JP2016180004A

JP2016180004A - プロゲステロン依存性状態を治療するための新規１９−ノルステロイドおよびその使用方法

Info

Publication number: JP2016180004A
Application number: JP2016135644A
Authority: JP
Inventors: エス．ポドルスキジョセフ; Joseph S Podolski; ディー．ウィールロナルド; D Wiehle Ronald
Original assignee: Repros Therapeutics Inc
Current assignee: Repros Therapeutics Inc
Priority date: 2010-12-23
Filing date: 2016-07-08
Publication date: 2016-10-13
Also published as: CA2820877A1; UA113283C2; AU2011345341B2; ZA201304381B; US20130274234A1; NZ612295A; KR20130132955A; MX2013006732A; EP2655394A1; CN103403017A; AU2011345341A1; WO2012087389A1; JP2014500316A; SG191207A1

Abstract

【課題】プロゲステロン依存性状態を治療するための新規１９−ノルステロイドおよびその使用方法を提供すること。【解決手段】本発明の主題は、ホルモン依存性疾患の治療の分野に関する。これらの疾患の治療のための新規な化合物および方法が開示される。本発明の実施形態は、子宮内膜症、月経困難症、乳がん、子宮筋腫、および子宮内膜の過剰増殖を治療するための方法を開示する。いくつかの実施形態において、本発明は、低下した肝毒性および改善された溶解度を有する１９−ノルステロイドプロゲステロン受容体調節因子、上記を含む組成物、およびプロゲステロン依存性状態を治療するためのこれらプロゲステロン受容体調節因子の使用に関する。【選択図】なし

Description

（関連出願への相互参照）
この出願は、２０１０年１２月２３日出願の国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０６２０６８の利益を主張し、その内容がこれにより参照によって本明細書に組み込まれる。

（発明の分野）
いくつかの実施形態において、本発明は、低下した肝毒性および改善された溶解度を有する１９−ノルステロイドプロゲステロン受容体調節因子、上記を含む組成物、およびプロゲステロン依存性状態を治療するためのこれらプロゲステロン受容体調節因子の使用に関する。

（発明の背景）
ステロイドホルモンのプロゲステロンの生殖器系への影響は、文書で十分に立証されている。例えば、プロゲステロンは妊娠の確立および維持に必須であり、生殖器系のさまざまな組織に作用を発揮する。生殖器系外の組織へのプロゲステロンの作用は報告されているが、あまりよく特徴付けられていない。

プロゲステロンの作用を阻害する化合物である抗黄体ホルモンは、生殖能力の薬理学的制御、乳がんおよび子宮内膜症などのさまざまな状態および疾患での使用に対してかなりの可能性がある。最初に報告された抗黄体ホルモンであるミフェプリストン（ＲＵ４８６）は、プロゲステロンとグルココルチコイド受容体の両方に対する強い親和性、および抗黄体ホルモン活性と抗グルココルチコイド活性を持つ多くの１９−ノルテストステロン誘導体の１つである。１９−ノルプロゲステロン骨格に基づいたさまざまな抗黄体ホルモンも合成されている。

いくつかの欠点が、既知の抗黄体ホルモンの使用に関連しており、長期投与のためには理想的でない。抗黄体ホルモン治療に関連するこれらおよび他の制限を改善することができれば、ホルモン依存性疾患の治療に著しい進歩がもたらされる。

発明の要旨
１つの実施形態では、本発明は、強い抗黄体ホルモン活性、わずかな抗グルココルチコイド活性を持ち、肝毒性が低下した新しいステロイドを提供する。新たなステロイドはまた、改善された取り扱い特性を有し得る。より具体的には、本発明は、一般式：

を有する化合物およびその薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＸは、以下に記載されるとおりである。

１つの関連する実施形態では、本発明は、さまざまなホルモン（例えば、エストロゲンおよび／またはプロゲステロン）依存性疾患を治療するために、そのような治療が必要な患者において一般式Ｉ（または一般式Ｉを含む医薬組成物）が使用される方法を提供する。１つの関連する実施形態では、慢性ホルモン依存性疾患を治療するために、一般式Ｉの化合物が長期投与される。別の関連する実施形態では、一般式Ｉの化合物は、経口投与（すなわち、被験者の胃腸管への投与）を含む任意の経路で投与される。１つの好適な実施形態では、慢性ホルモン依存性疾患の長期治療のために、一般式Ｉの化合物が膣粘膜に投与される。

別の実施形態において、本発明は、肝毒性を回避する一般式Ｉの１種以上の化合物を含む組成物を投与する方法を提供する。

本発明の組成物で治療し得るホルモン依存性疾患には、子宮内膜症およびそれに伴う痛み、腺筋症、卵巣の子宮内膜腫、月経困難症、内分泌ホルモン依存性腫瘍、子宮筋腫、子宮内膜の過剰増殖、卵巣がん、子宮頸がんおよび乳がんを含むがこれに限定されない。本発明の組成物は、月経を誘発するため、陣痛を誘発するため、および避妊のためにも使用できる。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
一般式：

を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで：Ｒ^１は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３；アルキルスルフィニル；アルキルスルホニル；アルキルチオ；アシル；アルコキシ；およびアシルオキシからなる群より選択され；Ｒ^２は、水素、アルコキシおよびアシルオキシからなる群より選択され；Ｒ^３は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアシルオキシからなる群より選択され；Ｒ^４は、水素またはアルキルであり；そしてＸは、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ^５（ここでＲ^５は、水素またはアルキルである）、ＯＨ、ＣＨ_２、ＯＡｌｋ_１、およびＯＣＯＡｌｋ_２（ここでＡｌｋ_１およびＡｌｋ_２は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ７−Ｃ１５アララルキルである）からなる群より選択され、ただし、Ｒ^１がパラ位にあり、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、−ＣＯＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＮＣ_４Ｈ_８、または−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＮＣ_５Ｈ_１０である場合、Ｘは、＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＲ^５（ここでＲ^５は、水素またはアルキルである）以外であり、そしてＲ^２が水素であり、Ｒ^３がヒドロキシであり、Ｒ^４がメチルであり、Ｘが＝Ｏであり、そしてＲ^１がメタ位にある場合、Ｒ^１は、メトキシ以外である、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
Ｒ_１は、パラ位にあり、アシルまたはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３であり；Ｒ^２は、アルコキシであり；Ｒ^４は、アルキルまたは水素である、項目１に記載の化合物またはその塩。
（項目３）
Ｒ^１は、−ＣＯＣＨ_３であり、Ｒ^２は、メトキシであり、Ｒ^３は、アセトキシであり；Ｒ^４は、メチルであり、Ｘは、ＯＨ、ＣＨ_２、ＯＡｌｋ_１、およびＯＣＯＡｌｋ_２からなる群より選択され、ここでＡｌｋ_１およびＡｌｋ_２は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ７−Ｃ１５アララルキルである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ^１は、メタ位またはオルト位にあり、アシルまたはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３であり；Ｒ^２は、アルコキシ、アシルオキシおよび水素からなる群より選択される、項目１に記載の化合物またはその塩。
（項目５）
Ｒ^１は、メタ位にあり、−ＣＯＣＨ_３であり；Ｒ^２は、アルコキシであり；Ｒ^４は、アルキルであり；Ｘは、＝Ｏである、項目４に記載の化合物またはその塩。
（項目６）
Ｒ^２は、メトキシであり、Ｒ^４は、メチルである、項目５に記載の化合物またはその塩。（項目７）
Ｒ^３は、アセトキシである、項目６に記載の化合物またはその塩。
（項目８）
Ｒ^１は、メタ位にあり、−ＣＯＣＨ_３であり；Ｒ^２は、水素であり；Ｒ^３は、アセトキシであり；Ｒ^４は、メチルであり；Ｘは、＝Ｏである、項目４に記載の化合物またはその塩。
（項目９）
Ｒ^１は、メタ位にあり、−ＣＯＣＨ_３であり；Ｒ^２およびＲ^３は、アセトキシであり；Ｒ^４は、メチルであり；Ｘは、＝Ｏである、項目４に記載の化合物またはその塩。
（項目１０）
Ｒ^１は、オルト位、メタ位またはパラ位にあり、アルキルスルフィニルであり；Ｒ^２は、アルコキシであり；Ｒ^４は、アルキルである、項目１に記載の化合物またはその塩。
（項目１１）
Ｒ^１は、−ＳＯＣＨ_３であり；Ｒ^２は、メトキシであり；Ｒ^３は、アセトキシであり；Ｒ^４は、メチルであり；Ｘは、＝Ｏである、項目１０に記載の化合物またはその塩。
（項目１２）
Ｒ^１は、パラ位にある、項目１に記載の化合物またはその塩。
（項目１３）
治療上有効な量の、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
（項目１４）
患者において抗プロゲステロン効果を生じるための方法であって、該方法は、治療上有効な量の、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を該患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目１５）
子宮内膜症および子宮内膜症と関連する疼痛、腺筋症、卵巣の子宮内膜症、月経困難症、子宮筋腫、子宮内膜過剰増殖、卵巣癌、ならびに子宮頸癌からなる群より選択されるプロゲステロン依存状態を治療するための方法であって、該方法は、そのような治療が必要な患者に、治療上有効な量の、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を投与する工程を包含する、方法。
（項目１６）
子宮内膜症および子宮内膜症と関連する疼痛、腺筋症、卵巣の子宮内膜症、月経困難症、子宮筋腫、子宮内膜過剰増殖、卵巣癌、ならびに子宮頸癌からなる群より選択されるプロゲステロン依存状態を治療するための方法であって、該方法は、そのような治療が必要な患者に、項目１３に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１７）
前記組成物は、膣、子宮内および局所からなる群より選択される経路を介して投与され、前記有効な量は、全身に投与された場合の有効な量より少ない、項目１６に記載の方法。（項目１８）
前記組成物は、膣投与に適した形態にある、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記組成物は、膣坐剤、ゲルまたはクリーム剤の形態にある、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記組成物は、前記患者の膣粘膜に局所投与される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記化合物は、０．５ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇの投与量において投与される、項目１４〜２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２）
前記化合物は、約１２．５〜５０ｍｇの投与量において毎日投与される、項目２１に記載の方法。

図１は、ビーグルにＣＤＢ−４１２４またはＣＤＢ−４４５３を用量２５ｍｇで膣内投与した後の、Ｃｍａｘ（ピーク血清濃度）および曲線下面積（ＡＵＣ）の比較を示す。図２は、Ｐｒｏｅｌｌｅｘ（ＣＤＢ−４１２４）を１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、および５０ｍｇの用量で経口投与した後の、ＣＤＢ−４１２４およびそのモノ脱メチル化代謝物ＣＤＢ−４４５３で観察された実際のＣｍａｘならびに、３ｍｇ、６ｍｇおよび９ｍｇの用量での予測Ｃｍａｘを示す。図２は、Ｐｒｏｅｌｌｅｘ（ＣＤＢ−４１２４）の１２．５ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇ用量での膣内投与後、ＣＤＢ−４１２４およびそのモノ脱メチル化代謝物ＣＤＢ−４４５３で観察された実際のＣｍａｘも示す。図３は、エストラジオールで予備刺激した幼若ウサギにおける、ＣＤＢ−４１２４の皮下注射および経口投与後のプロゲステロン誘導性子宮内膜増殖の比較を示す。図４は、プロゲステロンの存在下、エストラジオールで予備刺激した幼若ウサギに、ＣＤＢ−４１２４の３つの用量を経口投与した場合と膣粘膜に投与した場合の、抗黄体ホルモン効果をＭｃＰｈａｉｌ指数の減少で比較している。プロゲステロン単一での治療（賦形剤対照）で、黄体ホルモン活性のベースライン測定値が提供された。

発明の詳細な説明
本発明はさまざまな形態で具体化することができるが、いくつかの実施形態の以下の説明は、本開示が本発明の例証として見なされるべきであり、例示した特定の実施形態に本発明を限定することを意図しないという理解のもとになされる。見出しは利便性のためのみに提供されており、決して本発明を限定すると解釈されるべきではない。任意の見出しのもとに例示される実施形態は、他の見出しのもとに例示される実施形態と組み合わせてもよい。

当然ながら、本明細書に示される数字またはデータのいずれかによって形成される任意の範囲、比率および比率の範囲は、本発明のさらなる実施形態を代表することがある。これには、限定された上方および／または下方境界を含んで、または含まずに形成され得る範囲を含む。従って、当業者であれば、多くのこのような比率、範囲および比率の範囲は、本明細書に示されたデータと数字から明確に派生し得ること、およびそれらのすべてが本発明の実施形態を説明することを理解するであろう。

本化合物、組成物および方法が開示・説明される前に、本明細書で使用される用語は特定の実施形態を説明する目的のみであり、限定的であることを意図しないことが理解される。本明細書および添付の請求項で使用される場合、文脈から明らかにそうでないと分かる場合を除いて、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は複数形を含む。

定義
「経口」投与という用語は、摂取されるようにデザインされた製剤中に活性薬剤があること、すなわち吸収のために胃腸系に送達されるようデザインされていることを意味する。

「有効薬量」という用語は、特定の疾患を治療するために十分な組成物の活性成分の量を意味する。

「選択的プロゲステロン受容体調節因子」とは、組織特異的にプロゲステロン受容体の機能に影響する化合物を意味する。この化合物は、いくつかの組織（例えば、胸組織）ではプロゲステロン受容体拮抗薬として作用し、他の組織（例えば、子宮）ではプロゲステロン受容体作動薬として作用する。

「治療する」または「治療」という用語は本明細書で使用される場合、任意のプロゲステロン依存性障害または疾患の治療を指し、障害または疾患を阻害する、障害または疾患の発症を停止させる、障害または疾患を緩和する、例えば、障害または疾患の退縮を生じさせる、または、疾患または障害によって生じる状態を緩和する、疾患または障害の症状を緩和することを含むがこれに限定されない。

プロゲステロン依存性障害または疾患に関しての「防止する」または「防止」という用語は、何も起こっていなかった場合は、障害または疾患発症の発現を防止すること、または障害または疾患が既に存在した場合は、障害または疾患のさらなる発症を防止することを意味する。例えば、本発明の組成物は、腫瘍の再発を防止するために使用し得る。その後臨床的に検出可能な腫瘍に拡大する、腫瘍細胞の残留微小群または巣のために、腫瘍の再発が起こる場合がある。

「プロゲステロン作動薬」という用語は、プロゲステロン受容体に結合し、天然ホルモンの作用を模倣する化合物を意味する。

「プロゲステロン拮抗薬」という用語は、プロゲステロン受容体に結合し、プロゲステロンの効果を阻害する化合物を意味する。

「大幅に低下しない」という用語は、女性のホルモンレベルに関して本明細書で使用される場合、本発明の組成物の投与中に、ホルモンレベルが正常範囲内に維持されていることを意味する。従って、ホルモンレベルが正常範囲内に維持される限り、ホルモンレベルのいくらかの低下が起こる場合があると見なされる。

「大幅に増加しない」という用語は、女性のホルモンレベルに関して本明細書で使用される場合、本発明の組成物の投与中に、ホルモンレベルが正常範囲内に維持されていることを意味する。従って、ホルモンレベルが正常範囲内に維持される限り、ホルモンレベルのいくらかの上昇が起こる場合があると見なされる。

本明細書で使用される用語「アルキル」とは、１〜１２個の炭素および好ましくは、１〜６個の炭素を有する（この場合には、用語「低級アルキル」が説明する）直鎖、分枝状または環式の飽和した脂肪族炭化水素をいう。本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、「置換されたアルキル」を包含し、これは、１個以上の官能基（例えば、アリール、アシル、ハロゲン、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシメチル）、アミノ、アシルオキシ、アルコキシ（例えば、メトキシメチル）などを含む、記載されるとおりのアルキルに言及する。これら基は、上記アルキル部分の任意の炭素原子に結合され得る。用語「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状または分枝状のラジカルを示し、用語「アルキル」によって包含されない。

本明細書で使用される用語「アルケニル」とは、１個以上の二重結合を中に有し、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル）が挙げられるが、これらに限定されない一価の非分枝状または分枝状の炭化水素鎖に言及する。用語「アルケニル」は、「シス」配向および「トランス」配向を有するラジカルを包含する。上記アルケニル基は、置換されていなくてもよいし、１個または２個の適切な置換基で置換されていてもよい。用語「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状または分枝状のラジカルを示し、用語「アルケニル」によって包含されない。

本明細書で使用される用語「アシルオキシ」とは、水素の除去によって有機酸から得られる有機ラジカル（例えば、アセトキシ、ホルミルオキシなど）に言及する。上記有機ラジカルは、１個以上の官能基（例えば、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、ハロゲン、アミノ（例えば、グリシネート）、チオール、ヒドロキシ、アルコキシなど）でさらに置換され得る。

本明細書で使用される用語「アシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒであって、ここでＲは、アルキルまたはアリール（置換されている、または置換されていない）であるものに言及する。

本明細書で使用される用語「アルコキシ」とは、−ＯＲ基であって、ここでＲは、低級アルキル、アリール、またはアラルキルであり、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、メトキシエトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されないものに言及する。

本明細書で使用される用語「ヒドロキシ」とは、基−ＯＨをいう。

本明細書で使用される用語「アリール」とは、共通する基（例えば、エチレン部分またはメチレン部分）に共有結合されるかまたは連結される、単環または一緒に縮合した複数の環であり得る芳香族で置換されたものに言及し、フェニル、ナフチル、ビフェニルが挙げられ、そしてヘテロ原子含み得る（例えば、チエニルおよびピリジル）。上記アリール基は、ハロゲン原子、カルボキシル、アルコキシなどで置換されていてもよい。

化合物
１つの態様では、本発明は以下の一般式：

を持つ化合物およびその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ^１はパラ、オルトまたはメタ位であってよく、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アルキルスルフィニル（例えば、ＣＨ_３ＳＯ）、アルキルスルホニル（例えば、ＣＨ_３ＳＯ_２）、アシル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２）、チオアルコキシ、チオアルキル（−ＳＣＨ_３）アルコキシ（例えば、アセトキシ、プロパノイルオキシ、Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、

を含むがこれに限定されない官能基であり、ここで、ＸおよびＹは、アシル、または好ましくは少なくとも１つの窒素元素を含むヘテロサイクル（例えば、アジリジニル

、アジリニル

、アゼチジニル、ピロリジニル（−ＮＣ_４Ｈ_８）、置換ピロリジニル（例えば、メトキシピロリジニル、エトキシピロリジニル）、ピロール

、ピペリジニル（−ＮＣ_５Ｈ_１０）、置換ピペリジニル（例えば、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＮＣ_５Ｈ_１０）、ピリジニル

、モルホニリル（ＮＣ_４Ｈ_８Ｏ）、置換モルホニル（例えば、エトキシモルホリニル）、オキサジニル、ピペラジニル

、置換ピペラジニル

、ジアジニル、およびピラゾール

などのアゾール）であり、Ｒ^２は、水素、ハロゲン、アルキル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ビニロキシ、エチニロキシ、シクロプロピロキシなど）、アシロキシ（例えば、ホルミロキシ、アセトキシ、プロピオニロキシ、ヘプタノイルオキシ、グリシネートなど）、アルキルカーボネート、シピオニロキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ−ＣＮ、Ｓ−アシルおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６を含むがこれに限定されない官能基であり、ここでＲ^６は、アルキル、アルコキシアルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３）またはアルコキシ（−ＯＣＨ_３）を含む官能基であり、Ｒ^３はアルキル（例えば、メチル、メトキシメチル）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシなど）、およびアシロキシを含むがこれに限定されない官能基であり、Ｒ^４は水素およびアルキルを含むがこれに限定されない官能基であり、そして、Ｘは＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ５を含むがこれに限定されない官能基であり、ここでＲ５は、水素またはアルキル、ＯＨ、ＣＨ_２、ＯＡｌｋ_１、およびＯＣＯＡｌｋ_２、ここでＡｌｋ_１およびＡｌｋ_２はＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ７−Ｃ１５アララルキル（ａｒａｌａｌｋｙｌ）であるが、ただしＲ^１がパラ位にあり、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＮＣ_４Ｈ_８、−ＮＣ_５Ｈ_１０、−ＮＣ_４Ｈ_８Ｏ、−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、−ＣＯＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＮＣ_４Ｈ_８、または−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＮＣ_５Ｈ_１０の場合、Ｘは＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＲ５以外であり、ここでＲ５は水素またはアルキルであり、ただしＲ^２が水素であり、Ｒ^３がヒドロキシまたはメチルであり、Ｒ^４がメチルであり、Ｘが＝Ｏである場合、Ｒ^１は、メトキシ、イソプロピル、フェニル、または水素、以外である。

１つの好適な実施形態では、一般式Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩が提供されており、ここでＲ^１はパラ位にあり、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＮＣ_４Ｈ_８（ピロリジノ）、−ＮＣ_５Ｈ_１０（ピペリジノ）、−ＮＣ_４Ｈ_８Ｏ（モルホリノ）、−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、−ＣＯＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＮＣ_４Ｈ_８（メトキシピロリジノ）または−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＮＣ_５Ｈ_１０（エトキシピペリジノフェニル）であり、Ｒ^２は水素、ハロゲン、アルキル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ビニロキシ、エチニロキシ、シクロプロピロキシなど）、アシロキシ（例えば、フォニロキシ、アセトキシ、プロピオニロキシ、ヘプタノイルオキシ、グリシネートなど）、アルキルカーボネート、シピオニロキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ−ＣＮ、Ｓ−アシルおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６であり、ここでＲ^６はアルキル、アルコキシアルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３）またはアルコキシ（例えば、−ＯＣＨ_３）を含む官能基であり、Ｒ^３はアルキル（例えば、メチル、メトキシメチル）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシなど）、またはアシロキシであり、Ｒ^４は水素またはアルキルであり、Ｘは、ＯＨ、ＣＨ_２、ＯＡｌｋ１、またはＯＣＯＡｌｋ２であり、ここでＡｌｋ１およびＡ１ｋ２はＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ７−Ｃ１５アララルキルである。特に好適な実施形態において、Ｒ^１は、パラ位にあり、−ＣＯＣＨ_３または−ＣＨＯであり、Ｒ^２は、アルコキシであり、Ｒ^３は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、Ｒ^４は、アルキルであり、Ｘは、ＯＨ、ＣＨ_２、ＯＡｌｋ１、またはＯＣＯＡｌｋ２（ここでＡｌｋ１およびＡｌｋ２は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ７−Ｃ１５アララルキルである）である。さらにより好ましくは、Ｒ^１は、パラ位にあり、−ＣＯＣＨ_３であり、Ｒ^２は、メトキシであり、Ｒ^３は、アセトキシであり、Ｒ^４は、メチルであり、Ｘは、ＯＨ、ＣＨ_２、ＯＡｌｋ１、またはＯＣＯＡｌｋ２（ここでＡｌｋ１およびＡｌｋ２は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ７−Ｃ１５アララルキルである）である。

別の好適な実施形態では、一般式Ｉまたはその薬学的に許容される塩が提供されており、ここでＲ^１はメタまたはオルト位にあり、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＮＣ_４Ｈ_８（ピロリジノ）、−ＮＣ_５Ｈ_１０（ピペリジノ）、−ＮＣ_４Ｈ_８Ｏ（モルホリノ）、−ＣＨＯ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、−ＣＯＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＮＣ_４Ｈ_８（メトキシピロリジノ）または−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＮＣ_５Ｈ_１０（エトキシピペリジノフェニル）であり、Ｒ^２は水素、ハロゲン、アルキル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ビニロキシ、エチニロキシ、シクロプロピロキシなど）、アシロキシ（例えば、ホルミロキシ、アセトキシ、プロピオニロキシ、ヘプタノイルオキシ、グリシネートなど）、アルキルカーボネート、シピオニロキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ−ＣＮ、Ｓ−アシルおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６であり、ここでＲ^６はアルキル、アルコキシアルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３）またはアルコキシ（−ＯＣＨ_３）を含む官能基であり、Ｒ^３は、アルキル（例えば、メチル、メトキシメチル）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシなど）、またはアシルオキシであり；Ｒ^４は、水素またはアルキルであり；Ｘは、＝Ｏ、または＝Ｎ−ＯＲ^５であり、ここでＲ^５は、水素またはアルキル、ＯＨ、ＣＨ_２、ＯＡｌｋ１、またはＯＣＯＡｌｋ２（ここでＡｌｋ１およびＡｌｋ２は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ７−Ｃ１５アララルキルである）であり、ただし、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３がヒドロキシであり、Ｒ^４がメチルであり、Ｘが＝Ｏである場合、Ｒ^１は、メトキシ以外である。特に好適な実施形態において、Ｒ^１は、メタ位またはパラ位にあり、−ＣＯＣＨ_３または−ＣＨＯであり、Ｒ^２は、アルコキシ、アシルオキシまたは水素であり、Ｒ^３は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、Ｒ^４は、アルキルであり、Ｘは、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ^５（ここでＲ^５は、水素またはアルキルである）、ＯＨ、ＣＨ_２、ＯＡｌｋ１、またはＯＣＯＡｌｋ２（ここでＡｌｋ１およびＡｌｋ２は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ７−Ｃ１５アララルキルである）である。特に好ましい化合物としては、２１−メトキシ−１７α−アセトキシ−１１β−（３−アセチルフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（ここでＲ^１は、メタ位にあり、−ＣＯＣＨ_３であり、Ｒ^２は、メトキシであり、Ｒ^３は、アセトキシであり、Ｒ^４は、メチルであり、Ｘは、＝Ｏであり、以下の構造式：

を有する）、１７α−アセトキシ−１１β−（３−アセチルフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（ここでＲ^１は、メタ位にあり、−ＣＯＣＨ_３であり、Ｒ^２は、水素であり、Ｒ^３は、アセトキシであり、Ｒ^４は、メチルであり、Ｘは、＝Ｏであり、以下構造式：

を有する）、および２１−アセトキシ−１７α−アセトキシ−１１β−（３−アセチルフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（ここでＲ^１は、メタ位にあり、−ＣＯＣＨ_３であり、Ｒ^２およびＲ^３は、アセトキシであり、Ｒ^４は、メチルであり、Ｘは、＝Ｏであり、以下の構造式：

を有する）が挙げられる。

さらに別の好適な実施形態では、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供されるが、ここでＲ^１はパラ位にあり、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニル）、アルキルスルホニル（例えば、ＳＯ２ＣＨ３）、チオアルコキシ、Ｓｉ（ＣＨ_３）_３；

であり、ここでＸおよびＹは、アシル、アジリジニル、アジリニル、アゼチジニル、メトキシピロリジニル、エトキシモルホリニル、オキサジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、エチルピペラジニルまたはジアジニルであり、Ｒ^２は水素、ハロゲン、アルキル、アシル、ヒドロキシル、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ビニロキシ、エチニロキシ、シクロプロピロキシなど）、アシロキシ（例えば、フォニロキシ、アセトキシ、プロピオニロキシ、ヘプタノイルオキシ、グリシネートなど）、アルキルカーボネート、シピノイロキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ−ＣＮ、Ｓ−アシルまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６であり、ここでＲ^６はアルキル、アルコキシアルキル（例えば、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３）またはアルコキシ（−ＯＣＨ_３）を含む官能基であり、Ｒ^３はアルキル（例えば、メチル、メトキシメチル）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシなど）、またはアシロキシであり、Ｒ^４は水素またはアルキルであり、Ｘは＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ５であり、ここでＲ５は水素またはアルキル、ＯＨ、ＣＨ_２、ＯＡｌｋ１、またはＯＣＯＡｌｋ２であり、ここでＡｌｋ１およびＡｌｋ２はＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ７−Ｃ１５アララルキルであり、ただし、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３がヒドロキシまたはメチルであり、Ｒ^４がメチルであり、Ｘが＝Ｏである場合、Ｒ^１は、イソプロピルまたはフェニル以外である。特に好適な実施形態において、Ｒ^１は、パラ位にあり、アルキルスルフィニルであり、Ｒ^２は、アルコキシであり、Ｒ^３は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、Ｒ^４は、アルキルであり、Ｘは、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ^５（ここでＲ^５は、水素またはアルキルである）、ＯＨ、ＣＨ２、ＯＡｌｋ１、またはＯＣＯＡｌｋ２（ここでＡｌｋ１およびＡｌｋ２は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ７−Ｃ１５アララルキルである）である。さらにより好ましくは、Ｒ^１は、パラ位にあり、−ＳＯＣＨ_３であり、Ｒ^２は、メトキシであり、Ｒ^３は、アセトキシであり、Ｒ^４は、メチルであり、Ｘは、＝Ｏである。

さらに別の好適な実施形態では、一般式Ｉまたはその薬学的に許容される塩が提供され、ここでＲ^１はメタまたはオルト位にあり、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アルキルスルフィニル（例えば、ＣＨ_３ＳＯ）、アルキルスルホニル（例えば、ＣＨ_３ＳＯ_２）、チオアルコキシ、Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、

であり、ここでＸおよびＹはアシル、アジリジニル、アジリニル、アゼチジニル、メトキシピロリジニル、エトキシモルホリニル、オキサジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、エチルピペラジニルまたはジアジニルであり、Ｒ^２は水素、ハロゲン、アルキル、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ビニロキシ、エチニロキシ、シクロプロピロキシなど）、アシロキシ（例えば、フォニロキシ、アセトキシ、プロピオニロキシ、ヘプタノイルオキシ、グリシネートなど）、アルキルカーボネート、シピオニロキシ、Ｓ−アルキル、Ｓ−ＣＮ、Ｓ−アシルまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６であり、ここでＲ^６はアルキル、アルコキシアルキル（例えば−ＣＨ_２ＯＣＨ_３）またはアルコキシ（−ＯＣＨ_３）を含む官能基であり、Ｒ^３はアルキル（例えば、メチル、メトキシメチル）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシなど）またはアシロキシであり、Ｒ^４は水素またはアルキルであり、Ｘは＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ５であり、ここでＲ５は水素またはアルキル、ＯＨ、ＣＨ_２、ＯＡｌｋ１、またはＯＣＯＡｌｋ２であり、ここでＡｌｋ１およびＡｌｋ２はＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ７−Ｃ１５アララルキルである。特に好適な実施形態において、Ｒ^１は、オルト位またはメタ位にあり、アルキルスルフィニルであり、Ｒ^２は、アルコキシであり、Ｒ^３は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはアシルオキシであり、Ｒ^４は、アルキルであり、Ｘは、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ^５（ここでＲ^５は、水素またはアルキルである）、ＯＨ、ＣＨ_２、ＯＡｌｋ１、またはＯＣＯＡｌｋ２（ここでＡｌｋ１およびＡｌｋ２は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ７−Ｃ１５アララルキルである）である。さらにより好ましくは、Ｒ^１は、メタ位にあり、−ＳＯＣＨ_３であり、Ｒ^２は、メトキシであり、Ｒ^３は、アセトキシであり、Ｒ^４は、メチルであり、Ｘは、＝Ｏである。

オルト、メタまたはパラ位であっても、特に好ましいＲ^１置換基は、−ＣＨＯ、−ＣＯＣＨ_３および−ＳＯＣＨ_３である。

特に好ましいＲ^２置換基はアルコキシ（特にメトキシまたはエトキシ）および水素である。

特に好ましいＲ^３置換基はアルコキシ（特にメトキシまたはエトキシ）およびアシルオキシ（特にアセトキシ、プロピオニルオキシ、およびホルミルオキシ）である。

特に好ましいＲ^４置換基はアルキル、好ましくはメチルである。

特に好ましいＸ置換基は、＝Ｏである。

一般式Ｉの化合物は、米国特許番号６，８６１，４１５、６，９００，１９３、および６，０２０，３２８（これらの各内容は参照により本明細書に取り込まれる）に開示されている化合物の合成に使用された技術を含む従来の合成化学技術で合成することができる。特に、米国特許番号６，８６１，４１５の図１、２、３および米国特許番号の図１〜１１を、米国特許番号６，０２０，３２８などに記載される当技術分野で知られている合成技術と組み合わせて本発明の化号物を合成し得る。

一般式Ｉの化合物はＣ１１βにフェニル基を持ち、これは化合物の投与時に代謝されて１級アミンを生成しない官能基とオルト、メタまたはパラ位（すなわち、一般式ＩのＲ^１の位置）で置換される。例えば、Ｃ１１β位にジメチルアミノフェニル基を持つ化合物は投与時に脱アルキル化を受けて、Ｃ１１β位に１級アミンアニリン（−フェニル−ＮＨ_２）を生成する。脱アルキルは２つの段階で起こる：まず、ジメチルアミノフェニル基がモノメチルアミノフェニルに比較的速くモノ脱メチル化され、次に比較的遅い反応で、残りのアルキル基が除去されて１級アミンを形成する。理論に拘束されるものではないが、アニリンまたは置換アニリン（フェニル−ＮＲＨ）基は反応性求核試薬の役割を果たし、タンパク質付加物を形成することによって、特に比較的高用量で長期投与された時の、これらの化合物を投与された患者における有害な肝臓反応に寄与すると考えられている。従って、Ｒ^１は１級、２級、または３級アミンではない。さらに、Ｒ^１はそれ自身が１級、２級または３級アミンと置換される１級、２級または３級アミン以外の官能基ではない。従って本発明の化合物は、ホルモン依存性疾患の長期治療のために、当初予想されたよりも有益である。

一般式Ｉの特定の化合物はまた、種々の溶媒（水性溶媒およびアルコール（例えば、エタノール）ベースの溶媒が挙げられる）において改善された溶解度を有し得る。特に、本発明者らは、メタ位（またはオルト位）においてＲ^１＝アシル（特に、ＣＯＣＨ_３）、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルを有し、Ｒ^２＝アルコキシ（特に、メトキシ）を有する一般式Ｉの化合物が、種々の極性溶媒（すなわち、少なくとも１５の比誘電率を有する）において驚くほど可溶性であり得、強力な抗プロゲステロン活性および最小限の抗グルココルチコイド活性を有し、このことは、上記化合物を、プロゲステロン依存性障害の治療のための治療剤として特に適したものにすることを発見した。

１つの関連する実施形態では、本発明は、上記のように一般式Ｉ（または一般式Ｉの１つ以上の化合物を含む医薬組成物）の１つ以上の化合物を投与することによって、プロゲステロン依存性疾患を治療する方法に関連する。一般式Ｉの化合物は、この化合物を投与された患者の有害肝臓反応に寄与しないと予測されているため、本発明のこの態様によると、経口（すなわち、胃腸管への投与）、舌下／口腔、血管内、筋肉内、皮下、吸入、粘膜（例えば直腸または膣）、および局所を含む任意の経路を通して投与し得る。１つの好適な実施形態では、一般式Ｉの１つ以上の化合物を含む組成物が、ホルモン依存性疾患を治療するために、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０カ月またはそれ以上の間、少なくとも２５ｍｇ／日、より好ましくは少なくとも５０ｍｇ／日の用量で、経口投与される。

方法
また本発明は、肝毒性を避ける、ホルモン（例えばプロゲステロン）依存性疾患治療のための抗黄体ホルモン投与方法も提供する。

一実施形態において、本発明は、好ましくは、少なくとも２５ｍｇ／日、より好ましくは、少なくとも５０ｍｇ／日の投与量において、一般式Ｉの化合物の経口投与によってプロゲステロン依存性状態を治療するための方法に関する。一般式Ｉの化合物は、少なくとも２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、またはそれより長くにわたって継続し得る投与期間にわたって、毎日（すなわち、連続日にわたって少なくとも１日に１回）経口投与され得る。

別の実施形態では、本発明はホルモン（例えばプロゲステロン）依存性疾患を治療するための、１つ以上の一般式Ｉの化合物を含む組成物の非経口投与に関する。本発明のこの態様は、１９−ノルテストステロンまたは１９−ノルプロゲステロン由来の抗黄体ホルモンが、治療濃度で肝臓に有毒作用を呈し、その臨床使用を制限することがあるという予想外の知見に一部起因している。具体的には、抗黄体ホルモン／ＳＰＲＭＣＤＢ−４１２４の経口（すなわち摂取）治療用量を毎日長期的に投与されている患者は肝毒性を呈することが知られている。大量のＣＤＢ−４１２４のモノ脱メチル化代謝物が、ＣＤＢ−４１２４の経口摂取後の患者での薬物動態研究で検出されることから、ＣＤＢ−４１２４が肝臓でかなりの初回通過代謝を受け、肝臓障害の機会を与えていることが示唆される。式Ｉの化合物は、肝臓でタンパク質付加物を形成しないと予測されるＣ１１β置換基を持ち、化合物を非経口的に投与することで初回通過代謝を回避することによって、有毒肝臓作用をさらに回避する。

１つの関連する実施形態では、化合物は、経口投与された時の治療有効量と比べると比較的低い治療有効量で非経口的に投与される。例えば、膣粘膜に局所投与された時、治療有効量は５０ｍｇ／日未満、４０ｍｇ／日未満、３０ｍｇ／日未満、２０ｍｇ／日未満、１０ｍｇ／日未満、５ｍｇ／日未満、５ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、５ｍｇ／日〜４０ｍｇ／日、５ｍｇ／日〜３０ｍｇ／日、５ｍｇ／日〜２０ｍｇ／日、または５ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日であり得る。別の関連する実施形態では、化合物の有効量は、全身投与された時の有効量より少なく、例えば、膣粘膜に局所投与された時の有効量は、子宮内膜症、子宮筋腫およびその領域に位置する他の疾患を治療するために全身投与される時の２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍および１０倍も少ないことがある。

上記のような一般式Ｉの化合物は、経口または非経口のどちらで送達されても、肝毒性が低下するか肝毒性を全く示さないと予測され、経口、舌下／口腔、血管内、筋肉内、皮下、吸入、粘膜（例えば直腸または膣）および局所を含むがこれに限定されない任意の投与経路で投与された時、さまざまなプロゲステロン依存性疾患を治療するための使用に適したものとなる。

一般式Ｉの化合物の非経口投与は、同じ化合物の経口投与と比較して、肝毒性が低下する可能性がある（存在する場合）。非経口投与された場合、化合物は、好ましくは、静脈内、筋肉内、舌下および粘膜（例えば、膣、子宮内または直腸）などであるがこれに限定されない、初回通過代謝を回避する経路で投与される。

本発明の１つの実施形態では、本発明の組成物は、乳がんの患者に乳がんを治療するために投与される。１つの好適な実施形態では、患者はヒトの女性で、乳がんがヒトエストロゲン受容体（ｈＥＲ）またはヒトプロゲステロン受容体（ｈＰＲ）を発現し、さらに好ましくはｈＥＲとｈＰＲの両方を発現する。

本発明の１つの関連する実施形態では、本発明の組成物は、抗エストロゲン治療に耐性を示す１つ以上の腫瘍を持つ乳がん患者に、乳がんを治療するために投与する。例えば、本発明の化合物は、患者のタモキシフェン耐性乳がんを治療するために有用であり得る。

本発明の１つの関連する実施形態では、本発明の組成物は、非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ）、膠様がん、乳房の髄様がん、乳房の乳頭がん、腺様嚢胞がん（ＡＣＣ）、乳頭のパジェット病、炎症性乳房疾患、線維腺腫および乳腺線維嚢胞症から成るグループから選択される疾患を患う患者に、疾患を治療するために投与される。

本発明の別の実施形態では、本発明の組成物は、女性の乳がんの発症を防ぐために、エストロゲン治療を受けている女性に投与される。

１つの関連する実施形態では、組成物は、舌下／口腔、血管内、筋肉内、皮下、吸入、粘膜（例えば、直腸、子宮内または膣）、および局所から成るグループから選択される、初回通過代謝を回避する（非経口）経路で投与される。１つの好適な実施形態では、本発明の組成物は、乳がんを治療するために乳房（例えば、乳頭または乳輪）に直接つける経皮パッチ、ジェルまたは軟膏の形態で乳がん患者に投与される。

本発明の別の実施形態では、本発明の組成物は、子宮内膜増殖を抑制するために、それを必要とする女性患者に投与される。１つの好適な実施形態では、本発明の組成物は、子宮内膜増殖を抑制するために、患者に膣内投与される。

本発明の１つの関連する実施形態では、本発明の組成物は、子宮内膜症を治療するために、それを必要とする女性患者に投与される。１つの好適な実施形態では、本発明の組成物は、子宮内膜症を治療するために患者に膣内投与される。

本発明の別の実施形態では、本発明の組成物は、月経困難症を治療するために、それを必要とする女性に投与される。１つの好適な実施形態では、本発明の組成物は、月経困難症を治療するために、患者に膣内投与される。

本発明のまた別の実施形態では、本発明の組成物は、子宮筋腫を治療するために、それを必要とする女性に投与される。１つの好適な実施形態では、本発明の組成物は、子宮筋腫を治療するために、患者に膣内投与される。

本発明の別の実施形態では、本発明の組成物は、腺筋症を治療するために、それを必要とする女性に投与される。１つの好適な実施形態では、本発明の組成物は、腺筋症を治療するために、患者に膣内投与される。

本発明の別の実施形態では、本発明の組成物は、子宮内膜症を治療するために、それを必要とする女性に投与される。１つの好適な実施形態では、本発明の組成物は、子宮内膜症を治療するために、患者に膣内投与される。

本発明の別の実施形態では、本発明の組成物は、卵巣がんを治療するために、それを必要とする女性に投与される。１つの好適な実施形態では、本発明の組成物は、卵巣がんを治療するために、患者に膣内投与される。

本発明の別の実施形態では、本発明の組成物は、子宮頸がんを治療するために、それを必要とする女性に投与される。１つの好適な実施形態では、本発明の組成物は、子宮頸がんを治療するために、患者に膣内投与される。

１つの特に好適な実施形態では、本発明の組成物は、上記化合物を病変領域に局所的に提供するようにデザインされた非経口投与経路で、子宮内膜症、月経困難症、子宮筋腫、腺筋症、卵巣がんまたは子宮頸がんを患う患者に投与される。上記化合物は、このような非経口局所投与に適した製剤に処方され得る。例えば、上記化合物は、限定はされないものの、上記化合物を長期間にわたってゆっくりと放出するようにデザインされた蓄積注射（例えば、固体またはオイルベースの皮下または筋肉内）、ドーナッツ型のホルモン放出膣リングなどの膣内製剤、膣坐薬、膣錠、子宮内器具（ＩＵＤ）または基質製剤などの子宮内製剤、植込み型薬物送達装置、局所ジェル、または経皮パッチとして処方され得る。上記化合物は、局所的であって著しく全身的でない上記化合物のゆっくりとした連続的な放出を維持する、膣リング、子宮デポ、膣坐薬または同種のものに組み込まれることが望ましい。

１つの好適な実施形態では、一般式Ｉの化合物を含む膣内製剤を、このような治療を必要とする患者の膣に投与することによって、子宮内膜症、月経困難症、子宮筋腫、腺筋症、卵巣がんまたは子宮頸がんが治療される。上記化合物は、膣内製剤と直接接触する膣粘膜から吸収されることが理解される。膣内リングは好適な製剤であり、上記化合物を膣に継続的に放出するようにデザインできる。挿入期間は、例えば１〜３カ月であってよく、連続的長期治療を提供するために、その後製剤を新しいものと交換し得る。

１つの好適な実施形態では、一般式Ｉの化合物を含む膣錠または膣坐薬をこのような治療を必要とする患者の膣に投与することにより、子宮内膜症、月経困難症、子宮筋腫、腺筋症、卵巣がんまたは子宮頸がんが治療される。膣錠および膣坐薬は、希釈剤、結合剤および坐薬基剤など、このような製剤の製造に一般的に使用されるよく知られた添加剤を使用して製造することができる。

別の好適な実施形態では、一般式Ｉの化合物を含む子宮内製剤を、このような治療を必要とする患者の子宮腔に投与することによって、子宮内膜症、月経困難症、子宮筋腫、腺筋症、卵巣がんまたは子宮頸がんが治療される。子宮内製剤は、子宮内に化合物の連続的放出を提供する基質製剤であり得る。子宮内製剤の挿入期間は、約６カ月であってよく、その後、疾患の長期治療が達成されるように、製剤は除去され、新しい製剤を挿入することができる。子宮内製剤は、基質基剤（例えば、シリコンゴム、エチレン酢酸ビニル、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマーまたはコラーゲンを含むがこれに限定されないポリマー）、不活性の子宮内器具および随意に適切な架橋剤および／またはポリソルベート６０、ポリソルベート８０、グリセリン、パルミチン酸イソプロピルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの放出促進剤を使用して、常法で製造し得る。基質製剤は１層または２層であり得る。子宮内製剤の形態は、子宮内への局所投与に十分適した形態を持つものであるがこれに限定されない。

本発明の別の実施形態では、本発明の組成物は、女性の月経を誘発するために、それを必要とする女性に投与される。

本発明のまた別の実施形態では、本発明の組成物は、陣痛を誘発するために、それを必要とする女性に投与される。

本発明のまた別の実施形態では、本発明の組成物は避妊薬としてそれを必要とする女性に投与される。

上記のように、一般式Ｉの化合物を含む組成物は、これらの化合物が肝毒性の低下を示すかまたは肝毒性を示さないために、長期経口投与に適している可能性がある。または、一般式Ｉの化合物は初回通過代謝を回避し、そのため肝臓による代謝を減少させるか排除する経路で、長期投与され得る。従って、本発明の組成物は有毒な肝臓作用を起こすことなく、長期ベースで投与され得る。化合物は低いグルココルチコイド受容体結合活性を持つだけで、グルココルチコイド受容体の機能を妨げないことが望ましい。従って、本発明の組成物は、一般的にグルココルチコイド受容体に対して高い親和性を持つ抗黄体ホルモンが使用された時に見られる、気分変動、疲労および体重減少などの減弱した副作用にも関連する可能性があり得る。本発明の化合物のエストロゲン活性、抗エストロゲン活性および抗アンドロゲン活性はまた、低いか実質的にないことが望ましい。

１つの実施形態では、一般式Ｉの化合物をホルモン依存性疾患を治療するために有効な量で含む本発明の組成物が、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１日またはそれ以上の期間投与される。組成物はまた、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２カ月またはそれ以上の投与期間、投与され得る。組成物はまた、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０年またはそれ以上の投与期間、投与され得る。投与期間中、組成物は毎日または隔日、隔月など定期的に投与され得る。組成物は断続的に投与することもできる。例えば、組成物を１、２、３、４、５カ月またはそれ以上の投与期間投与し、その後の中止期間に続いて１、２、３、４、５カ月またはそれ以上の投与期間、投与することなどができる。

１つの実施形態では、被験者が少なくとも１つの中止期間中に月経を経験するように、組成物が断続的に投与される。このアプローチでは、出血、破綻出血、子宮内膜の過剰増殖または子宮内膜がんなどの、プロゲステロン拮抗薬での長期治療に伴い得る肥厚または沈滞した子宮内膜に関連する有害作用を回避することが期待される。少なくとも１つ、好ましくはすべての中止期間は、被験者が月経を経験するために十分な長さである。さらに好ましくは、被験者はすべての中止期間中、月経を経験する。特に好適な実施形態では、組成物は４カ月間毎日投与され、その後被験者が月経を経験する中止期間が続き、その後別の４カ月の投与期間が続く。

１つの実施形態では、本発明の組成物は、上記の一般式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を含む。処理条件によって、得られる塩化合物は中性かまたは塩形態である。塩形態には、水和物と他の溶媒和物および結晶多形も含む。これらの最終生成物の遊離塩基および塩は、本発明に従って使用され得る。

酸付加塩はそれ自体が知られている方法で、アルカリなどの塩基物質を使用して、またはイオン交換によって遊離塩基に変換され得る。得られた遊離塩基は有機または無機酸とも塩を形成し得る。

酸付加塩の生成では、薬学的に許容される塩を適切に形成するような酸が使用されることが望ましい。このような酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、脂肪酸、脂環式カルボン酸またはスルホン酸であり、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、エンボン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、フェニル酢酸、マンデル酸、アロゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、またはナフタレンスルホン酸である。すべての結晶形多形を本発明に従って使用し得る。

塩基付加塩も本発明に従って使用することができ、従来方法で塩を生成するために遊離酸形態を好ましい量の塩基と接触させることにより、生成され得る。遊離酸形態は、塩形態を酸と接触させ、遊離酸を従来法で分離することによって再生成し得る。薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンとともに形成される。カチオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよび同類のものである。適切なアミンの例は、リシンなどのアミノ酸、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよび同類のものである。

本発明の組成物は、経口、舌下／口腔、非経口、経皮、経粘膜（例えば、膣または直腸）、または局所投与のための用量単位形態に調製できる。非経口投与には、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、髄腔内、および関節内が含まれるが、これに限定されない。

また別の実施形態では、本発明の組成物は直腸坐薬として製剤化され、これはココアバターまたはグリセリドを含むがこれに限定されない坐薬基剤を含み得る。

また別の実施形態では、本発明の組成物は、一般式Ｉの化合物および米国特許番号４，６１５，６９７（これは参照により本明細書に組み込まれる）に記述のものなどの生体接着担体を含む。生体接着担体は、ジェル、クリーム、錠剤、丸剤、カプセル、坐薬、またはフィルム形態または膣粘膜に接着する薬学的に許容可能な他の任意の形態であり得る。

本発明の組成物は、吸入用に処方することもでき、これは、ジクロロフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンなどの高圧ガスを使用して、乾燥粉末としてまたはエアロゾルの形態で投与され得る溶液、懸濁液、またはエマルションを含むがこれに限定されない。

本発明の組成物は、例えば、クリーム、軟膏、ローション、ペースト、ジェル、薬用硬膏、パッチ、または膜として経皮送達用に処方することもできる。このような組成物は、例えば浸透促進剤および同類のものなどの、任意の適切な添加剤を含むことができる。

本発明の組成物は、注射または連続注入を含むがこれに限定されない非経口投与用に処方することもできる。注射用製剤は、懸濁液、溶液、または油性媒体または水性媒体中のエマルションの形態であり得る。このような組成物は、滅菌水、発熱物質を含まない水、ＷＦＩおよび同類のものを含むがこれに限定されない適切な媒体で再構成するための粉末形態でも提供され得る。

本発明の組成物は、デポ製剤としても処方することができ、これは移植または筋肉内注射によって投与し得る。このような組成物は、適切な高分子または疎水性材料（例えば許容可能な油中のエマルションとして）、イオン交換樹脂とともに、または難溶性誘導体として（例えば、難溶性塩として）処方され得る。

本発明の組成物は、リポソーム製剤としても処方できる。リポソーム製剤は、関心の細胞または角質層を貫通し、細胞膜と融合して、細胞内にリポソーム内の内容物を送達するリポソームを含むことができる。例えば、Ｙａｒｏｓｈによる米国特許番号５，０７７，２１１、Ｒｅｄｚｉｎｉａｋｅｔａｌ．による米国特許番号４，６２１，０２３、またはＲｅｄｚｉｎｉａｋｅｔａｌ．による米国特許番号４，５０８，７０３に記述のものなどのリポソームを使用することができる。

本発明の組成物は、錠剤（例えば、懸濁錠剤、咀嚼懸濁錠剤、急速分散錠剤、チュアブル錠、発泡錠、二層錠など）、カプレット、カプセル（例えば、軟カプセルまたは硬カプセル）、粉末（例えば、包装粉末、調剤可能粉末または発泡粉末）、ドロップ、小袋、カシェー、トローチ、ペレット、顆粒、微粒、カプセル化微粒、粉末エアロゾル製剤、または投与のために妥当に適応された他の任意の固体剤形などの固体投与単位の形態であり得る。

本発明の組成物の適切な液体剤形には、溶液、水性または油性懸濁液、エリキシル、シロップ、エマルション、液体エアロゾル製剤、ジェル、クリーム、軟膏などを含む。このような組成物は、使用前に水または他の適切な媒体で再構成する乾燥製品として処方することもできる。

１つの実施形態では、液体または半固体組成物が、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２カ月の間、室温、冷蔵（例えば、約５〜１０℃）温度、または冷凍温度のいずれかに維持された密閉容器に保存された時、その中に存在する元の抗黄体ホルモン化合物の少なくとも約９２．５％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９７．５％を呈する。

本発明の組成物は、必要に応じて、薬学的に許容可能な添加剤を含み得る。この明細書の「添加剤」という用語は、それ自体が治療薬ではなく、被験者への治療薬の送達のための担体または媒体として使用される、または取り扱い性または保存性を向上するために、または組成物の単位用量の形成を可能にするか促進するために医薬組成物に付加される、任意の物質を意味する。添加剤には、実例としてであり制限としてではないが、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤（例えば、生体接着剤）、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤、表面修飾剤または表面活性剤、香料、懸濁剤、乳化剤、非水媒体、保存剤、抗酸化剤、接着剤、ｐＨおよび浸透圧を調節する物質（例えば、緩衝剤）、保存剤、増粘剤、甘味剤、香味剤、味のマスキング剤、着色剤または染料、浸透促進剤および組成物の外観を向上するために添加される物質を含む。

本発明の組成物は、経口、非経口、舌下、経皮、直腸、経粘膜、局所、吸入、口腔投与、またはその組み合わせを含むがこれに限定されない、任意の方法で投与され得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、髄腔内、関節内、嚢内および脳室内を含むがこれに限定されない。

治療での使用に必要な組成物の治療有効量は、他の因子の中でも、活性が望まれる時間の長さ、治療される患者の年齢および状態によって変化し、最終的には担当医師によって決定される。ただし一般的には、ヒトの治療に使用される用量は典型的に、１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日あたり約１ μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇまたは１日あたり約１ μｇ／ｋｇ〜約１００ μｇ／ｋｇの範囲である。ほとんどの大きな哺乳類では、１日合計用量は約１〜１００ｍｇ、好ましくは約２〜８０ｍｇである。投薬レジメンは最適な治療反応を提供するために調節し得る。希望する用量を、単回投与するか、または例えば１日あたり２回、３回、４回またはそれ以上の分割用量として、適切な間隔で複数回投与してもよい。

例示として、本発明の組成物は、約１ μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、約１ μｇ／ｋｇ、約２５ μｇ／ｋｇ、約５０ μｇ／ｋｇ、約７５ μｇ／ｋｇ、約１００ μｇ／ｋｇ、約１２５μ／ｋｇ、約１５０ μｇ／ｋｇ、約１７５ μｇ／ｋｇ、約２００ μｇ／ｋｇ、約２２５ μｇ／ｋｇ、約２５０ μｇ／ｋｇ、約２７５ μｇ／ｋｇ、約３００ μｇ／ｋｇ、約３２５ μｇ／ｋｇ、約３５０μｇ／ｋｇ、約３７５ μｇ／ｋｇ、約４００ μｇ／ｋｇ、約４２５ μｇ／ｋｇ、約４５０ μｇ／ｋｇ、約４７５ μｇ／ｋｇ、約５００ μｇ／ｋｇ、約５２５ μｇ／ｋｇ、約５５０ μｇ／ｋｇ、約５７５ μｇ／ｋｇ、約６００ μｇ／ｋｇ、約６２５ μｇ／ｋｇ、約６５０ μｇ／ｋｇ、約６７５ μｇ／ｋｇ、約７００ μｇ／ｋｇ、約７２５ μｇ／ｋｇ、約７５０ μｇ／ｋｇ、約７７５ μｇ／ｋｇ、約８００ μｇ／ｋｇ、約８２５
μｇ／ｋｇ、約８５０ μｇ／ｋｇ、約８７５ μｇ／ｋｇ、約９００ μｇ／ｋｇ、約９２５ μｇ／ｋｇ、約９５０ μｇ／ｋｇ、約９７５ μｇ／ｋｇまたは約１ｍｇ／ｋｇ体重の量の抗黄体ホルモンを被験者に提供す
るために、被験者に投与することができる。

本発明の組成物での治療を受けている患者は、血清エストロゲンおよびグルココルチコイドのレベルを定期的にモニターするべきである。

以下の非限定的な例は、本発明の技術の理解を助けるために提供されている。

実施例１．抗黄体ホルモンの体外結合親和性の測定
細胞質製剤を使用して競合的結合アッセイが実施される。

ウサギのプロゲステロン受容体（ＰＲ）およびグルココルチコイド受容体（ＧＲ）への結合を測定するために、エストラジオールで予備刺激した幼若ウサギの子宮または胸腺からそれぞれ細胞質が調製される。ウサギの子宮ＰＲへの結合に対しては、ウサギの子宮ＰＲを含む細胞質がＴＥＧＭＤ緩衝液（１０ｍＭトリス、ｐＨ７．２、１．５ｍＭＥＤＴＡ、０．２ｍＭモリブデン酸ナトリウム、１０％グリセロール、１ｍＭＤＴＴ）中で調製され、６ｎＭ１，２−［^３Ｈ］プロゲステロン（ＮＥＮＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ製品、５２Ｃｉ／ｍｍｏｌ）とともに培養され、試験化合物が２〜１００
ｎＭの濃度で添加される。ウサギの胸腺ＧＲへの結合に対しては、細胞質はＴＥＧＭＤ緩衝液中で調製され、６ｎＭ６，７−［^３Ｈ］デックス（ＮＥＮ、３５または４０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）で培養され、試験化合物は２〜１００ｎＭの濃度で添加される。

ヒトのプロゲステロン受容体Ａ（ｒｈＰＲ−Ａ）またはプロゲステロン受容体Ｂ（ｒｈＰＲ−Ｂ）への結合の測定のために、ｈＰＲ−ＡまたはｈＰＲ−Ｂのどちらかを発現する遺伝子組み換えバキュロウイルスを感染させたＳｆ９昆虫細胞からの細胞質抽出物が調製される。Ｓｆ９細胞質（次のプロテアーゼ阻害剤を含むＴＥＧＭＤ緩衝液中で調製：バシトラシン１００ μｇ／ｍｌ、アプロチニン２ μｇ／ｍｌ、ロイペプチン９４ μｇ／ｍｌ、ペプスタチンＡ２００ μｇ／ｍｌ）を６．８ｎＭ１，２，６，７，１６，１７−［^３Ｈ］プロゲステロン（ＮＥＮ、１４３Ｃｉ／ｍｍｏｌ）とともに培養し、試験化合物を１〜１００ｎＭの濃度で添加する。

４℃で一晩培養した後、デキストランコートの活性炭を加え、４℃、２１００ｘｇで１５分間遠心分離することによって、結合および未結合［^３Ｈ］−ステロイドを分離する。ＧＲアッセイの上清をデカントして、ＢｅｃｋｍａｎＬＳ−１８００液体シンチレーションカウンターで計数する。ＰＲを含む上清をピペットで２４−ウェルのマイクロプレートに移し、ＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンターで計数する。ＥＣ_５０を計算するために、１分あたりのカウント（ｃｐｍ）をＰａｃｋａｒｄのＲＩＡＳｍａｒｔ^ＴＭに入力する。各試験化合物の相対的結合親和性は次のように計算される：（標準のＥＣ_５０）／（競合物のＥＣ_５０）ｘ１００。ＰＲ結合アッセイの標準はＰ４で、ＧＲ結合アッセイの標準はデックスである。

実施例２．生体内抗グルココルチコイド活性およびプロゲステロン拮抗薬活性の測定。

試験化合物の生体内プロゲステロン拮抗薬活性の測定については、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を添加したフェノールレッドフリーのＤＭＥＭ中の単層培養で増殖されたＴ４７Ｄ−ＣＯヒト乳がん細胞、１０Ｕ／ｍｌペニシリンＧおよび１０ μｇ／ｍｌ硫酸ストレプトマイシンを、チミジンキナーゼ（ｔｋ）プロモーターおよび蛍ルシフェラーゼ（ＬＵＣ）レポーター遺伝子の上流にある抗黄体ホルモン／グルココルチコイド／アンドロゲン反応因子の２つの複製を含む適切なホルモン感受性レポーター遺伝子プラスミド（例えば、ＰＲＥ_２−ｔｋ−ＬＵＣ）でトランスフェクトする。トランスフェクトされたＴ４７Ｄ−ＣＯ細胞を、試験化合物のさまざまな濃度の不在下または存在下、プロゲステロン（例えばＰ_４）の（所定の）最大刺激濃度で２０時間培養する。ＬＵＣ活性は、Ｐｒｏｍｅｇａのルシフェラーゼアッセイシステムを使用して決定され、試験化合物のＩＣ_５０が決定される。

生体内グルココルチコイド拮抗薬活性の測定については、１０％ＦＢＳおよびペニシリン／ストレプトマイシンを添加したフェノールレッドフリーＭＥＭα中の単層培養で増殖されたＨｅｐＧ２ヒト肝芽腫を、ＰＲＥ２−ｔｋ−ＬＵＣおよびＧＲ発現プラスミドなどの適切なホルモン感受性レポーター遺伝子プラスミドでトランスフェクトする。トランスフェクトされたＨｅｐＧ２細胞は、試験化合物のさまざまな濃度の不在下または存在下、デキサメタゾンの（所定）最大刺激濃度で２０時間培養する。試験化合物のＩＣ_５０は、ＬＵＣ活性の測定によって決定される。

実施例３．ＣＤＢ−４１２４の毎日の長期投与は有毒な肝臓作用と関連している。

Ｐｒｏｅｌｌｅｘ（別名ＣＤＢ−４１２４）で実施された最初の試験では、試験されたすべての用量でこの薬物の有効性が示された。Ｐｒｏｅｌｌｅｘの開発は、高用量で子宮内膜の肥厚および子宮破綻出血の可能性が抑制されたことを示唆するデータに基づいて、試験された２つの最高用量の２５ｍｇと５０ｍｇに焦点が置かれた。動物前臨床試験でも高用量で暴露が最大６カ月間のヨーロッパの女性における小規模試験でも、米国の多様な集団で行われた第ＩＩＩ相臨床試験で示された肝毒性は予測されなかった。５０ｍｇ／日の用量で経口投与されたＰｒｏｅｌｌｅｘは、この用量を投与された女性のおよそ３〜４％に重度の肝毒性を示した。１２．５ｍｇでは、プラセボと異なる有害な肝毒性の兆候はなかった。１２．５ｍｇ用量に対するＣＤＢ−４１２４およびそのモノ脱メチル化代謝物（ＣＤＢ−４４５３）の最大濃度は、５０ｍｇ用量の２５％であった。すべての肝毒性は、肝臓関連の重篤な有害作用（ＳＡＥ）を発症した被験者を含めて、安全性フォローアップに来院した女性において消散した。Ｐｒｏｅｌｌｅｘを５０ｍｇ／日で経口投与したときに観察された作用は、Ｐｒｏｅｌｌｅｘを２５ｍｇ／日で投与した時は、頻度および強度がかなり低かった。この所見は、５０ｍｇ／日用量よりも２５ｍｇ／日用量で、より長い暴露期間が無事に達成されたという事実によってさらに増幅され、低用量での暴露期間は、５０ｍｇ／日で見られるものと同じ肝毒性を必ずしも生じないことが示唆される。

現在まで、子宮内膜症または子宮筋腫を持つことが確認されている女性を含む６００人以上の患者が、１カ月以上にわたってＣＤＢ−４１２４（Ｐｒｏｅｌｌｅｘ）の１２．５ｍｇ、２５ｍｇまたは５０ｍｇ用量を含むカプセルを患者に毎日投与する二重盲検および非盲検臨床試験に参加している。これらの患者のうち、約５００人がＰｒｏｅｌｌｅｘを投与され、約１３０人がプラセボを投与された。Ｐｒｏｅｌｌｅｘを投与された患者のうち約１９０人が１日あたり５０ｍｇ用量のＣＤＢ−４１２４を投与され、約２６０人が１日あたり２５ｍｇ用量のＣＤＢ−４１２４を投与され、約５５人が１日あたり１２．５ｍｇ用量を投与された。

参加被験者の肝臓酵素は頻繁にモニターされた。臨床試験を中止する肝臓酵素レベルは、正常上限の３倍以上（≧ ３ｘＵＬＮ）への肝臓アミノトランスフェラーゼの増加として設定された。

臨床試験中、１３人の被験者が≧ ３ｘＵＬＮの肝臓酵素の増加を示したが、４８時間後の反復試験では９人の被験者のみでこれが確認された。≧ ３ｘＵＬＮの肝臓酵素の増加が確認された９人の被験者のうち、７人はＦＤＡにＳＡＥとして報告されるほど重度の増加であった。この７人の被験者のうちの１人は１日あたり２５ｍｇのＣＤＢ−４１２４を投与されており、残りの６人は１日あたり５０ｍｇのＣＤＢ−４１２４を投与されていた。肝臓酵素≧ ３ｘＵＬＮは、≧ ３ｘＵＬＮの肝臓酵素の増加が確認された９人の被験者のうち５人で持続した。これらの５人の被験者は以前に５０ｍｇ用量を投与されていた。これらの被験者のうちの１人は、肝臓疾患の治療のために経口薬を投与されている。すべての用量のＣＤＢ−４１２４を使用した臨床試験は、これらのＳＡＥの結果、自主的に中断され、その後安全上の理由で米国食品医薬品局によって臨床試験差し止めとなった。

参加被験者に対して実施された薬物動態試験では、投与後１〜２時間で高いＣ_ｍａｘおよびＴ_ｍａｘが検出された。大量のＣＤＢ−４１２４のモノ脱メチル化代謝物も検出され、抗黄体ホルモンの初回通過代謝を明らかに示している。初回通過代謝のさらなる証拠として、ヒトおよび動物肝細胞はＣＤＢ−４１２４のモノ脱メチル化代謝物を急速に生成する。肝臓によるＣＤＢ−４１２４の代謝は、肝臓障害の機会を与え、抗黄体ホルモンが体循環に達する前にその濃度を大きく減少させる。従って、静脈内、筋肉内、および舌下などを含むがこれに限定されない、初回通過代謝を回避する抗黄体ホルモンの代替的投与経路は、体循環に直接吸収されることが可能で、これによって肝毒性を避けながらプロゲステロン依存性疾患の治療方法を提供するものであるべきである。初回通過代謝を避ける投与経路は、経口投与と比較して同じ治療利益を達成するために１用量あたりより少ない薬剤で済む可能性もある。

７，１２−ジメチルベンズ（ａ）アントラセン（ＤＭＢＡ）で誘発された乳房腫瘍を持つげっ歯類で、前臨床試験が実施された。これらの試験では、ＣＤＢ−４１２４の非経口送達方法の有効性が示された。特に、皮下注射で送達されたＣＤＢ−４１２４は、ＤＭＢＡ誘発乳房腫瘍の量およびサイズの低減に効果的で、コンセプトを実証している。

実施例４．ＣＤＢ−４１２４およびＣＤＢ−４４５３の膣送達は経口投与と比較して全身濃度を減少させ、初回通過代謝を回避する
ビーグルに、微小化粉末または膣坐薬のどちらかとして製剤化された２５ｍｇのＣＤＢ−４１２４またはＣＤＢ−４４５３（ＣＤＢ−４１２４のモノ脱メチル化代謝物）を投与した。図１に示されるように、ＣＤＢ−４１２４およびＣＤＢ−４４５３は微小化粉末として経口投与された場合、ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）に達した後に急速に代謝される。対照的に、同じ化合物が膣坐薬で局所的に投与された場合は、薬剤はゆっくりと代謝されピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）は比較的低くなる。さらに、薬剤の全身暴露は、局所投与された場合の方がずっと低い（膣内投与された時と経口投与された時のＣＤＢ−４１２４とＣＤＢ−４４５３のＡＵＣを比較）。

ビーグルへの膣内投与後に得られたＣＤＢ−４１２４の最大血中濃度（Ｃｍａｘ）から、第ＩＩＩ相臨床試験中に実際に投与されたヒトに対する１２．５ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇ用量が推定された。図２で示されるように、ヒトでのＣＤＢ−４１２４１２．５ｍｇ用量の膣内投与に対する予測Ｃｍａｘは、経口投与された場合の同じ用量の約６．５％であり、ＣＤＢ−４１２４５０．０ｍｇ用量のヒトでの膣内投与に対する予測Ｃｍａｘは、経口投与された場合の同じ用量の約２％である。

実施例５．子宮でのＣＤＢ−４１２４のバイオアベイラビリティは、経口投与された場合、驚くほど低い
局所投与された時のＣＤＢ−４１２４の低い血中濃度は、有効性の予測に対して何らかの影響があるかどうかを判断するために、抗クラウベルグ試験を実施し、エストラジオールで予備刺激した幼若ウサギにプロゲステロンとさまざまな用量のＣＤＢ−４１２４を、皮下または経口投与で併用投与した。少なくとも３人の高度な訓練を受けた者が、腺状成長、複雑性および全体的プロゲステロン誘発性「発症」についてウサギの子宮を評価した。各用量におけるプロゲステロン誘発性子宮内膜増殖の阻害を（パーセントで）解析した。図３に示されるように、ＣＤＢ−４１２４を皮下投与した場合、最大阻害は１ｍｇ／ｋｇ未満の用量で観察された。ただし、経口投与した場合、最大阻害には用量を〜８倍増加させる必要があった（すなわち、８ｍｇ／ｋｇ）。重要な事に、８ｍｇ／ｋｇは、例３で記述された女性被験者に投与されたＣＤＢ−４１２４の５０ｍｇ／日用量に一致する。これは、子宮内膜でのＣＤＢ−４１２４の有効局所濃度は、薬剤が経口投与された場合は大きく減少することを示しており、これは薬剤の初回通過代謝による可能性が高い。従って、例えば、骨盤および生殖器官に局所的な適応に対する、治療効果を達成するためには、経口投与する場合は比較的高い用量のＣＤＢ−４１２４が必要であり、例３で有毒な肝臓作用が観察されたＣＤＢ−４１２４の用量と一致する。

別の抗クラウベルグ試験が実施され、エストラジオールで予備刺激した幼若ウサギに、膣内または経口投与で、プロゲステロンのみ（賦形剤対照）を投与、またはプロゲステロンとＣＤＢ−４１２４の３用量を併用投与した。各用量でのプロゲステロン誘発性子宮内膜増殖の阻害を解析した。図３は、どちらかの経路でＣＤＢ−４１２４の投与量を増加した後の、ＭｃＰｈａｉｌ指数の減少を示す。最大阻害（すなわち、ＭｃＰｈａｉｌ指数の１．５への減少）は、経口投与された時は０．８ｍｇ／ｋｇであったのに対して、膣内投与された時は０．２ｍｇ／ｋｇＣＤＢ−４１２４で起った。この試験のデータは、ＣＤＢ−４１２４の膣内送達は、同じ経口用量の抗黄体ホルモン活性の４
倍を呈することを示している。

累積的に、このデータは、経口投与された時の有効量と比較して、抗黄体ホルモンの４倍低い用量を膣内投与でき、経口投与と比較してほんのわずかな最大血中濃度にしか達しないので、肝毒性が回避されることを示す。例えば、子宮での同等の抗黄体ホルモン活性は、ＣＤＢ−４１２４の５０ｍｇ経口用量および１２．５ｍｇ膣内用量で観察される。ただし、１２．５ｍｇ膣内用量で観察されたＣｍａｘは５０ｍｇ経口用量で観察されたもののわずか２％である。局所投与で達成される薬剤の比較的高い局所濃度によって、骨盤および生殖器官に局所的な適応（例えば、子宮内膜症、子宮筋腫および卵巣がん）の治療効果を達成するための、（経口投与と比較して）薬剤の比較的低い用量が可能となる。局所投与では、体循環中の薬剤の濃度が高くならない（および、関連する初回通過代謝が起こらない）ため、以前の第ＩＩＩ相臨床試験の２５および５０ｍｇ用量でのＣＤＢ−４１２４の経口投与後にわずかな比率の被験者で観察された重度の肝毒性を回避できることは、この薬剤を局所的に投与することの驚くべき利点である。同様の利点は他の抗黄体ホルモンの局所投与でも生じるはずである。

実施例６．熱力学的溶解度に対するＲ^１およびＲ^２置換基の効果
以下の化合物の熱力学的溶解度を試験し、ＣＤＢ−４１２４のものと比較した：
２１−メトキシ−１７α−アセトキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（ここでＲ^１は、パラ位にあり、−ＣＯＣＨ_３であり、Ｒ^２は、メトキシであり、Ｒ^３は、アセトキシであり、Ｒ^４は、メチルであり、Ｘは、＝Ｏである）（ＣＤＢ−４２３９）、以下の構造式を有する：

１７α−アセトキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（ここでＲ^１は、パラ位にあり、−ＣＯＣＨ_３であり、Ｒ^２は、水素であり、Ｒ^３は、アセトキシであり、Ｒ^４は、メチルであり、Ｘは、＝Ｏである）（ＲＥＰ−４５１０）、以下の構造式を有する：

および２１−アセトキシ−１７α−アセトキシ−１１β−（４−アセチルフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（ここでＲ^１は、パラ位にあり、−ＣＯＣＨ_３であり、Ｒ^２およびＲ^３は、アセトキシであり、Ｒ^４は、メチルであり、Ｘは、＝Ｏである）（ＣＤＢ−４２４１）、以下の構造式を有する：

。

ＣＤＢ−４２３９、ＣＤＢ−４２４１およびＲＥＰ−４５１０を、以下の特徴を有する結晶性固体であると決定した：

簡潔には、３００μｌの溶媒（エタノール、０．１ＭＨＣｌまたは蒸留Ｈ_２Ｏ）を、１４〜１６ｍｇの上記固体化合物（１サンプルあたり、１溶媒あたり５回の並行測定、平均濃度９３〜１０７ｍＭ）に添加した。上記混合物を、３７℃において２４時間および７２時間にわたって振盪した。上記濾液の濃度を、液体クロマトグラフィーとＵＶ検出器（ＬＣ／ＵＶ）によって、３点較正で決定した。上記測定の終わりに、顕著な分解は認められなかった。結果を、表１および表２に提供する：

結晶形態を、２４時間および７２時間においてスラリーを回収した後、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によってチェックした。懸濁物をスラリー化する間に、調査した化合物のうちのいずでも形態の変化は認められなかった。２４時間および７２時間において測定されたＣＤＢ−４２３９の水および１．０ＭＨＣｌへの溶解度の低下傾向が観察された。このことは、より安定な形態へと変化することによって、合理的に解釈され得なかった。この認められた現象の正確な原因は、未知である。

これらデータの分析から、メタ位（またはオルト位）にＲ^１＝アシル（特に、ＣＯＣＨ_３）、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルを有し、Ｒ^２＝アルコキシ（特に、メトキシ）を有する一般式Ｉの化合物は、驚くべきことに可溶性であり、抗プロゲステロン活性と低い抗グルココルチコイド活性とを保持することが示される。

Claims

明細書中に記載の発明。