCD溶液、(2)27%HPβCD溶液に溶解した0.003mg/kgのE2−CDS、(3)27%HPβCD溶液に溶解した0.01mg/kgのE2−CDS、及び(4)27%HPβCD溶液に溶解した0.03mg/kgのE2−CDS。最低数の卵巣切除雌性ラット(8〜12匹)を1群当たりに使用した。E2−CDS又はHPβCD(対照)による静脈内治療は、体重100g当たり0.05mLの量で行動観察の初日の2日前に開始して5日間毎日行った。
試験する1匹の雌より5分前に、経験のある活発な1匹の雄性ラットを観察ケージに入れた。各雌を、試験期間当たり引き続く10回のマウント行動時間の間、或いは最長で10分間観察し、前湾姿勢(ロードシス)応答の回数を記録した。ロードシス指数(LQ)は、性的受容性に及ぼすエストロゲンの効果を表示し、次式により算出される:
LQ=100×前湾姿勢の回数/10回のマウント。
各雌の性行動の観察は、E2−CDSの場合は、22日間毎日実施した。EBの場合には、10日間毎日観察を実施した。
図2〜6は、得られた結果を示す。図2において、データは1群当たり8〜12匹での平均値∀SE(標準偏差)(∀=±)であり、マン・ホイットニーU検定を用いて、*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001。図3において、データは、1群当たり7〜11匹での平均値∀SEであり、*、**及び***は図2について述べた通りの意味である。図2及び図3に示したデータは、同用量のE2−CDSと安息香酸エストラジオール(E2−Benz)の効果をより容易に比較するように図4に再編成されている。図5及び6では、データは1群当たり7〜12匹での平均値∀SEであり、ANOVAとの後のボンフェローニ事後検定を用いて、*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001。
最近、閉経後の女性に2.5mg又は5mgの用量のE2−CDSを1回バッカル投与する臨床試験においてE2−CDSが検討された。それよりさらに最近には、閉経後の女性のフェーズI臨床試験において、2.86mgのE2−CDSバッカル供給錠剤の二種類の異なる投与計画が安全性とホルモン濃度への影響に対して評価された。被験者は、12名の健康な閉経後のボランティアであり、6名ずつの2群に分けられた。A群では、女性に10日間毎日1回投与し(10回の投与);B群では隔日に1回13日間投与した(7回の投与)。両群において、血清の総エストラジオール及び遊離エストラジオール、エストロン、LH、FSH、プロラクチン、SHBG及びテストステロンの測定を治療期間中は一定間隔で、及び最終投与から72時間後に行い、さらに1日目と最終投与から72時間後に尿エストロンの濃度及び2−OHE1/16−OHE1の比を求めた。結果の簡単な評価は次の通りである。
1.溶解
E2−CDSをヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの飽和した複合体としてバッカル供給形態(バッカル錠剤)で投与した。バッカル溶解時間(従って「頬内滞留時間」)の中間値は11分13秒(最小1分12秒、最大23分03秒)であった。この溶解時間は患者にとって好都合である。
2.86mgのE2−CDSの投与後、最初の24時間の間の血清中のE2の最大濃度(Cmax)は102±20.2pg/mLであり(被験者12、この被験者はその後も他の全ての被験者より非常に高い濃度を示した)、このピークには1.2±0.4時間で到達した。被験者12を除外したCmaxは97.8±20.0pg/mLであった。平均45分の溶解速度をもつバッカル供給形態を使用したより初期の臨床試験における平均Cmaxは、2.5mgのE2−CDS後に2時間のTmaxで153.4pg/mLであった。この差異に対する1つの説明は、これらの2つの異なる試験で使用した2つの処方組成物の溶解(従って頬内滞留)時間の差であるかもしれない。
E1は、E2と共に最初の24時間の間及び試験後(即ち、最終投与の72時間後)に測定した。試験後の値は毎日1回投与計画群及び隔日投与計画群でそれぞれ47.5±49.7pg/mL(被験者12を除外:27.8±12.8pg/ml)及び31.4±9.4pg/mLであった。反復投与中、蓄積を伴わないE2に似たトラフ濃度パターンがE1についても両方の投与計画群において予想されうる。即ち、定常状態濃度は隔日投与群より毎日1回投与群の方がいくらか高くなるであろう。
最初の24時間、LHの最大減少はA群及びB群において、それぞれベースラインから13.8±4.9及び12.7±6.8IU/mLであった(A群がやや高いベースライン値を示した)。これはベースラインからのLH濃度の35〜40%の減少に対応する。最大LH抑制はA群及びB群においてそれぞれ投与後7.3±5.3時間及び7.3±2.7時間に現れた。試験後(最終投与から72時間後)では、LH濃度はスクリーニング/ベースライン値から、もはや異なることはなかった。投与後最初の24時間の間だけ24時間のLH抑制プロファイルを決定したが、各投与日についても同様の1日LH抑制パターンを予測することができる。血液検体は、それぞれA群(毎日1回)では3〜11日目について、そしてB群(隔日)では3、5、7、9、11、13日目について、追加の投与前LH測定のために利用可能である。
A群及びB群において投与後最初の24時間の間にそれぞれ15%及び16%のFSH濃度の抑制が観察された。最大抑制はA群及びB群において投与後それぞれ13.2±5.7及び11.8±5.8時間で起こった。LHとは異なり、試験後のFSH濃度はスクリーニング/ベースライン値をなお下回っていた(14〜25%だけ)。FSH抑制の作用速度はLH抑制のそれとは異なっているようである。FSH抑制はE2−CDSの投与後よりゆっくり現れ、FSHは試験の全期間にわたって、最終投与から72時間後でも、いくらか抑制されたままである。追加の投与前ホルモン濃度測定のための血液検体が、A群及びB群において、それぞれ3〜11日目及び3、5、7、9、11、13日目について利用可能である。2.5mgのE2−CDSを投与した以前の臨床試験における投与後の最初の24時間における最大FSH抑制の程度(12.5%)は、今回の2回目の試験で投与された用量がやや多い(2.86mg)ことを考慮すると、本試験における程度と同様であった。
プロラクチンの平均ベースライン濃度はA群がB群より高かった。また、A群の13日目の平均濃度はB群の16日目より高かった。ベースラインに比べたプロラクチン濃度の上昇は、試験の最後まででA群及びB群においてそれぞれ29.8%及び16%であった。2つの群の間での差は統計学的には有意ではなかった。
A群(13日目)及びB群(16日目)のSHBG濃度は1日目のベースラインよりそれぞれ22.2%及び41.2%高かった。両群の間での統計学的な差は実証されなかった。
1日目でテストステロンの血清濃度はA群とB群の両方で減少した。平均AUC24は、A群及びB群においてベースラインAUC24(=C0 *24)よりそれぞれ31.1%及び23.0%だけ低かった。1日目の血清テストステロン濃度は、A群及びB群でそれぞれ22.5±21.0及び24.0±14.0ng/dLから1.3±1.9及び4.0±3.9ng/dLへと減少した。これらの1日目の最小テストステロン濃度に到達するまでの時間は、A群及びB群でそれぞれ6.5±11.7及び7.3±11.3時間であった。最終投与用量から72時間後、テストステロン濃度は回復し、A群及びB群でそれぞれ14%及び28%だけベースライン値より若干高くなった。しかし、2群の間の差はどのパラメータでも統計学的有意差には達しなかった。
尿は、両群にて1日目の24時間並びにそれぞれ10日目(A群)及び13日目(B群)の一晩(8時間)採取して、排尿エストロン(E1)、2−OHE1、16−OHE1及び2−OHE1/16−OHE1の比を求めた。1日目における24時間尿中のE1類の平均量及びE1/クレアチンの比は両群において非常に似ていた。A群の10日目における8時間尿中の平均量及び2−OHE1/16−OHE1の比は、B群における13日目よりやや高いように見えた。従って、A群における10日目−1日目の平均量(8時間の採尿時間に調整した値)の差及び平均比の差は、B群における13日目−1日目の対応する差より高くなった(0.15vs0.05)。比の差は統計学的有意差に近づいた(p=0.077)。最終投与日(それぞれA群では10日目、B群では13日目)に、2−OHE1の平均量は、A群及びB群の1日目のその値(8時間の採尿期間に調整した値)よりそれぞれ4.46倍及び2.34倍高くなった。しかし、尿中16−OHE1の量の増大は、1日目の8時間に調整した値に比べて、治療期間の最後にA群及びB群でそれぞれ2.48倍及び1.26倍高くなっただけであった。治療期間中、2−OHE1/16−OHE1の比はA群及びB群でそれぞれ63.6%及び54.7%増大した。
4名に被験者に合計7件の有害事象(AE)が経験された。AEの内訳は、SGOT及びCPK濃度の増大(1人1症例ずつ)、頭痛(2症例)並びに1人1症例ずつの舌炎、吐き気及び嘔吐であった。全てのAEが軽度又は中度であり、重度のAEは認められなかった。試験薬物との関係は1症例の舌炎において相当の因果関係があると判断された。他のAEはいずれも試験薬物に相当の原因があるとは考えられなかった。異常な実験の知見は偶発的な外傷の結果であり、値は7日後には正常に戻った。1例のAE(頭痛)は500mgのパラセタモールの1回投与による治療を要した。全てのAEが後遺症を伴わず解消した。
この臨床試験の目的は、反復投与試験中の血清ホルモン濃度(焦点は血清E2濃度)についてのPKデータを集めることであった。2.86mgのE2−CDSを毎日1回(A群)又は隔日に1回(B群)バッカル投与した。定常状態濃度(それぞれA群では被験者12を除外すると65.2±23.2pg/mL、B群では26.4pg/mL)に達した後、トラフE2濃度は時間と共に増大せず、2つの群のいずれでも蓄積の徴候はなかった。時間、即ち、A群の7〜11日目の間及びB群の5、7、9、11及び13日目を含む被験者*時間相互作用の有意な効果を示さなかったE2トラフ濃度反復測定ANOVA(分散分析)に基づくと、定常状態E2トラフ濃度はB群及びA群でそれぞれ5日目及び7日目に到達したと結論づけることができる。A群において到達した定常状態末梢E2濃度は、臨床効果、即ち、血管運動及び尿性器症状の軽減が予想されるような範囲内(65.2±23.2pg/mL)で安定した。しかし、血管運動症状のメカニズムは大部分CNS媒介であることを念頭におき、さらにE2がBBBの後方に捕捉された不活性なE2Q+前躯体から放出されてすぐ脳からしたたり出るという臨床前知見に基づくと、B群でもより低い末梢トラフE2濃度で臨床効果が予測される。
原理説明
去勢はラットにおける性行動の終止を引き起こすが、去勢した雄性ラットの性的活動性をエストラジオールの投与により回復させることができる。このことは、Andersonらの米国特許第4,863,911号において去勢雄性ラットへのE2−CDSの投与について既に示されている。そこに記載された試験では、3mg/kgの1回静脈内用量で、E2−CDSは、雄による雌の追いかけを増大させ(即ち、マウント及び挿入の潜伏時間を減少させ)、かつ交尾行動の開始を増大させ(マウント及び挿入回数を増大させ)ることにより、28日間ラットの男系性行動を改善することが認められた。
ハンガリー、ゴドロのCharles River Hungary Ltd.からの成熟雄性Sprague Dawleyラット(300〜400g)を用いた。動物は、逆転された明/暗サイクルを用いて、人口照明による明14時間、暗10時間のサイクルの環境調節された室内(23∀2EC)において集団ケージ(1ケージに4匹)で飼育された。体重200〜250gの雌性ラットを試験48時間前にエストラジオール(50μg/匹)及び実験4時間前にプロゲステロン(0.5mg/匹)の皮下注射により受容状態にした。これらのホルモンはひまわり油に溶解した。
睾丸摘出術から回復した動物を反復試験した後、ラットを4群に分け、次のいずれかの1つで、1回の尾部静脈注射により静脈内治療を行った:1群:対照(27%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)、2群:0.03mg/kgのE2−CDS、3群:0.3mg/kgのE2−CDS、及び4群:3mg/kgのE2−CDS。
その後、下記のパラメータを測定した:
マウント潜伏時間(ML):雌の導入から最初のマウント(背乗り行動)又は挿入までの時間;
挿入潜伏時間(IL):雌の導入から最初の挿入(イントロミッション)までの時間;及び
射精潜伏時間(EL):最初の挿入から射精までの時間。
雄の性行動の試験は、薬物の投与から3、7、14、21、28、35及び42日後又は効果が消失するまで、即ち、2つの引き続く試験中に群の間で統計学的に有意な差が認められなくなるまで、行った。
各試験日の後、各動物からの血液検体を軽いエーテル麻酔下で眼窩後洞から採取して、血清LH及びエストラジオールの濃度をそれぞれ2抗体及びI125アイソトープ-RIAキットを用いて測定した。
睾丸摘出術から4週間後、各群のラットを尾部静脈注射により下記の薬物用量のいずれかで治療した:0.03、0.3、及び3mg/kgのE2−CDS。血液検体を軽いエーテル麻酔下で眼窩後洞穿刺により採取した。検体を4ECで1時間保管した後、1000gで10分間遠心分離した。血漿を分離し、分析するまで−80ECで保管した。個々の検体からの血漿LH濃度を、イタリー、ローマのAmersham Pharmacia Biotechから入手した2抗体ラジオイムノアッセイキットにより測定した。血漿エストラジオール濃度は、BioChem ImmunoSystemから入手したI125アイソトープラジオイムノアッセイキットにより測定した。LH及びエストラジオールの濃度は、プリズムソフトウェア(バージョン3.0、Graph Pad、米国カリフォルニア州サンディエゴ)を用いてコンピュータ化標準曲線プログラムによりにより算出した。検出限界は15pg/mLであった。
図7〜14は、得られた結果を示す。図7〜12において、データは1群当たり8〜12匹での平均値∀SEであり、適当にフィッシャー精度検定又はマン・ホイットニーU検定を用いて(図7及び8ではフィッシャー精度検定、図9〜12ではマン・ホイットニーU検定)、*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001。図13では、各点は、8〜13匹のラットから得られた検体の平均値∀SEMを表す。
このように、雄性ラットにおける交尾行動の試験した指標の回復に及ぼすE2−CDSの効果は0.3及び3.0mg/kgの用量で28日目まで有意であった。0.03mg/kgの用量は統計学的に有意な効果はなかった。
血漿LHも測定した。反復実験では、血漿LH濃度は0.01mg/kgの用量(10日間の毎日注射)で3日目から14日目まで有意に低減した。0.03mg/kgの用量(1回注射)では、血漿LH濃度は3日目だけに有意に低減した。反復実験の結果は、図20に見ることができる。
原理説明
デキサメタゾン(DEX)及び脳増強デキサメタゾンレドックス供給系(上記ではDEX−CDSと表示)の抗炎症効果を評価するために試験を行った。ストレスにより誘発されたACTH及びコルチコステロンの抑制能力が試験物質の抗炎症作用の指標である。
体重300〜325gの成熟雄性Sprague Dawleyラット(Charles River Breeding Laboratories、マサチューセッツ州ウイルミンゴン)を本試験での使用に選んだ。ラットは人口照明による明12時間/暗12時間の環境調節された室内(23℃)において、ワイヤー底のケージで個別に飼育された。動物は実験開始前にこの照明サイクルに10日間保持した。ピュリーナ社( Purina)のキャットフードと水を随意に与えた。
薬物ビヒクルのみを投与されたラットで得られたベースラインACTH濃度は24.7±1.2pg/mLであった。5分の拘束ストレス時間はこれらのACTH濃度を94.2±5.7pg/mLに増大させた。図21の上部に示すように、DEX−CDS又はDEXのいずれかの1回の静脈内注射は1日目及び3日目のACTHのストレス関連上昇を阻止した。DEXで治療された動物では、5分のストレス時間に応答したACTHは3日目までに対照レベルまで戻った。DEX−CDSで治療されたラットでは、ACTH上昇の抑制は5日目まで続いた。
Claims (65)
- 本質的に飽和したS−CDS−シクロデキストリン複合体を経粘膜剤形に処方して含む薬剤組成物。但し、S−CDSは下記一般式(I)の化合物又はその無毒な薬剤に許容される塩であり:
(a) Dは1又は2個の反応性ヒドロキシル官能基を有するステロイド系女性ホルモンの残基であり、1つのかかるヒドロキシル基は17β−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも1つの反応性ヒドロキシル官能基から水素原子1個が欠けたものであり;nは水素原子1個が欠けている該官能基の数に等しい正の整数であり;そして[DHC]は下記一般式(A)又は(B)の基であり、
(b) Dは少なくとも1個の反応性ヒドロキシル官能基を有する抗炎症性ステロイドの残基であり、1つのかかるヒドロキシル基は21−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも1つの反応性ヒドロキシル官能基からの水素原子1個の欠如を特徴とするものであり;そしてn及び[DHC]は上記と同じ意味であり;又は
(c) Dは反応性17β-ヒドロキシル官能基を有するステロイド系アンドロゲンの残基であり、該残基は17β-ヒドロキシル官能基から水素原子1個が欠けたものであり;nは1であり;そして[DHC]は上記と同じ意味であり;
該組成物は複合体中のS−CDSの量を最大限にするのに必要な最小量より過剰のシクロデキストリンを実質的に含んでおらず、複合体中のS−CDSの量は、許容できる低い末梢ステロイド濃度を維持しながら治療応答を引き出すのに有効な量である。 - 本質的に飽和したS−CDS−シクロデキストリン複合体を経粘膜剤形に処方して含む薬剤組成物。但し、S−CDSは下記一般式(I)の化合物又はその無毒な薬剤に許容される塩であり:
(a) Dは1又は2個の反応性ヒドロキシル官能基を有するステロイド系女性ホルモンの残基であり、1つのかかるヒドロキシル基は17β−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも1つの反応性ヒドロキシル官能基から水素原子1個が欠けたものであり;nは水素原子1個が欠けている該官能基の数に等しい正の整数であり;そして[DHC]は下記一般式(A)又は(B)の基であり、
(b) Dは少なくとも1個の反応性ヒドロキシル官能基を有する抗炎症性ステロイドの残基であり、1つのかかるヒドロキシル基は21−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも1つの反応性ヒドロキシル官能基からの水素原子1個の欠如を特徴とするものであり;そしてn及び[DHC]は上記と同じ意味であり;又は
(c) Dは反応性17β-ヒドロキシル官能基を有するステロイド系アンドロゲンの残基であり、該残基は17β-ヒドロキシル官能基から水素原子1個が欠けたものであり;nは1であり;そして[DHC]は上記と同じ意味であり;
該組成物は複合体中にS−CDSの実質的に全部を保持するのに必要な最小量より過剰のシクロデキストリンを実質的に含んでおらず、複合体中のS−CDSの量は、許容できる低い末梢ステロイド濃度を維持しながら治療応答を引き出すのに有効な量である。 - 本質的に飽和したS−CDS−シクロデキストリン複合体が固体経粘膜剤形に処方されている、請求項1又は2に記載の組成物。
- 固体経粘膜剤形が固体バッカル剤形である、請求項3に記載の組成物。
- nが1である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- [DHC]が式(A)のものであり、R1がメチルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- [DHC]が式(B)のものであり、R3が−CH2−であって、Xが−CONH2又はCOOR’’’であり、ここでR’’’がメチル又はHである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- Dがステロイド系エストロゲンの残基である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- エストロゲンがエストラジオール、エチニルエストラジオール、エストロン、エストラジオール3−メチルエーテル、安息香酸エストラジオール又はメストラノールである、請求項8に記載の組成物。
- エストロゲンがエストラジオールである請求項9に記載の組成物。
- S−CDSが、17β−[(1−メチル−1,4−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニルオキシ]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール、17β−[(1−メチル−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)カルボニルオキシ]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール及び17β−[(1−メチル−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)カルボニルオキシ]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オールよりなる群から選ばれる、請求項10に記載の組成物。
- Dがステロイド系プロゲスチンの残基である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- プロゲスチンがノルエチンドロン、エチステロン、ノルゲストレル又はノルエチノドレルである、請求項12に記載の組成物。
- Dが抗炎症性ステロイドの残基である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 抗炎症性ステロイドがデキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、フルメタゾン、フルプレドニゾロン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、コルトドキソン、フルドロコルチゾン、フルアンドレノリド又はパラメタゾンである、請求項14に記載の組成物。
- 抗炎症性ステロイドがデキサメタゾンである請求項15に記載の組成物。
- S−CDSが、9−フルオロ−11β,17−ジヒドロキシ−16α−メチル−21−{[(1−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3−イル)カルボニル]オキシ}プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン、9−フルオロ−11β,17−ジヒドロキシ−16α−メチル−21−{[(1−メチル−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)カルボニル]オキシ}プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン及び9−フルオロ−11β,17−ジヒドロキシ−16α−メチル−21−{[(1−メチル−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)カルボニル]オキシ}プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオンよりなる群から選ばれる請求項16に記載の組成物。
- Dがステロイド系アンドロゲンの残基である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- ステロイド系アンドロゲンがテストステロン又はメチルテストステロンである、請求項18に記載の組成物。
- S−CDSが、17β−{[(3’’−カルバモイル−1’,4’−ジヒドロピリジニル)アセチル]オキシ}アンドロスト−4−エン−3−オン又は17β−[(1,4−ジヒドロ−1−メチル−3−ピリジニルカルボニル)オキシ]アンドロスト−4−エン−3−オンである、請求項19に記載の組成物。
- シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−γ−シクロデキストリン、カルボキシエチル−β−シクロデキストリン、カルボキシエチル−γ−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル、カルボキシメチルエチル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチルエチル−γ−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン又はランダムメチル化β−シクロデキストリンである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の組成物。
- シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン又はカルボキシメチル−γ−シクロデキストリンである、請求項21に記載の組成物。
- 処方組成物が無水である、請求項1〜22のいずれか1項に記載の組成物。
- シクロデキストリンに対するS−CDSの適当なモル比がシクロデキストリンの変動する濃度中でのS−CDSの実質的に飽和した複合体に対する相溶解度図上に位置する点に対応する、請求項1〜23のいずれか1項に記載の組成物。
- バッカル錠剤、バッカルカシェ剤(オブラート剤)又はバッカルパッチの剤形に処方された、請求項1〜24のいずれか1項に記載の組成物。
- 17β−[(1−メチル−1,4−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニルオキシ]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール化合物とβ又はγ−シクロデキストリンのヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル又はカルボキシメチルエチル誘導体との実質的に飽和した複合体の無水処方組成物であって、該化合物を約0.01〜2.0mg含有する処方組成物を含む、バッカル錠剤、バッカルカシェ剤又はバッカルパッチ。
- シクロデキストリンがヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−γ−シクロデキストリン、カルボキシエチル−β−シクロデキストリン、カルボキシエチル−γ−シクロデキストリン又はカルボキシメチルエチル−β−シクロデキストリンである、請求項26に記載のバッカル錠剤、バッカルカシェ剤又はバッカルパッチ。
- 17β−[(1−メチル−1,4−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニルオキシ]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール化合物とβ又はγ−シクロデキストリンのヒドロキシアルキル又はカルボキシアルキル誘導体との実質的に飽和した複合体の無水処方組成物であって、該化合物を約0.01mg以上、0.5mg未満含有する処方組成物を含む、バッカル錠剤、バッカルカシェ剤又はバッカルパッチ。
- 17β−[(1−メチル−1,4−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニルオキシ]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール化合物とβ又はγ−シクロデキストリンのヒドロキシアルキル又はカルボキシアルキル誘導体との実質的に飽和した複合体の無水処方組成物であって、該化合物を約0.5〜2.0mg含有する処方組成物を含む、バッカル錠剤、バッカルカシェ剤又はバッカルパッチ。
- シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン又はヒ
ドロキシエチル−γ−シクロデキストリンである、請求項28又は29に記載の錠剤、カシェ剤又はパッチ。 - シクロデキストリンが、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又は2−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンである、請求項30に記載の錠剤、カシェ剤又はパッチ。
- シクロデキストリンが、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−γ−シクロデキストリン、カルボキシエチル−β−シクロデキストリン又はカルボキシエチル−γ−シクロデキストリンである、請求項28又は29に記載の錠剤、カシェ剤又はパッチ。
- シクロデキストリンが、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン又はカルボキシメチル−γ−シクロデキストリンである、請求項32に記載の錠剤、カシェ剤又はパッチ。
- S−CDSの経粘膜生物学的利用能を高める方法であって、それを必要とする個体に、本質的に飽和したS−CDS−シクロデキストリン複合体を経粘膜剤形に処方して含む薬剤組成物を経粘膜投与することからなる方法。但し、該組成物は複合体中のS−CDSの量を最大限にするのに必要な最小量より過剰のシクロデキストリンを実質的に含んでおらず、該S−CDSは下記一般式(I)の化合物又はその無毒な薬剤に許容される塩であり:
(a) Dは1又は2個の反応性ヒドロキシル官能基を有するステロイド系女性ホルモンの残基であり、1つのかかるヒドロキシル基は17β−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも1つの反応性ヒドロキシル官能基から水素原子1個が欠けたものであり;nは水素原子1個が欠けている該官能基の数に等しい正の整数であり;そして[DHC]は下記一般式(A)又は(B)の基であり、
(b) Dは少なくとも1個の反応性ヒドロキシル官能基を有する抗炎症性ステロイドの残基であり、1つのかかるヒドロキシル基は21−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも1つの反応性ヒドロキシル官能基からの水素原子1個の欠如を特徴とするものであり;そしてn及び[DHC]は上記と同じ意味であり;又は
(c) Dは反応性17β-ヒドロキシル官能基を有するステロイド系アンドロゲンの残基であり、該残基は17β-ヒドロキシル官能基から水素原子1個が欠けたものであり;nは1であり;そして[DHC]は上記と同じ意味であり;
複合体中のS−CDSの量は、許容できる低い末梢ステロイド濃度を維持しながら治療応答を引き出すのに有効な量である。 - S−CDSの経粘膜生物学的利用能を高める方法であって、それを必要とする個体に、本質的に飽和したS−CDS−シクロデキストリン複合体を経粘膜剤形に処方して含む薬剤組成物を経粘膜投与することからなる方法。但し、該組成物は複合体中にS−CDSの実質的に全部を保持するのに必要な最小量より過剰のシクロデキストリンを実質的に含んでおらず、該S−CDSは下記一般式(I)の化合物又はその無毒な薬剤に許容される塩であり:
(a) Dは1又は2個の反応性ヒドロキシル官能基を有するステロイド系女性ホルモンの残基であり、1つのかかるヒドロキシル基は17β−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも1つの反応性ヒドロキシル官能基から水素原子1個が欠けたものであり;nは水素原子1個が欠けている該官能基の数に等しい正の整数であり;そして[DHC]は下記一般式(A)又は(B)の基であり、
(b) Dは少なくとも1個の反応性ヒドロキシル官能基を有する抗炎症性ステロイドの残基であり、1つのかかるヒドロキシル基は21−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも1つの反応性ヒドロキシル官能基からの水素原子1個の欠如を特徴とするものであり;そしてn及び[DHC]は上記と同じ意味であり;又は
(c) Dは反応性17β-ヒドロキシル官能基を有するステロイド系アンドロゲンの残基であり、該残基は17β-ヒドロキシル官能基から水素原子1個が欠けたものであり;nは1であり;そして[DHC]は上記と同じ意味であり;
複合体中のS−CDSの量は、許容できる低い末梢ステロイド濃度を維持しながら治療応答を引き出すのに有効な量である。 - 本質的に飽和したS−CDS−シクロデキストリン複合体が固体経粘膜剤形に処方されている、請求項34又は35に記載の方法。
- 固体経粘膜剤形が固体バッカル剤形である、請求項36に記載の方法。
- nが1である、請求項34〜37のいずれか1項に記載の方法。
- [DHC]が式(A)のものであり、R1がメチルである、請求項34〜38のいずれか1項に記載の方法。
- [DHC]が式(B)のものであり、R3が−CH2−であって、Xが−CONH2又はCOOR’’’であり、ここでR’’’がメチル又はHである、請求項34〜38のいずれか1項に記載の方法。
- Dがステロイド系エストロゲンの残基である、請求項34〜40のいずれか1項に記載の方法。
- エストロゲンがエストラジオールである請求項41に記載の方法。
- S−CDSが、17β−[(1−メチル−1,4−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニルオキシ]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール、17β−[(1−メチル−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)カルボニルオキシ]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール及び17β−[(1−メチル−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)カルボニルオキシ]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オールよりなる群から選ばれる、請求項42に記載の方法。
- Dが抗炎症性ステロイドの残基である請求項34〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 抗炎症性ステロイドがデキサメタゾンである請求項44に記載の方法。
- S−CDSが、9−フルオロ−11β,17−ジヒドロキシ−16α−メチル−21−{[(1−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3−イル)カルボニル]オキシ}プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオンである、請求項45に記載の方法。
- シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−γ−シクロデキストリン、カルボキシエチル−β−シクロデキストリン、カルボキシエチル−γ−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル、カルボキシメチルエチル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチルエチル−γ−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン又はランダムメチル化β−シクロデキストリンである、請求項34〜46のいずれか1項に記載の方法。
- シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン又はカルボキシメチル−γ−シクロデキストリンである、請求項47に記載の方法。
- 処方組成物が無水である、請求項34〜48のいずれか1項に記載の方法。
- シクロデキストリンに対するS−CDSの適当なモル比がシクロデキストリンの変動する濃度中でのS−CDSの実質的に飽和した複合体に対する相溶解度図上に位置する点に対応する、請求項34〜49のいずれか1項に記載の方法。
- バッカル錠剤、バッカルカシェ剤又はバッカルパッチの剤形に処方される、請求項34〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 17β−[(1−メチル−1,4−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニルオキシ]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール化合物の経粘膜生物学的利用能を高める方法であって、それを必要とする個体に、該化合物とβ又はγ−シクロデキストリンのヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル又はカルボキシメチルエチル誘導体との実質的に飽和した複合体の無水処方組成物であって、該化合物約0.01〜2.0mgを含有する処方組成物を含む、バッカル錠剤、バッカルカシェ剤又はバッカルパッチをバッカル投与することからなる方法。
- シクロデキストリンがヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−γ−シクロデキストリン、カルボキシエチル−β−シクロデキストリン、カルボキシエチル−γ−シクロデキストリン又はカルボキシメチルエチル−β−シクロデキストリンである、請求項52に記載の方法。
- シクロデキストリンがヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン又はカルボキシメチル−γ−シクロデキストリンであり、該化合物の量が約0.5〜2.0mgである、請求項53に記載の方法。
- シクロデキストリンがヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン又はカルボキシメチル−γ−シクロデキストリンであり、該化合物の量が約0.01mg以上、0.5mg未満である、請求項53に記載の方法。
- 複合体中のS−CDSの量を最大限にするのに必要な最小量より過剰のシクロデキストリンを実質的に含んでいない、経粘膜剤形の処方組成物中の本質的に飽和したS−CDS−シクロデキストリン複合体を、S−CDSの経粘膜生物学的利用能を高めるために使用すること。但し、該S−CDSは下記一般式(I)の化合物又はその無毒な薬剤に許容される塩であり:
(a) Dは1又は2個の反応性ヒドロキシル官能基を有するステロイド系女性ホルモンの残基であり、1つのかかるヒドロキシル基は17β−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも1つの反応性ヒドロキシル官能基から水素原子1個が欠けたものであり;nは水素原子1個が欠けている該官能基の数に等しい正の整数であり;そして[DHC]は下記一般式(A)又は(B)の基であり、
(b) Dは少なくとも1個の反応性ヒドロキシル官能基を有する抗炎症性ステロイドの残基であり、1つのかかるヒドロキシル基は21−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも1つの反応性ヒドロキシル官能基からの水素原子1個の欠如を特徴とするものであり;そしてn及び[DHC]は上記と同じ意味であり;又は
(c) Dは反応性17β-ヒドロキシル官能基を有するステロイド系アンドロゲンの残基であり、該残基は17β-ヒドロキシル官能基から水素原子1個が欠けたものであり;nは1であり;そして[DHC]は上記と同じ意味であり;
複合体中のS−CDSの量は、許容できる低い末梢ステロイド濃度を維持しながら治療応答を引き出すのに有効な量である。 - 複合体中にS−CDSの実質的に全部を保持するのに必要な最小量より過剰のシクロデキストリンを実質的に含んでいない、経粘膜剤形の処方組成物中の本質的に飽和したS−CDS−シクロデキストリン複合体を、S−CDSの経粘膜生物学的利用能を高めるために使用すること。但し、該S−CDSは下記一般式(I)の化合物又はその無毒な薬剤に許容される塩であり:
(a) Dは1又は2個の反応性ヒドロキシル官能基を有するステロイド系女性ホルモンの残基であり、1つのかかるヒドロキシル基は17β−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも1つの反応性ヒドロキシル官能基から水素原子1個が欠けたものであり;nは水素原子1個が欠けている該官能基の数に等しい正の整数であり;そして[DHC]は下記一般式(A)又は(B)の基であり、
(b) Dは少なくとも1個の反応性ヒドロキシル官能基を有する抗炎症性ステロイドの残基であり、1つのかかるヒドロキシル基は21−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも1つの反応性ヒドロキシル官能基からの水素原子1個の欠如を特徴とするものであり;そしてn及び[DHC]は上記と同じ意味であり;又は
(c) Dは反応性17β-ヒドロキシル官能基を有するステロイド系アンドロゲンの残基であり、該残基は17β-ヒドロキシル官能基から水素原子1個が欠けたものであり;nは1であり;そして[DHC]は上記と同じ意味であり;
複合体中のS−CDSの量は、許容できる低い末梢ステロイド濃度を維持しながら治療応答を引き出すのに有効な量である。 - 17β−[(1−メチル−1,4−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニルオキシ]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール化合物とβ又はγ−シクロデキストリンのヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル又はカルボキシメチルエチル誘導体との実質的に飽和した複合体を、該化合物の経粘膜生物学的利用能を高めるために、約0.01〜2.0mgの該化合物を含む実質的に飽和した複合体の無水処方組成物を含むバッカル錠剤、バッカルカシェ剤又はバッカルパッチの製造に使用すること。
- ステロイド系エストロゲン、ステロイド系プロゲスチン、抗炎症性ステロイド又はステロイド系アンドロゲンに反応性の状態の症状の治療を必要とする個体における該症状の治療方法であって、経粘膜剤形に処方された本質的に飽和したS−CDS−シクロデキストリン複合体を含む薬剤組成物のそれぞれエストロゲン性、プロゲスチン性、抗炎症性又はアンドロゲン性有効量を該個体に経粘膜投与することを含む方法。但し、該組成物は、複合体中のS−CDSの量を最大限にするのに必要な最小量より過剰のシクロデキストリンを実質的に含んでおらず、該S−CDSは下記一般式(I)の化合物又はその無毒な薬剤に許容される塩であり:
(a) Dは1又は2個の反応性ヒドロキシル官能基を有するステロイド系エストロゲン又はステロイド系プロゲスチンの残基であり、1つのかかるヒドロキシル基は17β−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも1つの反応性ヒドロキシル官能基から水素原子1個が欠けたものであり;nは水素原子1個が欠けている該官能基の数に等しい正の整数であり;そして[DHC]は下記一般式(A)又は(B)の基であり、
(b) Dは少なくとも1個の反応性ヒドロキシル官能基を有する抗炎症性ステロイドの残基であり、1つのかかるヒドロキシル基は21−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも1つの反応性ヒドロキシル官能基からの水素原子1個の欠如を特徴とするものであり;そしてn及び[DHC]は上記と同じ意味であり;又は
(c) Dは反応性17β-ヒドロキシル官能基を有するステロイド系アンドロゲンの残基であり、該残基は17β-ヒドロキシル官能基から水素原子1個が欠けたものであり;nは1であり;そして[DHC]は上記と同じ意味であり;
複合体中のS−CDSの量は、許容できる低い末梢ステロイド濃度を維持しながら治療応答を引き出すのに有効な量である。 - ステロイド系エストロゲン、ステロイド系プロゲスチン、抗炎症性ステロイド又はステロイド系アンドロゲンに反応性の状態の症状の治療を必要とする個体における該症状の治療方法であって、経粘膜剤形に処方された本質的に飽和したS−CDS−シクロデキストリン複合体を含む薬剤組成物のそれぞれエストロゲン性、プロゲスチン性、抗炎症性又はアンドロゲン性有効量を該個体に経粘膜投与することを含む方法。但し、該組成物は、複合体中にS−CDSの実質的に全部を保持するのに必要な最小量より過剰のシクロデキストリンを実質的に含んでおらず、該S−CDSは下記一般式(I)の化合物又はその無毒な薬剤に許容される塩であり:
(a) Dは1又は2個の反応性ヒドロキシル官能基を有するステロイド系エストロゲン又はステロイド系プロゲスチンの残基であり、1つのかかるヒドロキシル基は17β−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも1つの反応性ヒドロキシル官能基から水素原子1個が欠けたものであり;nは水素原子1個が欠けている該官能基の数に等しい正の整数であり;そして[DHC]は下記一般式(A)又は(B)の基であり、
(b) Dは少なくとも1個の反応性ヒドロキシル官能基を有する抗炎症性ステロイドの残基であり、1つのかかるヒドロキシル基は21−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも1つの反応性ヒドロキシル官能基からの水素原子1個の欠如を特徴とするものであり;そしてn及び[DHC]は上記と同じ意味であり;又は
(c) Dは反応性17β-ヒドロキシル官能基を有するステロイド系アンドロゲンの残基であり、該残基は17β-ヒドロキシル官能基から水素原子1個が欠けたものであり;nは1であり;そして[DHC]は上記と同じ意味であり;
複合体中のS−CDSの量は、許容できる低い末梢ステロイド濃度を維持しながら治療応答を引き出すのに有効な量である。 - ステロイド系エストロゲンに反応性の状態の症状の治療を必要とする女性の該症状の治療方法であって、17β−[(1−メチル−1,4−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニルオキシ]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール化合物とβ又はγ−シクロデキストリンのヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル又はカルボキシメチルエチル誘導体との実質的に飽和した複合体の無水処方組成物であって、該化合物を約0.5〜2.0mg含有する処方組成物を含む、バッカル錠剤、バッカルカシェ剤又はバッカルパッチを該女性にバッカル投与することを含む方法。
- ステロイド系エストロゲンに反応性の状態の症状の治療を必要とする男性の該症状の治療方法であって、17β−[(1−メチル−1,4−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニルオキシ]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール化合物とβ又はγ−シクロデキストリンのヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル又はカルボキシメチルエチル誘導体との実質的に飽和した複合体の無水処方組成物であって、該化合物約0.01mg以上、0.5mg未満を含有する処方組成物を含む、バッカル錠剤、バッカルカシェ剤又はバッカルパッチを該男性にバッカル投与することを含む方法。
- ステロイド系エストロゲン、ステロイド系プロゲスチン、抗炎症性ステロイド又はステロイド系アンドロゲンに反応性の状態の症状の治療における投与のために、複合体中のS−CDSの量を最大限にするのに必要な最小量より過剰のシクロデキストリンを実質的に含んでいない、経粘膜剤形の処方組成物中の本質的に飽和したS−CDS−シクロデキストリン複合体を使用すること。但し、該S−CDSは下記一般式(I)の化合物又はその無毒な薬剤に許容される塩であり:
(a) Dは1又は2個の反応性ヒドロキシル官能基を有するステロイド系エストロゲン又はステロイド系プロゲスチンの残基であり、1つのかかるヒドロキシル基は17β−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも1つの反応性ヒドロキシル官能基から水素原子1個が欠けたものであり;nは水素原子1個が欠けている該官能基の数に等しい正の整数であり;そして[DHC]は下記一般式(A)又は(B)の基であり、
(b) Dは少なくとも1個の反応性ヒドロキシル官能基を有する抗炎症性ステロイドの残基であり、1つのかかるヒドロキシル基は21−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも1つの反応性ヒドロキシル官能基からの水素原子1個の欠如を特徴とするものであり;そしてn及び[DHC]は上記と同じ意味であり;又は
(c) Dは反応性17β-ヒドロキシル官能基を有するステロイド系アンドロゲンの残基であり、該残基は17β-ヒドロキシル官能基から水素原子1個が欠けたものであり;nは1であり;そして[DHC]は上記と同じ意味であり;
複合体中のS−CDSの量は、許容できる低い末梢ステロイド濃度を維持しながら治療応答を引き出すのに有効な量である。 - ステロイド系エストロゲン、ステロイド系プロゲスチン、抗炎症性ステロイド又はステロイド系アンドロゲンに反応性の状態の症状の治療における投与のために、複合体中にS−CDSの実質的に全部を保持するのに必要な最小量より過剰のシクロデキストリンを実質的に含んでいない、経粘膜剤形の処方組成物中の本質的に飽和したS−CDS−シクロデキストリン複合体を使用すること。但し、該S−CDSは下記一般式(I)の化合物又はその無毒な薬剤に許容される塩であり:
(a) Dは1又は2個の反応性ヒドロキシル官能基を有するステロイド系エストロゲン又はステロイド系プロゲスチンの残基であり、1つのかかるヒドロキシル基は17β−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも1つの反応性ヒドロキシル官能基から水素原子1個が欠けたものであり;nは水素原子1個が欠けている該官能基の数に等しい正の整数であり;そして[DHC]は下記一般式(A)又は(B)の基であり、
(b) Dは少なくとも1個の反応性ヒドロキシル官能基を有する抗炎症性ステロイドの残基であり、1つのかかるヒドロキシル基は21−ヒドロキシ置換基であり、該残基は少なくとも1つの反応性ヒドロキシル官能基からの水素原子1個の欠如を特徴とするものであり;そしてn及び[DHC]は上記と同じ意味であり;又は
(c) Dは反応性17β-ヒドロキシル官能基を有するステロイド系アンドロゲンの残基であり、該残基は17β-ヒドロキシル官能基から水素原子1個が欠けたものであり;nは1であり;そして[DHC]は上記と同じ意味であり;
複合体中のS−CDSの量は、許容できる低い末梢ステロイド濃度を維持しながら治療応答を引き出すのに有効な量である。 - ステロイド系エストロゲンに反応性の状態の症状の治療において投与するために、17β−[(1−メチル−1,4−ジヒドロ−3−ピリジニル)カルボニルオキシ]エストラ−1,3,5(10)−トリエン−3−オール化合物とβ又はγ−シクロデキストリンのヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル又はカルボキシメチルエチル誘導体との実質的に飽和した複合体を、約0.01〜2.0mgの該化合物を含む該実質的に飽和した複合体の無水処方組成物を含むバッカル錠剤、バッカルカシェ剤又はバッカルパッチの製造に使用すること。
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