KR102127348B1 - 항-프로게스틴의 경질 전달을 위한 제제 및 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명의 주제는 약제학적 활성 성분의 경질 전달의 분야에 관한 것이다. 본 발명의 구현예들은 하나 이상의 항-프로게스틴을 포함하는 풀루란 캡슐의 경질 투여에 의한 다양한 프로게스테론 관련 장애들의 치료 방법들을 개시한다.

Description

항-프로게스틴의 경질 전달을 위한 제제 및 방법{FORMULATIONS AND METHODS FOR VAGINAL DELIVERY OF ANTIPROGESTINS}

관련 출원에 대한 상호참조

본원은 미국 임시 출원 제 61/653,674호(2012년 5월 31일 출원)의 혜택을 주장하며, 상기 내용들은 본원에 참조로 편입되었다.

여러 구현예에서, 본 발명은 항-프로게스틴과 같은 활성 성분의 질 점막의 국소 투여를 위한 점막점착성 약제학적 조성물들 및 그들의 사용법에 관한 것이다. 관련 구현예들에서, 상기 점막점착성 조성물은 다양한 프로게스테론-관련 질환의 치료를 위해 투여된다.

스테로이드 호르몬인 프로게스테론이 생식계에 미치는 효과는 이미 문서로 기록된 바 있다. 예를 들어, 프로게스테론은 임신을 성립시키고 유지하는 데 중요한 역할을 하고, 생식계의 다양한 조직들에 작용한다. 생식계 이외의 조직들에 대한 프로게스테론의 작용은 보고된 바 있으나 제대로 기술되지는 않았다.

프로게스테론의 작용을 억제하는 화합물인 항-프로게스틴에는 생식능력(fertility)의 약물학적 조절 및, 유방암, 자궁내막증과 같은 다양한 질환 및 질병에 사용할 수 있는 상당한 가능성이 있다. 처음 보고된 항-프로게스틴인 미페프리스톤(mifepristone)(RU 486)은, 프로게스테론 및 당질코르티코이드 수용체 모두에 강력한 친화성을 가지며 항-프로게스테론성 및 항-당질코르티코이드성 활성을 갖는 수많은 19-노르테스토스테론 유도체들 중 하나이다. 19-노르프로게스테론 백본(backbone)에 근거하는 다양한 항-프로게스틴들 또한 합성된 바 있다.

알려진 항-프로게스틴들의 사용과 관련하여 여러 문제점들이 존재하며, 이 때문에 알려진 항-프로게스틴들은 만성 투여, 특히 경구 전달 시 이상적이지 않다. 항-프로게스틴 치료와 관련된 이와 같은 문제점들 및 기타 한계점들이 개선될 수 있다면, 호르몬-의존 장애의 치료에 현저한 진보가 이루어질 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은 풀루란 및, 활성 성분, 바람직하게는 항-프로게스틴과 상기 활성 성분의 질 점막으로의 전달을 위한 하나 이상의 부형제를 포함하는 캡슐 충전 제제를 포함하는 점막점착성 캡슐을 제공한다.

다른 구현예에서, 본 발명은 풀루란 및, 항-프로게스틴과 하나 이상의 부형제를 포함하는 캡슐 충전 제제를 포함하는 점막점착성 캡슐을 질 점막에 투여하는 것과 같은 치료를 필요로 하는 환자에게 다양한 프로게스테론 관련 질환의 치료를 위한 방법들을 제공한다.

다른 구현예에서, 본 발명은 풀루란 및, 활성 성분, 바람직하게는 항-프로게스틴과 상기 제제를 질 점막에 전달하기 위한 하나 이상의 부형제를 포함하는 캡슐 충전 제제를 포함하는 점막점착성 캡슐을 포함하고, 그리고 경질투여용 기구와 결합된 키트를 제공한다.

본 발명의 점막점착성 캡슐로 치료 가능한 프로게스테론-관련 질환에는, 비제한적으로, 자궁내막증 및 그와 연관된 통증, 자궁선근증, 난소자궁내막종, 월경통, 내분비 호르몬-의존 종양, 자궁섬유종, 자궁내막 과증식(hyperproliferation), 난소암, 자궁경부암 및 유방암이 포함된다. 본 발명의 조성물들은 또한 월경 유도, 분만 유도 및 피임을 위해 사용될 수 있다.

도 1은 자궁섬유종을 앓는 여성에게 CDB-4124를 1mg, 3mg, 6mg, 9mg 및 12mg의 용량으로 경구 투여한 후, 12mg의 용량으로 경질 투여한 것과 비교한, CDB-4124 및 그것의 모노데메틸레이트화된 대사물질 CDB-4453의 곡선하면적(AUC)을 나타낸다.
도 2는 자궁섬유종을 앓고 있는 여성에게 1mg, 3mg, 6mg, 9mg 및 12mg의 용량으로 경구 투여한 후, 12mg의 용량으로 경질 투여한 것과 비교한, CDB-4124 및 CDB-4453의 Cmax (피크 혈청 농도)의 비교를 나타낸다.
도 3은 CDB-4124를 1mg, 3mg, 6mg, 9mg 및 12mg으로 경구 투여 대(versus) 12mg의 용량으로 경질 투여한 후, 24시간에 걸쳐 정상 상태(steady state)에서 관찰된 약동학 데이터를 나타낸다.
도 4a-b는 토끼에게 10일 동안 CDB-4124를 12mg/일의 용량으로 모두 경질 전달한 후, 24시간에 걸쳐 관찰된 약동학 데이터를 나타낸다. 패널 A는 CDB-4124를 나타내고; 패널 B 는 CDB-4453을 나타낸다.
도 5는 12mg의 CDB-4124를 포함하는 풀루란 캡슐을 인간 여성에게 경질 전달하기 위해 사용하는 투여 기구를 나타낸다.

본 발명은 여러 형태로 구현될 수 있으나, 하기의 여러 구현예는 본원의 개시가 본 발명의 하나의 예시로 간주되며, 본 발명이 예시된 특정 구현예에 제한하고자 하는 의도가 아니라는 점에 대한 이해를 기반으로 기술되었다. 제목은 편의를 위해 제공된 것일 뿐, 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하기 위해 구성된 것이 아니다. 임의의 제목 하에 예시된 구현예든지 다른 제목 하에 예시된 구현예와 조합될 수 있다.

본원에 존재하는 모든 숫자들 또는 데이터에 의해 형성될 수 있는 모든 범위, 비율 및 비율의 범위는 본 발명의 구현예를 추가로 나타낸다는 것임이 이해되어야 한다. 여기에는 제한적인 상위 및/또는 하위 경계를 포함하거나 또는 포함하지 않는 형성 가능한 범위가 포함된다. 따라서, 당해 기술의 숙련가는 그와 같은 수많은 비율, 범위 및 비율의 범위가 본원에 제공된 데이터 및 숫자들로부터 분명하게 유도될 수 있으며, 모두가 본 발명의 구현예를 나타낸다는 점을 이해할 것이다.

본원의 화합물, 조성물 및 방법들이 개시되고 기술되기 전에, 본원에 사용되는 용어는 특정 구현예를 기술하기 위한 것일 뿐, 제한하고자 하는 의도가 아님이 이해되어야 한다. 본 명세서 및 첨부된 청구항에 사용된 "a", "an" 및 "the"를 동반한 단수형은, 명확히 그렇지 않다는 문맥이 제시되지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함하는 것임을 유의해야 한다.

정의

용어 “캡슐”은 단단한 껍질의 약제학적 캡슐을 가리킨다. 캡슐은 본체 및 캡으로 이루어지고, 약학적 활성 성분을 함유하는 충전 제제를 포함할 수 있다.

용어 “경구” 투여는 활성 성분이 소화되도록 고안된, 즉, 흡수를 위해 위장계(gastrointestinal system)에 전달되도록 고안된 제제에 존재하는 것을 의미한다.

용어 “유효 용량”은 특정 질환을 치료하기에 충분한 조성물의 활성 성분의 양을 의미한다.

용어 “선택적 프로게스테론 수용체 조절인자”는 조직-특이적 방식으로 프로게스테론 수용체의 기능에 영향을 주는 화합물을 의미한다. 상기 화합물은 일부 조직(예를 들면, 유방 조직)에서는 프로게스테론 수용체 길항제로 작용하고, 다른 조직(예를 들면, 자궁)에서는 프로게스테론 수용체 작용제로 작용한다.

본원에 사용된 용어 “치료하다” 또는 “치료”는 모든 프로게스테론-의존 장애 또는 질병의 모든 치료를 가리키고, 비제한적으로, 상기 장애 또는 질병의 억제, 상기 장애 또는 질병의 발전의 저지; 상기 장애 또는 질병의 완화, 예를 들면 상기 장애 또는 질병의 퇴행 초래; 또는 상기 질병 또는 장애에 의해 초래된 상태를 완화, 상기 질병 또는 장애의 증상들의 완화를 포함한다.

프로게스테론-의존 장애 또는 질병과 관련하여 용어 “방지하다” 또는 “방지”는 아무것도 일어나지 않은 경우라면 장애 또는 질병의 발전의 개시를 막는 것을, 만약 장애 또는 질병이 이미 존재하는 경우라면 추가의 장애 또는 질병의 발전을 막는 것을 뜻한다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 종양의 재발을 방지하기 위해 사용될 수 있다. 종양의 재발은 추후 임상적으로 검출가능한 종양으로 증식되는 종양 세포들의 잔존 미세 그룹(residual microscopic groups) 또는 여러 세트(nests) 때문에 일어날 수 있다.

용어 “프로게스테론 작용제”는 프로게스테론 수용체와 결합하여 상기 천연 호르몬의 작용을 모방하는 화합물을 뜻한다.

용어 “프로게스테론 길항제”는 프로게스테론 수용체와 결합하여 프로게스테론의 영향을 억제하는 화합물을 뜻한다.

여러 구현예에서, 본 발명은 풀루란 및, 활성 성분과 하나 이상의 부형제를 포함하는 캡슐 충전 제제를 포함하는 캡슐을 활용하여, 상기 활성 성분을 질 점막에 투여하는 방법에 관한 것이다.

바람직한 일 구현예에서, 본 발명은 풀루란 및, 항-프로게스틴과 하나 이상의 부형제를 포함하는 캡슐 충전 제제를 포함하는 점막점착성 캡슐을 환자의 질 점막에 경질 투여함으로써 프로게스테론 관련 질환을 치료하는 방법들에 관한 것이다.

풀루란은 선형의 수용성 다당류 중합체로, 서로 α-1,6 글리코시드 결합에 의해 연결되는 말토트리오스 단위들로 이루어진다. 각 말토트리오스 단위의 글리코오스 단위 3개는 α-1,4 글리코시드 결합에 의해 연결된다. 풀루란의 결합 패턴이 다당류의 점착 성질 및 그것의 섬유 및 산소-불투과성 필름을 형성하는 능력의 원인이다. 풀루란은 아우레오바시디움 풀루란(Aureobasidium fululans ) 균에 의해 전분에서 생산되고, 상업적으로 Leathers, Appl. Microbiol. Biotechol., 62:468-473 (2003)에 기술된 바와 같이 비연속 발효(batch fermentation)에 의해 생산될 수 있다.

캡슐

본 발명에 사용하기 적합한 캡슐은, 비제한적으로, 풀루란, 카라기난 및 염화칼륨을 함유하는 NPcaps®(Capsugel에서 입수가능함)뿐만 아니라, 미국특허 제8,105,625호 및 미국 특허출원공개 제2005/0249676호(각 내용은 본원에 참조로 편입됨)에 기술된 캡슐을 포함한다.

일 측면에서, 본 발명에 사용되는 캡슐은 분자량이 약 50 - 500 kDa, 100 - 400 kDa, 약 150 - 300 kDa, 바람직하게는 약 180 - 250kDa인 풀루란을 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명에 사용되는 캡슐은 (미충전 캡슐의) 약 50 - 100중량%의 풀루란을 포함한다. 다른 측면에서, 상기 캡슐은 약 60 - 90 또는 70 - 90, 또는 80 - 90 중량%의 풀루란을 포함한다. 바람직하게는 상기 캡슐은 약 85 - 90 중량%의 풀루란을 포함한다.

본 발명에 사용되는 캡슐은 추가로(풀루란 이외에도), 비제한적으로, 하나 이상의 겔화제(예를 들면, 친수콜로이드 또는, 알기네이트, 한천검, 구아검, 캐롭(carob), 카라기난, 타라검, 아라비아검, 펙틴, 잔탄 등과 같은 다당류); K⁺, Li⁺, Na⁺, NH4⁺, Ca^{2 +}, Mg^{2 +}와 같은 양이온을 포함하는 염; 및/또는 미국특허출원공개 제 2005/0249676호에 기술된 바와 같이, 소디움 라우릴 설페이트, 디옥틸 소디움 설포숙시네이트, 벤잘코니움 클로라이드, 벤제토니움 클로라이드, 세트리마이드, 지방산 당 에스테르, 글리세를 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리비닐알코올, 디메틸폴리실록산, 소르비탄 에스테르 또는 레시틴과 같은 계면활성제를 포함할 수 있다.

본 발명에 사용되는 캡슐은 추가로 하나 이상의 가소제(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 소르비톨, 말티톨 등); 용해증진제(예를 들면, 말토오스, 락토오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 말티톨 등); 강화제(예를 들면, 폴리덱스트로오스, 셀룰로오스, 말토덱스트린, 젤라틴, 검 등); 착색제, 및/또는 미국특허 제 8,105,625호에 기술된 바와 같은 불투명화제를 포함할 수 있다.

바람직한 일 구현예에서, 상기 캡슐은 85 - 90 중량%의 풀루란, 1.0 - 1.5 중량%의 염화칼륨, 0.1 - 0.4 중량%의 카라기난, 0.1 - 0.2 중량%의 하나 이상의 계면활성제 및 10 - 15 중량%의 물을 포함한다.

특히 바람직한 일 구현예에서, 상기 캡슐은 86.3 중량%의 풀루란, 1.32 중량%의 염화칼륨, 0.27 중량%의 카라기난, 0.15 중량%의 계면활성제(당 에스테르, 소르비탄 모노라우레이트 및 이들의 조합에서 선택) 및 12 중량%의 물을 포함한다.

또 다른 측면에서, 상기 풀루란 캡슐은 피험자에게 일정 시간에 걸쳐 실질적으로 일정 속도로 활성 성분의 연속 방출(즉, 활성 성분의 정상 방출)을 제공한다. 본 발명가들은 풀루란을 포함하는 캡슐이 활성 성분의 경질 전달에 놀라울 정도로 이롭다는 것을 발견해 냈다. 특히, 풀루란계 캡슐은 활성 성분을 질 점막에 전달하는 데 안전하고, 효과적이며 편리한 운반체이다. 본 발명가들은 풀루란 캡슐이 질 점막에 점착되어, 약물 전달 시간 동안 질 내부의 원하는 위치에 유지되는 것을 보장한다는 것을 발견한 바 있다. 게다가, 부분적으로는 풀루란의 용해성 덕분에, 기존의 젤라틴 캡슐과 달리, 약물 방출 후 질 내 남아 있는 캡슐 잔여물이 없다. 본 발명가들은 놀랍게도 풀루란 캡슐이 경질 전달 도구로 사용될 경우, 상기 캡슐이 활성 성분의 낮은 Cmax(피크 농도)를 유지하고, 상기 약물의 높은 국소 농도를 보장하면서 실질적으로 일정 속도로 활성 성분을 연속 방출하는 결과를 가져옴을 발견하였다. 따라서, 체내 농도는 최소화되면서 지속적인 농도의 활성 성분이 질 점막에 전달된다.

상기 캡슐 충전 제제는 어떤 활성 성분도 포함할 수 있다. 바람직하게는, 캡슐 충전 제제는 순수한 항-프로게스틴, 또는 선택적 프로게스테론 수용체 조절인자일 수 있는 항-프로게스틴을 포함한다.

상기 캡슐 충전 제제는 추가로 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 적절한 부형제는, 비제한적으로, 투여될 활성 성분 및 용량을 비롯한 고려사항들을 근거로 선택될 수 있다. 부형제는 팽화제, 방출 조절제, 습윤제, 긴장제 또는 이들의 조합으로 기능할 수 있다. 예를 들면, 부형제는 비제한적으로, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 피이롤리돈, 폴리메타크릴레이트, 폴리라이신, 폴리비닐 알코올, 알부민, 알기네이트, 젤라틴, 키토산, 셀룰로오스, 피콜, 전분, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히알루론산, 카복시에틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 덱스트란 설페이트 및 이들의 유도체를 포함하는 수용성 합성 및 천연 중합체와 같은 친수성 부형제를 포함할 수 있다. 캡슐 충전 제제에 사용하는 특정 친수성 중합체는 분자량, 친수성 및 점성과 같은 인자들을 근거로 선택될 수 있다. 친수성 중합체는 팽화제 또는 습윤제로 사용될 수 있다.

부형제는 또한 지질, 예컨대, 비제한적으로, 하나의 Gelucire, Labrafil(R), Labrasol(r) 등 또는 이들의 상이한 등급들의 혼합물을 포함할 수 있다. Gelcuire 조성물은 수성 매질에서 교질 입자(micelles)를 형성하는 양친매성 불활성 폴리기콜라이즈화된(polygycolized) 글리세라이드다. 이들은 녹는점(섭씨)/HLB(친수성·친유성 비) 값으로 확인된다. 특히 상기 캡슐에 사용하기에 바람직한 Gelucire 조성물은 Gelucire 44/14(라우로일폴리옥실-32 글리세라이드) 및 Gelucire 50/13(스테아로일 폴리옥실-32 글리세라이드)을 포함한다.

바람직한 일 구현예에서, 상기 충전 제제는 약제학적 활성 화합물, 바람직하게는 CDB-4124와 부형제 Gelucire 44/14 및 PEG를 포함한다. 관련 측면에서, Gelucire 44/14는 부형제 중 50 - 90% w/w, 바람직하게는 약 75% w/w존재하고, PEG는 부형제 중 50 - 10% w/w, 바람직하게는 약 25% w/w 존재한다. 특히 바람직한 일 구현예에서, 상기 충전 제제는 CDB-4124 및, 74.13% (w/w)의 Gelucire와 25.87%의 PEG 400으로 구성된 부형제를 포함한다.

특히 바람직한 일 구현예에서, 캡슐 충전 제제는 약제학적으로, 바람직하게는 CDB-4124와 부형제로서 약 100% w/w의 PEG 1000으로 이루어진다. 임의로, 부형제 중 0.02% w/w의 부틸레이트화된 히드록시 톨루엔이 또한 (항산화제로) 존재할 수 있다.

다른 바람직한 일 구현예에서, 상기 캡슐 충전 제제는 약제학적 활성 성분, 바람직하게는 CDB-4124, 및 30 - 60% w/w의 Wecobee M(지방산 에스테르), 30 - 60% w/w의 PEG 1000와 0.1 - 5% w/w의 레시틴을 포함하는 부형제를 포함한다. 관련 구현예에서, 상기 캡슐 충전 제제는 활성 성분으로서 CDB-4124를, 그리고 약 50%(예를 들면, 50.1%) w/w의 Wecobee M, 약 50%(예를 들면, 49.4%) w/w의 PEG 1000과 약 0.5% w/w의 레시틴으로 이루어진 부형제를 포함한다.

부형제는 또한 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 글루시톨, 두시톨, 이노시톨, 아라비니톨, 아라비톨, 갈락티톨, 이디톨, 알리톨, 프룩토오스, 소르보오스, 글루코오스, 자일로오스, 트레할로오스, 덱스트로오스, 갈락토오스, 탈로오스, 리보오스, 아라비노오스, 수크로오스, 말토오스, 락토오스, 푸코오스, 마토트리오스 등과 같은 당류를 포함할 수 있다. 당의 양은 삼투압 또는 습윤을 제공하기 위해 조절될 수 있다.

습윤제는 상기 캡슐로의 수분 침투 및 활성 성분의 습윤을 촉진하기 위해 캡슐 충전 약물 제제에 사용될 수 있는데, 여기에는 젤라틴, 카제인, 레시틴, 아카시아검, 콜레스테롤, 스테아린산칼슘, 스테아린산 등이 포함된다.

상기 캡슐 충전 제제는 옥수수 전분, 감자 전분, 변성 전분, 미세결정질 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 소디움 알기네이트, 셀룰로오스 폴리아크릴린 칼륨, 검, 한천, 구아, 로커스 콩(locust bean), 펙틴 잔탄, 한천 등과 같은 하나 이상의 붕해제를 포함할 수 있다.

상기 캡슐 충전 제제는 유동성(flowability)을 촉진하기 위해 하나 이상의 유동제(flow agent) 또는 활제(glidant)를 포함할 수 있는데, 여기에는 콜로이드성 실리카, 옥수수전분, 활석, 규산칼슘, 규산마그네슘, 제삼인산칼슘, 실리콘 하이드로겔 등이 포함된다.

캡슐 충전 제제는 추가로 폴리에틸렌 글리콜, 사포닌, 소르비탄, 트리올레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 글리세릴 모노스테아레이트 등과 같은 발포제를 포함할 수 있다.

활성 성분

상기 캡슐 충전 제제는 경질 전달 시 치료 효과가 있는 약물학적 활성 성분이라면 어떤 것이든 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 상기 캡슐 충전 제제는 에스트로겐(즉, 천연 에스트로겐 또는 천연 에스트로겐의 생리학적 효과를 모방하는 합성 화합물)을 포함하고, 여기에는 비제한적으로, 에스트라디올(17β-에스트라디올), 에스트리디올 아세테이트, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트리디올 시피오네이트, 에스트리디올 데카노에이트, 에스트라디올 디아세테이트, 에스트라디올 헵타노에이트, 에스트라디올 발레레이트, 17α-에스트라디올, 에스트리올, 에스트리올 숙시네이트, 에스트론, 에스트론 아세테이트, 에스트론 설페이트, 에스트로피페이트(피페라진 에스트론 설페이트), 에타이닐에스트라디올(17α-에타이닐에스트라디올, 에티닐에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 에타이닐 에스트라디올), 에타이닐에스트라디올 3-아세테이트, 에타이닐에스트라디올 3-벤조에이트, 메스트라놀, 퀸에스트롤, 질산염 에스트로겐 유도체 또는 이들의 조합들이 포함된다.

다른 구현예에서, 상기 캡슐 충전 제제는 프로게스틴(즉, 프로게스테론성 활성을 소유한 천연 또는 합성 화합물로, 여기에는 비제한적으로, 17α-17-히드록시-11-메틸렌-19-노르프레그나-4,15-디엔-20-인-3-온, 17α-에티닐-19-노르테스토스테론, 17α-에티닐테스토스테론, 17-데아세틸노르게스티메이트, 19-노르-17-히드록시프로게스테론, 19-노르프로게스테론, 3β-히드록시데소게스트렐, 3-케토데소게스트렐(에토노게스트렐), 아세톡시프레그네놀론, 알게스톤 아세토페나이드, 알리레스트레놀, 암게스톤, 아나게스톤 아세테이트, 클로르마디논, 클로르마디논 아세테이트, 시프로테론, 시프로테론 아세테이트, d-17β-아세톡시-13β-에틸-17α-에티닐곤-4-엔-3-온 옥심, 데메게스톤, 데소게스트렐, 디에노게스트, 디하이드로게스테론, 디메티스테론, 드로스피레논, 다이드로게스테론, 에티스테론(프레그네니놀론, 17α-에티닐테스토스테론), 에티노디올 디아세테이트, 플루오로게스톤 아세테이트, 가스트리논, 게스타덴, 게스토덴, 게스토노론, 게스트리논, 히드록시메틸프로게스테론, 히드록시메틸프로게스테론 아세테이트, 히드록시프로게스테론, 히드록시프로게스테론 아세테이트, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 레보노르게스트렐(l-노르게스트롤), 라이네스트레놀(라이노에스트레놀), 메시로게스톤, 메드로게스톤, 메드록시프로게스테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤, 메게스트롤 아세테이트, 멜렌게스트롤, 멜렌게스트롤 아세테이트, 네스토론, 노메게스트롤, 노렐게스트로민, 노르에틴드론(노르에티스테론) (19-노르-17α-에티닐테스토스테론), 노르에틴드론 아세테이트(노르에티스테론 아세테이트), 노르에티노드렐, 노르게스티메이트, 노르게스트렐 (d-노르게스트렐 및 dl-노르게스트렐), 노르게스트리엔온, 노르메티스테론, 프로게스테론, 프로메게스톤, 퀸게스타놀, 티볼론, 트리메게스톤 또는 이들의 조합이 포함된다.

다른 구현예에서, 상기 캡슐 충전 제제는 프로게스틴과 에스트로겐을 포함한다.

바람직한 일 구현예에서, 활성 성분은 프로게스테론 길항제이다.

하나의 구현예에서, 상기 캡슐 충전 제제는 미국특허 제 6,861,415호 및 제6,900,193호(상기 내용은 본원에 참조로 편입됨)에 개시된 스테로이드 화합물을 포함한다. 바람직한 일 구현예에서, 상기 스테로이드 화합물은 CDB-4124(21-메톡시-17α-아세톡시-11β-(4 N, N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온) 또는 CDB-4453(21-메톡시-17α-아세톡시-11β-(4-N-메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온)이다.

상기 캡슐 충전 제제에 존재할 수 있는 다른 바람직한 프로게스테론 길항제는 비제한적으로, 미페프리스톤(RU-486; 11β-[4 N,N-디메틸아미노페닐]-17β-히드록시-17-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔-3-온), 릴로프리스톤(11β-(4 N,N-디메틸아미노페닐)-17β-히드록시-17-((Z)-3-히드록시프로페닐)에스트라-4,9-디엔-3-온), 오나프리스톤(11β-(4 N,N-디메틸아미노페닐)-17α-히드록시-17-(3-히드록시프로필)-13α-에스트라-4,9-디엔-3-온), 아소프리스닐(벤즈알데하이드, 4-[(11β,17β)-17-메톡시-17-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11-일]-1-(E)-옥심; J867), 그것의 대사물질 J912 (4-[17β-히드록시-17α-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤즈알데하이드-(1E)-옥심) 및 CDB-2914(17α-아세톡시-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온)을 포함한다.

상기 캡슐 충전 제제에 존재할 수 있는 다른 항-프로게스틴은 미국 특허 제 4,386,085, 4,447,424, 4,536,401, 4,519,946, 4,609,651, 4,634,695, 4,780,461, 4,814,327, 4,829,060, 4,871,724, 4,921,845, 4,921,845, 5,095,129, 5,446,178, 5,478,956, 5,232,915 5,089,488, 5,093,507, 5,244,886, 5,292,878, 5,439,913, 5,446,036, 5,576,310; 5,684,151, 5,688,808, 5,693,646, 5,693,647, 5,696,127, 5,696,130, 5,696,133 5,739,125, 5,407,928, 5,273,971, 5,728,689, 5,753,655, 5,843,933, 5,843,931, 6,509,334, 6,566,358, 6,713,478, 6,391,907, 6,417,214, 6,380,235, 6,339,098, 6,306,851, 6,441,019, 6,369,056 및 6,358,948호(각기의 내용은 본원에 참조로 편입됨)에 개시된 화합물들을 포함한다.

본 발명에 유용할 수 있는 다른 항-프로게스틴은, 비제한적으로, JNJ-1250132, (6α,11β,17β)-11-(4-디메틸아미노페닐)-6-메틸-4',5'-디하이드로스피로[에스트라-4,9-디엔-17,2'(3'H)-퓨란]-3-온(ORG-31710); (11β,17α)-11-(4-아세틸페닐)-17,23-에폭시-19,24-디노르콜라-4,9,20-트리엔-3-온(ORG-33628); (7β,11β,17β)-11-(4-디메틸아미노페닐-7-메틸]-4',5'-디하이드로스피로[에스트라-4,9-디엔-17,2'(3'H)-퓨란]-3-온(ORG-31806); ZK-112993; ORG-31376; ORG-33245; ORG-31167; ORG-31343; RU-2992; RU-1479; RU-25056; RU-49295; RU-46556; RU-26819; LG1127; LG120753; LG120830; LG1447; LG121046; CGP-19984A; RTI-3021-012; RTI-3021-022; RTI-3021-020; RWJ-25333; ZK-136796; ZK-114043; ZK-230211; ZK-136798; ZK-98229; ZK-98734; ZK-137316; 4-[17β-메톡시-17α-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤즈알데하이드-1-(E)-옥심; 4-[17β-메톡시-17α-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤즈알데하이드-1-(E)-[O-(에틸아미노)카보닐]옥심; 4-[17β-메톡시-17α-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤즈알데하이드-1-(E)-[O-(에틸티오)카보닐]옥심; (Z)-6'-(4-시아노페닐)-9,11α-디하이드로-17β-히드록시-17α-[4-(1-옥소-3-메틸부톡시)-1-부테닐]4'H-나프토 [3',2',1';10,9,11]에스트르-4-엔-3-온; 11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온; 11베타-(4-아세틸페닐)-19,24-디노르-17,23-에폭시-17알파-콜라-4,9,20-트리엔-3-온; (Z)-11베타,19-[4-(3-피리디닐)-o-페닐렌]-17베타-히드록시-17α-[3-히드록시-1-프로페닐]-4-안드로스텐-3-온; 11베타-[4-(1-메틸에테닐)페닐]-17α-히드록시-17베타-(3-히드록시프로필)-13α-에스트라-4,9-디엔-3-온; 4',5'-디하이드로-11베타-[4-(디메틸아미노)페닐]-6베타-메틸스피로[에스트라-4,9-디엔-17베타,2'(3'H)-퓨란]-3-온을 포함한다.

관련 측면에서, 캡슐 충전 제제는 항-프로게스틴과 같은 약제학적 활성 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 프로세스 조건에 따라, 수득한 염 화합물은 중성 형태 또는 염 형태 중 하나일 수 있다. 염 형태는 수화물과 기타 용매 화합물뿐만 아니라 결정질 폴리모프(polymorph)를 포함한다. 이와 같은 최종 생성물의 유리 염기 및 염들은 모두 본 발명에 알맞게 사용될 수 있다. 산 첨가 염들은, 각각의 경우에 알려진 방식으로, 알칼리와 같은 염기성 제제를 사용하여 또는 이온 교환에 의해 유리 염기로 전환될 수 있다. 수득된 유리 염기는 또한 유기산 또는 무기산과 함께 염을 형성할 수도 있다.

산 첨가 염의 제조 시, 바람직하게는, 적절하게 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하는 그런 산들이 사용된다. 그와 같은 산들의 예는 염산, 황산, 인산, 질산, 지방산, 지방족고리 카복실산 또는 술폰산, 예컨대, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 푸마르산, 말레산, 히드록시말레산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, p-히드록시벤조산, 엠본산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 페닐아세트산, 만델산, 알로겐벤센술폰산(alogenbensenesulfonic acid), 톨루엔술폰산, 갈락타르산, 갈락투론산 또는 나프탈렌술폰산이다. 모든 결정질 형태 폴리모프가 본 발명에 알맞게 사용될 수 있다.

염기 첨가 염 또한 본 발명에 알맞게 사용될 수 있고, 종래의 방법으로 유리 산 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시켜 염을 생성하는 방식으로 제조될 수 있다. 유리 산 형태는 염 형태를 산과 접촉시키고 종래의 방법으로 상기 유리 산을 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염기 첨가 염들은 금속 또는 아민, 예를 들면 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민으로 형성된다. 양이온으로 사용되는 금속의 예들은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이다. 적절한 아민의 예는 라이신, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 등과 같은 아미노산이다.

풀루란 캡슐의 경질 전달에 의해 치료될 수 있는 장애들

약제학적 활성 성분을 포함하는 충전 제제를 포함하는 풀루란 캡슐은 피험자의 다양한 장애를 치료하거나 또는 원하는 다양한 치료 결과를 달성하기 위해 피험자의 질에 투여될 수 있다. 바람직하게는 상기 피험자는 포유동물의 암컷이고, 가장 바람직하게는 인간 여성이다.

본 발명의 일부 구현예에서, 약제학적 활성 화합물을 포함하는 풀루란 캡슐은 자궁내막 과증식, 자궁내막증(또는 그것과 관련된 통증), 월경통, 자궁섬유종, 자궁선근증, 자궁내막종, 난소암, 자궁경부암 이루어진 군에서 선택되는 장애를 치료하기 위해, 상기 캡슐을 필요로 하는 여성 환자에게 투여된다. 바람직한 일 구현예에서, 자궁내막증, 월경곤란증, 자궁섬유종, 자궁선근증, 난소암 또는 자궁경부암이 일반 화학식 I의 화합물을 함유하는 질내 제제를 상기의 치료를 필요로 하는 환자의 질에 투여함으로써 치료된다.

본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 풀루란 캡슐이 여성의 월경을 유도하기 위해 상기 캡슐을 필요로 하는 여성에게 투여되는데, 이 경우, 상기 캡슐 충전 제제는 바람직하게는 메드록시프로게스테론 17-아세테이트와 같은 프로게스틴을 포함한다.

본 발명의 또 다른 구현예에서는, 본 발명의 풀루란 캡슐이 분만을 유도하기 위해 상기 캡슐을 필요로 하는 여성에게 투여된다.

본 발명의 또 다른 구현예에서는, 본 발명의 풀루란 캡슐이 피임약으로서 상기 캡슐을 필요로 하는 여성에게 투여되는데, 이 경우 상기 캡슐 충전 제제는 바람직하게는 프로게스틴 및, 임의로 에스트로겐을 포함한다.

용 량 및 투여 요법

치료에 사용하기 위해 요구되는 필요한 활성 성분의 치료 유효 용량은 활성이 요구되는 시간의 길이, 그리고 무엇보다 치료받을 환자의 연령 및 상태에 따라 달라지고, 궁극적으로는 담당 의사에 의해 결정된다. 그러나 일반적으로 인간 치료에 활용되는 용량은 전형적으로 1일 기준 약 0.001 - 500　mg/kg로, 예를 들면, 1일 기준 약 1 ㎍/kg 내지 1 mg/kg 또는 1일 기준 약 1 ㎍/kg 내지 100 ㎍/kg이다. 가장 몸집이 큰 포유동물의 경우, 총 1일 용량은 약 1 - 100 mg이고, 바람직하게는 약 2 - 80 mg이다. 용량 요법은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 조절될 수 있다. 원하는 용량이 편리하게 1회 투여량으로 투여될 수도 있고, 또는 예를 들어, 1일 기준 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 부분 투여량(subdose)과 같이, 적절한 간격으로 다회 투여량이 투여될 수도 있다.

실례로, 본 발명의 풀루란 캡슐은 항-프로게스틴과 같은 활성 성분을 약 1　㎍/kg 내지 약 1 mg/kg(체중), 예컨대 약 1　㎍/kg, 약 25　㎍/kg, 약 50　㎍/kg, 약 75　㎍/kg, 약 100　㎍/kg, 약 125　㎍/kg, 약 150　㎍/kg, 약 175　㎍/kg, 약 200　㎍/kg, 약 225　㎍/kg, 약 250　㎍/kg, 약 275　㎍/kg, 약 300　㎍/kg, 약 325　㎍/kg, 약 350　㎍/kg, 약 375　㎍/kg, 약 400　㎍/kg, 약 425　㎍/kg, 약 450　㎍/kg, 약 475　㎍/kg, 약 500　㎍/kg, 약 525　㎍/kg, 약 550　㎍/kg, 약 575　㎍/kg, 약 600　㎍/kg, 약 625　㎍/kg, 약 650　㎍/kg, 약 675　㎍/kg, 약 700　㎍/kg, 약 725　㎍/kg, 약 750　㎍/kg, 약 775　㎍/kg, 약 800　㎍/kg, 약 825　㎍/kg, 약 850　㎍/kg, 약 875　㎍/kg, 약 900　㎍/kg, 약 925　㎍/kg, 약 950　㎍/kg, 약 975　㎍/kg 또는 약 1　mg/kg(체중)의 양으로 피험자에게 제공하기 위해 피험자에게 경질 투여될 수 있다.

약제학적 활성 화합물은 상기 캡슐 충전 제제에 치료 유효 용량만큼 존재하는데, 이 용량은 바람직하게는 상기 화합물의 경구 투여 시 치료 유효 용량보다 적다. 예를 들면, 상기 치료 유효 용량은 50 mg/일 미만, 40 mg/일 미만, 30 mg/일 미만, 20 mg/일 미만, 10 mg/일 미만, 5 mg/일 미만, 3 mg/일 미만, 1 mg/일 내지 50 mg/일, 3 mg/일 내지 40 mg/일, 3 mg/일 내지 30 mg/일, 3　mg/일 내지 20 mg/일, 3 mg/일 내지 10 mg/일, 5 mg/일 내지 20 mg/일 또는 5 mg 내지 10 mg/일일 수 있다. 다른 구현예에서는, 유효 용량이 3 mg/일 내지 12 mg/일, 5 mg/일 내지 12 mg/일, 또는 12　mg/일 내지 25 mg/일일 수 있다. 다른 구현예에서는, 유효 용량이 1 또는 1.5　mg/일, 2 또는 2.5 mg/일, 3 또는 3.5 mg/일, 4 또는 4.5 mg/일, 5 또는 5.5 mg/일, 6　또는 6.5 mg/일, 7 또는 7.5 mg/일, 8 또는 8.5 mg/일, 9 또는 9.5 mg/일, 10 또는 10.5　mg/일, 11 또는 11.5 mg/일, 12 또는 12.5 mg/일, 13 또는 13.5 mg/일, 14 또는 14.5　mg/일, 15 또는 15.5 mg/일, 16 또는 16.5 mg/일, 17 또는 17.5 mg/일, 18 또는 18.5　mg/일, 19 또는 19.5 mg/일, 20 또는 20.5 mg/일, 21 또는 21.5 mg/일, 22 또는 22.5　mg/일, 23 또는 23.5　mg/일, 24 또는 24.5 mg/일, 또는 25 또는 25.5 mg/일일 수 있다. 또 다른 관련 구현예에서, 상기 캡슐 충전 제제 중의 화합물의 유효 용량은, 자궁내막증, 자궁섬유종 및 자궁 내 위치하는 기타 질병들을 치료하기 위해 체내에 투여할 시의 유효 용량의 1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/6, 1/7, 1/8, 1/9, 그리고 심지어 1/10이다.

상기 기술한 바와 같이, 활성 성분을 포함하는 충전 제제를 포함하는 풀루란 캡슐은, 상기 화합물들이 낮은 체내 농도를 나타내고, 그래서 간 독성이 거의 없거나 전혀 없을 것으로 기대되기 때문에, 장기/만성 경질 투여에 적합하다. 일 구현예에서, 상기 풀루란 캡슐은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31일 또는 그 이상의 투여 기간 동안 투여된다. 상기 캡슐은 또한 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 또는 그 이상의 투여 기간 동안 투여될 수 있다. 상기 캡슐은 또한 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10년 또는 그 이상의 투여 기간 동안 투여될 수 있다. 투여 기간 동안, 상기 캡슐은 매일 또는 주기적으로 투여될 수 있는데, 예컨대 하루 걸러, 또는 한 달 걸러 투여될 수 있으나, 바람직하게는 1일 1회 투여된다. 상기 캡슐은 또한 간헐적으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 캡슐은 1, 2, 3, 4, 5개월 또는 그 이상의 투여 기간 동안 투여된 후, 일정 기간 중지하고, 이어서 1, 2, 3, 4, 5 개월 또는 그 이상의 투여 기간 동안 투여될 수 있다.

일 구현예에서, 상기 캡슐은 간헐적으로 투여되어 피험자가 적어도 한 번의 중지 기간 동안 월경을 겪게 한다. 이와 같은 접근방식은 프로게스테론 길항제로의 확장된 치료와 동반될 수 있는, 두꺼워진 자궁내막 또는 혈이 고인 자궁내막과 관련된 부작용, 예컨대 홍반(spotting), 비월경기의 출혈, 자궁내막 과증식 또는 자궁내막 암을 예방할 수 있을 것으로 기대된다. 적어도 한 번, 바람직하게는 모든 투여 중지 기간은 피험자가 월경을 경험하기에 충분한 기간이다. 더 바람직하게는, 피험자는 모든 중지 기간 동안 월경을 경험한다. 특히 바람직한 일 구현예에서, 상기 캡슐은 4개월의 투여 기간 동안 매일 투여되고, 이어서 피험자가 월경을 경험하는 동안 중지 기간이 진행되고, 그러고 나서, 4개월의 또 한 번의 투여 기간이 이어진다.

본 발명의 조성물로 치료를 받는 환자들은 그들의 혈청 에스트로겐 및 당질코르티코이드 수치를 정기적으로 점검받아야 한다.

하기의 비제한적 실시예들은 본 발명의 기술 내용들을 이해하는 데 도움을 주고자 제공되었다.

선택적 프로게스테론 수용체 조절인자 CDB -4124를 포함하는 풀루란 캡슐의 제조

하기 캡슐 충전 제제(활성 성분 없음)를 50 - 70℃에서 액화시켜 하기와 같이 캡슐에 액체를 충전하거나 또는 경질 투여용 "정제" 로 몰딩하였다:

Gelucire 44/14 74.13% (부형제 w/w)

PEG 400 25.87% (부형제 w/w)

Wecobee M 50.1% (부형제 w/w)

PEG 1000 49.4% (부형제 w/w)

레시틴 0.5% (부형제 w/w)

PEG1000 100% 또는 99.98% (부형제 w/w)

부틸화된 히드록시톨루엔 0% 또는 0.02% (부형제 w/w)

경질 전달 운반체로서 상이한 유형의 캡슐들 또는 "정제"의 용해도를 시험하기 위해, 상기 충전 제제를 사용하여 보통 젤라틴 캡슐, 연질-겔 캡슐 및 풀루란 캡슐(Capsugel NPcaps®)을 비롯한 여러 종류의 캡슐들을 충전하거나 또는 코팅되지 않은 경질투여용 "정제"를 몰딩하였다.

우선, 표준 젤라틴 캡슐을 상기 충전 제제들로 충전하고, 습윤 종이 타월로 감싼 후, 38℃의 오븐에서 배양하여 질 상태를 모방하였다. 표준 젤라틴 캡슐은 부분적으로 약물을 연화시키고 방출하는 데 필요한 시간 때문에, 경질 전달 운반체로 허용되지 않는 것으로 판명되었다. 게다가, 잔여 캡슐 껍질들이 질에 잔존하여, 약물 투여 후 세척이 요구될 것이다. 이와 같은 단점들뿐만 아니라, 상기 알약들은 일반적으로 질 점막에 부착되지 않는 것으로 판명되었다. 따라서, 표준 젤라틴 캡슐은 경질 전달 운반체로 허용되지 않는 것으로 판명되었다.

다음으로, 총알 모양의 플라스틱 몰드를 사용하여 충전재를 압착하여 상기 충전 제제를 코팅되지 않은 "정제"로 몰딩하고, 투여 기구를 사용하여 약물을 전달하였다. 코팅되지 않은 총알 모양의 정제를 자궁섬유종을 앓는 인간 여성에게 경질 투여하였다. 이와 같은 경질 투여 방법은 취급의 문제(상기 물질은 투여 전 취급 시 녹는 경우가 종종 있다)때문에, 또한 총알 모양의 몰드를 채우기 위한 상업적 규모의 공정이 이용가능하지 않기 때문에 실용적이지 않은 것으로 판명되었다.

표준 연질-겔 캡슐 또한 시험하였으나, 젤라틴 캡슐과 동일한 문제가 있는 것이 밝혀졌다.

마지막으로, 가능성 있는 경질 전달 운반체로서 Capsugel NPcaps®를 시험하였고, 상기 캡슐이 일정 시간 이후 자궁 내에서 용해되고 질 점막에 부착되기 때문에 잠재적으로 이로울 수 있는 것으로 판명되었다.

선택적 프로게스테론 수용체 조절인자 CDB -4124의 경질 전달에 대한 약동학적 동물 연구

질 점막의 누적 자극 가능성을 판단하고, 약동학적 분석을 위한 혈장 샘플을 수득하기 위해, 건강한 뉴질랜드 흰토끼 동정 암컷 10마리에게, CDB-4124를 포함하는 풀루란 캡슐(Capsugel NPcaps®, 크기 0)을 10일 연속 1일 1회 경질 투여하였다. 5마리씩 두 그룹으로 나누어, 첫 번째 그룹은 주사 기구를 사용하여 각 토끼의 질 둥근천장(vaginal vault) 상부에 주입한 운반체 대조군( .5 ml의 PEG 1000으로 충전된 풀루란 캡슐)을 투여하고(그룹 1), 두 번째 그룹은 CDB-4124(.5 ml PEG 1000 중의 12 mg CDB-4124를 갖는 풀루란 캡슐)를 투여하였다(그룹 2). 최초 투여 전, 각 치료 직전, 그리고 희생 전, 홍반, 부종 및 유출에 대해 각 동물의 외부 질 점막을 검사하였다. 모든 동물은 육안 병리(gross pathology)로 검사하였다.

모든 동물은 연구가 끝날 때까지 생존하였다. 그룹 1의 모든 동물의 외부 질 점막은 연구 기간 동안 정상적으로 보였고, 연구 중에 어떤 동물에게서도 비정상적인 육체적 징후가 눈에 띄지 않았다. 4회차에 5마리 중 2마리 토끼의 외부 질 점막에 매우 약간의 홍반 및/또는 부종이 나타났고, 그 외에는 정상적으로 보였다. 각 그룹에서 난소, 자궁 또는 질의 세 영역에서 육안으로 발견될 만한 것이 눈에 띄지 않았고, 각 그룹에서 조직병리학적 결과물도 전혀 관찰되지 않았다. 자극 지수(irritation index)는 "없음"으로 간주되었다. 상기 데이터는 풀루란 캡슐이 활성 성분의 투여에 안전한 전달 운반체이며, 최소한의 질 자극으로 CDB-4124의 국소적 경질 전달에 안전하게 사용될 수 있음을 확인시켜준다.

실험 마지막 날(10일째) 투여 전, 그리고 최종 용량 투여 1, 2, 3, 4, 6, 7, 10, 16 및 24시간 후, 그룹 2의 각 토끼로부터 약동학 평가를 위한 샘플(0.4 ml 혈액)을 수집하였다. 평균 약동학 데이터를 하기 표 1에 나타내었다. 개별 토끼의 데이터를 나타내는 그래프를 도 4a-b에 예시하였다.

표 1. 약동학 데이터 (그룹 II - 토끼 5마리)

CDB -4124를 포함하는 풀루란 캡슐의 경질 투여

Capsugel NPcaps®에 CDB-4124(텔라프리스톤 아세테이트) 12 mg과 함께 상기 기술된 부형제 충전 제제를 충전하고, 자궁섬유종을 앓는 인간 여성에게 2주 동안 1일 1회 경질 투여하여 모체 화합물(CDB-4124) 및 1차 대사물질(CDB-4453)의 정상 상태 및 전신 노출(overall systemic exposure)에 도달하기에 필요한 시간의 길이를 판단하였다. 삽입부분을 뒤바꿔 변형한 상업적으로 구매가능한 경질 투여 기구(도 5 참조)를 사용하여 상기 캡슐을 투여하였다. 변형되지 않은 투여 기구는 몸통과 플런저(plunger)를 포함하고 몸통은 한쪽 끝에 비교적 넓은 구멍이 있고 다른 한쪽 끝에는 비교적 좁은 구멍이 있다. 상기 투여 기구는 직경이 더 큰 구멍(입구)에 약물이 놓이고, 상기 기구가 질 안으로 삽입되어, 몸통에서 질 내부로 약물을 밀어내기 위해 플런저를 사용하는 방식으로 고안되었다. 충전된 NPcaps의 삽입을 위해, 상기 캡슐의 껍질 끝(직경이 약간 더 큰쪽)을 투여 기구 몸통의 좁은 구멍 안에 넣고 마개를 노출된 상태로 두었다. 삽입 시 상기 NPcaps가 즉시 질 점막에 부착된 것이 밝혀졌고, 그래서 환자들은 캡슐 방출 전 상기 캡슐이 제 위치에 있는 것을 보장하는 것의 중요성에 대해 설명을 들었다. 그러고 나서, 환자들에게서 약동학 데이터를 얻었다.

상기 약물의 정상 상태 농도는 투여 후 1주일 안에 달성되는 것으로 보였고, 그 후 다른 전달 방법에서 관찰되는 분명한 약물 피크가 관찰되지 않았으며, 약물 전달 후 몇 시간이 지나 약물 피크가 관찰되었던 개와 토끼의 동일한 제제 실험과는 대조적이었다. 도 1에 묘사된 바와 같이, CDB-4124를 포함하는 풀루란 캡슐의 경질 투여는 곡선하면적(AUC)에 근거하여, 동등한 경구 투여 용량의 약 1/6의 전신 노출 결과를 가져왔다. 한편 Cmax는, 도 2에 묘사된 바와 같이, 경구 용량의 어떤 Cmax보다 적었다. 도 3에 묘사된 바와 같이, CDB-4124를 포함하는 풀루란 캡슐은, 약물의 경구 투여 시 관찰되는 높은 Cmax없이 실질적으로 일정한 속도로 활성 성분의 연속 방출을 초래한다.

이전의 경구 투여 연구에서, 1, 3, 6, 9 및 12 mg 용량의 CDB-4124를 10주 동안 투여하였다. 상기 경구 투여 연구에서, 모든 용량이 잘 용인되었고, 3 mg과 같이 낮은 용량에서 신뢰할 만한 월경 중지가 유도되었다. 월경 중지는 자궁섬유종 및 자궁내막증 모두에서의 경구 투여 용량의 효능과 직접적으로 상관 관계가 있다. 놀랍게도, 12 mg의 경질 투여 용량은, 비효과적인 1 mg의 경구 투여 용량의 노출의 일부분만을 달성하지만, 여성들 중 3명에게서 월경 중지를 초래하였다. 픽토리알 혈액 손실 평가 차트(Pictorial Blood Loss Assessment Chart, PBAC)를 사용하는 월경 출혈의 감소 및 자궁 섬유종 증상 삶의 질 조사(Uterine Fibroid Symptom Quality of Life Survey, UFSQUL)에 의해 측정되는 전체 자궁섬유종 증상의 감소라는 측면에서, 여성 6명의 쌍별 비교(pair-wise comparison)에서 통계적 유의도(Statistical significance)(p<0.05)가 나타났다. 월경이 지속된 여성들에게서 12 mg의 용량의 전체적으로 낮은 노출을 고려해 볼 때, 상기 약물의 더 오랜 노출로 증상의 감소에서 추가적인 개선이 기대된다. CDB-4124를 경구 투여한 효능 연구에서, 여성들은 25 mg 용량에서, 평균 유섬유종(fibroid) 크기가 거의 50% 감소하는 것을 경험하였다. 그리고 나서 추가로 4개월 동안 이들 여성들에게 경구 투여 용량을 50 mg까지 증가시키자, 유섬유종 크기가 최초 부피의 대략 25% 로 감소하였다. UFSQOL에 의해 점수를 매기는 유섬유종 증상의 평가를 기반으로, CDB-4124를 경구 투여받은 여성들은 일반적으로 증상이 나타나지 않았다. 이것은 12 mg 용량의 CDB-4124의 경질 전달이, 비록 최대 노출이 50 mg 경구 투여량의 1/100이지만, 50 mg 경구 투여량보다 활성이 더 클 것으로 기대된다. 게다가 단 4주의 치료 후 낮은 노출과 함께, 유섬유종 관련 질환에서의 유의미한 개선이 관찰되었다.

이에 따라, 풀루란 캡슐의 투여는 약물의 전신 노출을 최소화하는 한편, 활성 성분의 지속적인 농도를 질 점막에 전달하기 위한 수단을 제공한다.

Claims (21)

1. 자궁내막증 및 그와 관련된 통증, 자궁선근증, 난소자궁내막종, 월경통, 자궁섬유종, 자궁내막 과증식(endometrial hyperproliferation), 난소암 및 자궁경부암으로 이루어진 군에서 선택되는 프로게스테론-의존 질환의 치료에 사용되는 약제학적 조성물이며,
   상기 약제학적 조성물은 항-프로게스틴 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 캡슐 충전 제제를 함유하는 풀루란을 포함하는 점막점착성 캡슐을 포함하며,
   상기 약제학적 조성물은 이것을 필요로 하는 여성의 질 점막에 투여되는, 약제학적 조성물.
2. 삭제
3. 삭제
4. 삭제
5. 청구항 1에 있어서, 항-프로게스틴의 용량이 경구 전달 시 최소 유효 용량보다 적은 약제학적 조성물.
6. 청구항 1에 있어서, 상기 항-프로게스틴이 0.5 mg/kg 내지 500 mg/kg의 용량으로 투여되는 약제학적 조성물.
7. 청구항 6에 있어서, 상기 항-프로게스틴이 1일 1 mg 내지 50 mg의 용량으로 투여되는 약제학적 조성물.
8. 청구항 7에 있어서, 상기 항-프로게스틴이 12.5 mg 이하의 용량으로 투여되는 약제학적 조성물.
9. 청구항 8에 있어서, 상기 항-프로게스틴이 CDB-4124인 약제학적 조성물.
10. 청구항 1에 있어서, 상기 캡슐이 85 내지 90 중량%의 풀루란을 포함하는 약제학적 조성물.
11. 청구항 10에 있어서, 상기 캡슐이 1.0 내지 1.5 중량%의 염화칼륨, 0.1 내지 0.4 중량%의 카라기난, 0.1 내지 0.2 중량%의 하나 이상의 계면활성제 및 10 내지 15 중량%의 물을 포함하는 약제학적 조성물.
12. 청구항 11에 있어서, 상기 캡슐이 86.3 중량%의 풀루란, 1.32 중량%의 염화칼륨, 0.27 중량%의 카라기난, 0.15 중량%의 당 에스테르, 소르비탄 모노라우레이트 및 이들의 조합들에서 선택된 계면활성제, 및 12 중량%의 물을 포함하는 약제학적 조성물.
13. 청구항 11에 있어서, 상기 충전 제제가 약제학적 활성 화합물, Gelucire 44/14 및 PEG을 포함하는 약제학적 조성물.
14. 청구항 13에 있어서, Gelucire 44/14가 부형제 중 50% 내지 90% (w/w)으로 존재하고, PEG가 부형제 중 50% 내지 90% (w/w)으로 존재하는 PEG 400을 포함하는 약제학적 조성물.
15. 청구항 14에 있어서, 상기 충전 제제가 약제학적 활성 화합물, 및 74% 내지 75% (w/w)의 Gelucire 및 25% 내지 26% (w/w)의 PEG 400을 포함하는 부형제들을 포함하는 약제학적 조성물.
16. 청구항 11에 있어서, 상기 충전 제제가 약제학적 활성 화합물, 및 30% 내지 60% (w/w)의 Wecobee M, 30% 내지 60% (w/w)의 PEG 1000 및 0.1% 내지 5% (w/w)의 레시틴을 포함하는 부형제들로 필수적으로 이루어진 약제학적 조성물.
17. 삭제
18. 청구항 11에 있어서, 상기 충전 제제가 약제학적 활성 화합물, PEG 1000, 및 임의 성분인 부틸화된 히드록시톨루엔으로 필수적으로 이루어진, 약제학적 조성물.
19. 삭제
20. 청구항 10에 있어서, 상기 항-프로게스틴이 CDB-4124인 약제학적 조성물.
21. 청구항 1에 있어서, 상기 캡슐이 1일 1회 투여되는 약제학적 조성물.

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