KR20080055956A - 향상된 생체이용률을 가지며, 스테로이드 유도체와폴리글리콜리세드 글리세리드를 포함하는 제제 - Google Patents

향상된 생체이용률을 가지며, 스테로이드 유도체와폴리글리콜리세드 글리세리드를 포함하는 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20080055956A
KR20080055956A KR1020087010017A KR20087010017A KR20080055956A KR 20080055956 A KR20080055956 A KR 20080055956A KR 1020087010017 A KR1020087010017 A KR 1020087010017A KR 20087010017 A KR20087010017 A KR 20087010017A KR 20080055956 A KR20080055956 A KR 20080055956A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
methyl
acetoxy
composition
methoxy
Prior art date
Application number
KR1020087010017A
Other languages
English (en)
Inventor
조셉 포돌스키
Original Assignee
레프로스 쎄라피우틱스 아이엔씨.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 레프로스 쎄라피우틱스 아이엔씨. filed Critical 레프로스 쎄라피우틱스 아이엔씨.
Publication of KR20080055956A publication Critical patent/KR20080055956A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

GELUCIRE와 같은 폴리글리콜리세드 글리세리드를 포함하는 조성물과 스테로이드 관련 화합물이 제공된다.
폴리글리콜리세드 글리세리드(polyglycolysed glyceride), GELUCIRE, 피임, 페세올(peceol), 안티글루코코르티코이드(antiglucocorticoids)

Description

향상된 생체이용률을 가지며, 스테로이드 유도체와 폴리글리콜리세드 글리세리드를 포함하는 제제{Formulations with improved bioavailability, comprising a steroid derivative and a polyglycolysed glyceride}
본 출원은 35 U.S.C. 119(e)에 따라, 미국 임시 특허 출원 60/721,653호를 우선권으로 주장하고 있다.
본 발명은 일반적으로 스테로이드를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 특히, 19-노르프로게스테론 I 유도체와 폴리글리콜리세드 글리세리드를 포함하며, 강력한 임신 억제활동, 최소의 안티글루코코르티코이드 효능과 향상된 생체이용률을 가지는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 조성물을 이용하는 방법에 관한 것이다.
호르몬 억제 활동을 가지는 스테로이드를 만들기 위해 과거 수십년 동안 수많은 시도가 이루어졌다. 안티글루코코르티코이드(antiglucocorticoids) 효능은, 예를 들면, 쿠싱 신드롬(Cushing's syndrome)과 내부적인 원인에 기인하는 과도한 코티손(cortisone)의 생산이 특징이 되는 다른 상태를 치료하는 경우에 매우 중요하지만, 임신 억제(antiprogestational) 스테로이드는 인구 억제시에 매우 널리 이용되는 것으로 수년 동안 일반적으로 인정되어왔다.
피임을 위해, 안티글루코코르티코이드가 없거나(또는 그것의 최소한의 양으로) 임신 억제 효능을 가지는 화합물을 만드는 것이 바람직하다. 안티글루코코르티코이드 효능으로부터 임신 억제 효능을 분리하기 위해서, 미페프리스톤(mifepristone) 구조를 수정하는 수많은 시도가 이루어졌지만, 이러한 목적은 아직 완전히 달성되지 못했다. 그러므로, 최소한의 안티글루코코르티코이드 효능을 포함하는 임신 억제 효능을 가지는 스테로이드를 포함하는 새로운 제약법의 개발이 종래의 기술에서 필요하게 되었다.
여기에서, 참조로 포함되어 있는 미국 특허 6,861,415와 6,900,193호는 최소한의 안티글루코코르티코이드 효능을 포함하는 임신 억제 효능을 가지는 새로운 화합물을 기재하고 있다. 그 화합물은 스테로이드 유도체이며, 좀 더 자세하게는 17-α-치환(substituted)-11-β-치환-4-아릴(aryl)과 21-치환 19-노르프레그나디엔디온(norpregnadienedione)과 같은 19-노르프로게스테론(norprogesterone) I의 구조가 수정된 것들이며, 물에서는 거의 녹지 않는 성질을 가지고 있다. 그러므로, 용해성이 높아지고 생체이용률이 개선된 스테로이드 유도체를 포함하는 새로운 제제(formulations)을 종래의 기술에서는 개발해야 할 필요성이 있었다.
본 발명은 최소한의 안티글루코코르티코이드 효능을 포함하고, 용해성이 개선되고, 강력한 임신 억제 효능을 가지는 새로운 제제(formulation)을 제공하고 있다.
좀 더 상세하게는, 본 발명은 GELUCIRE를 포함하는 조성물과 다음의 일반식 I을 가지는 화합물을 제공한다.
[일반식 I]
Figure 112008029904556-PCT00001
여기에서, R1은 -OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -NHCH3, -NC4H8, -NC5H10, -NC4H8O, -CH0, -CH(OH)CH3, -C(O)CH3, -O(CH2)2N(CH3)2, -O(CH2)2NC4H8과 -O(CH2)2NC5H10을 포함하나 이에 한정되지 않는 기능기이다. R2는 수소, 할로겐, 알킬, 아크릴, 하이드록시, 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에콕시, 비닐록시, 에티닐록시, 싸이클로프로필록시 등), 아실옥시(예를 들면, 포름이록시, 아세톡시, 프로피오닐록시, 헵타노일록시 글리시네이트 등), 알킬카보네이트, 시피오닐록시, S-알킬, -SCN, S-아실과 -OC(O)R6를 포함하나 이에 한정되지 않는 기능기이다. 여기서 R6는 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸 등), 알콕시알킬(예를 들면, CH2OCH3)과 알콕시(-OCH3)를 포함하나 이에 한정되지 않는 기능기이다. R3는 알킬(예를 들면, 메틸, 메톡시메틸 등), 하이드록시, 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시. 메톡시에톡시, 비닐톡시 등)와 아실옥시를 포함하나 이에 한정되지 않는 기능기이다. R4는 수소와 알킬을 포함하나 이에 한정되지 않는 기능기이다. X는 =O와 =N-OR5를 포함하나 이에 한정되지 않는 기능기이다. R5는 수소와 알킬로 구성된 그룹에서 선택된 요소이다.
일반식 I의 어느 화합물과, 불포화 폴리글리콜리세드 글리세리드, 포화 폴리글리콜리세드 글리세리드, GULUCIRE 33/01, GULUCIRE 35/10, GULUCIRE 37/02, GULUCIRE 44/14, LABRAFIL과 LABRASOL과 같은 폴리글리콜리세드 글리세리드(polyglycolysed glyceride)를 포함하는 조성물들이 제공된다.
상기 조성물은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 추가로 포함할 수 있다. 대표적인 폴리에틸렌 글리콜은 PEG200, PEG400, PEG600과 PEG700을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 폴리글리코실레이트화된(polyglycosylated) 글리세리드와 폴리에틸렌글리콜(PEG)의 비율은 5:1에서 1:1이 바람직하다.
또한, 일반식 I의 어느 화합물과, 폴리글리콜리세드 글리세리드와 페세올(peceol)(글리세릴 모노올레이트 : glyceryl monooleate)을 포함하는 조성물들이 제공된다. 폴리글리코실레이트화된 글리세리드와 페세올의 비율은 9:1에서 1:4가 바람직하다.
또한, 일반식 I의 어느 화합물과, 폴리글리콜리세드 글리세리드와 에탄올을 포함하는 조성물들이 제공된다. 조성물은 일반식 I의 어느 화합물, 폴리글리콜리세드 글리세리드와 95%의 에탄올을 포함할 수 있다. 95%의 에탄올과 폴리글리콜리세드 글리세리드는 체적 대 무게의 비율이 1에서 6.2에 이르는 범위 내에서 사용된다. 조성물의 다른 조합은 일반식 I의 어느 화합물과, GULUCIRE(예를 들면, GULUCIRE 44/14)와 95%의 에탄올을 포함하는 화합물이 된다. 이 때에, 95%의 에탄올과 폴리글리콜리세드 글리세리드는 체적 대 무게의 비율이 1에서 6.2에 이르는 범위 내에서 사용된다(폴리글리콜리세드 글리세리드의 무게와 에탄올의 체적비).
그 조성물들은 생체이용률이 개선되고 최소의 안티글루코코르티코이드 효능을 포함하는 강력한 임신 억제 효능을 가지게 된다. 그러므로, 그 조성물들은 인간의 내분비계의 장애 또는 스테로이드에 민감한 피부에서의 다른 이상 상태의 치료시에 장기간 이용하기에 적합한 것이다. 치료의 특정 상태들은 자궁내막증(endometriosis), 월경통(dysmenorrhea), 자궁근종(uterine leiomyoma), 자궁내 평활근종(uterine fibroids), 수막종(meningioma)과 전이성 유방암(metastatic breast cancer)을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 다른 응용 예는 긴급한 사후 피임과 자궁 경관부의 라이프닝(cervical ripening)과 같은 피임을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
도 1은, GELUCIRER 44/14와 PEG 400을 포함하는 방식과 GELUCIRE 44/14와 페세올을 포함하는 방식에서의 CDB4124의 생체이용률을 비교한 도면이다.
도 2는, GELUCIRER 44/14를 포함하는 다른 제제 내의 CDB4214의 생체이용률을 비교한 도면이다. GELUCIRER 44/14, 에탄올과 CDB4214를 50mg/kg 몸무게 비율로 포함하는 G+EtOH 50-제제; GELUCIRER 44/14, 에탄올과 CDB4214를 200mg/kg 몸무게 비율로 포함하는 G+EtOH 50-제제; GELUCIRER 44/14, 페세올과 CDB4214를 50mg/kg 몸무게 비율로 포함하는 G+Pec50-제제; GELUCIRER 44/14, 페세올과 CDB4214를 200mg/kg 몸무게 비율로 포함하는 G+Pec200-제제;GELUCIRER 44/14, PEG400과 CDB4214를 40mg/kg 몸무게 비율로 포함하는 G+PEG40-제제; GELUCIRER 44/14, PEG400과 CDB4214를 200mg/kg 몸무게 비율로 포함하는 G+PEG200-제제.
다음의 일반식 I을 가지는 스테로이드 유도체를 포함하는 조성물이 제공된다.
[일반식 I]
Figure 112008029904556-PCT00002
이 화학식 I에서, R1은 -OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -NHCH3, -NC4H8, -NC5H10, -NC4H8O, -CH0, -CH(OH)CH3, -C(O)CH3, -O(CH2)2N(CH3)2, -O(CH2)2NC4H8과 -O(CH2)2NC5H10을 포함하나 이에 한정되지 않는 기능기이다. R2는 수소, 할로겐, 알킬, 아크릴, 하이드록시, 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에콕시, 비닐록시, 에티닐록시, 싸이클로프로필록시 등), 아실옥시(예를 들면, 포름이록시, 아세톡시, 프로피오닐록시, 헵타노일록시 글리시네이트 등), 알킬카보네이트, 시피오닐록시, S-알킬, -SCN, S-아실과 -OC(O)R6를 포함하나 이에 한정되지 않는 기능기이다. 여기서 R6는 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸 등), 알콕시알킬(예를 들면, CH2OCH3)과 알콕시(-OCH3)를 포함하나 이에 한정되지 않는 기능기이다. R1는 알킬(예를 들면, 메틸, 메톡시메틸 등), 하이드록시, 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시. 메톡시에톡시, 비닐톡시 등)와 아실옥시를 포함하나 이에 한정되지 않는 기능기이다. R4는 수소와 알킬을 포함하나 이에 한정되지 않는 기능기이다. 마지막으로 X는 =O와 +N-OR5를 포함하나 이에 한정되지 않는 기능기이다. 여기서 R5는 수소와 알킬로 구성된 그룹에서 선택된 요소이다. 양호한 실시예에서는, R1이 -N(CH3)2가 되면, R3는 아세톡시, R4는 메틸, X=O가 되며 R2는 수소가 아니라는 조건하에서 R1, R2, R3, R4와 X가 선택된다.
용어 "알킬"은 1에서 12개의 탄소를 가지는 분기된, 분기되지 않은 일가의(monovalent) 탄화수소기를 언급한다. 알킬 그룹이 1-6개의 탄소 원자들을 가지는 경우에는, 그것을 "저급 알킬(lower alkyl)"로 부른다. 대표적인 알킬기는 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2-프로페닐(또는 알릴 : allyl), n-부틸, t-부틸, i-부틸(또는 2-메틸프로필) 등을 포함한다. 여기에서 사용되는 용어인 알킬은 "치환 알킬"도 포함한다. 치환 알킬은 저급 알킬, 아릴, 아랄킬(aralkyl), 아실, 할로겐(대표적인 것: 알킬할로스, 예를 들면 CF3), 하이드록시(예를 들면, 하이드록시메틸), 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시(메톡시메틸), 메르캅토(mercapto) 등을 포함하는 알킬을 추가로 언급하고 있다. 이러한 그룹들은 저급 알킬의 일부분 중 어느 탄소 원자에도 부착될 수 있다.
용어 "알콕시"는 -OR 그룹을 언급한다. R은 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아랄킬(aralkyl) 또는 치환 아랄킬이다. 적합한 알콕시기는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 페녹시, t-부톡시(예를 들면, 메톡시에톡시, 메톡시메톡시 등) 등을 포함한다.
용어 "아실옥시"는 수소를 제거하여 얻어지는 유기산(organic acid)으로부터 도출되는 유기 라디칼(organic radical)을 언급한다. 유기 라디칼는 알킬, 아릴, 아랄킬, 아실, 할로겐, 아미노, 싸이올, 하이드록시, 알콕시 등과 같은 한 개 이상의 기능기으로 치환될 수 있다. 치환 유기 라디칼의 보기로는 글리시네이트 (예를 들면, -OC(O)CH2NH2)가 있다. 적합한 아실옥시는, 예를 들면, 아세트산으로부터 도출될 수 있는 아세톡시, CH3COO, 포름산으로부터 도출될 수 있는 포르밀록시, H(CO)O-와 3-싸이클로펜틸프로피오닉산으로부터 도출될 수 있는 싸이피오닐록시를 포함한다.
용어 "할로겐"은 플루오린, 브로민, 클로린과 아이오딘 원자들을 언급한다. 용어 "하이드록실"은 그룹 -OH를 언급한다. 용어 "아실"은 -C(O)R 그룹을 표시하며, R은 본문에서 정의된 바와 같이 알킬 또는 치환 알킬, 아릴 또는 치환 아릴을 나타낸다. 용어 "아릴"은 에틸렌 또는 메틸렌의 일부와 같은 공통 그룹에 원자가를 공유하도록 결합되거나 또는 연결되어 있는 단일한 링 또는 복수의 링들이 될 수 있다. 아로마틱 링(aromatic ring)들은 페닐, 나프틸, 바이페닐, 디페닐메틸, 2,2-디페닐-1-에틸을 포함할 수 있으며, 티에닐(thienyl), 피리딜(pyridyl)과 퀴녹스아릴(quinoxalyl)과 같은 헤테로원자(heteroatom)를 포함할 수 있다. 아릴 그룹은 또한 할로겐 원자, 또는 니트로, 카복실, 알콕시, 페녹시 등과 같은 다른 그룹들로 치환될 수 있다. 게다가, 아릴 그룹은 (2-피리딜, 3-피리딜과 4-피리딜과 같은)수소 원자에 의해 차지될 수 있는 아릴에서의 어느 위치에서 일부분에 부착될 수 있다.
용어 "알킬 카보네이트"는 -OC(O)OR 그룹을 언급하며, R은 여기에서 정의된 바와 같이 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴을 나타낸다.
용어 "S-알킬"은 -SR 그룹을 언급한다. 여기에서, R은 저급 알킬 또는 치환 저급 알킬을 나타낸다. 용어 "S-아실"은 아실화제(acylating agnet)와 싸이올 그룹(thiol group)과의 작용으로부터 도출되는 싸이오에스터(thioester)를 언급한다. 적합한 S-아실은 예를 들면, S-아세틸, S-프로피오닐과 S-피발로일(pivaloyl)을 포함한다. S-아실은 제조 방법에 관계없이 이러한 싸이오에스터를 언급한다. 용어 "N-옥심(oxime)"과"N-알킬옥심(alkyloxime)"은 =N-OR5 그룹을 언급한다. R5 는 예를 들면, 수소(N-옥심) 또는 알킬(N-알킬옥심)을 나타낸다. 옥심은 신-이성질체(syn-isomer), 안티-이성질체(anti-isomer) 또는 신과 안티 이성질체의 혼합물질로 구성될 수 있다.
화학식 I의 대표적인 화합물은 예를 들면, R1 이 -N(CH3)2가 되는 것; R2가 할로겐 또는 알콕시가 되는 것;R3 는 아실옥시가 되는 것;R4 는 알킬(예를 들면, 메틸과 에틸)이 되는 것;X =O와 =N-OR5가 되는 것을 포함할 수 있다. 여기에서, R5는 수소 또는 알킬이 된다. 추가화합물은 R1 이 -N(CH3)2; R2가 할로겐;R3 는 아실옥시;R4 는 알킬(이 되는 것을 포함할 수 있다. 여기에서, R2 는 F, Br 또는 Cl이며, R4는 메틸이 된다. 또한, R1 이 -N(CH3)2; R2가 알킬;R3 는 아실옥시;R4 는 알킬이고 X=O가 되는 화합물을 포함할 수 있다. 또한, R1 이 -N(CH3)2; R2가 알콕 시;R3 는 아실옥시;R4 는 알킬이고 X=O가 되는 화합물을 포함할 수 있다. 또한, 추가적인 화합물로는, R2가 메톡시 또는 에톡시가 되며 R3 는 아세톡시 도는 메톡시가 되는 것이 있다. 또한, R1 이 -N(CH3); R2가 하이드록시;R3 는 아실옥시;R4 는 알킬이고 X=O가 되는 화합물을 포함할 수 있다. 또한, R1 이 -N(CH3)2; R2와 R3 가 모두 아실옥시;R4 는 알킬이고 X=O가 되는 화합물을 포함할 수 있다. 또한, R2와 R2가 아세톡시가 되는 화합물이 있다. 또한, R1 이 -N(CH3)2; R2가 S-아실;R3 는 하이드록시 또는 아실옥시;R4 는 알킬이고 X=O가 되는 화합물을 포함할 수 있다. 또한, R1 이 -N(CH3)2; R2가 싸이피오닐록시;R3는 아세톡시;R4 는 알킬이고 X=O가 되는 화합물을 포함할 수 있다. 또한, R1 이 -N(CH3)2; R2가 메톡시;R3는 아세톡시;R4 는 알킬이고 X=O와 =N-OR5가 되는 화합물을 포함할 수 있다. 여기에서, R5는 예를 들면, 수소 또는 알킬(메틸, 에틸 등)이 된다. 또한, R1 이 -N(CH3)2; R2와 R3는 모두 아세톡시;R4 는 알킬이고 X=O가 되는 화합물을 포함할 수 있다. 여기에서, R5는 예를 들면, 수소 또는 알킬(메틸, 에틸 등)이 된다.
대표적인 화합물은, 다음의 구조식을 가지는 17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-메톡시-19-노르프레그나(norpregna)-4,9(10)-디엔-3,20-디온을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
Figure 112008029904556-PCT00003
다른 대표적인 화합물들은 17α-아세톡시-21-클로로-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-아세톡시-21-브로모로-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17-,21-디아세톡시-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-하이드록시-21-아세틸싸이오-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-아세톡시-21-아세틸싸이오-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-아세톡시-21-에톡시-11β-(4N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-아세톡시-21-메틸-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-아세톡시-21-메톡시-11β -(N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-아세톡시-21-에톡시-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-아세톡시-21-(3'-싸이클로펜틸프로피오닐록시)11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-아세톡시-21-하이드록시-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α,21-디아세톡시-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 3-옥심;17α-아세톡시-21-메톡시-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-아세톡시-11β-[4-(N-메틸아미노)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α,21-디아세톡시-11β-[4-(메틸아미노)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
또한, R1이 -N(CH3)2, -NC4H8, -NC4H10, -NC4H8O, -C(O)CH3, -O(CH2)2N(CH3)2, -O(CH2)2NC4H8 , -O(CH2)2NC3H10과, -O(CH2)2NC5H10이 되는 것; R2가 수소, 알킬록시, 알콕시, -SAc, -SCN, -OC(O)CH2N(CH3)2와, -OC(O)R6가 되며, 여기서 R6는 알킬(예를 들면, -CH2CH3), 알콕시 에스테르(예를 들면, CH2OMe)와 알콕시(예를 들면, -OCH3)를 포함하나 이에 한정되지 않는 것; R3가 알킬, 알콕시, 아실옥시와 하이드록시가 되는 것; R4가 알킬(예를 들면, 메틸과 에틸)이 되는 것; 그리고 X는 =O 또는 =N-OR5가 되는 것을 포함한다. R5는 수소 또는 알킬이 된다.
보다 양호한 화합물로서는,, R1이 -N(CH3)2; R2가 수소; R3가 메톡시메틸;R3가 메틸; 그리고 X는 =O로 각각 구성되는 화합물이 포함된다. 또한, R1이 -N(CH3)2; R2가 수소;R3가 -OC(O)H, -OC(O)CH2CH3와, -OC(O)C6CH13;R4는 메틸; 그리고 X는 =O로 각각 구성되는 화합물이 포함된다. 또한, R1이 -NC4H8, -NC5H10, -NC4H8O, -C(O)CH3 또는 SCH3; R2가 수소;R3가 아세톡시;R4는 메틸; 그리고 X는 =O로 각각 구성되는 화합물이 포함된다. 또한, R1이 -N(CH3)2, 또는 -NC5H10;R2가 수소;R3가 메톡시;R4는 메틸; 그리고 X는 =O로 각각 구성되는 화합물이 포함된다. 또한, R1이 -NC5H10 , 또는 C(O)CH3;R2와 R3가 모두 아세톡시;R4는 메틸; 그리고 X는 =O로 각각 구성되는 화합물이 포함된다. 또한, R1이 C(O)CH3; R2가 -SAc;R3가 아세톡시;R4는 메틸; 그리고 X는 =O로 각각 구성되는 화합물이 포함된다. 또한, R1이 C(O)CH3, -N(CH3)2, -NC4H 또는 -NC5H10;R2와 R3가 모두 메톡시;R4는 메틸; 그리고 X는 =O로 각각 구성되 는 화합물이 포함된다. 또한, R1이 -NC5H10 , C(O)CH3, 또는 -O(CH2)2N(CH3)2 ;R2가 메톡시;R3가 아세톡시;R4는 메틸; 그리고 X는 =O로 각각 구성되는 화합물이 포함된다. 또한, R1이 -N(CH3)2; R2가 -OC(O)CH2CH3, -OC(O)OCH3, -OC(O)OCH2OCH3, -OCH=CH2 , -OC(O)CH2N(CH3)2, 또는 -SCN; R3가 아세톡시;R4는 메틸; 그리고 X는 =O로 각각 구성되는 화합물이 포함된다. 또한, R1이 -N(CH3)2; R2가 -OC(O)H; R3가 -OC(O)H;R4는 메틸; 그리고 X는 =O로 각각 구성되는 화합물이 포함된다. 또한, R1이 -N(CH3)2;R2가 -OC(O)H;R3가 하이드록시; R4는 메틸; 그리고 X는 =O로 각각 구성되는 화합물이 포함된다. 또한, R1이 -NC5H10; R2가 수소; R3가 아세톡시; R4는 메틸; 그리고 X는 =N-OR5로 각각 구성되는 화합물이 포함된다. R5는 수소이다. 또한, R1이 -N(CH3)2 또는 -NC5H10; R2가 수소; R3가 수소 또는 메톡시; R4는 메톡시 또는 에톡시; 그리고 X는 =N-OR5로 각각 구성되는 화합물이 포함된다. R5는 수소이다.
또한, 대표적인 화합물은 17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-메톡시-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온; 17α-포름일록시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온; 17α-프로피오녹시-11β- [4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온; 17α-헵타노일록시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온; 17α-메톡시메틸-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-아세톡시-11β-(4-N-피로리디노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온; 17α-아세톡시-11β-(4-N-피페리디노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온; 17α-아세톡시-11β-(4-N-모르포리노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온; 17α-아세톡시-11β-(4-N-아세틸페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온; 17α-아세톡시-11β-(4-N-메틸싸이오페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온; 17α-메톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온; 17α-메톡시-11β-(4-N-피페리디노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온; 17α-디아세톡시-11β-(4-N-피페리디노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온; 17α-디아세톡시-11β-(4-N-아세틸페닐)19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온; 17α-디아세톡시-11β-(4-아세틸페닐)-21-싸이오아세톡시-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α,21-디메톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온; 17α-디메톡시-11β-(4-N-피로디노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온; 17α-디메톡시-11β-(4-N-피페리디노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온; 17α-디메톡시-11β-(4-N-아세틸페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온; 17α-아세톡시-11β-(4-아세틸페닐)21-메톡시-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온; 17α-아세톡시-11β-{4-[2'-(N,N-디메틸아미노)에톡시]페닐}-21-메톡시-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온; 17α,21-디포름일록시-11β-[4- (N,N-디메틸아미노)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온; 17α,21-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-프로피오닐록시-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온; 17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-(2'-메톡시아세틸)옥시-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온;17α-아세톡시-21-하이드록시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-프로피오닐록시-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온-21-메틸 카보네이트; 17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-(1'-에테닐록시)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온; 17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-(2'-N,N-디메틸아미노)아세톡시-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온; 17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-싸이오싸이오나토-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온; 17α-아세톡시-11β-(4-피페리디노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 3-옥심; 17α-메톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 3-옥심; 17α-메톡시-11β-(4-N-피페리디노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 3-옥심;과 17α,21-디메톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온 3-옥심을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
화합물이 폴리글리콜리세드 글리세리드를 가지는 형식화로서 포유동물에 제공되는 경우, 포유동물의 혈류에 대한 화학식 I을 가지는 화합물의 병합은 중요하게 향상된다. 조성물은 화학식 I의 화합물, 폴리글리콜리세드 글리세리드 및 임의의 약학적 조건에 맞는 매개체를 포함하는 것에 제공된다. 조성물은 200에서 35000의 범위에 분자의 중량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜 또는 400 분자의 중량을 가지는 PEG(PEG400)와 같은 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 더 포함해도 괜찮다. 대체적으로, 조성물은 에탄올 또는 페세올(Peceol)을 더 포함해도 괜찮다.
"폴리글리콜리세드 글리세리드"는, 200 및 600 사이의 분자량을 가지는 모노-, 디- 및 트리글리세리드와 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 모노- 및 디에스테르의 혼합물이다. 이러한 혼합물은 HLB(Hydrophile-Lipophile Balace)값이 PEG 체인 길이에 의해 조정되며, 용융점이 PEG의 지방산의 체인의 길이와, 지방 체인의 포화도 및 개시 오일(starting oil)의 포화도에 의해 조정되는 프리 글리세롤 및 프리 PEG에 적합한 것이다. 이러한 혼합물의 보기들은 GELUCIRE가 된다. 다른 적합한 포화 폴리글리콜리세드 글리세리드로서는, LABRASOL, 폴리옥시에틸렌 글리세릴과 폴리옥시에틸렌 글리세릴 카프로에이트(caproate)의 혼합물이 있다.
GELUCIRE 조성물은 양쪽친매성(amphiphilic)의 특성이고 물리적 특성의 변화가능한 비활성의 세미-솔리드 납 물질(inert semi-solid waxy materials)일 수 있다. 그들은 자연에서 표면 활성이고 교질입자, 극히 작은 물방울 또는 기포를 형성하는 수양액 매체에서 분산 또는 가용성으로 한다. 그들은 그들의 녹는점(melting point)/HLB 값에 의해 확인된다. 녹는점은 섭씨의(Celsius) 정도로 표현되고 HLB는 0부터 대략 20까지의 확장하는 수적 스케일이다. 보다 낮은 HLB값은 보다 친유성이고 소수성 물질을 나타내고, 보다 높은 값은 보다 친수성이고 소유성 물질을 나타낸다. 물 또는 오일 물질에 대한 혼합물의 친화력이 결정되 고 그것의 HLB 값은 실험적으로 할당된다. GELUCIRE 첨가제의 다른 정도의 하나 또는 혼합물은 녹는점 및/또는 HLB값의 원하는 특성을 얻기 위하여 선택되어도 좋다. GELUCIRE 조성물은 긴 사슬(C12 내지 C18) 지방산의 글리세리드의 모노 에스테르, 디에스테르 및/또는 트리에스테르, 그리고 긴 사슬(C12 내지 C18) 지방산의 PEG(모노- 및/또는 디-) 에스테르의 조성물이고 자유 PEG를 포함할 수 있다. GELUCIRE 조성물은 일반적으로 글리세롤의 지방산 에스테르 및 PEG 에스테르 또는 폴리글리콜리세드 글리세리드로서 기재된다. GELUCIRE 조성물은 약 33℃에서 약 64℃이고 가장 일반적으로 약 35℃에서 약 55℃의 녹는점의 넓은 범위 및 약 1에서 약 14이고 가장 일반적으로 약 7에서 약 14의 HLB 값의 변화에 의해 특성을 나타내다. 예를 들면, GELUCIRE44/14는 이 GELUCIRE의 정도에 대략 44℃의 녹는점과 약 14의 HLB 값을 나타낸다.
폴리글리콜리세드 글리세리드는 포화 또는 비포화되어도 좋다. 포화된 폴리글리콜리세드 글리세리드는 폴리에틸렌 글리콜을 가지는 수소 첨가된 식물성 오일의 불완전한 알코올 분해 또는 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세롤을 가지는 포화된 지방산의 에스테르화에 의해 얻을 수 있다. 불포화된 폴리글리콜리세드 글리세리드는 폴리에틸렌 글리콜을 가지는 수소가 첨가되지 않은 식물성 오일의 불완전한 알코올 분해에 의해 얻어져도 좋다.
포화된 폴리글리콜리세드 글리세리드는 GELUCIRE33/01, 35/10, 37/02 또는 44/14 및 LABRAFIL WL 2514 CS와 같은, C8-C18 글리세리드 및 폴리에틸린 글리콜 에스테르뿐 아니라 상품명 LABRASOL하에 이용할 수 있는 C8-C10 글리세리드 및 폴 리에틸렌 글리콜 에스테르를 포함하는 이들을 포함한다. 비포화된 폴리글리콜리세드 글리세리드는 살구빛 커넬 오일(kernel oil)PEG-6 복합체(LABRAFIL M-1944 CS), 엷은 아몬드 오일(almond oil) PEG-6 복합체(LABRAFIL M-1966 CS), 피넛 오일(peanut oil) PEG-6 복합체(LABRAFIL M-1969 CS), 올리브 오일(olive oil) PEG-6 복합체(LABRAFIL M-1980 CS), 콘 오일(corn oil) PEG-6 복합체(LABRAFIL M-2125 CS) 및 LABRAFIL WL 2609 BS를 포함한다. 또한, GELUCIRE44/14 및LABRASOL과 같은, 폴리글리콜리세드 글리세리드의 혼합물이 채용되어도 좋다.
폴리글리콜리세드 글리세리드는 총 첨가제 중량에 5 내지 100% 또는 20 내지 80%를 포함해도 좋다. 따라서, 폴리글리콜리세드 글리세리드는 화학식 I의 화합물에 대한 유일한 캐리어로서 사용되어도 좋고, 또는 다른 첨가제와 혼합되어도 좋다.
폴리글리콜리세드 글리세리드는 폴리에틸렌 글리콜과 공동하여 사용되어도 좋다. 5:1에서 1:1의 폴리에틸렌 글리콜(PEG)에 대한 폴리글리콜리세드 글리세리드의 중량비가 바람직하다. 예를 들면, 폴리글리콜리세드 글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜은 PEG에 대한 폴리글리콜리세드 글리세리드의 비율이 다음의 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 또는 1:1의 범위에서 사용될 수 있다. 조성물은 PEG400과 같은 폴리에틸렌 글리콜의 1부분에 대한 폴리글리콜리세드 글리세리드의 2.87부분을 포함해도 좋다.
게다가, 폴리글리콜리세드 글리세리드는 페세올(peceol)과 공동하여 사용되어도 좋다. 페세올은 장의 지질 소화력의 마지막 생성물을 근접하게 비유한 올 레산(oleic acid)의 모노- 및 디글리세리드의 혼합물의 첫째로 포함된 녹는 약품을 쉽게 분산하게 한다(Hauss et al. 1998, J. Pharm . Sci . 87:164-169). 이전의 연구들이 소화되지 않은 제어와 비교한 경우에, 쉽게 조리된 올리브 오일로부터 소수성의 약품 시클로스포린의 흡수에서 중요한 증가가 증명되었다(Porter et al. 2001. Adv . Drug Delivery Rev . 50:61-80).
9:1에서 1:4의 페세올에 대한 폴리글리콜리세드 글리세리드의 중량비가 바람직하다. 예를 들면, 폴리글리콜리세드 글리세리드 및 페세올은 다음의 비율: 페세올의 10%에 대한 폴리글리콜리세드 글리세리드의 90%, 페세올의 20%에 대한 폴리글리콜리세드 글리세리드의 80%, 페세올의 30%에 대한 폴리글리콜리세드 글리세리드의 70%, 페세올의 40%에 대한 폴리글리콜리세드 글리세리드의 60%, 페세올의 45%에 대한 폴리글리콜리세드 글리세리드의 55%, 페세올의 50%에 대한 폴리글리콜리세드 글리세리드의 50%, 페세올의 55%에 대한 폴리글리콜리세드 글리세리드의 45%, 페세올의 60%에 대한 폴리글리콜리세드 글리세리드의 40%, 페세올의 70%에 대한 폴리글리콜리세드 글리세리드의 30%, 페세올의 80%에 대한 폴리글리콜리세드 글리세리드의 20%로 사용될 수 있다. 혼합은 글리세릴 모노리트(glyceryl monooleate)을 포함하는 페세올의 50%에 대한 50% GELUCIRE44/14여도 좋다.
폴리글리콜리세드 글리세리드는 95% 에탄올과 공동하여 사용될 수도 있다. 95% 에탄올과 폴리글리콜리세드 글리세리드 사이의 비율은 1 대 6.2 비율(폴리글리콜리세드 글리세리드의 중량에 대한 에탄올의 부피)에서 95% 에탄올과 GELUCIRE 에서와 같이 1 대 6.2(폴리글리콜리세드 글리세리드의 중량에 대한 에탄올의 부피)이어도 좋다.
조성물은 향상된 흡수와 조합된, 강한 임신 억제효과 및 최소의 안티글루코코르티코이드 활성도를 소유하여, 경구 공급을 위해 적절한 이들 조성물로 된다.
조성물은 특히, 내성의 프로게스테론을 중화하기 위해; 월경(menses)을 감소하기 위해; 자궁내막증(endometriosis)를 치료하기 위해;월경통(dysmenorrhea)을 치료하기 위해; 내분비성(endocrine) 호르몬-의존 종양을 치료하기 위해; 수막종(meningioma)을 치료하기 위해; 자궁근종(uterine leiomyoma)을 치료하기 위해; 자궁내 평활근종(uterine fibroids)을 치료하기 위해; 자궁의 자궁 내막염 증식을 억제하기 위해; 출산을 촉진하기 위해; 호르몬 테라피를 위한 경부의 리페닝(cervical ripening)을 촉진하기 위해; 피임을 위해 유리하게 사용될 수 있다.
또한, 임신억제 효과(antiprogestational activity)를 가지는 조성물은 프로게스테론의 효과를 중화함으로써 특성을 나타낸다. 이와 같이, 조성물은 자궁내막증(endometriosis) 및 월경통(dysmenorrhea)을 제어하고 월경을 촉진하기 위한 월경의 주기에서 호르몬의 불규칙성의 제어에 특별한 값이어도 좋다. 게다가, 조성물은 폐경 후의 여자 또는 난소의 호르몬 생산이 다르게 처리된 여자에서 에스트로게닉 물질과 공동하여 또는 혼자서 호르몬 테라피를 제공하는 방법으로서 사용될 수 있다.
또한, 조성물은 재생의 전체 주기 동안의 번식력의 제어를 위해 사용될 수 있다. 오랜 기간 피임을 위해, 조성물은 연속적으로 또는 주기적으로 복용량에 의존하여 공급될 수 있다. 게다가, 조성물은 착상에 나쁜 자궁을 제공하기 위해, 포스트-코이탈(post-coital) 피임약 및 "한달에 한번" 피임약 약품로서 특별한 값이어도 좋다.
조성물을 위한 주요한 유익은 호르몬-대응하는 조직에 현재 종양 및/또는 호르몬-의존 종양의 성장을 둔화하기 위한 그들의 능력에 존재한다. 이러한 종양은, 프로게스테론 수용체를 소유함으로써 특성이 나타나는, 신 장(kidney), 유방(breast), 자궁내막(endometrial), 난소(ovarian) 및 전립선 종양(prostate tumor), 예를 들면 암을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 게다가, 이러한 종양은 수막종을 포함한다. 조성물의 다른 유익은 유방 및 자궁의 섬유낭성 질병(fibrocystic disease)의 치료를 포함한다.
조성물은 인간, 가정의 애완 동물 및 농장 동물과 같은 어떤 온혈 포유동물에 대해 공급될 수 있다. 가정의 애완 동물은 강아지, 고양이 등을 포함한다. 농장 동물은 소, 말, 돼지, 양, 염소 등을 포함한다.
단일 투약 형태를 생성하기 위해 최선의 캐리어 물질과 결합될 수 있는 활성의 물질의 양은 처리된 질병, 포유류의 종류 및 공급의 특별한 모드에 따라 다양해질 것이다. 예를 들면, 단위 복용량은 활성의 물질의 0.1밀리그램 및 1그램 사이 또는 0.001 과 0.5그램 사이를 포함한다. 그러나, 특별한 환자를 위한 일정한 복용량 레벨은 처리되는 개개인의 나이, 몸무게, 대체적인 건강, 성별 및 다이어트; 공급의 시간 및 경로; 배출의 비율; 이전에 공급된 다른 약; 및 특별한 질 병 인내 테라피의 엄격이 채용된 일정한 화합물의 활성도를 포함하는 요소의 다양성에 의존할 것이다.
조성물은 방법의 다양성에 의해 공급될 수 있다. 예를 들면, 조성물은 용액, 서스펜션, 유상액, 타블렛, 예를 들면, 혀밑샘 및 구강 내 타블렛을 포함하고, 부드러운 젤라틴, 예를 들면, 부드러운 젤라틴 캡슐, 수양액 또는 오일 서스펜션, 유상액, 알약, 정제(lozenges), 트로키(troche), 타블렛, 시럽 또는 엘릭시르(elixir) 등에 사용된 용액을 포함하는 형태로 구강 경로를 통해 공급될 수 있다.
조성물은 SILASTIC를 포함하는 임플란트 및 생물 분해성의 임플란트로서 또는 근육 내 및 정맥주사 주입을 통해 공급될 수 있다.
조성물은 달게 한 약품, 맛을 내는 약품, 착색 약품 및 보존 약품를 구성하는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약품을 포함할 수 있다. 타블렛의 제조를 위해 적절한 독이 없는 약제조의 조건에 맞는 첨가제를 가지는 조성물에 활성의 성분을 포함하는 타블렛이 조건에 맞는다. 이들 첨가제는, 예를 들면, 칼슘 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 락토오스, 칼슘 인산염 또는 나트륨 인산염과 같은 비활성의 희석제, 옥수수 녹말 또는 알긴산과 같은 알갱이로 만들고 붕괴하는 약품; 녹말, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합 약품; 스테아르산염, 스테아르산 및 탤크와 같은 미끄럽게 하는 약품 일 수 있다. 타블렛은 코팅되지 않거나, 대신에, 그들은 위장 계통에 분해 및 흡착을 지연하기 위한 알려진 방법에 의해 코팅될 수 있으므로, 긴 주기에 걸쳐 일련의 작용을 제공한다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테 아르산염 또는 글리세릴 디스테아르산염 단독이나 왁스를 가지는 글리세릴 모노스테아르산염 또는 글리세릴 디스테아르산염의 시간 지연이 이용될 수 있다.
구강 사용을 위한 형식은 또한 활성의 성분이 비활성의 솔리드 희석제, 예를 들면, 칼슘 카보네이트, 칼슘 인산염 또는 카올린과 혼합되는 하드 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성의 성분이 오일, 액체의 파라핀 또는 올리브 오일과 같은 물 또는 오일 매체와 혼합되는 소프트 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
수양액의 서스펜션은 수양액 서스펜션의 제조를 위해 적절한 첨가제를 가지는 조성물에 활성의 물질을 포함하여도 좋다. 이러한 첨가제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스(carboxymethylcellulose), 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알긴산염(alginate), 폴리비닐피롤리돈, 검 트래거캔스(gum tragacanth) 및 검 아카시아와 같은 서스펜팅 약품와 자연적으로 발생하는 인지질(예를 들면, 레시틴), 지방산을 가지는 산화 알킬렌(alkylene oxide)의 적당한 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아르산염), 긴 사슬 지방족 알코올을 가지는 산화 에틸렌의 적당한 생성물(예를 들면, 헵타아드카에틸렌 옥시세탄올(heptadecaethylene oxycetanol), 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분의 에스테르를 가지는 산화 에틸렌의 적당한 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노-올레산염), 또는 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분의 에스테르를 가지는 산화 에틸렌의 적당한 생성물과 같은 분산 또는 가용성 약품을 포함한다. 수양액 서스펜션은 또한 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트와 같은 하나 이상의 방부제, 하나 이상의 착색 약품, 하나 이상의 맛을 내는 약품 및 하나 수 크로오스, 아스파테임 또는 사카린과 같은 이상의 달게 하는 약품을 포함할 수 있다.
오일 서스펜션은, 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일과 같은 식물성 오일 또는 액체 파라핀과 같은 광물 오일 내의 활성 성분들을 중지시킴으로써 제조될 수 있다. 오일 서스펜션은 밀랍(beeswax), 경화성 파라핀 또는 세틸 알콜(cetyl alcohol)과 같은 농후제(thickening agent)를 포함할 수 있다. 감미제(sweetening agent)는 음식이 입에 맞도록 하는 음식을 제공하기 위해 첨가된다. 이러한 조성물들은 아스코르빅산과 같은 산화방지제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의해 수용성 서스펜션을 만드는데 적합한 분산성 가루들과 입자들은, 분산제, 서스펜딩제 및/또는 습식제와, 한 개 이상의 보존제를 가지는 첨가제내의 활성 성분들로부터 형성될 수 있다. 상기 기재된 것들이 적합한 분산제 또는 습식제와 서스펜딩제(suspending agent)의 대표적인 것들이다. 첨가 촉진제, 예를 들면 감미제, 방향제와 착색제도 역시 포함될 수 있다.
약학적인 조성물들도 오일-인-워터(oil-in-water) 에멀션 형태가 될 수 있다. 오일이 있는 면은 올리브 오일 또는 아라키스 오일과 같은 식물성 오일, 액체 파라핀과 같은 광물성 오일과 이러한 것들의 혼합이 될 수 있다. 적합한 유화제(emulsifying agent)는 아카시아와 검 트라가캔스(tragacanth)와 같은 자연적으로 발생하는 검, 콩의 레시틴과 같은 자연적으로 발생하는 포스파타이드(phosphatides), 소르비탄(sorbitan)과 모노올레이트와 같은 지방산과 헥시톨 언 하이드라이드(hehitol anhydrides)로부터 추출되는 추출되는 에스테르 또는 일부 에스테르와, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레리트와 같은 에틸렌 산화물을 가지는 일부의 에스트레의 응집 생성물(condensation products)을 포함한다. 에멀션은 또한 감미제와 방향제를 포함할 수 있다.
시럽과 일릭서(elixir)는 글리세롤, 소르비톨 또는 자당(sucrose)과 같은 감미제로 만들어질 수 있다. 이러한 제조는 완화제(demulcent), 보존제, 방향제(flavouring agent) 또는 착색제를 포함할 수 있다.
약학적인 조성물은 살균되고 주입가능한 수용성 또는 기름을 함유한 서스펜션과 같은 살균되고 주입가능한 형태가 될 수 있다. 이러한 서스펜션은 상술한 적합한 분산제, 또는 습식제와 서스펜딩제를 이용하여 제작될 수 있다. 살균되고 주입가능한 형태는 1,3-부탄디올의 용액과 같은 독성이 없고, 비경구적인(parenterally) 허용가능한 희석제 또는 용매 내에서 살균되고 주입가능한 용액이나 또는 서스펜션이 될 수 있다. 채택될 수 있는 허용가능한 용매와 매개체는 물과 링게르 용액, 등장성의(isotonic) 염화 나트륨이 된다. 게다가, 살균된 불휘발성(fixed) 오일은 용매 또는 서스펜딩 매체로 이용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성된 모노 또는 디글리세리드(diglycerides)를 포함하는 어떠한 부드러운 불휘발성 오일이 사용될 수 있다. 게다가, 올레산과 같은 지방산은 마찬가지로 주입가능한 형태에서 사용될 수 있다.
화합물은 약의 직장 투여(rectal administration)를 위해 좌약(suppository) 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물들은 통상적인 온도에서는 고체이나 직 장(rectal temperature)내의 온도에서는 액체가 되는 적합한 여기되지 않는 부형제(non-irritating excipient)와 약을 혼합하여 제조될 수 있다. 그리고, 그 약을 배출시키기 위해 직장 내에서 용해된다. 이러한 물질로서는 코코아 버터와 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
그것들은, 좌약 형태, 흡입법(insufflation), 분말가루와 에어로졸 형태와 같은 코의 내부(intranasal), 안구 내부(intraocular), 질의 내부(intravaginal)와 직장 내부(intrarectal)를 통해 투여될 수 있다.
국소 경로(topical route)를 통해 투여된 화합물들은 어플리케이터막대(applicator sticks), 용액, 서스펜션, 에멀션, 겔(gels), 크림, 연고, 페이스트(paste), 젤리, 페인트, 가루와 에어로졸과 같은 형태로 투여될 수 있다.
본 발명은 다음과 같은 특정한 보기를 통해, 그러나 그것에 한정되지 않는 보기를 통해 구체적으로 설명될 것이다.
보기 1. GELUCIRE 44/14와 PEG400 및 17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-메톡시-19-노르프레그나-4,9(10)-디엔(diene)-3,20-디온(dione)을 포함하는 반고체 형태의 조성물을 제조한다.
GELUCIRE 44/14(로로일 마크로골(lauroyl macrogol)-32 글리세리드(glycerides))와 PEG400(폴리에틸렌 글리콜 400)이 무게비율 74.1%의 GELUCIRE 44/14와 25.9%의 PEG400와 함께 비이커에서 혼합되었다. 조성물질은 GELUCIRE 44/14가 완전히 용해될 때까지 50℃에서 54℃ 사이에서 가열되었다. 그 조성물질이 깨끗한 용액이 되기까지 10-15분 동안 48℃-50℃ 사이의 온도에서 보존되었다. 17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-메톡시-19-노르프레그나-4,9(10)-디엔-3,20-디온은, 3.43%의 혼합 무게의 최종 농도(35mg/ml)로 그 조성물질에 첨가되었다. 17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-메톡시-19-노르프레그나-4,9(10)-디엔(diene)-3,20-디온(dione)이 완전히 용해된 후에, 그 용액은 추가로 10-15분 동안 우수한 혼합 상태에서 48℃-52℃ 사이의 온도에서 보존되었다. 그 후에, 그 용액은 적합한 용기로 운반되었다.
보기 2. GELUCIRE 44/14와 PEG400 및 17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-메톡시-19-노르프레그나-4,9(10)-디엔(diene)-3,20-디온(dione)을 포함하는 조성물을 캡슐 형태로 제조한다.
PEG400은 50℃로 가열되며, GELUCIRE 44/14가 첨가되며, 이 경우에는 GELUCIRE 44/14와 PEG 400의 비율이 2.87:1이 되었다. 그 혼합물은 GELUCIRE 44/14가 완전히 용해될 때까지 우수한 혼합 상태에서 가열되었다. 17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-메톡시-19-노르프레그나-4,9(10)-디엔-3,20-디온은, 3.42%의 농도로 그 조성물질에 첨가되었다. 그 용액은 30분 동안 50℃의 온도에서 보존되었다. 이전에 무게가 측정된 비어 있는 캡슐은, 캡슐당 365mg의 순수한 양이 목표 무게로 설정된 그 용액으로 채워지게 되었다.
보기 3. GELUCIRE 44/14와 페세올(Peceol) 및 17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-메톡시-19-노르프레그나-4,9(10)-디엔-3,20-디온을 포함하는 반고체(semi-solid) 형태의 조성물을 제조한다.
GELUCIRE 44/14(로로일 마크로골(lauroyl macrogol)-32 글리세리드EP)와 페세올(글리세릴 모노올레리트 40)이 무게비율 50%의 GELUCIRE 44/14와 50%의 페세올과 함께 비이커에서 혼합되었다. 조성물질은 GELUCIRE 44/14가 완전히 용해될 때까지 50℃에서 54℃ 사이에서 가열되었다. 그 조성물질이 깨끗한 용액이 되기까지 10-15분 동안 48℃-50℃ 사이의 온도에서 보존되었다. 17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-메톡시-19-노르프레그나-4,9(10)-디엔-3,20-디온은, 3.43%의 혼합 무게의 최종 농도로 그 조성물질에 첨가되었다. 17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-메톡시-19-노르프레그나-4,9(10)-디엔(diene)-3,20-디온(dione)이 완전히 용해된 후에, 그 용액은 추가로 10-15분 동안 우수한 혼합 상태에서 48℃-52℃ 사이의 온도에서 보존되었다. 그 후에, 그 용액은 적합한 용기로 운반되었다.
보기 4. GELUCIRE 44/14와 페세올 및 17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-메톡시-19-노르프레그나-4,9(10)-디엔-3,20-디온을 포함하는 조성물을 캡슐 형태로 제조한다.
17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-메톡시-19-노르프레그나-4,9(10)-디엔-3,20-디온, GELUCIRE과 페세올의 용액이 상기한 보기 2와 같이 제조되었으며, 다른 점은 17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-메톡시-19-노르프레그나-4,9(10)-디엔-3,20-디온의 최종 농도가 4.34%가 되었다는 것이다. 그 용액은 이전에 무게가 측정된 비어 있는 캡슐에, 캡슐당 28μl의 양으로 추가되었다. 완전히 채워진 후에는, 캡슐들이 다시 한번 무게가 측정되었으며, 0.28-0.29g의 순수한 무게를 가지는 캡슐들은 치료 절차를 위해 선택되었다. 17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-메톡시-19-노르프레그나-4,9(10)-디엔-3,20-디온의 최종 농도는 12.2-12.6mg이었다.
보기 5. GELUCIRE 44/14와 에탄올 및 17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-메톡시-19-노르프레그나-4,9(10)-디엔-3,20-디온을 포함하는 반고체 형태의 조성물을 제조한다.
17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-메톡시-19-노르프레그나-4,9(10)-디엔-3,20-디온은 95%의 에탄올 내에서 1 대 1(체적과 무게 비율) 형태로 용해되었다. 95%의 에탄올 내에 있는 17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-메톡시-19-노르프레그나-4,9(10)-디엔-3,20-디온의 용액은 1 대 6.2의 비율(체적과 무게 비율; 1ml 대 6.2mg)을 가지고 용해된 GELUCIRE에 첨가되었다. 17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-메톡시-19-노르프레그나-4,9(10)-디엔-3,20-디온의 최종 농도는 12.5%(w/w)가 되었다.
보기 6. 개의 경우에 있어서 GELUCIRE를 포함하는 여러가지 조성물들의 생체이용률
무게가 8.5-10.7kg에 이르는 몸체를 가지는 12마리의 성인 암컷 비글 개들이 두개의 그룹 I과 II로 분리되었다. 이러한 실험은 단일한 투여에 대한 연구이다. 표 1에 기재된 바와 같이, 그룹 1의 개들은, GRELUCIRE와 페세올로 형성된 캡슐(연구소 로그 이름 CDB 4124의 아래에 기재된)당 12.5mg의 17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-메톡시-19-노르프레그나-4,9(10)-디엔-3,20-디온을 가지는 캡슐들을 받아먹었다. II 그룹에 속하는 개들은 GRELUCIRE와 페세올로 형성된 캡슐(연구소 로그 이름 CDB 4124의 아래에 기재된)당 12.5mg의 17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-메톡시-19-노르프레그나-4,9(10)-디엔-3,20-디온을 가지는 캡슐들을 받아 먹었다. II 그룹에 속하는 개들은 동일한 양의 17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-메톡시-19-노르프레그나-4,9(10)-디엔-3,20-디온을 가지는 캡슐들을 받아 먹었다. 그러나, 이 경우에는 캡슐들이 GELUCIRE와 PEG400으로 형성된 것이었다.
[표 1]
Figure 112008029904556-PCT00004
다음의 투여가 시행된 후에 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 16과 24시간±5분에서 혈액이 추출되었다. 플라즈마 샘플들은 17α-아세톡시-11β-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-메톡시-19-노르프레그나-4,9(10)-디엔-3,20-디온(실험실 로그 이름 CDB4124의 아래에 기재됨)의 존재를 검출하기 위해 수집되고 분석되었다.
이러한 실험들의 결과들은 도 1에 도시되어 있으며. 투약 후에 혈액(ng/ml)과 시간(hours)에 있어서의 CDB4124 레벨 농도로 나타나 있다. GELUCIRE와 PEG400으로 형성된 CDB4124에 대해 얻어지는 최대 농도는 투약 후에 약 2시간이 지난 시각에서 나타났다. 곡선 아래의 영역(AUC : Area under Curve)의 무게 측정이 실행되었으며 이러한 측정들의 결과들은 표 2에 기재되어 있다.
[표 2]
무게에 의한 AUC
Figure 112008029904556-PCT00005
보기 7. 쥐에 있어서의 GELUCIRE 44/14를 포함하는 여러가지 조성물들의 생체이용률
에탄올과 GELUCIRE 44/14를 포함하는 CDB4124 조성물들의 생체이용률을 검사하기 위해서, 30마리의 암컷 쥐들이 그룹 I, II, III 또는 IV중 어느 한 그룹에 무작위로 할당되었다. 그룹 I, II, III에 9마리의 쥐들이, 그룹 IV에 3마리의 쥐들이 할당되었다. 그룹 IV는 대조군이었다. 하루밤 음식을 주지 않고, 그룹 I, II, III에 속하는 각 쥐에게는 그룹 할당양에 따라 입의 위관(gavage)을 통해 실험 약품이 투여되었다. 그룹 I의 동물들에게는 CDB4124를 1kg의 몸무게마다 12.5mg/kg 비율로 투여되었으며, 그룹 II의 동물들에게는 CDB4124를 1kg의 몸무게마다 50mg/kg의 비율로 투여되었으며, 그룹 III의 동물들에게는 CDB4124를 1kg의 몸무게마다 200mg/kg 비율로 투여되었다. 투약 후에 그리고 11일째에 혈액 샘플들이 0.5, 1, 4, 6, 12와 24시간에서 추출되었다. 여러 시각에서 CDB4124의 혈액 농도가 측정되었다.
GELUCIRE 44/14과 페세올을 포함하는 CDB4124 조성물들의 생체이용률을 검사하기 위해서, 20마리의 암컷 쥐들이 연구에 사용되었다. 각 그룹에는 5마리의 쥐가 있는 네 그룹 I, II, III, 또는 IV 는 각각, CDB4124의 0mg/kg의 몸무게, CDB4124의 10mg/kg의 몸무게, CDB4124의 40mg/kg의 몸무게, CDB4124의 200mg/kg의 몸무게로 할당되었다. 하룻밤 후, 그룹 I, II, III , IV 의 각각 쥐는 그룹 구분에 따라 구강 위관 영양법에 의해 실험 물품을 투여받았다. 혈액 샘플들은 투여 0,1,2,4,8,12, 그리고 24시간 후와 14일째에 채취되었다. 다른 시점에서의 혈액 샘플들은 CDB4124의 농도 측정을 위해 분석되었다.
GELUCIRE 44/14과 PEG400을 포함하는 CDB4124 조성물들의 생체이용률을 검사하기 위해서, 170마리 쥐들이 그 연구를 위해 사용되었다. 그 쥐들은 4개의 그룹으로 분리되었다. 그룹 I:대조군(35마리의 쥐들, 1kg의 몸무게 마다 0mg/kg 비율), 그룹 II: 45마리의 쥐들(1kg의 몸무게 마다 10mg/kg 비율), 그룹 III: 45마리의 쥐들(1kg의 몸무게마다 45mg/kg 비율)과 그룹 IV: 45마리의 쥐들(1kg의 몸무게 마다 200mg/kg 비율). 대조군을 제외하고 각 그룹에서 선택된 9마리의 쥐들은 다른 시각에서 혈액 추출을 위해 할당되었다(한 마리의 쥐에 대해서 두 번의 시각). 그 시각들은 투여 후의 시간이 되는 1, 2, 4, 8, 12와 24시간을 포함한다. 혈액 샘플들은 CDB4124의 농도 측정을 위해 분석되었다. 이러한 측정들의 결과들이 도 2에 도시되어 있다. 즉, CDB4124의 혈액 농도는 실험된 각각의 물질에 대해 투약 후의 다른 시각에서의 농도를 나타내고 있다. 다음의 제제에 대한 결과들은 도 2에 도시되어 있다. 1) GELUCIRE 44/14, 에탄올과 CDB4124를 포함하는 제제로서, 1kg의 몸무게 마다 50mg/kg 비율(G+EtOH50)을 나타내고 있다. 2) GELUCIRE 44/14, 에탄올과 CDB4124를 포함하는 제제로서, 1kg의 몸무게마다 200mg/kg 비율(G+EtOH200)을 나타내고 있다: GELUCIRE 44/14를 포함하는 제제. 3) GELUCIRER 44/14, 페세올과 CDB4124를 포함하는 제제로서, 1kg의 몸무게 마다 50mg/kg 비율(G+Pec50)을 나타내고 있다. 4) GELUCIRE 44/14, 페세올과 CDB4124 를 포함하는 제제로서, 1kg의 몸무게마다 200mg/kg 비율(G+Pec200)을 나타내고 있다. 5) GELUCIRE 44/14, PEG400과 CDB4124를 포함하는 제제로서, 1kg의 몸무게마다 40mg/kg 비율(G+PEG40)을 나타내고 있다. 6) GELUCIRE 44/14, PEG400과 CDB4124를 포함하는 제제로서, 1kg의 몸무게마다 200mg/kg 비율(G+PEG200)을 나타내고 있다.
표 3은 다른 제제에 대한 다른 시각에서의 CDB4124 측정치들에 대한 데이터를 제공하고 있다.
[표 3]
혈액 내의 CBD-4124 농도(ng/ml)
Figure 112008029904556-PCT00006
다른 치료와 개별적인 치료의 AUC(곡선 아래영역)의 비율들은 표 4에 기재되어 있다.
[표 4]
다른 치료에 대한 비율과 문진(paper weight)에 의한 AUC
Figure 112008029904556-PCT00007
상술한 바와 같은 인간의 내분비계의 장애 또는 스테로이드에 민감한 피부에서의 다른 이상 상태 즉, 자궁내막증(endometriosis), 월경통(dysmenorrhea), 자궁근종(uterine leiomyoma), 자궁내 평활근종(uterine fibroids), 수막종(meningioma)과 전이성 유방암(metastatic breast cancer)을 포함하나 이에 한정되지는 않는 치료를 위한 약의 제조시에 본 발명의 조성물들이 사용된다.

Claims (67)

  1. 폴리글리콜리세드 글리세리드(polyglycolysed glyceride)와 하기의 일반식을 가지는 화합물을 포함하는 조성물에 있어서,
    Figure 112008029904556-PCT00008
    상기 화합물에 있어서,
    R1은 -N(CH3)2 , -NHCH3 , -NC4H8 , -NC5H10, 그리고 -NC4H8O 로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나이고,
    R2 는 수소, 할로겐, 알킬, 아실, 하이드록시, 알콕시, 알킬카르보네이트, 시피오니록시(cypionyloxy), S- 알킬, -SCN , S-아실, 그리고 -OC(O)R6 (R6 는 알킬, 알콕시 에스터, 알콕시로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 것이다.) 로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나이고,
    R3 는 알킬-알콕시, 알콕시 그리고 아실옥시로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나이고,
    R4 는 수소 그리고 알킬로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나이며,
    X는 =O 그리고 =N-OR5 (R5 는 수소와 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나이다.) 로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나인 것을 특징으로 하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1은 -N(CH3)2, -NC4H8 , -NC5H10 그리고 -NC4H8O 로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R2는 수소, 아실옥시(acyloxy), 알콕시, -SAc, -SCN, -OC(O)CH2N(CH3)2 , 그리고 -OC(O)R6 (R6 는 알킬, 알콕시 에스터, 알콕시로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 것이다.) 로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 화합물의 R2 는 -OC(O)R6 이고, R6 는 -CH2CH3 , -CH2OCH3 그리고 -OCH3 로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R2 는 메톡시, 에톡시, 비닐옥시, 에티닐옥시, 그리고 사이클로프로필옥시로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R3는 알콕시 그리고 아실옥시로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R4 는 알킬인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 X는 =O 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 X는 =N-OR5 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -N(CH3)2 이고,
    R2는 수소이고,
    R3 는 아실옥시이고,
    R4 는 메틸이며, 그리고
    X는 =O 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 화합물의 R3 는 -OC(O)H, -OC(O)CH2CH3 , 그리고 -OC(O)C6H13 으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 아실옥시인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -N(CH3)2 이고,
    R2는 수소이고,
    R3 는 메톡시메틸이고,
    R4 는 메틸이며, 그리고
    X는 =O 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -NC4H8 이고,
    R2는 수소이고,
    R3 는 아세톡시이고,
    R4 는 메틸이며, 그리고
    X는 =O 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -NC5H10 이고,
    R2는 수소이고,
    R3 는 아세톡시이고,
    R4 는 메틸이며, 그리고
    X는 =O 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -NC4H8O 이고,
    R2는 수소이고,
    R3 는 아세톡시이고,
    R4 는 메틸이며, 그리고
    X는 =O 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -N(CH3)2 이고,
    R2는 수소이고,
    R3 는 메톡시이고,
    R4 는 메틸이며, 그리고
    X는 =O 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -NC5H10 이고,
    R2는 수소이고,
    R3 는 메톡시이고,
    R4 는 메틸이며, 그리고
    X는 =O 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -NC5H10 이고,
    R2는 아세톡시이고,
    R3 는 아세톡시이고,
    R4 는 메틸이며, 그리고
    X는 =O 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -N(CH3)2 이고,
    R2는 메톡시이고,
    R3 는 메톡시이고,
    R4 는 메틸이며, 그리고
    X는 =O 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -N(CH3)2 이고,
    R2는 메톡시이고,
    R3 는 에톡시이고,
    R4 는 메틸이며, 그리고
    X는 =O 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -NC4H8 이고,
    R2는 메톡시이고,
    R3 는 메톡시이고,
    R4 는 메틸이며, 그리고
    X는 =O 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -NC5H10 이고,
    R2는 메톡시이고,
    R3 는 메톡시이고,
    R4 는 메틸이며, 그리고
    X는 =O 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -NC5H10 이고,
    R2는 메톡시이고,
    R3 는 아세톡시이고,
    R4 는 매틸이며, 그리고
    X는 =O 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -N(CH3)2 이고,
    R2는 -OC(O)CH2CH3이고,
    R3 는 아세톡시이고,
    R4 는 메틸이며, 그리고
    X는 =O 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -N(CH3)2 이고,
    R2는 -OC(O)CH2OCH3이고,
    R3 는 아세톡시이고,
    R4 는 메틸이며, 그리고
    X는 =O 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -N(CH3)2 이고,
    R2는 -OC(O)OCH3이고,
    R3 는 아세톡시이고,
    R4 는 메틸이며, 그리고
    X는 =O 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -N(CH3)2 이고,
    R2는 -OCH=CH2이고,
    R3 는 아세톡시이고,
    R4 는 메틸이며, 그리고
    X는 =O 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  28. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -N(CH3)2 이고,
    R2는 -OCH=CH2이고,
    R3 는 메톡시이고,
    R4 는 메틸이며, 그리고
    X는 =O 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  29. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -N(CH3)2 이고,
    R2는 -OCH=CH2이고,
    R3 는 에톡시이고,
    R4 는 메틸이며, 그리고
    X는 =O 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  30. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -N(CH3)2 이고,
    R2는 -SCN이고,
    R3 는 아세톡시이고,
    R4 는 메틸이며, 그리고
    X는 =O 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  31. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -N(CH3)2 이고,
    R2는 -OC(O)H이고,
    R3 는 -OC(O)H이고,
    R4 는 메틸이며, 그리고
    X는 =O 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -N(CH3)2 이고,
    R2는 -OC(O)H이고,
    R3 는 하이드록시이고,
    R4 는 메틸이며, 그리고
    X는 =O 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  33. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -N(CH3)2 이고,
    R2는 -OC(O)CH2N(CH3)2이고,
    R3 는 아세톡시이고,
    R4 는 메틸이며, 그리고
    X는 =O 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  34. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -NC5H10 이고,
    R2는 수소이고,
    R3 는 아세톡시이고,
    R4 는 메틸이며, 그리고
    X는 =N-OR5 (R5 는 수소이다.) 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  35. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -N(CH3)2 이고,
    R2는 수소이고,
    R3 는 메톡시이고,
    R4 는 메틸이며, 그리고
    X는 =N-OR5 (R5 는 수소이다.) 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  36. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -NC5H10 이고,
    R2는 수소이고,
    R3 는 메톡시이고,
    R4 는 메틸이며, 그리고
    X는 =N-OR5 (R5 는 수소이다.) 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  37. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -N(CH3)2이고,
    R2는 메톡시이고,
    R3 는 메톡시이고,
    R4 는 메틸이며, 그리고
    X는 =N-OR5 (R5 는 수소이다.) 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  38. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -NHCH3이고,
    R2는 메톡시이고,
    R3 는 아세톡시이고,
    R4 는 메틸이며, 그리고
    X는 =O 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  39. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -NHCH3이고,
    R2는 아세톡시이고,
    R3 는 아세톡시이고,
    R4 는 메틸이며, 그리고
    X는 =O 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  40. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -N(CH3)2이고,
    R2는 메톡시이고,
    R3 는 아세톡시이고,
    R4 는 메틸이며, 그리고
    X는 =O 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  41. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -N(CH3)2이고,
    R2는 아세톡시이고,
    R3 는 아세톡시이고,
    R4 는 메틸이며, 그리고
    X는 =O 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  42. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -N(CH3)2이고,
    R2는 에톡시이고,
    R3 는 아세톡시이고,
    R4 는 메틸이며, 그리고
    X는 =O 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  43. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -N(CH3)2이고,
    R2는 -OC(O)CH2CH2C5H9이고,
    R3 는 아세톡시이고,
    R4 는 메틸이며, 그리고
    X는 =O 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  44. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 R1 은 -N(CH3)2이고,
    R2는 하이드록시이고,
    R3 는 아세톡시이고,
    R4 는 메틸이며, 그리고
    X는 =O 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  45. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 17α-아세톡시- 11β- [4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-21-메톡시 - 19 -노르프레그나(norpregna)-4, 9(10)- 디엔 - 3,20-디온인 것을 특징으로 하는 조성물.
  46. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기의 구조식을 가지는 것을 특징으로 하는 조성물.
    Figure 112008029904556-PCT00009
  47. 제1항에 있어서,
    폴리글라이콜리시드 글리세리드(polyglycolysed glyceride)는 C8 - C18 글리세리드와 폴리에틸렌(polyethylene) 글리콜 에스터로 구성되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  48. 제1항에 있어서,
    폴리글라이콜리시드 글리세리드(polyglycolysed glyceride)는 GELUCIRE 44/14 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  49. 제1항에 있어서,
    폴리글라이콜리시드 글리세리드(polyglycolysed glyceride)는 GELUCIRE 35/10, 37/02, 44/14, 50/13, WL 2514CS 그리고 LABRASOL 로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  50. 제1항 또는 제46항에 있어서,
    폴리에틸렌 글리콜(PEG)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  51. 제1항 또는 46항에 있어서,
    PEG400 을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  52. 제1항 또는 46항에 있어서,
    폴리글라이콜리시드 글리세리드(polyglycolysed glyceride)는 GELUCIRE 44/14 이고, PEG400 을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  53. 제1항 또는 46항에 있어서,
    에탄올을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  54. 제1항 또는 46항에 있어서,
    폴리글라이콜리시드 글리세리드(polyglycolysed glyceride)는 GELUCIRE 44/14 이고, 95% 에탄올을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  55. 제1항 또는 제46항에 있어서,
    페세올(peceol)을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  56. 제1항 또는 제46항에 있어서,
    폴리글라이콜리시드 글리세리드(polyglycolysed glyceride)는 GELUCIRE 44/14이고, 페세올(peceol)을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  57. 환자에게 임신억제 효과(antiprogestational effect)를 발생시키는 방법에 있어서,
    상기 방법은 제1항 또는 제46항의 조성물의 유효한 양을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 환자에게 월경(mense)을 유발시키는 방법에 있어서,
    상기 방법은 제1항 또는 제46항의 조성물의 유효한 양을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 자궁내막증(endometriosis) 을 치료하는 방법에 있어서,
    상기 방법은 제1항 또는 제46항의 조성물의 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 월경통(dysmenorrhea)을 치료하는 방법에 있어서,
    상기 방법은 제1항 또는 제46항의 조성물의 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  61. 내분비 호르몬-의존성 종양을 치료하는 방법에 있어서,
    상기 방법은 제1항 또는 제46항의 조성물의 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 수막종(meningiomas)을 치료하는 방법에 있어서,
    상기 방법은 제1항 또는 제46항의 조성물의 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  63. 환자의 자궁내 평활근종(uterine fibroids)를 치료하는 방법에 있어서,
    상기 방법은 제1항 또는 제46항의 조성물의 유효한 양을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  64. 환자의 자궁내 자궁내막의 증식(uterine endometrial proliferation)을 억제하는 방법에 있어서,
    상기 방법은 제1항 또는 제46항의 조성물의 유효한 양을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  65. 진통(labor)을 감소시키는 방법에 있어서,
    상기 방법은 제1항 또는 제46항의 조성물의 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  66. 피임 방법에 있어서,
    상기 방법은 제1항 또는 제46항의 조성물의 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  67. 사후피임(post-coital contraception) 방법에 있어서,
    상기 방법은 제1항 또는 제46항의 조성물의 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
KR1020087010017A 2005-09-29 2006-09-29 향상된 생체이용률을 가지며, 스테로이드 유도체와폴리글리콜리세드 글리세리드를 포함하는 제제 KR20080055956A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72165305P 2005-09-29 2005-09-29
US60/721,653 2005-09-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080055956A true KR20080055956A (ko) 2008-06-19

Family

ID=37602990

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087010017A KR20080055956A (ko) 2005-09-29 2006-09-29 향상된 생체이용률을 가지며, 스테로이드 유도체와폴리글리콜리세드 글리세리드를 포함하는 제제

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20090149434A1 (ko)
EP (1) EP1940413A1 (ko)
JP (1) JP2009510127A (ko)
KR (1) KR20080055956A (ko)
CN (1) CN101316595A (ko)
AU (1) AU2006294449A1 (ko)
CA (1) CA2623678A1 (ko)
CR (1) CR9944A (ko)
EA (1) EA200800974A1 (ko)
IL (1) IL190405A0 (ko)
NO (1) NO20081714L (ko)
WO (1) WO2007038796A1 (ko)
ZA (1) ZA200803177B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160089525A (ko) * 2013-12-04 2016-07-27 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 개선된 피모벤단의 약제학적 조성물

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
MX2009006912A (es) * 2006-12-28 2009-08-12 Repros Therapeutics Inc Metodos y formulaciones para biodisponibilidad mejorada de antiprogestinas.
WO2009024590A2 (en) * 2007-08-21 2009-02-26 Basilea Pharmaceutica Ag Antifungal composition
US8299050B2 (en) * 2008-01-29 2012-10-30 Laboratoire Hra-Pharma Method for treating uterine fibroids
TW200946541A (en) 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
TW200944537A (en) * 2008-04-03 2009-11-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Formulations comprising a phosphoindole compound and one or more second active agents
ES2602134T3 (es) 2009-04-14 2017-02-17 Laboratoire Hra Pharma Procedimiento para anticoncepción bajo demanda
EP2545922A1 (en) 2011-07-12 2013-01-16 PregLem S.A. Treatment of excessive menstrual bleeding associated with uterine fibroids
US10398705B2 (en) 2012-03-15 2019-09-03 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof
NZ702467A (en) * 2012-05-31 2016-07-29 Repros Therapeutics Inc Formulations and methods for vaginal delivery of antiprogestins
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
CA2888377C (en) 2012-11-02 2021-02-02 Repros Therapeutics Inc. Methods and compositions for treating progesterone-dependent conditions
WO2015007760A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Preserved etherified cyclodextrin derivatives containing liquid aqueous pharmaceutical composition
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
AU2017305305A1 (en) * 2016-08-02 2019-02-21 Durect Corporation Compositions comprising oxygenated cholesterol sulfate and at least one of polyalkylene glycol, carboxymethyl cellulose and polyoxylglyceride

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9516268D0 (en) * 1995-08-08 1995-10-11 Danbiosyst Uk Compositiion for enhanced uptake of polar drugs from the colon
JP4260886B2 (ja) * 1996-05-01 2009-04-30 アメリカ合衆国 新規の抗プロゲステロンとしての２１―置換プロゲステロン誘導体
US6242001B1 (en) * 1998-11-30 2001-06-05 Mcneil-Ppc, Inc. Method for producing dispersible sterol and stanol compounds
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160089525A (ko) * 2013-12-04 2016-07-27 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 개선된 피모벤단의 약제학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
EP1940413A1 (en) 2008-07-09
WO2007038796A1 (en) 2007-04-05
AU2006294449A1 (en) 2007-04-05
IL190405A0 (en) 2008-11-03
US20090149434A1 (en) 2009-06-11
NO20081714L (no) 2008-06-20
JP2009510127A (ja) 2009-03-12
CR9944A (es) 2008-10-03
EA200800974A1 (ru) 2008-10-30
CA2623678A1 (en) 2007-04-05
CN101316595A (zh) 2008-12-03
ZA200803177B (en) 2009-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080055956A (ko) 향상된 생체이용률을 가지며, 스테로이드 유도체와폴리글리콜리세드 글리세리드를 포함하는 제제
AU2013267359C1 (en) Formulations and methods for vaginal delivery of antiprogestins
KR20090086470A (ko) 앤티프로게스틴의 개선된 생물학적 이용가능성을 위한 방법들과 제형들
AU2020200027A1 (en) Compositions and Methods for Non-Toxic Delivery of Antiprogestins
WO2000066163A1 (en) Contraceptive compositions containing 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides and progestationals
US20200222315A1 (en) Formulations and methods for vaginal delivery of antiprogestins
WO2008088935A2 (en) Pharmaceutically acceptable salts of 11- (4-aminophenyl) -19-n0rpregna-4,9 (10) -diene-3, 20-dione derivatives
JP2016180004A (ja) プロゲステロン依存性状態を治療するための新規１９−ノルステロイドおよびその使用方法
TW200902028A (en) Combination of progesterone-receptor antagonist together with an aromatase inhibitor for use in BRCA mediated diseases
TW200402298A (en) Use of biogenic estriol diester prodrugs for the treatment of autoimmune diseases
EP1173209A1 (en) Contraceptive compositions containing 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides and progestationals

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid