KR20160089525A - 개선된 피모벤단의 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 위장관에 존재하는 각각의 pH 조건에서 활성 물질의 신속한 용해, 및 따라서 신뢰할 수 있는 흡수를 보장하는 역할을 하는 캐리어 매트릭스의 일체형 코팅을 갖는 피모벤단 입자를 포함하는 조성물, 및 분사 응결 기술을 사용하며 상기 코팅된 입자를 구강 제형, 예를 들어 정제 내로 혼입시키는 단계를 포함하는 피모벤단 미세 캡슐화 방법에 관한 것이다.

Description

개선된 피모벤단의 약제학적 조성물{IMPROVED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF PIMOBENDAN}
본 발명은 의약품, 특히 수의학적 의약품 분야에 관한 것이다. 본 발명은, 심장 판막 기능 부전 또는 확장 심근병증으로부터 유래하는 울혈 심부전을 치료하기 위해 사용되는 포스포디에스테라제 억제제 피모벤단의 구강 제형의 개선, 및 상기 제형을 형성하는 방법에 관한 것이다.
피모벤단(4,5-디하이드로-6-(2-(4-메톡시페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-메틸-3(2H))-피리다지논)은, 강심, 저혈압 및 항혈전 활성을 갖는 물질로서 EP 0 008 391에 개시된 벤즈이미다졸-피리다존 유도체이다.
EP 0 439 030은 높은 pH 의존적 성질에 의해 여전히 특징지어지는, 수성 환경에서의 피모벤단의 낮은 용해도를 개시한다. 사용되는 완충 시스템에 따라, pH 1 내지 3에서 약 100 내지 300mg/l가 용해되지만, pH 5에서는 약 1mg/l만이 물에 용해될 것이다. 인간에서, 이러한 현상은 그 수준이 종종 너무 낮은, 강력하게 변동하는 혈액 농도를 야기한다. 이러한 불만족스러운 흡수 특징은, 수성 매질에서의 피모벤단의 용해도의 높은 pH 의존성에 의해, 그리고 시험 대상체의 위장관의 변동하는 pH 조건에 의해 설명되었다. 상기 특허에 따르면, 피모벤단의 낮은 용해도 및 용해도의 높은 pH 의존성은 분말 피모벤단과 분말 시트르산의 밀착 무수 혼합물(intimate dry admixture)의 사용에 의해 해결될 수 있으며, 여기서 상기 혼합물은 약 5중량부 이상의 시트르산당 약 1중량부 이하의 피모벤단 및 약제학적 활성 담체이며, 상기 혼합물은 구강 투여용으로 캡슐에 충전되거나 정제로 압축된다. 상기 강력하게 변동하는 혈액 농도는 상기 피모벤단 입자 주위에 형성되는 산성 미세구에 의해 방지되고, 이것은 시트르산의 용해율에 의해 유발되는 것으로 기재되어 있다. 상기 미세구는 항상 산성이며, 신뢰할 수 있는, 피모벤단의 실질적인 pH-비의존성 용해 및 흡수를 보장한다. WO 2005/084647은, 시트르산, 아세트산, 말레산, 타르타르산 또는 이들의 무수물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 다가 산에 균질하게 분산된 피모벤단, 및 향미제 물질을 포함하는 신규한 고체 제형에 관한 것이다. 상기 특허 출원에 따르면, 다량의 시트르산 및 이의 산미는 대부분의 동물에게 쉽게 수용되지 않는다. 따라서, 이러한 제형은 동물에게 강제로 먹여야 하거나, 투여에 앞서 음식물과 혼합해야만 한다. WO 2005/084647에 따르면, 이러한 어려움들은 이의 신규한 제형, 바람직하게는 정제 형태의 사용에 의해 해결될 수 있다. 상기 정제가 1.25mg, 2.5mg, 5mg, 또는 10mg의 피모벤단을 포함하고, 추가로 시트르산, 바람직하게는 상기 고형 제형의 약 50mg/g의 양의 시트르산, 인공 소고기향 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 것으로 특징지어지는 정제가 가장 바람직하다.
WO 2010/055119는, 피모벤단 및 유기 카복실산을 포함하는 신규한 제형을 개시하며, 여기서 유일한 유기 카복실산은 숙신산이고, 숙신산의 피모벤단에 대한 중량비는 11:1 이상이다.
WO 2010/010257은, 식욕을 돋구는 분말 물질, 결합제 및 용매를 포함하는 필름 코팅 방법에 의해 피모벤단으로 제조된 고형 수의학적 약제학적 조성물에 적용하기 위한 코팅 조성물의 용도에 관한 것이다.
EP 2 338 493은 신규한 결정형 피모벤단을 제공하며, 이의 용해도 특징은 상기 물질의 만족스러운 재흡수를 보장하기 위한 유기산 또는 이의 무수물의 첨가가 요구되지 않는다.
이의 생물약제학적 성질에 관하여, 피모벤단은 생물약제학적 분류 체계(B SC)에서 Class IV로 분류될 수 있다. 이는, 도전적인 분자 성질, 예를 들어 낮은 용해도 및 낮은 투과성을 나타내는 것을 의미하며, 이들 둘 다는 흡수의 속도 제한 단계로 고려된다. 하지만, 피모벤단의 불만족스러운 흡수 특징은, 주로 수용성 매질에서의 이의 용해도의 높은 pH 의존성에 의해, 그리고 치료될 목표 동물의 위장관에서의 pH 조건의 변동에 의해 설명될 수 있다. 음식물의 존재에 따라 위액의 pH가 비교적 넓은 범위, 즉 1 내지 5로 다양할 수 있는 것이 공지되어있다. 단식한 개의 위의 pH는 0.9 내지 2.5로 다양한 것을 발견한 반면, 상기 위의 pH는 제1 식후 시간 중 2 내지 3의 pH 단위 상승을 나타낼 수 있다. 또한, 창자액은 3 내지 7.5 범위의 pH 조건 변동도 특징으로 한다.
최신 기술에 따르면, 피모벤단의 용해도의 높은 pH 의존성으로 인한 피모벤단의 불만족스러운 흡수는, 제형 중의 대량의 유기산의 동시 투여 또는 상이한 결정형(다형체)의 물질의 사용에 의해 방지될 수 있다.
따라서, 본 발명의 근본적인 목적은, 선행 기술의 문제점들을 극복한 개선된 피모벤단 제형을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 본 발명자는 본 발명에 이르러, 위장관에 상당한 pH 변동이 존재함에도 불구하고, 지질 매립(지질 코팅) 접근법의 적용에 의해, 유기 카복실산을 사용하지 않거나, 또는 피모벤단의 결정형을 변형하지 않고, 피모벤단의 용해도의 높은 pH 의존성을 극복하고 위장관에 존재하는 모든 pH 조건에서 매우 만족스러운 용해율, 따라서 만족스러운 흡수를 보장하는 것에 성공했다. 지질 매립된 피모벤단 입자는, 예를 들어 US 4 865 851에 개시된 분사 응결 기술의 사용에 의해 생성된다. (분사 냉각으로도 알려진) 분사 응결은 미세입자 또는 보다 특히 미세구를 생성하기 위해 사용되는 방법 중 하나이다. 이들은 ㎛ 범위의 크기를 갖는 대략 구형 입자의 고체로서, 약물이 상기 입자의 전체 용적 내에 균일하게 분산된다. 상기 매립된 입자는, 목표 동물의 위장관에 존재하는 각각의 pH에서 구강 제형으로부터 피모벤단의 신속하고 상당한 용해를 나타내어, 매우 다양한 pH 조건들과 독립적으로 약물의 적절한 흡수를 보장한다. 지질 매립된 입자의 생성에 대해 상술한 분사 응결 기술은 신속하며, 규모를 손쉽게 늘릴 수 있으며, 덜 값비싸다. 이것은 상기 제형 및 제조 공정에 용매를 필요로 하지 않기 때문에 환경 친화적이다. 지질 매립된 입자의 사용으로 인해, 어떠한 산성 화합물도 포함하지 않고 위장관 환경(들)에 존재하는 모든 pH 조건에서 신속하게 그리고 상당히 용해되는, 맛좋은 구강 피모벤단 제형을 형성할 수 있었다.
하나의 양태에서, 본 발명의 목적은 놀랍게도 캐리어 매트릭스로 코팅된 미립자 형태의 피모벤단을 포함하는 조성물의 제공에 의해 해결되었으며, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는
(a) 폴리글리콜화 글리세라이드 및
(b) 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의
그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 캐리어로 필수적으로 구성된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 목적은 놀랍게도 캐리어 매트릭스로 코팅된 미립자 형태의 피모벤단을 포함하는 조성물의 제공에 의해 놀랍게도 해결되었으며, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는
(a) 폴리글리콜화 글리세라이드 및
(b) 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의
그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 캐리어로 필수적으로 구성되고,
상기 캐리어 매트릭스에 의한 코팅은 pH 조건에 상관 없이 피모벤단의 신속하고 상당한 용해를 보장하는 역할을 한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 목적은 놀랍게도
(a) 미립자 피모벤단을 용융된 캐리어 매트릭스 중에 분산시키는 단계,
(b) 상기 단계 (a)에서 얻어진 분산물을 분무(atomising)하는 단계, 및
(c) 상기 코팅된 입자를 냉각 및 수집하는 단계
를 포함하는, 본원 명세서에 개시된 조성물의 제조 방법의 제공에 의해 해결되었다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 목적은 놀랍게도 본원 명세서에 개시된 조성물의 제조방법에 의해 얻을 수 있는, 캐리어 매트릭스로 코팅된 미립자 형태의 피모벤단을 포함하는 조성물의 제공에 의해 해결되었다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 목적은 놀랍게도, 본원 명세서에 개시된 조성물의 수의학적 유효량, 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 부형제, 및 임의로 안지오텐신 효소(ACE) 억제제, 알도스테론 길항제 및/또는 고리 이뇨제의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 활성 성분의 수의학적 유효량을 포함하는, 온혈 동물, 바람직하게는 반려 동물, 특히 개에게 구강 투여하기 위한 약제학적 조성물의 제공에 의해 해결되었다.
동물의 위장관의 환경(들)에 존재하는 각각의 pH에서 활성 화합물의 신속하고 상당한 용해에 의해 입증되는 바와 같이, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 적용에 의해, 피모벤단의 낮은 용해도 및 피모벤단의 용해도의 높은 pH 의존성은, 다량의 유기산을 동시에 투여하거나, 피모벤단의 상이한 결정형(다형체)을 사용하지 않고 극복될 수 있다. 실질적인 pH 비의존적 용해는 치료되는 대상체의 변동하는 pH 조건에서도 만족스러운 흡수를 보장한다.
본 발명의 양태를 보다 자세히 설명하기에 앞서, 본원 명세서 및 청구되는 청구범위에 사용되는 바와 같은, 단수 형태("a", "an" 및 "the")는 문맥이 다른 것을 명확하게 지시하지 않는 한, 복수형의 대상도 포함하는 것에 주의해야만 한다.
다르게 정의하지 않는 한, 본원 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 다른 것을 나타내지 않거나, 또는 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 공지된 다른 것을 나타내지 한, 모든 주어진 범위 및 값은 1 내지 5% 만큼 변동될 수 있으며, 따라서 용어 "약"은 본원 명세서 및 청구범위에서 일반적으로 생략된다. 본원 명세서에 개시된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실행 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 바람직한 방법, 장치, 및 물질이 본원 명세서에 개시된다. 본원 명세서에서 언급된 모든 특허 출원은, 본 발명과 관련되어 사용될 수 있는, 상기 특허 출원에 기록된 물질, 부형제, 캐리어, 및 방법론을 설명 및 개시하기 위한 목적으로 참조로 본원 명세서에 포함된다. 본원 명세서의 어떠한 것도 본 발명이 선행 발명에 의한 이러한 개시에 선행하는 자격이 없음을 인정하는 것으로 이해되지 않아야 한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 목적은 놀랍게도 다음 단계들을 포함하는, 본원 명세서에 개시되는 조성물의 제조 방법의 제공에 의해 해결되었다:
(a) 분산물, 바람직하게는 균질 현탁액을 얻기 위해 통상적인 분산 기술, 예를 들어 고전단 믹서의 사용에 의해, 바람직하게는 20㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는, 미립자 피모벤단을, 용융된 캐리어 매트릭스, 예를 들어 폴리글리콜화 글리세라이드, 바람직하게는 스테아로일 마크로골-32 글리세라이드, 보다 바람직하게는 Gelucire 50/13, 및/또는, 바람직하게는 1,500 내지 20,000g/mol의 평균 분자량, 보다 바람직하게는 4,000 내지 6000g/mol의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 가장 바람직하게는 PEG 6000 중에 분산시키는 단계(여기서 상기 캐리어 매트릭스는 바람직하게는 40 내지 80℃, 보다 바람직하게는 50 내지 70℃의 융점을 갖는다);
(b) 상기 단계 (a)에서 얻어진 분산물을, 통상적인 분무기(atomizer), 예를 들어, 바람직하게는 표준 분사 응결(congealing)/냉각 장치에 장착된 회전식 분무기, 압력 또는 공압 노즐 및/또는 음파 노즐을 사용하여, 보다 바람직하게는, 1 내지 10bar, 바람직하게는 2 내지 8bar, 보다 바람직하게는 3 내지 6bar의 분무 기체 압력을 사용하는, 표준 분사 응결/냉각 장치에 장착된 2액 압력 또는 공압 노즐 분무 시스템을 사용하여 분무하는 단계; 및
(c) 통상적인 냉각 및 수집 기술에 의해, 예를 들어, 바람직하게는 0 내지 30℃, 보다 바람직하게는 3 내지 15℃, 보다 바람직하게는 5 내지 15℃, 가장 바람직하게는 4 내지 8℃의 온도의, 냉기 또는 불활성 기체, 예를 들어 무수 질소의 스트림을 상기 분사 장치에 적용하고, 상기 코팅된 입자들을 바람직하게는 사이클론 분리기 또는 백 필터 내에 수집함에 의해, 상기 코팅된 입자를 냉각 및 수집하는 단계.
추가의 양태에 따르면, 본 발명의 목적은 놀랍게도 캐리어 매트릭스의 일체형 코팅(integral coating)을 포함하는 피모벤단 입자를 포함하는 조성물의 제공에 의해 해결되었으며, 여기서 상기 캐리어 매트릭스는 폴리글리콜화 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜의 그룹으로부터의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 캐리어로 필수적으로 구성되며, 상기 피모벤단은 상기 조성물 또는 관련 약물 형태로부터 목표 동물의 위장관 환경(들)에 존재하는 모든 pH 조건에서 신속하고 꽤 많은(빠르고 상당한) 용해를 나타낸다.
추가의 양태에 따르면, 본 발명은, 적절한 비히클 중에 지질 매립된 피모벤단 입자를 포함하는, 반려동물, 특히 개에게 구강 투여하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
추가의 양태에 따르면, 본 발명은 목표 동물의 위장관에 존재하는 각각의 pH 조건에서 신뢰할 수 있는, 피모벤단의 신속하고 상당한 용해를 보장하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 피모벤단의 적절한 캐리어로의 코팅 및 매립된 입자의 구강 제형, 예를 들어 정제로의 혼입을 포함한다.
피모벤단의 용해도의 높은 pH 의존성을 효과적으로 극복하고, 개의 위장관에 존재하는 모든 pH 조건에서 신속하고 상당한 용해를 나타내는 코팅된 입자를 제공하기 위해, 코팅된 피모벤단 입자의 평균 직경은 바람직하게는 50㎛ 미만이어야 한다. 캐리어의 융점은 구강 내에서 코팅된 입자의 용융을 방지하기 위해 충분히 높아야 하지만, 피모벤단이 스스로 용융하고/용융하거나 코팅 가공 중에 화학적으로 분해될 정도로 높아서는 안된다. 따라서, 본 발명에서 캐리어 매트릭스로 사용되는 캐리어 또는 캐리어의 혼합물은 40 내지 80℃, 바람직하게는 50 내지 70℃의 융점을 가질 것이다.
피모벤단의 코팅에 적절한 캐리어는 폴리글리콜화 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜의 그룹으로부터 선택된다.
폴리글리콜화 글리세라이드는 지방산의 글리세라이드 및 폴리옥시에틸렌의 에스테르와 지방산과의 혼합물이다. 이러한 혼합물에서, 지방산은 포화 또는 불포화된 것이며, 글리세라이드는 모노-, 디- 또는 트리글리세라이드 또는 임의의 비율의 이들의 혼합물이다. 적절한 폴리글리콜화 글리세라이드의 예는 라우로일 마크로골글리세라이드 또는 스테아로일 마크로골글리세라이드를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
특정한 조성물의 그룹에서, 캐리어 매트릭스 중에 함유되는 폴리글리콜화 글리세라이드는 10을 초과하는 친수성 친유성 평형값(HLB)을 갖는다. 보다 특정한 조성물의 그룹에서, 캐리어 매트릭스 중에 함유되는 폴리글리콜화 글리세라이드는 수중에 분산 가능하다. 보다 특정한 조성물의 그룹에서, 폴리글리콜화 글리세라이드는 스테아로일 마크로골글리세라이드이다. 보다 특정한 조성물의 그룹에서, 폴리글리콜화 글리세라이드는 스테아로일 마크로골-32 글리세라이드(예를 들어, Gelucire 50/13)이다. 스테아로일 마크로골-32 글리세라이드는 실온에서 반고체/고체이며, 50℃의 융점을 갖는다.
다르게는 마크로골로 알려진 폴리에틸렌 글리콜 USP(PEG)는 옥시에틸렌의 친수성 중합체이다. 900g/mol을 초과하는 평균 분자량을 갖는 PEG는 일반적으로 주위 온도에서 반고체 또는 고체이다. 본 발명의 PEG에 대하여 적합한 평균 분자량 범위는 1,500 내지 20,000g/mol이다. 상업적으로 구매 가능한 적합한 제품은 PEG 1500, PEG 4000 및 PEG 6000을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 특정한 조성물의 그룹에서, 캐리어 매트릭스 중에 존재하는 PEG는 4,000 내지 6,000g/mol의 평균 분자량 범위를 갖는다. 이러한 양태의 보다 특정한 제형의 그룹에서, 이러한 PEG는 6,000g/mol 내외의 평균 분자량을 갖는다.
본 발명의 하나의 양태에 따르면, 피모벤단을 코팅하기 위해 사용되는 캐리어 매트릭스는 폴리글리콜화 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 캐리어로 구성된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 캐리어 매트릭스는 폴리글리콜화 글리세라이드이다. 편의적으로는, 폴리글리콜화 글리세라이드는 라우로일 마크로골글리세라이드 또는 스테아로일 마크로골글리세라이드, 특히 스테아로일 마크로골-32 글리세라이드이다.
본 발명의 추가의 양태에서, 캐리어 매트릭스는 폴리에틸렌 글리콜, 특히 PEG 6000이다.
본 발명의 추가의 양태에서, 캐리어 매트릭스는 하나 이상의 폴리글리콜화 글리세라이드와 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 포함한다. 편의적으로는, 이러한 양태에 존재하는 폴리글리콜화 글리세라이드는 스테아로일 마크로골-32 글리세라이드이며, 적절하게는 스테아로일 마크로골-32 글리세라이드는 조성물의 캐리어 매트릭스 성분의 10 내지 100중량%를 구성하는 양으로 존재하며, 바람직하게는 조성물의 캐리어 매트릭스 성분의 20 내지 50중량%로 존재한다.
편의적으로는, 이러한 양태에 존재하는 폴리에틸렌 글리콜은 4,000 내지 6,000g/mol의 평균 분자량을 가지며, 적절하게는 상기 PEG는 조성물의 캐리어 매트릭스 성분의 10 내지 100중량%를 구성하는 양으로 존재하며, 바람직하게는 조성물의 캐리어 매트릭스 성분의 30 내지 80중량%이다. 바람직하게는, 단 하나의 폴리글리콜화 글리세라이드 및 단 하나의 폴리에틸렌 글리콜이 이러한 양태에 존재한다.
이러한 양태의 특정한 제형의 그룹에서, 이러한 폴리글리콜화 글리세라이드는 스테아로일 마크로골-32 글리세라이드에 속하며, PEG는 6,000g/mol의 평균 분자량을 갖는다. 바람직하게는, 스테아로일 마크로골-32 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜 6000은 서로 독립적으로, 조성물의 캐리어 매트릭스 성분의 10 내지 100중량%를 구성하는 양으로 존재하며, 바람직하게는 조성물의 캐리어 매트릭스 성분의 20 내지 75중량%로 존재하며, 보다 바람직하게는 조성물의 캐리어 매트릭스 성분의 20 내지 50중량%로 존재한다.
본 발명에 따른 지질 코팅된 입자는 중량-대-중량(w/w) 기준으로 하여 1 내지 80%, 바람직하게는 5 내지 30%, 보다 바람직하게는 10 내지 20%의 피모벤단을 함유할 것이다.
본 발명의 지질 코팅된 입자는, 일반적으로 500㎛ 미만, 바람직하게는 300㎛ 미만, 보다 바람직하게는 250㎛ 미만, 보다 바람직하게는 200㎛ 미만의 입자 크기 분포의 중간 (D50) 값을 특징으로 한다. 목표 동물의 위장관에 존재하는 모든 pH 조건에서, 후속적으로 형성되는 생성물로부터 피모벤단의 용해가 신속하고 상당할 것을 보장하기 위해 입자 크기의 제어가 요구된다. 200㎛ 미만의 D50 값을 갖는 코팅된 입자는 이러한 점에서 바람직하다. D50 값은 제공된 입자 크기 분포의 중간 입자 크기를 대표한다, 즉 전체 입자 중 50%의 입자 크기 값이 이러한 값 미만이다. 예를 들어, 200㎛의 D50 값은 전체 입자의 50%가 200㎛ 미만의 입자 크기를 갖는 것을 의미한다.
본 발명의 지질 코팅된 입자는, 용융된 캐리어 매트릭스 중의 피모벤단의 분산물의 분무 및 이로 인해 얻어진 입자의 냉각에 의해 제조될 수 있으며, 이러한 방법은 본 발명의 추가적인 특징으로 여겨진다. 상기 분산물은, 미립자 피모벤단을 용융된 캐리어 또는 캐리어 혼합물에 첨가하거나, 다르게는 고체 상태의 상기 분산물의 성분들을 함께 혼합하고, 상기 캐리어 매트릭스를 용융하여 제조할 수 있다. 상기 미립자 피모벤단은 통상적인 기술, 예를 들어 고전단 믹서를 사용하여 용융된 캐리어 매트릭스 중에 분산될 수 있다. 일반적으로, 용융된 캐리어 매트릭스의 온도는 이의 융점보다 20 내지 40℃ 높아야 한다. 일반적으로, 피모벤단 입자의 코팅에 사용되는 캐리어 또는 캐리어 혼합물은, 40 내지 80℃, 바람직하게는 50 내지70℃의 범위 내의 융점을 가져야 하며, 상기 용융된 캐리어 매트릭스의 온도는 이의 융점보다 20 내지 40℃ 높을 것이다. 적용될 수 있는 분무 기술은 통상적인 분무기, 예를 들어 회전식 분무기, 압력 노즐 및 음파 노즐의 사용을 포함한다. 표준 분사 응결/냉각 장치에 장착된 2액 노즐 분무기의 사용은 특히 편리하다.
분무 공정에서, 일반적으로 용융된 분산물은, 70 내지 100℃, 바람직하게는 75 내지 95℃, 보다 바람직하게는 75 내지 90℃ 범위의 온도에서 분무기 제일 윗부분으로 공급될 것이며, 정확한 온도는 사용되는 특정한 캐리어 매트릭스에 따른다. 노즐에 공급되는 분무 기체는 공기 또는 질소와 같은 불활성 기체일 수 있다. 분무 기체의 압력은 1 내지 10bar, 바람직하게는 2 내지 8bar, 보다 바람직하게는 3 내지 6bar이다. 분무 압력은 바람직한 크기의 입자를 생성하기 위해 바람직하게 제어된다.
코팅된 입자는 통상적인 기술에 의해 고체화 및 수집될 수 있다. 코팅된 입자는, 분사 챔버에 0 내지 30℃, 바람직하게는 3 내지 15℃, 보다 바람직하게는 5 내지 15℃, 가장 바람직하게는 4 내지 8℃ 온도의 냉각 공기 또는 무수 질소의 스트림의 적용에 의해 편의적으로 고체화될 수 있다. 지질 코팅된 입자는 사이클론 분리기 또는 백 필터를 사용하여 자유 유동 분말로 수집된다. 코팅된 입자는 구형 형태이며, 500㎛ 미만, 바람직하게는 300㎛ 미만, 보다 바람직하게는 250㎛ 미만, 보다 바람직하게는 200㎛ 미만의 D50 값을 갖는다.
본 발명의 지질 코팅된 입자는 추가로 약제학적 활성 성분 및/또는 생리학적으로 허용되는 캐리어 및/또는 부형제를 사용하여 구강 투여용의 약제학적 조성물 에 혼입될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 예를 들어 정제, 과립, 분말, 현탁액, 경구 페이스트 및 겔을 포함할 수 있다. 추어블정을 포함하는 정제는 특히 바람직한 투여 형태를 나타낸다.
따라서, 본 발명은, 하나의 양태에서 다음을 포함하는 구강 피모벤단 제형, 바람직하게는 정제에 관한 것이다:
- 지질 코팅된 미립자 형태의 활성 물질로서 피모벤단의 수의학적 유효량, 및
- 생리학적으로 허용되는 부형제.
구강 제형 중의 피모벤단의 양은 전체 제형을 기준으로 하여 바람직하게는 0.01 내지 10중량%, 보다 바람직하게는 0.5 내지 1.0중량%의 범위이다.
본 발명의 구강 피모벤단 제형은 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 알도스테론 길항제 및/또는 루프 이뇨제로부터 선택할 수 있는 추가의 활성 성분의 수의학적 유효량도 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 지질 코팅된 피모벤단 입자와 병용하여 사용될 수 있는 활성 물질의 비제한적 예는 베나제프릴(CAS 번호 86541-75-5), 스피로놀락톤(CAS 번호 52-01-7) 및/또는 푸로세미드(CAS 번호 54-31-9)이며, 이들 모두는 각각 독립적으로, 바람직하게는 (지질) 캐리어 매트릭스 내로 매립된, 유리 형태 또는 생리학적으로 허용되는 염의 형태이다. 즉, 상기 추가의 활성 물질도 분사 응결 기술의 사용에 의해 생성된 지질 매립된 입자, 즉 (지질) 캐리어 매트릭스로 코팅된 입자의 형태로 구강 피모벤단 제형에 첨가될 수 있다는 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 구강 피모벤단 제형은, 바람직하게는 캐리어 매트릭스 내로 매립된 유리 형태 또는 생리학적으로 허용되는 염의 형태인 베나제프릴의 수의학적 유효량도 포함한다. 추가의 활성 물질은 제형/조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 0.01 내지 50중량%, 바람직하게는 0.1 내지 20중량%의 범위로 본 발명의 구강 제형 중에 존재할 수 있다. 구강 피모벤단 조성물은 통상적인 약제학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 형성될 수 있다. 따라서, 예를 들어 정제는 결합제(예를 들어, 전호화 전분, 폴리비닐 피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스), 충전제(예를 들어, 락토오스, 미정질 셀룰로오스 또는 인산 수소 칼슘), 윤활제(예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 활석 또는 콜로이드성 실리카), 붕해제(예를 들어, 전분 또는 전분 글리콜산 나트륨), 또는 습윤제(예를 들어, 라우릴 황산 나트륨)의 사용에 의해 제조될 수 있다. 또한, 본 발명의 정제 제형은 하나 이상의 유인성의, 생리학적으로 허용되는 천연 또는 합성 향미제를 함유한다. 바람직한 향미제는 인공 소고기향, 간 분말 및 맥주 효모이다. 향미제는, 제형/조성물의 전체 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 1.0 내지 60중량%, 보다 바람직하게는 5.0 내지 30중량%의 범위로 본 발명의 정제 제형 중에 존재한다.
본 발명의 구강 페이스트 또는 겔 제형은, 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어 증점제(예를 들어, 크산탄 검, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 예를 들어 카르보폴, 옥수수 전분, 미정질 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 이산화 규소 또는 이들의 조합), 습윤제(예를 들어 글리세롤), 보존제(예를 들어, 벤질 알코올, 벤조산, 벤조산염, 또는 p-하이드록시벤조산염), pH 조정제(염기 또는 산), 결합제, 충전제, 계면 활성제 또는 분산제를 함유할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용되는 부형제는 수의학적 제형 기술 분야의 숙련가에게 공지되어있다. 본 발명의 구강 페이스트 및 겔 제형은 수의학적으로 허용되는 유인성 향미제도 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함되는 적절한 향미제는, 예를 들어 인공 소고기향, 식물 추출물, 예를 들어 건조 간 또는 맥아 추출물 및 꿀향이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학 산업에 널리 공지된 통상적인 기술에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들어 정제는 지질 코팅된 피모벤단 입자와 부형제, 및 임의로 추가의 활성 물질의 무수 혼합물의 직접 압축에 의해, 또는 습식 제립에 의해 제조될 수 있다. 구강 페이스트 또는 겔 제형은, 적절한 비히클 중에 지질 코팅된 피모벤단의 입자 및 임의로 추가의 활성 성분을 분산시켜 얻어질 수 있다.
본 발명에 따른 용도를 위한 조성물은, 목적하는 경우 하나 이상의 단위 용량을 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치 중에 존재할 수 있다. 포장은 예를 들어 금속 또는 가소성 호일, 예를 들어 블리스터 팩을 포함할 수 있다.
본 발명의 제형은, 반려 동물, 특히 개의 심장 판막 기능 부전 또는 확장 심근병증으로부터 유래하는 울혈 심부전을 치료하기에 적합하다.
효능은 활성 물질의 만족스러운 용해 및 후속적인 흡수에 기반한다. 5mg 피모벤단을 함유하는 본 발명에 따른 정제 제형으로부터 얻은 용해 프로파일 및 5mg 피모벤단을 함유하는 상업적으로 구매 가능한 정제로부터 얻은 용해 프로파일을, pH 1.2, 4.5 및 7.5 완충제에서, 즉 반려 동물의 위장관의 상이한 부분들/환경들에 존재하는 pH 조건들에서 비교했다. 용해된 피모벤단의 농도는 인증된 UHPLC 방법에 의해 결정했다. 본 발명에 따른 구강 제형은, 온혈 동물, 예를 들어 반려 동물, 특히 개에 의한 상기 제형의 자발적인 수용 또는 섭취를 의미하는 고도의 식미를 나타낸다. 본 발명에 따른 지질 코팅된 피모벤단 입자 및 적절한 추가의 성분을 함유하는 구강 제형의 수용은 개에 대하여 시험되었다.
[도면의 간단한 설명]
도 1: 각각 고도의 산성 pH 영역(pH 1.2) 중에서의, 본 발명의 실시예 3에 따라 제조된 5mg 피모벤단을 함유하는 정제 제형 및 추잉 정제로서 상업적으로 구매 가능한 5mg 피모벤단을 함유하는 제형의 용해 프로파일들의 비교. 시험 조건: V=1000ml, 회전 속도=100rpm, 크로마토그래피 조건: Agilent Infinity 1290 UHPLC, RP18, 50x3.0mm, 1.7㎛ 컬럼, 이동상으로 27:73v/v% 아세토니트릴:인산염 완충제, 0.4ml/분 유동 속도, 290nm 검출 파장.
도 2: 각각 중간의 산성 pH 영역(pH 4.5) 중에서의, 본 발명의 실시예 3에 따라 제조된 5mg 피모벤단을 함유하는 정제 제형 및 추잉 정제로서 상업적으로 구매 가능한 5mg 피모벤단을 함유하는 제형의 용해 프로파일들의 비교. 시험 조건은 도 1의 조건과 동일하다.
도 3: 각각 중성의 산성 pH 영역(pH 7.5) 중에서의, 본 발명의 실시예 3에 따라 제조된 5mg 피모벤단을 함유하는 정제 제형 및 추잉 정제로서 상업적으로 구매 가능한 5mg 피모벤단을 함유하는 제형의 용해 프로파일들의 비교. 시험 조건은 도 1의 조건과 동일하다.
실시예
다음의 실시예들은 본 발명을 추가적으로 예시하는 역할을 하지만, 상기 실시예는 본원 명세서에 개시되는 본 발명의 범위의 제한으로 이해되어서는 안된다.
실시예 1 - 피모벤단의 지질 코팅
Gelucire 50/13(18.0kg)을 스테인리스강 용기 중에 용융시키고, 85℃의 온도로 상승시켰다. <20㎛의 평균 입자 크기를 갖는 피모벤단(2.0kg)을 상기 용융된 지질에 첨가했다. 상기 용융된 분산물을 고전단 믹서를 사용하여 혼합하여, 균질한 현탁액을 제공하고, 분사 응결 장치로 펌핑했다. 상기 혼합물을 3 내지 6bar의 분무 기체 압력에서 2액 노즐 분무 시스템을 사용하여 분무했다. 분무된 소적을 5 내지 10℃의 온도에서 분사 챔버 내로의 공기 공급을 사용하여 냉각시키고, 고형 입자를 사이클론 분리기에 수집했다. 상기 지질 코팅된 피모벤단은 90㎛의 평균 입자 크기를 갖는 구형 입자를 포함했다.
실시예 2 - 피모벤단의 지질 코팅
Gelucire 50/13(4.5kg) 및 PEG 6000(13.5kg)을 90℃의 온도로 상승시키면서 스테인리스강 용기 중에 용융시켰다. 여기에 <20㎛의 입자 크기를 갖는 피모벤단(2kg)을 첨가했다. 상기 용융된 분산물을 고전단 혼합시켜, 균질한 현탁액을 얻고, 이 혼합물을 실시예 1에서와 같이 분사 냉각시켜, 유사한 입자 크기 및 형태를 갖는 지질 코팅된 생성물을 제공했다. 예를 들어, D50 값이 각각 118㎛, 136㎛ 및 166㎛인 3개의 상이한 배치를 제조했다.
실시예 3 - 정제 제형
Gelucire 50/13 및 PEG 6000을 포함하는 캐리어 매트릭스 내로 매립된 피모벤단을, 회전식 블렌더에서 돼지 간향, 효모 분말 및 추가의 부형제와 블렌드했다. 생성된 혼합물을 적절한 타정기 및 적절한 펀치를 사용하여 정제로 압축했다.
Figure pct00001
실시예 4 - 정제 제형
Gelucire 50/13로 코팅된 피모벤단, 푸로세미드 및 부형제를 회전식 블렌더에서 블렌드한 후, 상기 블렌드를 적절한 타정기 및 적절한 펀치를 사용하여 정제로 압축했다.
Figure pct00002
실시예 5 - 정제 제형
회전식 블렌더에서, 실시예 2에 따라 제조된 지질 매립된 피모벤단 입자를, 지질 코팅된 베나제프릴, 디스테아르산 글리세롤을 포함하는 캐리어 매트릭스 중에 매립된 입자, 효모 분말, 합성 간향 및 추가의 부형제와 블렌드한 후, 생성된 혼합물을 적절한 타정기를 사용하여 정제로 압축했다.
Figure pct00003
실시예 6 - 시험관내 용해
피모벤단의 흡수는, 위장관에 존재하는 다양한 pH 조건에서의 활성 물질의 용해율에 매우 따른다. 5mg 활성 물질을 함유하는 본 발명의 실시예 3에 따라 제조된 정제, 및 상업적으로 구매 가능한 5mg 활성 물질을 함유하는 추어블정으로부터의 피모벤단 용해 프로파일들을 위장관에 존재하는 상이한 pH 조건에서 비교했다. 결과는 도 1 내지 3에 도시한다. 이들 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 정제 제형으로부터의 피모벤단의 용해율은 시험된 각각의 pH에서 신속하고 상당했다. pH 1.2에서의 본 발명에 따른 제형 및 상업적으로 구매 가능한 추어블정으로부터의 용해 속도 및 용해율은 실질적으로 동일했다. 하지만, pH 4.5 및 7.5에서 활성 물질의 용해는, 참조 제품에 비해 본 발명에 따른 정제 제형에서 보다 빠르며, 보다 꽤 많다. 이러한 결과는, 본 발명에 따라 제조된 정제 제형은, 상업적으로 구매 가능한 제품 중에 상당한 양으로 존재하는 어떠한 유기 카복실산도 포함하지 않고, 상당한 pH 변동이 존재하더라도, 위장관에 존재하는 모든 조건에서 피모벤단의 매우 만족스러운 용해를 보장하는 것을 명확하게 입증한다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
실시예 7 - 시험관내 용해
실시예 5에 따라 제조되었으며, 피모벤단 2.5mg 및 베나제프릴 5mg을 함유하는 정제로부터의 피모벤단과 베나제프릴의 용해 프로파일을, pH 1.2, 4.5 및 7.5 완충제 중에서 상업적으로 구매 가능한 추어블정 제형과 비교했다. 본 연구로부터 얻어진 결과는, 지질 매립된 형태의 상기 활성 물질 둘 다를 함유하는 제형으로부터의 피모벤단 및 베나제프릴의 용해는, 단 하나의 활성 물질, 즉 피모벤단 또는 베나제프릴을 함유하는 상응하는 상업적인 제형보다 느리며, 용해 45분에서의 활성 화합물 둘 다의 용해율은, 병용물로부터의 용해율이 개의 위장관에 존재하는 각각의 pH 조건에서의 상업적인 단일 제형의 용해율보다 높다는 것을 입증한다.
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
실시예 8 - 식미 (수용) 시험(palatability (acceptance) test)
상이한 견종 및 연령의 30마리의 수컷 및 암컷 개를 보호된 환경(shleterd environment)에서 시험했다. 시험하는 사람은, 동물의 체중에 따라 조정된 본 발명의 실시예 3에 따라 제조된 단일 일일 용량의 정제 제형을 3일간 각각의 개에게 제공했다. 본 발명의 정제 제형의 경우, 우선, 상기 제형을 30초간 손으로 제공했다. 개가 제형을 섭취하지 않는 경우, 상기 개의 빈 밥그릇에 제공했다. 상기 개는 상기 제형을 30초간 재차 섭취해야만 했다. 상기 언급된 것들 중 하나가 개가 상기 정제를 자진해서 먹게 하는 경우, 이를 제형의 수용 또는 자발적인 섭취로 평가했다. 개가 상기 정제를 뱉는 경우, 불수용으로 기록했다. 자발적인 섭취는 90회(즉, 30마리의 동물에게 3일간 제공한 경우)의 시험 가능한 기회 중 82회로 관찰됐다. 이는 91.1%의 수용률에 필적한다.
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Claims (15)

  1. 캐리어 매트릭스(carrier matrix)로 코팅된 미립자 형태의 피모벤단을 포함하는 조성물로서, 상기 캐리어 매트릭스는 다음 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 캐리어로 필수적으로 구성되는, 조성물.
    (a) 폴리글리콜화 글리세라이드,
    (b) 폴리에틸렌 글리콜(PEG),
  2. 제1항에 있어서, 상기 캐리어 매트릭스로의 코팅이, pH 조건에 상관 없이 피모벤단의 신속하고 상당한 용해(substantial dissolution)를 보장하는 역할을 하는, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 캐리어 매트릭스가
    (a) 스테아로일 마크로골-32 글리세라이드 및 (b) 폴리에틸렌 글리콜 6000 둘 다를 필수적으로 포함하고; 상기 캐리어 매트릭스가 바람직하게는 스테아로일 마크로골-32 글리세라이드와 폴리에틸렌 글리콜 6000의 혼합물인, 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 스테아로일 마크로골-32 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜 6000이 서로 독립적으로, 상기 조성물의 캐리어 매트릭스 성분의 10 내지 100중량%, 바람직하게는 상기 조성물의 캐리어 매트릭스 성분의 20 내지 75중량%, 보다 바람직하게는 상기 조성물의 캐리어 매트릭스 성분의 20 내지 50중량%를 구성하는 양으로 존재하는, 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅된 입자, 즉 캐리어 매트릭스로 코팅된 미립자 형태의 피모벤단의 중간 입자 크기 분포 값(D50 값)은, 500㎛ 미만, 바람직하게는 300㎛ 미만, 보다 바람직하게는 250㎛ 미만, 보다 바람직하게는 200㎛ 미만이며, 바람직하게는 상기 코팅된 입자는 구형 형태인, 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅된 입자 중 상기 피모벤단 함량이 1 내지 80중량%, 바람직하게는 5 내지 30중량%, 보다 바람직하게는 10 내지 20중량%의 범위인, 조성물.
  7. (a) 미립자 피모벤단을 용융된 캐리어 매트릭스 중에 분산시키는 단계,
    (b) 상기 단계 (a)에서 얻어진 분산물을 분무(atomising)하는 단계, 및
    (c) 상기 코팅된 입자를 냉각 및 수집하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서,
    (a) 분산물, 바람직하게는 균질 현탁액을 얻기 위해 통상적인 분산 기술, 예를 들어 고전단 믹서의 사용에 의해, 바람직하게는 20㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는, 미립자 피모벤단을, 용융된 캐리어 매트릭스, 예를 들어 폴리글리콜화 글리세라이드, 바람직하게는 스테아로일 마크로골-32 글리세라이드, 보다 바람직하게는 Gelucire 50/13, 및/또는, 바람직하게는 1,500 내지 20,000g/mol의 평균 분자량, 보다 바람직하게는 4,000 내지 6000g/mol의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 가장 바람직하게는 PEG 6000 중에 분산시키는 단계(여기서 상기 캐리어 매트릭스는 바람직하게는 40 내지 80℃, 보다 바람직하게는 50 내지 70℃의 융점을 갖는다);
    (b) 상기 단계 (a)에서 얻어진 분산물을, 통상적인 분무기(atomizer), 예를 들어, 바람직하게는 표준 분사 응결(congealing)/냉각 장치에 장착된 회전식 분무기, 압력 또는 공압 노즐 및/또는 음파 노즐을 사용하여, 보다 바람직하게는, 1 내지 10bar, 바람직하게는 2 내지 8bar, 보다 바람직하게는 3 내지 6bar의 분무 기체 압력을 사용하는, 표준 분사 응결/냉각 장치에 장착된 2액 압력 또는 공압 노즐 분무 시스템을 사용하여 분무하는 단계; 및
    (c) 통상적인 냉각 및 수집 기술에 의해, 예를 들어, 바람직하게는 0 내지 30℃, 보다 바람직하게는 3 내지 15℃, 보다 바람직하게는 5 내지 15℃, 가장 바람직하게는 4 내지 8℃의 온도의, 냉기 또는 불활성 기체, 예를 들어 무수 질소의 스트림을 상기 분사 장치에 적용하고, 상기 코팅된 입자들을 바람직하게는 사이클론 분리기 또는 백 필터 내에 수집함에 의해, 상기 코팅된 입자를 냉각 및 수집하는 단계를 포함하는, 조성물의 제조방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있는, 캐리어 매트릭스로 코팅된 미립자 형태의 피모벤단을 포함하는 조성물.
  10. 제1항 내지 제6항 및 제9항 중 어느 한 항에 기재된 조성물의 수의학적 유효량, 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 부형제, 및 임의로, 안지오텐신 효소(ACE) 억제제, 알도스테론 길항제 및/또는 고리 이뇨제의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 활성 성분의 수의학적 유효량을 포함하는, 온혈 동물, 바람직하게는 반려 동물, 특히 개에게 구강 투여하기 위한 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 안지오텐신 효소(ACE) 억제제, 알도스테론 길항제 및/또는 고리 이뇨제의 그룹으로부터 선택되는 상기 임의의 하나 이상의 추가의 활성 성분이 서로 독립적으로, 바람직하게는 캐리어 매트릭스 내로 매립된, 유리 형태 또는 생리학적으로 허용되는 염의 형태의 베나제프릴, 스피로놀락톤, 푸로세마이드 및/또는 이들의 유도체이며; 바람직하게는 상기 임의의 하나 이상의 추가의 활성 성분은, 바람직하게는 캐리어 매트릭스 내로 매립된, 유리 형태 또는 생리학적으로 허용되는 염의 형태의 베나제프릴인, 약제학적 조성물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 정제 형태인, 약제학적 조성물.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전체 약제학적 조성물의 중량을 기준으로 하여 0.01 내지 10중량% 범위, 바람직하게는 상기 전체 약제학적 조성물의 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 1.0중량% 범위의 피모벤단을 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임의의 하나 이상의 추가의 활성 성분이 서로 독립적으로, 상기 전체 약제학적 조성물의 중량을 기준으로 하여 0.01 내지 50중량% 범위, 바람직하게는 상기 전체 약제학적 조성물의 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 20중량% 범위로 상기 조성물 중에 존재하는, 약제학적 조성물.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 동물의 위장관 환경(들)에 존재하는 모든 pH 조건에서 관련 약물 형태들보다 더 상당한 피모벤단의 용해를 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
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