UA114106C2 - Спосіб лікування прогестерон-залежного стану антипрогестином - Google Patents

Спосіб лікування прогестерон-залежного стану антипрогестином Download PDF

Info

Publication number
UA114106C2
UA114106C2 UAA201414106A UAA201414106A UA114106C2 UA 114106 C2 UA114106 C2 UA 114106C2 UA A201414106 A UAA201414106 A UA A201414106A UA A201414106 A UAA201414106 A UA A201414106A UA 114106 C2 UA114106 C2 UA 114106C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
capsule
progesterone
amount
filling
oral
Prior art date
Application number
UAA201414106A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48614182&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA114106(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed filed Critical
Publication of UA114106C2 publication Critical patent/UA114106C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Abstract

Винахід стосується лікування прогестерон-залежного стану, вибраного з групи, яка складається з ендометріозу і пов’язаного з ним болю, дисменореї, і фіброміоми, шляхом вагінального введення пулуланової капсули, що містить антипрогестин.

Description

00001) Ця заявка претендує на пріоритет на основі попередньої заявки на патент США Мо 61/653674, поданої 31 травня 2012 р., зміст якої включено в цей документ за допомогою посилання.
ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ
І00002| Відповідно до декількох варіантів реалізації даний винахід відноситься до мукоадгезивних фармацевтичних композицій та їхнього застосування для місцевого введення активних агентів, таких як антипрогестини, до слизової оболонки піхви. Відповідно до споріднених варіантів реалізації зазначені мукоадгезивні композиції вводять для лікування різноманітних станів, пов'язаних із прогестероном.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
(00003) Ефект стероїдного гормону прогестерону на репродуктивну систему документально доведений. Наприклад, прогестерон життєво важливий для настання й підтримки вагітності та діє на різні тканини репродуктивної системи. Описано, хоча й менш докладно, дію прогестерону на тканини, що не відносяться до репродуктивної системи.
І00004| Антипрогестини, сполуки, що пригнічують дію прогестерона, мають значний потенціал для застосування у фармакологічній регуляції репродуктивної функції та при різних станах і захворюваннях, таких як рак молочної залози й ендометріоз. Перший описаний антипрогестин, міфепристон (КИ 486), є одним із похідних 19-нортестостерону, що має високу спорідненість як до прогестерону, так і до глюкокортикоїдних рецепторів, а також антигестагенну й антиглюкокортикоїдну активність. Був синтезований також ряд антипрогестинів на основі 19-норпрогестеронового остову. 00005) З використанням відомих антипрогестинів пов'язаний ряд недоліків, внаслідок чого вони не ідеально підходять для постійного введення, зокрема, перорального прийому.
Зменшення цих й інших обмежень, пов'язаних із лікуванням антипрогестинами, забезпечить значний прогрес у лікуванні гормонозалежних захворювань.
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
І00006| Відповідно до одного з варіантів реалізації в даному винаході запропонована мукоадгезивна капсула, яка містить пулулан і склад для наповнення капсули, який містить активний агент, переважно антипрогестин, і одну або декілька допоміжних речовин для доставки зазначеного активного агента до слизової оболонки піхви.
І00007| Відповідно до інших варіантів реалізації в даному винаході запропоновані способи лікування різноманітних пов'язаних із прогестероном станів у пацієнтки, що потребує такого лікування, шляхом введення мукоадгезивної капсули, яка містить пулулан і склад для наповнення капсули, який містить антипрогестин й одну або декілька допоміжних речовин, до слизової оболонки піхви вказаної пацієнтки. (00008) Відповідно до інших варіантів реалізації в даному винаході запропонований набір, що включає мукоадгезивну капсулу, яка містить пулулан і склад для наповнення капсули, який містить активний агент, переважно антипрогестин, і одну або декілька допоміжних речовин для доставки зазначеного агента до слизової оболонки піхви, у комбінації з вагінальним аплікатором.
І00009| Пов'язані з прогестероном стани, для лікування яких підходять мукоадгезивні капсули згідно з даним винаходом, включають без обмеження: ендометріоз і пов'язані з ним болі, аденоміоз, ендометріоми яєчників, дисменорея, залежні від ендокринних гормонів пухлини, фіброміоми, гіперпроліферація ендометрію, рак яєчників, рак шийки матки та рак молочної залози. Композиції згідно з даним винаходом також підходять для стимуляції менструацій, для стимуляції родової діяльності та для контрацепції.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
ІЇ00010| На фіг. 1 наведено порівняння площі під кривою (АОС) для СОВ-4124 і його монодеметильованого метаболіту СОВ-4453 після введення СОВ-4124 жінкам із фіброміомами в дозах 1 мг, З мг, 6 мг, 9 мг і 12 мг перорально й ХШС при вагінальному введенні дози 12 мг.
І00011) На фіг. 2 наведено порівняння Стах (пікової концентрації в сироватці) СОВ-4124 і
СОВв-4453 після перорального прийому доз 1 мг, З мг, 6 мг, 9 мг і 12 мг жінкам із фіброміомами у порівнянні з Стах при вагінальному введенні дози 12 мг.
І000121| На фіг. З представлено порівняння показників фармакокінетики, які спостерігаються у рівноважному стані протягом 24 годин після перорального введення 1 мг, З мг, 6 мг, 9 мгі 12 мг у порівнянні з вагінальним введенням 12 мг СОВ-4124.
І00013| На фіг. 4А-В представлені показники фармакокінетики, які спостерігаються. у кроликів протягом 24 годин після останньої з 10 щоденних доз по 12 мг СОВ-4124, що вводились вагінально. Графік А відноситься до СОВ-4124; графік В відноситься до СОВ-4453. бо 00014) На фіг. 5 зображений аплікатор, який застосовується для вагінального введення жінкам пулуланових капсул, що містять 12 мг СОВ-4124.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
00015) Хоча даний винахід можна реалізовувати в різних варіантах, представлений нижче опис декількох варіантів реалізації припускає, що даний опис варто розглядати як приклад здійснення даного винаходу, не призначеного для обмеження даного винаходу конкретними описаними варіантами реалізації. Заголовки наведені винятково для зручності та не повинні розглядатися як обмежуючі якимось чином даний винахід. Варіанти реалізації, наведені під будь-яким заголовком, можна комбінувати з варіантами реалізації, наведеними під будь-яким іншим заголовком. 00016) Варто розуміти, що будь-які діапазони, відношення та діапазони відношень, які можуть бути сформовані будь-якими зі значень або даних, наведених у цьому документі, представляють додаткові варіанти реалізації даного винаходу. Сюди входять діапазони, які можуть бути сформовані з включенням або без включення кінцевого верхнього та/або нижнього значення. Відповідно, фахівцю буде зрозуміло, що багато таких відношень, діапазонів і діапазонів відношень однозначно можуть бути отримані з представлених у цьому описі даних і значень, і всі вони представляють варіанти реалізації даного винаходу.
ІЇ00017| Перш ніж перейти до розкриття й опису даних сполук, композицій і способів, необхідно відзначити, що використовувана в цьому документі термінологія призначена винятково для опису конкретних варіантів реалізації, а не для їхнього обмеження. Слід зазначити, що в цьому описі та прикладеній формулі винаходу форми однини, включаючи визначення "зазначений", включають відповідні їм форми множини, якщо контекст явно не має на увазі інше. 00018) Визначення
ІЇ00019| Термін "капсула" відноситься до фармацевтичної капсули у твердій оболонці.
Зазначена капсула складається з корпусу та ковпачка й може мати склад для наповнення, що містить фармакологічно активний агент.
І00020| Термін "пероральне" введення означає, що активний агент перебуває в складі, розробленому для прийому всередину, тобто для доставки в шлунково-кишковий тракт, де відбувається абсорбція.
Зо І00021| Термін "ефективне дозування" означає кількість активного інгредієнта композиції, достатню для лікування конкретного стану.
І00022| Термін "селективні модулятори рецепторів прогестерону" означає сполуки, які здійснюють вплив на функції рецептора прогестерону тканиноспецифічним чином. Зазначені сполуки діють як антагоністи рецептора прогестерону в деяких тканинах (наприклад, у тканині молочної залози) і як агоністи рецептора прогестерону в інших тканинах (наприклад, у матці).
І00023| Термін "лікувати" або "лікування" у цьому документі відноситься до будь-якого лікування будь-якого прогестерон-залежного розладу або захворювання, і включає, не обмежуючись перерахованим, пригнічення розладу або захворювання, зупинку розвитку зазначеного розладу або захворювання; полегшення розладу або захворювання, наприклад, забезпечення регресії зазначеного розладу або захворювання; або полегшення стану, викликаного захворюванням або розладом, полегшення симптомів захворювання або розладу. (00024) Термін "запобігати" або "запобігання" відносно прогестерон-залежних розладів чи захворювань означає запобігання початку розвитку розладу або захворювання, якщо зазначеного розладу або захворювання немає, або запобігання подальшого розвитку розладу чи захворювання, якщо зазначений розлад або захворювання вже було присутнє. Наприклад, композиції згідно з даним винаходом можуть застосовуватися для запобігання рецидивів пухлин. Рецидив пухлини може відбуватися в результаті присутності залишкових мікроскопічних груп або гнізд пухлинних клітин, що згодом розвиваються в клінічно детектовані пухлини.
І00025| Термін "агоніст прогестерону" означає сполуку, що зв'язується з рецептором прогестерону й імітує дію природного гормону. 00026) Термін "антагоніст прогестерону" означає сполуку, що зв'язується з рецептором прогестерону й пригнічує ефект прогестерону.
І00027| Відповідно до декількох варіантів реалізації даний винахід відноситься до способів введення активного агента в слизову оболонку піхви зі застосуванням капсули, яка містить пулулан і складу для наповнення капсули, який містить зазначений активний агент й одну або декілька допоміжних речовин.
І00028| Відповідно до переважних варіантів реалізації даний винахід відноситься до способів лікування пов'язаного з прогестероном стану шляхом вагінальної доставки мукоадгезивної капсули, яка містить пулулан і складу для наповнення капсул, який містить 60 антипрогестин й однієї або декількох допоміжних речовин, до слизової оболонки піхви певної пацієнтки. (00029) Пулулан - це лінійний водорозчинний полісахаридний полімер, що складається з мальтотриозних одиниць, з'єднаних між собою а-1,6-глікозидним зв'язком. Три одиниці глюкози в кожній мальтотриозній одиниці з'єднані а-1,4-глікозидним зв'язком. Патерн зв'язків пулулану відповідає за адгезивні властивості зазначеного полісахариду та за здатність утворювати волокна та непроникні для кисню плівки. Пулулан синтезується з крохмалю грибом
Айцгеобавзіаічт риїїшіапв» ії його можна виготовляти в комерційних масштабах шляхом періодичної ферментації відповідно до опису в І єа(пег5, Аррі. Місгобіо!. Віоїтеспо!., 62:468-473 (2003). (00030) Капсули
І00031| Капсули, придатні для застосування відповідно до даного винаходу, включають без обмеження: МРсарз5Ф), що поставляють Сарзидеї, які містять пулулан, карагінан і хлорид калію, а також капсули, описані у патенті США Мео8105625 й опубліковані в заявці на патент США Мо 2005/0249676, зміст яких включено в цей документ за допомогою посилання. (00032) Відповідно до одного аспекту капсули для застосування у відповідності до даного винаходу містять пулулан із молекулярною масою приблизно від 50 до 500 кДа, від 100 до 400 кДа, приблизно від 150 до 300 кДа, і переважно приблизно від 180 до 250 кДа. 00033) Відповідно до другого аспекту капсули для застосування згідно з даним винаходом містять від приблизно 50 95 до приблизно 100 95 пулулану за масою (ненаповнена капсула).
Відповідно до інших аспектів капсули містять приблизно від 60 до 90, або від 70 до 90, або від 80 до 90 95 пулулану за масою. Переважно капсули містять приблизно від 85 до 90 95 пулулану за масою.
І00034| Капсули для застосування відповідно до даного винаходу можуть також містити (крім пулулану), без обмежень, один або декілька гелеутворюючих агентів (наприклад, гідроколоїди або полісахариди, таких як альгінати, агарова камедь, гуарова камедь, кароб, карагінан, камедь тари, аравійська камедь, пектин, ксантан і т.п.); солі, що містять катіони, такі як Ки, Гіж, Мак,
МНАж, Сагж, Мад2гж; і/або поверхнево-активні речовини, такі як лаурилсульфат натрію, діоктилсульфосукцинат натрію, хлорид бензалконію, бензетонію хлорид, цетримід, складні ефіри цукрів і жирних кислот, гліцеролмоноолеат, складні ефіри поліоксіетиленсорбітану та жирних кислот, полівініловий спирт, диметилполісилоксан, складні ефіри сорбіту або лецитину, відповідно до опису в опублікованій заявці на патент США Мо 2005/0249676. (00035) Капсули для застосування у відповідності з даним винаходом можуть також містити один або декілька пластифікуючих агентів (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь, полівініловий спирт, сорбіт, мальтит і т.п.); поліпшуючих розчинність агентів (наприклад, мальтозу, лактозу, сорбіт, маніт, ксиліт, мальтит і т.п.); зміцнюючих агентів (наприклад, полідекстрозу, целюлозу, мальтодекстрин, желатин, камеді й т.п.); забарвлюючих речовин і/або замутнювачів відповідно до опису в патенті США Мо8105625. (00036) Відповідно до переважного варіанта реалізації капсула містить пулулан у кількості від 85 95 до 90 95 за масою, хлорид калію в кількості від 1,0 95 до 1,5 9о за масою, карагінан у кількості від 0,195 до 0,495 за масою, одну або декілька поверхнево-активних речовин у кількості від 0,1 95 до 0,2 95 за масою та воду в кількості від 10 95 до 15 95 за масою.
І00037| Згідно з особливо переважним варіантом реалізації капсула містить пулулан у кількості 86,3 9о за масою, хлорид калію в кількості 1,32 9о за масою, карагінан у кількості 0,27 95 за масою, поверхнево-активні речовини, вибрані зі складних ефірів цукрів, сорбітанмонолаурату й їхніх комбінацій, у кількості 0,15 95 за масою та воду в кількості 12 95 за масою.
Ї00038| Відповідно до іншого аспекту пулуланова капсула забезпечує безперервне вивільнення активного агента по суті з постійною швидкістю протягом періоду часу (тобто рівноважне вивільнення активного агента) в організмі суб'єкта. Автори даного винаходу виявили, що капсули, які містять пулулан, несподіваним чином добре підходять для вагінальної доставки активних агентів. Зокрема, капсули на основі пулулану є безпечною, ефективною та зручною основою для доставки активних агентів до слизової оболонки піхви. Автори даного винаходу виявили, що пулуланові капсули утримуються на слизовій оболонці піхви, гарантуючи, що капсули залишаться у піхві в необхідному місцезнаходженні протягом доставки лікарського засобу. Крім того, частково завдяки розчинності пулулану, у піхві не залишається залишків капсули після вивільнення лікарського засобу, на відміну від звичайних желатинових капсул.
Автори даного винаходу несподівано виявили, що як засіб для вагінальної доставки пулуланові капсули забезпечують безперервне вивільнення активних агентів по суті з постійною швидкістю, забезпечуючи підтримку низької Стах (пікової концентрації) активного агента та гарантуючи високу місцеву концентрацію лікарського засобу. Відповідно, до слизової оболонки піхви надходять стабільні рівні активного агента, у той самий час системні концентрації мінімізовані. бо І00039| Склад для наповнення капсули може містити будь-який активний агент. Переважно,
склад для наповнення капсули містить антипрогестин, що може бути чистим антипрогестином або селективним модулятором рецептора прогестерону. 00040) Склад для наповнення капсули може також містити одну або декілька допоміжних речовин. Придатні допоміжні речовини можна вибирати в тому числі з урахуванням, без обмеження, активного агента для введення та дозування. Допоміжні речовини можуть функціонувати як об'ємостворюючі агенти, модифікатори вивільнення, змочуючі агенти, регулюючі тонічність агенти або їхні комбінації. Наприклад, допоміжні речовини можуть включати гідрофільні допоміжні речовини, такі як водорозчинні синтетичні та природні полімери, у тому числі, без обмеження, поліетиленгліколь (ПЕГ), полівінілпіролідон, поліметакрилати, полілізин, полівініловий спирт, альбумін, альгінат, желатин, хітозан, целюлозу, фікол, крохмаль, гідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гіалуронову кислоту, карбоксіетилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, декстрансульфат й їхні похідні. Конкретні гідрофільні полімери для застосування в складах для наповнення капсул можна вибирати на основі таких параметрів, як молекулярна маса, гідрофільність та в'язкість. Гідрофільні полімери можна застосовувати в якості об'ємостворюючих або змочувальних агентів.
І00041| Допоміжні речовини можуть також включати ліпіди, наприклад, без обмеження, один вид або суміш різних видів гелуцира (Сеїшсіге), лабрафіла (І абгайФф), лабрасола (І абгазоїФ) і т.п. Композиції з гелуциром - це амфіфільні інертні полігліколізовані гліцериди, що утворюють міцели у водному середовищі. Їх ідентифікують по відношенню температур точки плавлення (градуси Цельсія)/НІ В (гідрофільно-ліпофільний баланс). Зокрема, переважними композиціями з гелуциром для застосування в капсулах є Сеїисіге 44/14 (лауроїлполіоксил-З2-гліцериди) і
Сеїисіге 50/13 (стеароїлполіоксил-32 гліцериди).
І00042| Відповідно до переважного варіанта реалізації склад для наповнення містить фармацевтично активну сполуку, переважно СОВ-4124, і допоміжні речовини Сеїисіге 44/14 і
ПЕГ. Відповідно до споріднених аспектів сеїисіге 44/14 становить від 50 до 90 95, переважно приблизно 75 95 допоміжної речовини за об'ємом, і ПЕГ становить від 50 95 до 10 95, переважно приблизно 25 95 допоміжної речовини за об'ємом. Згідно з окремим переважним варіантом винаходу зазначений склад для наповнення містить СОВ-4124 і допоміжні речовини, що складаються з 74,13 95 (за об'ємом) Сеїисіге і 25,87 95 ПЕГ 400.
Зо ІЇ00043| Згідно з особливо переважними варіантами реалізації склад для наповнення капсули складається або складається по суті з фармацевтично активного агента, переважно
СОВ-4124, і приблизно 10095 за об'ємом ПЕГ 1000 в якості допоміжної речовини.
Необов'язковою також є присутність 0,02 95 бутильованого гідрокситолуолу у вигляді 0,02 95 допоміжної речовини за об'ємом (як антиоксидант). (00044) Відповідно до інших переважних варіантів реалізації склад для наповнення капсули містить фармацевтично активний агент, переважно СОВ-4124, і допоміжні речовини, що містять від 30 95 до 60 95 за об'ємом М/есорее М (складний ефір жирної кислоти), від ЗО 95 до 60 95 за об'ємом ПЕГ 1000 і від 0,1 95 до 5 95 за об'ємом лецитину. Відповідно до близького варіанта реалізації склад для наповнення капсули містить СОВ-4124 в якості активного агенту і допоміжні речовини, що включають приблизно 5095 (наприклад, 50,1 95) УуМесобееєе М за об'ємом, приблизно 50 95 (наприклад, 49,4 95) ПЕГ 1000 за об'ємом і приблизно 0,595 лецитину за об'ємом.
І00045| Допоміжні речовини можуть також включати цукри, такі як маніт, сорбіт, ксиліт, глюцит, дуцит, інозит, арабініт, арабіт, галактит, ідит, аліт, фруктозу, сорбозу, глюкозу, ксилозу, трегалозу, декстрозу, галактозу, талозу, рибозу, арабінозу, сахарозу, мальтозу, лактозу, фукозу, мальтотриозу, і т.п. Кількість цукру можна коригувати для забезпечення осмолярності або змочування. (00046) Змочувальні агенти можна вводити в лікарські склади для наповнення капсул задля полегшення проникнення води всередину капсули та змочування активного агента й включають желатин, казеїн, лецитин, аравійську камедь, холестерин, стеарат кальцію, стеаринову кислоту тощо.
І00047| Склад для наповнення капсул може також містити один або декілька розпушувачів, таких як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, модифіковані крохмалі, мікрокристалічна целюлоза, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, альгінат натрію, целюлоза-поліакрилін калію, камеді/смоли, агар, гуар, камедь плодів ріжкового дерева, пектин, ксантан, агар тощо.
І00048| Склад для наповнення капсули може містити один або декілька забезпечуючих плинність агентів, або глідантів, що сприяють плинності, у тому числі колоїдний діоксид кремнію, кукурудзяний крохмаль, тальк, силікат кальцію, силікат магнію, триосновний фосфат бо кальцію, гідрогель кремнію тощо.
(00049) Склад для наповнення капсули може також містити піноутворюючий агент, такий як поліетиленгліколь, сапонін, сорбітантриолеат, сорбітанмоностеарат, сорбітанмонопальмітат, гліцерилмоностеарат і т.п.
ІО00О50) Активні агенти
ІЇ00051| Склад для наповнення капсули може містити будь-який фармакологічно активний агент, що має терапевтичну дію при вагінальному введенні.
І00052| Відповідно до деяких варіантів реалізації склад для наповнення капсул містить естроген (а саме, природний естроген або синтетичну сполуку, що імітує фізіологічний ефект природних естрогенів), включаючи, без обмежень, естрадіол (17а-естрадіол), естридіолацетат, естрадіолбензоат, естридіолципіонат, естридіолдеканоат, естрадіолдіацетат, естрадіолгептаноат, естрадіолвалерат, 17с-естрадіол, естріол, естріолсукцинат, естрон, естронацетат, естронсульфат, естропіпат (піперазину естронсульфат), етинілестрадіол (17а- етинілестрадіол, етинілестрадіол, етинілестрадіол, етинілестрадіол), етинілестрадіол-3-ацетат, етинілестрадіол-3-бензоат, местранол, хінестрол, нітропохідні естрогена або їхні комбінації.
І00053| Відповідно до інших варіантів реалізації склад для наповнення капсули містить прогестин (тобто природні або синтетичні сполуки, що мають гестагенну активність, включаючи, без обмежень, 174 -17-гідрокси-11-метилен-19-норпрегна-4,15-дієн-20-ін-3-он, 17а-етиніл-19- нортестостерон, 17а-етинілтестостерон, 17-деацетилноргестимат, 19-нор-17- гідроксипрогестерон, 19-норпрогестерон, Зр-гідроксидезогестрел, З-кетодезогестрел (етоногестрел), ацетоксипрегненолон, альгестону ацетофенід, алілестренол, амгестон, анагестон ацетат, хлормадинон, хлормадинону ацетат, ципротерон, ципротеронацетат, а-17рД- ацетоксі-13р-етил-17с-етинілгон-4-ен-З3-оноксим, демегестон, дезогестрел, дієногест, дигідрогестерон, диметистерон, дроспіренон, дідрогестерон, етистерон (прегненінолон, 17а- етинілтестостерон), етинодіолдіацетат, фторгестону ацетат, гастринон, гестаден, гестоден, гестонорон, гестринон, гідроксиметилпрогестерон, гідроксиметилпрогестерону ацетат, гідроксипрогестерон, гідроксипрогестерону ацетат, гідроксипрогестерону капроат, левоноргестрел (І-норгестрол), лінестренол (ліноестренол), мецирогестрон, медрогестон, медроксипрогестерон, медроксипрогестеронацетат, мегестрол, мегестролацетат, меленгестрол, меленгестролацетат, несторин, номегестрол, норелгестромін, норетиндрон
Зо (норетистерон) (19-нор-17а-етинілтестостерон), норетиндрон ацетат (норетистерону ацетат), норетинодрел, норгестимат, норгестрел (й-норгестрел і аі-норгестрел), норгестріенон, норметистерон, прогестерон, промегестон, хінгестанол, тиболон, тримегестон або їхні комбінації. (00054) Відповідно до інших варіантів реалізації склад для наповнення капсули містить прогестин й естроген.
І00055| Відповідно до переважного варіанта реалізації активний агент є антагоністом прогестерону. 00056) Відповідно до одного з варіантів реалізації склад для наповнення капсули містить стероїдну сполуку, описану в патентах США Моб861415 і Моб900193, зміст яких включено в цей документ за допомогою посилання. Відповідно до переважного варіанта реалізації зазначена стероїдна сполука - це СОВ-4124 (21-метоксі-17а-ацетокси-11р-(4-М, М-диметиламінофеніл)-19- норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон) або сОв-4453 (21-метоксі-17а-ацетокси-11ф3-(4-М- метиламінофеніл)-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон).
І00057| Інші переважні антагоністи прогестерону, які можуть входити до складу для наповнення капсули, включають без обмеження: міфепристон (КИО-486; 11р8-(А-М, М- диметиламінофеніл|-17 Д-гідрокси-1 7-(1-пропініл)-естра-4,9-дієн-3-он), лілопристон (11ф8-(4-М, М- диметиламінофеніл)-17 р-гідроксі-1 7-((2)-3-гідроксипропеніл) естра-4,9-дієн-3-он), онапристон (118-(4-М, М-диметиламінофеніл)-17а-гідрокси-1 7-(З-гідроксипропіл)-1За-естра-4,9-дієн-3-он), асоприсніл (бензальдегід, 4-МЩ118,17р8)-17-метокси-17-(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11- іл|-1-(Е)-оксим; У867), його метаболіт 9912 (4-(17ДВ-гідрокси-17а-(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9- дієн-11р-іл|рсензальдегід-(1 Е)-оксим) і СОВ-2914 (17с-ацетокси-11ф8-(4-М, М-диметиламінофеніл)- 19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон). 00058) Інші антипрогестини, які можуть входити до складу для наповнення капсули, включають сполуки, описані у патентах США за МоМо: 4386085; 4447424; 4536401; 4519946; 4609651; 4634695; 4780461; 4814327; 4829060; 4871724; 4921845; 4921845; 5095129; 5446178; 5478956; 5232915 5089488; 5093507; 5244886; 5292878; 5439913; 5446036; 5576310; 5684151; 5688808; 5693646; 5693647; 5696127; 5696130; 5696133 5739125; 5407928; 5273971; 5728689; 5753655; 5843933; 5843931; 6509334; 6566358; 6713478; 6391907; 6417214; 6380235; 6339098; 6306851; 6441019; 6369056 і 6358948, зміст кожного з яких включено в цей документ за 60 допомогою посилання.
000591) Інші антипрогестини, які можуть підходити для застосування в даному винаході, включають без обмеження: .)М.)-1250132, (ба,11р8,1708)-11-(4-диметиламінофеніл)-б-метил-4",5'- дигідроспіроІестра-4,9-дієн-17,2'(3'Н)-фураніІ-З3-он (0КО-31710);. (11рД,17с0)-11-(4-ацетилфеніл)- 17,23-епокси-19,24-динорхолу-4,9,20-триєн-3-он (Опа-33628); (78,118,178)-11-(4- диметиламінофеніл-7-метил)-4",5'-дигідроспіро(естра-4,9-дієн-17,2'(3'Н)-фуран|-3-он (ОКо- 31806); 7К-112993; ОНа-31376; ОНОИ-33245; ОНОИа-31167; ОНОИа-31343; ВО-2992; ВО-1479; ВО- 25056; ВО-49295; ВО-46556; ВО-26819;1 01127; 1 4120753; 1 2120830; 1 21447; 1 4121046; СОР- 19984А; АТІ-3021-012; АТІ-3021-022; ВТІ-3021-020; НУМу-25333; 2К-136796; 2К-114043; 7К- 230211; 2ИК-136798; 27К-98229; 2К-98734; 2К-137316; 4-17р-метокси-17а-(метоксиметил)-3- оксоестра-4,9-дієн-11р-іл|Ібензальдегід-1-(Е)-оксим; 4-(17В-метокси-17а-(метоксиметил)-3- оксоестра-4,9-дієн-11р-іл|Ібсензальдегід-1-(Е)-(ІО-(етиламіно)карбоніл|оксим; 4-(17В-метокси-17а- (метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11р-іл|брензальдегід-1-(Е)-(О-(етилтіо)карбоніл| оксим; (2)- 6-(4-ціанофеніл)-9,1Та-дигідро-17р-гідроксі-17а-(4-(1-оксо-3-метилбутокси)-1-бутеніл|4 Н- нафто(3",2",17510,9,1 Цестр-4-ен-3-он; 118-(4-ацетилфеніл)-17Д-гідрокси-17а-(1,1,2,2,2- пентафторетил)естра-4,9-дієн-3-он; 11бета-(4-ацетилфеніл)-19,24-динор-17,23-епоксі-17- альфа-хола-4,9,20-триєн-З-он; (2)-11-бета, 19-(4-(З-піридиніл)-о-фенілен|-1 7бета-гідрокси-17а-
ІЗ-гідрокси-1-пропеніл|-4-андростен-З-он; 11бета-(4-(1-метилетеніл)феніл|-1 7а-гідрокси-1 7бета- (З-гідроксипропіл)-1За-естра-4,9-дієн-З-он; 45'-дигідро-11бета-(4-(диметиламіно)феніл|-6-бета- метилспіро(естра-4,9-дієн-17-бета, 2'3'Н)-фурані-3-он.
ІЇ000О60| Відповідно до споріднених аспектів склади для наповнення капсул містять фармацевтично прийнятну сіль фармацевтично активної сполуки, такої як антипрогестин.
Залежно від технологічних умов одержувана сольова сполука може перебувати в нейтральній або сольовій формі. Сольові форми включають гідрати й інші сольвати, а також кристалічні поліморфні форми. Як вільні основи, так і солі зазначених кінцевих продуктів можна застосовувати відповідно до даного винаходу. Солі приєднання кислоти можна загальновідомим способом перетворювати у вільну основу зі застосуванням основних агентів, таких як луги, або за допомогою іонного обміну. Отримана вільна основа може також утворювати солі з органічними або неорганічними кислотами. 00061) При одержанні солей приєднання кислоти переважно використовують кислоти, що
Зо утворюють придатні фармацевтично прийнятні солі. Прикладами таких кислот є соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, азотна кислота, аліфатична кислота, аліциклічна карбонова або сульфонова кислоти, такі як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, бурштинова кислота, гліколева кислота, молочна кислота, яблучна кислота, винна кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, глюкуронова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, гідроксималеїнова кислота, піровиноградна кислота, аспарагінова кислота, глутамінова кислота, п-гідроксибензойна кислота, ембонова кислота, етансульфонова кислота, гідроксіетансульфонова кислота, фенілоцтова кислота, мигдальна кислота, галогенбензолсульфонова кислота, толуолсульфонова кислота, галактарова кислота, галактуронова кислота або нафталенсульфонова кислота. Всі поліморфні кристалічні форми можна застосовувати відповідно до даного винаходу. (00062) Відповідно до даного винаходу можна також застосовувати солі приєднання основи; їх можна одержувати шляхом приведення форми вільної кислоти в контакт із достатньою кількістю потрібної основи для одержання солі звичайним способом. Форму вільної кислоти можна відновлювати шляхом приведення сольової форми в контакт із кислотою та виділенням вільної кислоти звичайним способом. Фармацевтично прийнятні солі приєднання основи утворюються з металами або амінами, такими як лужні та лужно-земельні метали або органічні аміни. Прикладами металів, які використовуються як катіони, є натрій, калій, кальцій, магній і т.п. Прикладами придатних амінів є амінокислоти, такі як лізин, холін, діетаноламін, етилендіамін, М-метилглюкамін і т.п.
ІЇ00063| Розлади, лікування яких можна проводити шляхом вагінальної доставки пулуланових капсул
І00064| Пулуланові капсули, що містять склад для наповнення, який має фармацевтично активний агент, можна вводити в піхву суб'єкта для лікування різних розладів або для досягнення різних необхідних терапевтичних результатів у суб'єкта. Переважно зазначений суб'єкт є самкою ссавця, найпереважніше -- жінкою. (00065) Відповідно до деяких варіантів реалізації даного винаходу пулуланову капсулу, що містить фармацевтично активну сполуку, вводять пацієнтці, що потребує цього, для лікування розладу, вибраного з групи, що складається з гіперпроліферації ендометрію, ендометріозу (або пов'язаних із ним болів), дисменореї, фіброміом, аденоміозу, ендометріоми, раку яєчників, раку бо шийки матки. Відповідно до переважного варіанта реалізації лікування ендометріозу, (с;
дисменореї, фіброміом, аденоміозу, раку яєчників або раку шийки матки проводять шляхом введення складу для інтравагінального застосування, що містить сполуки загальної формули Ї, у піхву пацієнтці, що потребує такого лікування. (00066) Відповідно до іншого варіанта реалізації даного винаходу пулуланову капсулу згідно з даним винаходом вводять жінці, що потребує цього, для індукування менструації в неї; у цьому випадку склад для наповнення капсули переважно містить прогестин, такий як медроксипрогестерон 17-ацетат.
І00067| Згідно з ще одним варіантом реалізації даного винаходу пулуланову капсулу відповідно до даного винаходу вводять жінці, що потребує цього, для стимуляції родової діяльності.
І00068| Згідно з ще одним варіантом реалізації даного винаходу пулуланову капсулу відповідно до даного винаходу вводять жінці, що потребує цього, як контрацептивний засіб; у цьому випадку склад для наповнення капсули переважно містить прогестин і необов'язково естроген.
І00069| Дозування та режими введення
ІЇ00070| Терапевтично ефективна кількість активного агента, необхідна для терапії, варіюється залежно від відрізка часу, протягом якого потрібна активність, віку й стану пацієнтки, яка підлягає лікуванню, крім інших факторів, і, в остаточному підсумку, визначається лікарем.
При цьому, в цілому, дози, які застосовуються для лікування людей, як правило, знаходяться у діапазоні від приблизно 0,001 мг/кг до приблизно 500 мг/кг на день, наприклад, від приблизно 1 мкг/кг до приблизно 1 мг/кг на день або від приблизно 1 мкг/кг до приблизно 100 мкг/кг на день.
Для найкрупніших ссавців загальна щоденна доза становить від приблизно 1 до 100 мг, переважно від приблизно 2 до 80 мг. Режим дозування можна коригувати для забезпечення оптимальної терапевтичної відповіді. Необхідну дозу можна зручним способом вводити у вигляді однократної дози, або у вигляді багаторазових доз, які вводять через придатні інтервали часу, наприклад у вигляді двох, трьох, чотирьох або більше субдоз на день. (00071) В якості наочного прикладу, пулуланова капсула згідно з даним винаходом може вводитися вагінально суб'єкту для забезпечення цього суб'єкта активним агентом, таким як антипрогестин, у кількості від приблизно 1 мкг/кг до приблизно 1 мг/кг маси тіла, наприклад,
Зо приблизно 1 мкг/кг, приблизно 25 мкг/кг, приблизно 50 мкг/кг, приблизно 75 мкг/кг, приблизно 100 мкг/кг, приблизно 125 мкг/кг, приблизно 150 мкг/кг, приблизно 175 мкг/кг, приблизно 200 мкг/кг, приблизно 225 мкг/кг, приблизно 250 мкг/кг, приблизно 275 мкг/кг, приблизно 300 мкг/кг, приблизно 325 мкг/кг, приблизно 350 мкг/кг, приблизно 375 мкг/кг, приблизно 400 мкг/кг, приблизно 425 мкг/кг, приблизно 450 мкг/кг, приблизно 475 мкг/кг, приблизно 500 мкг/кг, приблизно 525 мкг/кг, приблизно 550 мкг/кг, приблизно 575 мкг/кг, приблизно 600 мкг/кг, приблизно 625 мкг/кг, приблизно 650 мкг/кг, приблизно 675 мкг/кг, приблизно 700 мкг/кг, приблизно 725 мкг/кг, приблизно 750 мкг/кг, приблизно 775 мкг/кг, приблизно 800 мкг/кг, приблизно 825 мкг/кг, приблизно 850 мкг/кг, приблизно 875 мкг/кг, приблизно 900 мкг/кг, приблизно 925 мкг/кг, приблизно 950 мкг/кг, приблизно 975 мкг/кг або приблизно 1 мг/кг маси тіла.
І00072| Фармацевтично активні сполуки присутні в складі для наповнення капсули в терапевтично ефективній дозі, переважно нижчій у порівнянні з терапевтично ефективною дозою зазначеної сполуки при пероральному введенні. Наприклад, терапевтично ефективна доза може становити менш ніж 50 мг/день, менш ніж 40 мг/день, менш ніж 30 мг/день, менш ніж 20 мг/день, менш ніж 10 мг/день, менш ніж 5 мг/день, менш ніж З мг/день, від 1 мг/день до 50 мг/день, від З мг/день до 40 мг/день, від З мг/день до 30 мг/день, від З мг/день до 20 мг/день, від
З мг/день до 10 мг/день, від 5 мг/день до 20 мг/день або від 5 мг до 10 мг/день. Відповідно до інших варіантів реалізації ефективна доза може становити від З мг на день до 12 мг/день, від 5 мг/день до 12 мг/день, або від 12 мг/день до 25 мг/день. Відповідно до інших варіантів реалізації
БО ефективна доза становить 1 або 1,5 мг/день, 2 або 2,5 мг/день, З або 3,5 мг/день, 4 або 4,5 мг/день 5 або 5,5 мг/день, 6 або 6,5 мг/день, 7 або 7,5 мг/день, 8 або 8,5 мг/день, 9 або 9,5 мг/день, 10 або 10,5 мг/день, 11 або 11,5 мг/день, 12 або 12,5 мг/день, 13 або 13,5 мг/день, 14 або 14,5 мг/день, 15 або 15,5 мг/день, 16 або 16,5 мг/день, 17 або 17,5 мг/день, 18 або 18,5 мг/день, 19 або 19,5 мг/день, 20 або 20,5 мг/день, 21 або 21,5 мг/день, 22 або 22,5 мг/день, 23 або 23,5 мг/день, 24 або 24,5 мг/день або 25 або 25,5 мг/день. Відповідно до іншого спорідненого варіанта реалізації ефективна кількість зазначеної сполуки для лікування ендометріозу, фіброміом й інших захворювань, локалізованих у цій області, у складі для наповнення капсули у 2, 3,4,5,6, 7, 8, 9 і навіть у 10 разів менше ефективної кількості при системному введенні. бо І00073| Пулуланові капсули, що містять склад для наповнення, який містить активний агент,
відповідно до наведеного вище опису, придатні для тривалого/постійного вагінального введення, оскільки очікується, що системні концентрації зазначених сполук будуть невисокими, і, відповідно, їм буде властива незначна гепатотоксичність або її відсутність. Відповідно до одного з варіантів реалізації пулуланові капсули вводять протягом періоду введення, що становить щонайменше 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24,25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 або більше днів. Зазначені капсули можна також вводити протягом періоду введення, що становить щонайменше 1, 2, 3,64,5,66, 7, 8, 9, 10, 11, 12 або більше місяців. Капсули можна також вводити протягом періоду введення, що становить щонайменше 1,2, 3, 4 роки, 5, 6, 7, 8, 9, 10 або більше років. Протягом періоду введення капсули можна вводити щодня або періодично, наприклад, через день, раз у два місяці й т.п., але переважно вводити один раз на добу. Зазначені капсули можна також вводити з перервами. Наприклад, капсули можна вводити протягом періоду введення 1, 2, 3, 4, 5 або більше місяців, з наступним періодом призупинення лікування, а потім періодом введення, що становитиме 1, 2, 3, 4, 5 або більше місяців, і так далі.
І00074| Відповідно до одного з варіантів реалізації капсулу вводять з перервами, таким чином, що в суб'єкта відбувається менструація протягом щонайменше одного періоду призупинення лікування. Зазначений підхід, як очікується, дозволить уникнути несприятливих ефектів, пов'язаних із потовщенням або застоєм в ендометрію, якими може супроводжуватися тривале лікування антагоністами прогестерона, таких як, мажучі виділення, міжменструальна кровотеча, гіперпроліферація ендометрію або рак ендометрію. Щонайменше один із періодів призупинення лікування, і переважно кожний з періодів призупинення лікування має тривалість, достатню для проходження в суб'єкта менструації. Переважніше, щоб менструація в зазначеного суб'єкта відбувалася протягом кожного періоду призупинення лікування. Згідно з особливо переважним варіантом реалізації капсулу вводять щодня протягом періоду введення, що становить чотири місяці, з наступним періодом призупинення лікування, під час якого в суб'єкта відбувається менструація, а потім наступним періодом введення, що становить чотири місяці, і так далі. 00075) Необхідно проводити регулярний моніторинг рівнів естрогену та глюкокортикоїдів у сироватці пацієнток, що проходять лікування композиціями згідно з даним винаходом.
Зо 00076) Наведені далі необмежуючі приклади призначені для кращого розуміння принципів даного винаходу.
Приклад 1. Одержання пулуланових капсул, що містять селективний модулятор рецептора прогестерону СОВ-4124
І00077| Представлені нижче склади для наповнення капсул (без активного агента) переводили в рідкий стан при 50-70"С для наповнення капсул у рідкому вигляді або формували у вагінальні "пігулки" відповідно до опису, наведеному нижче: 00078)
І00079| Склади для наповнення використовували для наповнення капсул декількох типів, включаючи звичайні желатинові капсули, м'які гелеві капсули та пулуланові капсули (Сарзидеї
МРсарз5Ф), або формували у вагінальні "пігулки" без покриття для тестування прийнятності капсул або "пігулок" різних типів як основу для вагінальної доставки. 00080) Спочатку стандартні желатинові капсули наповнювали описаними вище складами для наповнення, обгортали вологими паперовими рушниками й інкубували в термокамері при 38 С для імітації умов у піхві. Стандартні желатинові капсули були визнані неприйнятними в якості основи для вагінальної доставки, почасти через тривалість часу, необхідного для розм'якшення капсул і вивільнення лікарського засобу. Крім того, залишки оболонок капсул залишаються у піхві й їх необхідно вимивати після введення лікарського засобу. Крім зазначених недоліків було виявлено, що капсули, як правило, не втримуються на слизовій оболонці піхви. Таким чином, було встановлено, що стандартні желатинові капсули не є прийнятною основою для вагінальної доставки.
ІО0081| Далі, зі складу для наповнення формували "пігулки" без покриття зі застосуванням кулеподібної пластикової форми для стиску наповнюючого складу й аплікатора для доставки ліків. Зазначені кулеподібні пігулки без покриття вводили вагінально жінкам із фіброміомами.
Зазначений спосіб вагінального введення був визнаний непрактичним у зв'язку з виникаючими при застосуванні складнощями (матеріал часто плавиться в руках до введення, а також через відсутність доступного способу заповнення кулеподібних форм у комерційних масштабах). (00082) Також були протестовані стандартні м'які гелеві капсули, однак із ними виникали ті самі проблеми, що і з желатиновими капсулами. (00083) Нарешті, в якості потенційної основи для вагінальної доставки були протестовані
МРсарб5Ф від Сарзидеї; останні були визнані потенційно перспективними, тому що вони розчинялися в матці за деякий період часу й утримувалися на слизовій оболонці піхви.
Приклад 2. Дослідження фармакокінетики селективного модулятора рецептора прогестерону СОВ-4124 на тваринах при вагінальній доставці (00084) Пулуланові капсули (Сарзиде! МРсарзФ), розмір 0), що містять СОВ-4124, вводили один раз на добу протягом 10 послідовних днів внутрішньовагінально 10-ти здоровим незаплідненим самкам новозеландських білих кроликів для визначення кумулятивного потенціалу подразнення слизової оболонки піхви й одержання зразків плазми для аналізу фармакокінетики. У кожну з двох груп розподіляли по п'ять кроликів; першу дозували контролем-основою (пулуланові капсули, наповнені 0,5 мл ПЕГ 1000), що вводили у верхній звід піхви кожного кролика зі застосуванням шприцевого аплікатора (група 1), другу дозували СОВ- 4124 (пулуланові капсули з 12 мг СОВ-4124 в 0,5 мл ПЕГ 1000) (група 2). Зовнішню слизову оболонку піхви кожної тварини оглядали на предмет наявності еритеми, набряку та виділень перед введенням початкової дози, безпосередньо перед кожним введенням і до умертвіння.
Всіх тварин оглядали на предмет наявності макропатологій. 00085) Всі тварини були живі наприкінці дослідження. Зовнішня слизова оболонка піхви всіх тварин групи 1 мала вигляд нормальної протягом дослідження, у жодної тварини в ході дослідження не було відзначено ознак фізичних аномалій. Спостерігалася дуже незначна еритема та/або набряк зовнішньої слизової оболонки піхви у 2/5 кроликів в 4 випадках; інших відхилень від норми не було. Не виявлено макропатологій в яєчниках, матці або трьох відділах піхви в жодній з груп; також були відсутні гістопатологічні явища в якій-небудь групі. Індекс
Зо подразнення був визнаний "нульовим". Ці дані підтверджують, що пулуланові капсули є безпечною основою для введення активних агентів і безпечні при застосуванні для місцевої вагінальної доставки СОВ-4124 з мінімальним вагінальним подразненням. 00086) Зразки (0,4 мл крові) для оцінки фармакокінетики брали в кожного кролика в групі 2 перед дозуванням в останній день (10-а доза) і за 1, 2, 3, 4, 6, 7, 10, 16 ї 24 години після введення останньої дози. Середні показники фармакокінетики наведені нижче в таблиці 1.
Графік, що представляє дані для окремих кроликів, наведений на фіг. 4А-В.
Таблиця 1
Показники фармакокінетики (група 1І-5 кроликів) 701 000 | 000 | 701 3088 | 1790 76 1 888 | 126 | 6 1 10146 | 49л2 78 1 566 | 775 | 781 7410 | 3422 24 | 000 | 000 нІ"ншннннишншшжи Нині нІ"ШННШШЕІШНШНИИИИИИІИИІИИИИИИИИИИНИ
Приклад 3. Вагінальне введення пулуланових капсул, що містять СОВ-4124
І00087| МРсарзФф від Сарзиде! наповнювали описаними вище складами для наповнення, що містять допоміжні речовини та 12 мг СОВ-4124 (телапристону ацетат), і вводили вагінально жінкам із фіброміомами один раз на добу протягом періоду 2 тижні для визначення відрізка часу, який вимагається для досягнення рівноважного стану, а також загальної системної експозиції вихідної сполуки (СОВ-4124) та первинного метаболіту (СОВ-4453). Капсули вводили зі застосуванням комерційно доступного вагінального аплікатора, модифікованого шляхом перевертання вставки (див. фіг.5). Немодифікований аплікатор складається з корпусу та плунжера, при цьому корпус має відносно широкий отвір на одному кінці та відносно вузький отвір на другому кінці. Аплікатор влаштований таким чином, що ліки розміщають на кінці з отвором більшого діаметру (завантажувальний кінець), аплікатор вводять у піхву та використовують плунжер для проштовхування ліків із корпусу всередину піхви. Для введення наповнених капсул МРсарз капсулу з боку кришки (трохи більшого діаметра) вводили у вузький отвір у корпусі, залишаючи ковпачок зовні. Капсули МРсар5, як було виявлено, утримуються на слизовій оболонці піхви безпосередньо після введення, відповідно, пацієнток інформували про важливість надійного розміщення капсули належним чином до її вивільнення. Потім вимірювали параметри фармакокінетики у пацієнток.
І00088| Виявлено, що рівноважна концентрація лікарського засобу досягалася протягом першого тижня введення, після чого не спостерігалося очевидного піку лікарського засобу, як при інших способах доставки та на відміну від того самого складу в собак і кроликів, коли пікова концентрація лікарського засобу спостерігалася через декілька годин після введення. На фіг. 1 видно, що вагінальне введення пулуланових капсул, що містять СОВ-4124, забезпечувало системну експозицію, яка становить приблизно 1/6 від системної експозиції еквівалентної дози, що вводилась перорально, відповідно до оцінки площі під кривою (АОС). Стах, з іншого боку, як видно з фіг. 2, була нижче, ніж Стах для будь-якого з дозувань при пероральному прийомі. Як видно з фіг. З, пулуланові капсули, що містять СОВ-4124, забезпечують безперервне вивільнення активних агентів по суті з постійною швидкістю без високих значень Стах, які спостерігаються при пероральному введенні лікарського засобу. (00089) У попередньому дослідженні з пероральним введенням вводили дози 1, 3, 6, 9 і 12 мг СОВ-4124 протягом періоду 10 тижнів. У зазначеному дослідженні з пероральним введенням всі дози добре переносилися, і спостерігалося стійке припинення менструацій, індуковане дозами всього З мг. Припинення менструацій прямо корелює з ефективністю дози, яка доставляється перорально, як при фіброміомах, так і при ендометріозі. Примітно, що доза 12 мг при вагінальному введенні, незважаючи на забезпечення тільки частини від експозиції, що відповідає неефективному дозуванню 1 мг при пероральному прийомі, викликала припинення менструацій у З жінок. Статистична значимість (р«0,05) спостерігалася при попарному порівнянні 6 жінок стосовно як зменшення менструальної кровотечі зі застосуванням графічної оцінки величини менструальної крововтрати (ГОВК), так і зменшення загальних симптомів фіброміоми за оцінкою зі застосуванням опитувальника для оцінки симптомів фіброміоми матки й якості життя (ШЕ5БООІЇ). Враховуючи загальну низьку експозицію при дозуванні 12 мг, очікується, що в жінок, які продовжували менструювати, подальше поліпшення стосовно зменшення симптомів буде відбуватися при тривалішій експозиції лікарського засобу. У дослідженнях ефективності при пероральному введенні СОВ-4124 у жінок спостерігалося майже 5095 зменшення середнього розміру фібром при дозуванні 25 мг. При подальшому пероральному прийомі підвищеної до 50 мг дози протягом додаткових чотирьох місяців розмір фіброміом у зазначених жінок зменшувався приблизно до 25 95 від початкового об'єму. Згідно з оцінкою симптоматики фіброміом за допомогою ОЕЗООЇ, у жінок, що одержували СОВ-4124 перорально, симптоми, в цілому, були відсутні. Очікується, що вагінальне введення СОВ-4124 у дозуванні 12 мг буде ефективнішим у порівнянні з пероральним прийомом у дозуванні 50 мг, незважаючи на те, що максимальна експозиція становить 1/100 від відповідної пероральної дози 50 мг. Навіть при такій низькій експозиції всього за 4 тижні лікування спостерігалися значні поліпшення пов'язаного з фібромами стану. 00090) Таким чином, введення пулуланових капсул забезпечує спосіб доставки стабільних рівнів активного агента в слизову оболонку піхви разом із мінімізацією системної експозиції лікарських засобів.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    55 1. Спосіб лікування прогестерон-залежного стану, вибраного з групи, яка складається з ендометріозу і пов'язаного з ним болю, дисменореї, і фіброміоми, що включає введення мукоадгезивної капсули, що містить приблизно 85-90 95 мас. пулулану і містить склад для наповнення капсули, де склад для наповнення капсули містить селективний модулятор рецепторів прогестерону і одну або декілька допоміжних речовин, до слизової оболонки піхви бо жінки, причому допоміжні речовини включають щонайменше одне з поліетиленгліколю (ПЕГ),
    полігліколізованого гліцериду і складного ефіру жирної кислоти, і де капсула не містить агент, який покращує розчинність, і де селективний модулятор рецепторів прогестерону вибраний з групи, яка складається з СОВ-4124 (21-метоксі-17с-ацетокси-11рф-(4-М,М-диметиламінофеніл)- 19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон) або сОв-4453 (21-метоксі-17а-ацетокси-11 В-(4-М- метиламінофеніл)-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон), міфепристону (118-(4-М,М- диметиламінофеніл|-17 Д-гідрокси-7-(1-пропініл)-естра-4,9-дієн-3-он), лілопристону (11р8-(4-М,М- диметиламінофеніл)-17 р-гідрокси-1 7-((2)-3-гідроксипропеніл)естра-4,9-дієн-3З-он), онапристону (118-(4-М,М-диметиламінофеніл)-17са-гідрокси-1 7-(З-гідроксипропіл)-1За-естра-4,9-дієн-3-он), асоприснілу (бензальдегід, 4-К118рД, 178)-17-метокси-17-(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11- іл|-1-(«Е)-оксим), 3912 (4-/17В-гідрокси-1 7а-(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11 р- іл|рГСензальдегід-"(1Е)-оксим) ії СОВ-2914 (17а-ацетокси-11-(4-М.М-диметиламінофеніл)-19- норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон).
  2. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що доза селективного модулятора рецепторів прогестерону менша мінімальної ефективної дози при пероральній доставці.
  3. 3. Спосіб за п. 1 або п. 2, який відрізняється тим, що селективний модулятор рецепторів прогестерону вводять в дозуванні від 0,5 до 500 мг/кг.
  4. 4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що селективний модулятор рецепторів прогестерону вводять щодня в дозуванні від приблизно 1 мг до 50 мг.
  5. 5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що селективний модулятор рецепторів прогестерону вводять в дозуванні 12,5 мг або менше.
  6. 6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що капсула містить хлорид калію в кількості від 1,0 до 1,5 95 по масі, карагінан в кількості від 0,1 до 0,4 95 по масі, одну або декілька поверхнево-активних речовин в кількості від 0,1 до 0,2 95 по масі і воду в кількості від 10 до 15 90 по масі.
  7. 7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що капсула містить пулулан в кількості 86,3 95 по масі, хлорид калію в кількості 1,32 9о по масі, карагінан в кількості 0,27 95 по масі, поверхнево- активні речовини, вибрані зі складних ефірів цукрів, сорбітанмонолаурату і їх комбінацій в кількості 0,15 95 по масі і воду в кількості 12 90 по масі.
  8. 8. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що вказаний склад для наповнення складається по Зо суті з селективного модулятора рецепторів прогестерону, Сеїнисіге 44/14 і ПЕГ.
  9. 9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що Сеїисіге 44/14 присутній як допоміжна речовина в кількості від 50 до 90 95 по мас./мас.
  10. 10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що вказаний склад для наповнення містить селективний модулятор рецепторів прогестерону і допоміжні речовини, які включають приблизно 74,13 95 (по мас./мас.) Сеїисіге і приблизно 25,87 95 ПЕГ 400.
  11. 11. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що вказаний склад для наповнення складається по суті з селективного модулятора рецепторів прогестерону і допоміжних речовин, які включають від ЗО до 60 95 М/есореє М мас./мас., від ЗО до 60 95 ПЕГ 1000 мас./мас., від 0,1 до 5 95 лецитину мас./мас.
  12. 12. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що вказаний склад для наповнення складається по суті з селективного модулятора рецепторів прогестерону і ПЕГ 1000, ї, необов'язково, бутильованого гідрокситолуолу.
  13. 13. Спосіб за будь-яким з пп. 1-12, який відрізняється тим, що селективний модулятор рецепторів прогестерону являє собою СОВ-4124.
  14. 14. Спосіб за будь-яким з пп. 1-13, який відрізняється тим, що капсулу вводять один раз на добу.
  15. 15. Спосіб за будь-яким з пп. 1-14, де прогестерон-залежний стан являє собою фіброміому або ендометріоз і біль, пов'язаний з ним.
    АМС для вихідної сполуки і метаболіту в сукупності, що спостерігається зо р ' пен а а п а нти З 1500 шшшш оленя мех пеннннннннннн З нн. Ех кю І няня рт ні кутю тк ниття туя тут тик Ї кет кн ту іжтітт ди тяжі тя пк ! 1 мг З мг б шг Я мг 12 мг їх мг перорально переральна перорально пероральне пероральна вагінально
    Фіг.1 Єтах вихідної сполуки і метаболіту в рівноважному стані, шо спостерігається і ДЕ ЕТЕ сн пон нн п нн нн нн 5 Б : ! Ж БО сені ніц фони піни пицтіние до : и й Я Е ДОЮ фену тоекннннкнтнння вино імя нти а меш) і Н РО Я «ої 200 нн ШИНИ пкжнннтнння, пет тютюн пеня ння нн кт няння: ЕЕ то Б 100 фен поктччятляни пакричтнтяях дстикіжнидкя питних | сет іох Фо Н Н Го Бі | і 1 мг З я б мг дме 12 ме 12 ме перорально перерально перорально перорапьно перерально вагінально
    Фк. 'аєнєврьчьавнччавчнвичжчеаьчачаагарччЧнцттитчтити в и лтвтятявяииьшшш Е Середні значення: ФЕ при пероральному прийомі ! і (і, 3,6,5112 му, порівняння з вагінальним і Е введенням 12 мг) ! СЛОВО рр нення ! Е ад: й і ож ВО НЯ п п пово пи ни І ї 290 іс нав ни о НН рОЖю . о СКчнижнжн за ; Ша жа нн ес нн нн нн 5 б що Др фур ето ес пос поппордіьня сити фс ння ! 8 а 4 8 12 16 20 га і Час (год) Ї ак мг перорально хв-- З ме перорально В мг перорально зх в мг перорально ч-еж- 32 меперорально -к- 12 мг вагінально я и АН У т ЗЕ
    Фіг. З
UAA201414106A 2012-05-31 2013-05-30 Спосіб лікування прогестерон-залежного стану антипрогестином UA114106C2 (xx)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261653674P 2012-05-31 2012-05-31
PCT/US2013/043447 WO2013181449A1 (en) 2012-05-31 2013-05-30 Formulations and methods for vaginal delivery of antiprogestins

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA114106C2 true UA114106C2 (xx) 2017-04-25

Family

ID=48614182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201414106A UA114106C2 (xx) 2012-05-31 2013-05-30 Спосіб лікування прогестерон-залежного стану антипрогестином

Country Status (23)

Country Link
US (1) US10328022B2 (uk)
EP (1) EP2854763B1 (uk)
JP (1) JP6341910B2 (uk)
KR (1) KR102127348B1 (uk)
CN (1) CN104334158B (uk)
AU (1) AU2013267359C1 (uk)
BR (1) BR112014029131B1 (uk)
CA (1) CA2872644A1 (uk)
CL (1) CL2014003232A1 (uk)
CO (1) CO7141411A2 (uk)
CR (1) CR20140567A (uk)
EA (1) EA030444B1 (uk)
ES (1) ES2701400T3 (uk)
HK (1) HK1206622A1 (uk)
IL (1) IL235450B (uk)
IN (1) IN2014DN10548A (uk)
MX (2) MX363640B (uk)
NZ (1) NZ702467A (uk)
PH (1) PH12014502516B1 (uk)
SG (2) SG10201704858PA (uk)
UA (1) UA114106C2 (uk)
WO (1) WO2013181449A1 (uk)
ZA (1) ZA201408262B (uk)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2885523T3 (es) 2011-11-23 2021-12-14 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reposición hormonal de combinación naturales
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
MX2016014256A (es) * 2014-05-05 2017-02-06 Repros Therapeutics Inc Formulaciones y metodos para el suministro vaginal de antiprogestinas.
AU2015264003A1 (en) 2014-05-22 2016-11-17 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US11623008B2 (en) 2014-08-20 2023-04-11 Professional Compounding Centers Of America Excipient compositions for mucoadhesive pharmaceutical compositions including a synergistic combination of amylopectin, pullulan, hyaluronic acid, and xyloglucan
JP2017531026A (ja) * 2014-10-20 2017-10-19 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 徐放性乱用抑止性液体充填剤形
EP3025709B1 (en) 2014-11-27 2020-09-30 Capsugel Belgium NV Dosage form articles for external mucosal applications
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
WO2017173071A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US11576870B2 (en) * 2017-04-14 2023-02-14 Capsugel Belgium Nv Pullulan capsules
EP3610028A1 (en) 2017-04-14 2020-02-19 Capsugel Belgium NV Process for making pullulan

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2377418A1 (fr) 1977-01-13 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 4,9-dieniques 11b-substitues, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2521565B1 (fr) 1982-02-17 1985-07-05 Dior Sa Parfums Christian Melange pulverulent de constituants lipidiques et de constituants hydrophobes, procede pour le preparer, phases lamellaires lipidiques hydratees et procede de fabrication, compositions pharmaceutiques ou cosmetiques comportant des phases lamellaires lipidiques hydratees
FR2522328B1 (fr) 1982-03-01 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2534487B1 (fr) 1982-10-15 1988-06-10 Dior Christian Parfums Procede d'homogeneisation de dispersions de phases lamellaires lipidiques hydratees, et suspensions obtenues par ce procede
DE3237814A1 (de) * 1982-10-12 1984-04-12 Warner-Lambert Co., 07950 Morris Plains, N.J. Wasserfreie emulsionen und verwendung derselben
US4615697A (en) 1983-11-14 1986-10-07 Bio-Mimetics, Inc. Bioadhesive compositions and methods of treatment therewith
FR2598421B1 (fr) 1986-05-06 1988-08-19 Roussel Uclaf Nouveaux produits 19-nor ou 19-nor d-homo steroides substitues en position 11b par un radical phenyle portant un radical alkynyle, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
US4954490A (en) 1988-06-23 1990-09-04 Research Triangle Institute 11 β-substituted progesterone analogs
US5077211A (en) 1988-07-06 1991-12-31 Applied Genetics, Inc. Purification and administration of dna repair enzymes
US5468741A (en) 1993-05-28 1995-11-21 The Regents Of The University Of California Use of low levels of mifepristone to treat leiomyomata
US5543150A (en) 1993-09-15 1996-08-06 Columbia Laboratories, Inc. Method of progesterone delivery and affect thereof
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
DE4426601A1 (de) 1994-07-27 1996-02-01 Schering Ag Verwendung eines Kombinationsproduktes enthaltend einen kompetitiven Progesteronantagonisten und ein Gestagen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Endometriose oder des Leiomyomata uteri
MX9603889A (es) 1995-02-02 1997-04-30 Schering Ag Antagonistas de progesterona para la produccion de agente farmaceuticos para el tratamiento de sangrado uterino disfuncional.
GB9522403D0 (en) * 1995-11-01 1996-01-03 Hoechst Roussel Ltd Intravaginal drug delivery device
ES2152671T3 (es) 1996-05-01 2001-02-01 Us Gov Health & Human Serv Derivados de progesterona sustituidos en posicion 21 como nuevos agentes antiprogestacionales.
US6900193B1 (en) 1996-05-01 2005-05-31 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents
WO1998008471A1 (en) 1996-08-30 1998-03-05 The Population Council, Inc. Vaginal application mifepristone
US6682174B2 (en) 1998-03-25 2004-01-27 Silverbrook Research Pty Ltd Ink jet nozzle arrangement configuration
US20050070516A1 (en) 1997-10-28 2005-03-31 Vivus Inc. As-needed administration of an androgenic agent to enhance female desire and responsiveness
US6020328A (en) 1998-03-06 2000-02-01 Research Triangle Institute 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
EP1008443A1 (de) 1998-12-08 2000-06-14 Alusuisse Technology & Management AG Sterilisierbarer Folienverbund für Verpackungszwecke
US6740645B1 (en) 1999-09-03 2004-05-25 Research Triangle Institute 17β-acyl-17α-propynyl-11β-(cyclic amino) aryl steroids and their derivatives having antagonist hormonal properties
AR025609A1 (es) * 1999-09-13 2002-12-04 Hoffmann La Roche Formulaciones lipidas solidas
UA74168C2 (uk) 1999-10-05 2005-11-15 Коламбіа Леборетеріс (Бермуда) Лімітед Лікування ендометріозу або безпліддя, або покращення плідності та застосування бета-адренергічного агоніста для виробництва лікарського засобу
EP2348031B9 (en) 2000-03-17 2016-08-10 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services 17-Alpha-substituted-11-beta-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienediones as antiprogestational agents
IN191020B (uk) 2000-03-28 2003-09-13 Dabur Res Foundation
WO2002032430A1 (en) 2000-10-18 2002-04-25 Schering Aktiengesellschaft Use of antiprogestins for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases
RU2297218C2 (ru) 2001-07-09 2007-04-20 Зонаджен, Инк. Способы и материалы для лечения тестостероновой недостаточности у мужчин
AU2002329842B2 (en) 2001-08-29 2006-09-14 Umd, Inc. Vaginal delivery of chemotherapeutic agents and inhibitors of membrane efflux systems for cancer therapy
JP2003143474A (ja) 2001-11-02 2003-05-16 Matsushita Electric Ind Co Ltd 映像信号処理システム
US7417013B2 (en) 2002-05-01 2008-08-26 Mcneil-Ppc, Inc. Warming and nonirritating lubricant compositions and method of comparing irritation
ATE461681T1 (de) 2003-04-29 2010-04-15 Gen Hospital Corp Verfahren und vorrichtungen für die verzögerte freisetzung von mehreren arzneimitteln
EP1593376A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-09 Warner-Lambert Company LLC Improved pullulan capsules
PT1768625E (pt) 2004-07-09 2011-04-18 Hra Pharma Lab Composições de libertação sustida contendo moduladores do receptor da progesterona
GT200500185A (es) 2004-08-09 2006-04-10 Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos
JP5785680B2 (ja) 2005-03-22 2015-09-30 リプロス セラピューティクス インコーポレイテッド トランス−クロミフェン用の投与レジメン
CA2604218A1 (en) 2005-04-20 2006-10-26 Pfizer Limited Pyrazole derivatives as progesterone receptor antagonists
DE102005030294A1 (de) 2005-06-24 2007-01-04 Schering Ag Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren
KR20080055956A (ko) * 2005-09-29 2008-06-19 레프로스 쎄라피우틱스 아이엔씨. 향상된 생체이용률을 가지며, 스테로이드 유도체와폴리글리콜리세드 글리세리드를 포함하는 제제
CN1846703A (zh) 2006-02-13 2006-10-18 程定超 米非司酮阴道给药制剂及其组成和制备方法
US8173626B2 (en) 2006-03-08 2012-05-08 Danco Laboratories Llc Methods, dosing regimens and medications using anti-progestational agents for the treatment of disorders
JP2008012281A (ja) * 2006-06-05 2008-01-24 Koritsu Shoji:Kk 挿入補助器具
KR20070116538A (ko) * 2006-06-05 2007-12-10 유겐가이샤 코리츠 쇼지 삽입 보조 기구
CZ300424B6 (cs) * 2006-06-20 2009-05-13 Pliva - Lachema A. S. Farmaceutická kompozice pro perorální podání
CA2673128C (en) 2006-10-24 2018-07-03 Repros Therapeutics Inc. Compositions and methods for suppressing endometrial proliferation
AU2008237246B2 (en) * 2007-04-05 2014-06-05 University Of Kansas Rapidly dissolving pharmaceutical compositions comprising pullulan
PL2148681T3 (pl) 2007-04-20 2016-09-30 Selektywny modulator progesteronu w leczeniu krwawienia z macicy
AU2008300199B2 (en) 2007-09-20 2013-09-12 Lapidot Medical Import And Marketing Ltd Compositions and means for treating uterine leiomyomata, leiomyoma, myoma, uterine fibroids, endrometriosis, adenomyosis and related disorders by mifepristone
TWI477276B (zh) 2008-04-28 2015-03-21 Repros Therapeutics Inc 抗黃體素給藥方案
CN103079632A (zh) * 2009-09-29 2013-05-01 梅迪梅特里科斯个性化药物传输私人有限公司 用于施用物质的子宫内电子胶囊
UA113283C2 (xx) 2010-12-23 2017-01-10 19-норстероїди і їх застосування для лікування прогестеронзалежних станів
DE202011110355U1 (de) 2011-03-09 2014-01-15 Arstat, Inc. Behandlung von Uterusmyomen durch intravaginale Verabreichung einer niedrigen Dosis eines selektiven Progesteronrezeptormodulators, eines Antigestagens oder eines Antigestagen-Wirkstoffes
UA113291C2 (xx) 2011-08-04 2017-01-10 Метаболіти транскломіфену і їх застосування

Also Published As

Publication number Publication date
PH12014502516A1 (en) 2015-01-12
CA2872644A1 (en) 2013-12-05
MX2019003467A (es) 2019-06-06
EP2854763B1 (en) 2018-09-26
JP6341910B2 (ja) 2018-06-13
ZA201408262B (en) 2015-12-23
MX363640B (es) 2019-03-28
KR102127348B1 (ko) 2020-06-29
NZ702467A (en) 2016-07-29
CR20140567A (es) 2015-03-09
IN2014DN10548A (uk) 2015-08-21
SG10201704858PA (en) 2017-07-28
MX2014014054A (es) 2015-02-12
CN104334158B (zh) 2018-08-10
AU2013267359C1 (en) 2016-09-29
US10328022B2 (en) 2019-06-25
KR20150014928A (ko) 2015-02-09
HK1206622A1 (en) 2016-01-15
BR112014029131A2 (pt) 2018-05-29
ES2701400T3 (es) 2019-02-22
SG11201407397WA (en) 2014-12-30
CN104334158A (zh) 2015-02-04
PH12014502516B1 (en) 2015-01-12
WO2013181449A1 (en) 2013-12-05
IL235450B (en) 2020-02-27
EA030444B1 (ru) 2018-08-31
EP2854763A1 (en) 2015-04-08
CL2014003232A1 (es) 2015-03-13
BR112014029131B1 (pt) 2021-03-09
AU2013267359A1 (en) 2014-11-20
CO7141411A2 (es) 2014-12-12
AU2013267359B2 (en) 2016-05-26
EA201492290A1 (ru) 2015-03-31
JP2015518052A (ja) 2015-06-25
IL235450A0 (en) 2014-12-31
US20150111862A1 (en) 2015-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA114106C2 (xx) Спосіб лікування прогестерон-залежного стану антипрогестином
ES2278925T3 (es) Uso de compuestos estrogenicos en combinacion con compuestos progestogenicos en terapias de sustitucion hormonal.
JP6012048B2 (ja) アロマターゼ阻害剤およびゲスターゲンを放出する、子宮内膜症を処置するための非経口用剤形
ES2337129T3 (es) Sistema de administracion de medicamento comprendiendo un estrogeno tetrahidroxilado para el uso en la anticoncepcion hormonal.
TWI336623B (en) Pharmaceutical formulation for contraception and hormone-replacement therapy
BR112014031914B1 (pt) Formulação farmacêutica encapsulada para liberação intravaginal compreendendo estradiol e uso da mesma para o tratamento de atrofia vulvovaginal e de um sistoma associado, bem como de um estado urinário deficiente em estrogênio
ES2296943T3 (es) Sistema de administracion de un medicamento estrogeno tetrahidroxilado destinado a la contracepcion hormonal.
US20200222315A1 (en) Formulations and methods for vaginal delivery of antiprogestins
ES2688821T3 (es) Métodos y composiciones para tratar afecciones dependientes de la progesterona
JP2001523639A (ja) プロゲストゲン−抗プロゲストゲンレジメン
KR20130132955A (ko) 프로게스테론-의존성 증상을 치료하기 위한 새로운 19-노르-스테로이드 및 그의 이용