EA034054B1 - Улучшенные фармацевтические композиции пимобендана - Google Patents

Улучшенные фармацевтические композиции пимобендана Download PDF

Info

Publication number
EA034054B1
EA034054B1 EA201600438A EA201600438A EA034054B1 EA 034054 B1 EA034054 B1 EA 034054B1 EA 201600438 A EA201600438 A EA 201600438A EA 201600438 A EA201600438 A EA 201600438A EA 034054 B1 EA034054 B1 EA 034054B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pimobendan
pharmaceutical composition
carrier
matrix
composition according
Prior art date
Application number
EA201600438A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201600438A1 (ru
Inventor
Петер Лацаи
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх
Publication of EA201600438A1 publication Critical patent/EA201600438A1/ru
Publication of EA034054B1 publication Critical patent/EA034054B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической композиции, которая включает пимобендан в форме частиц, покрытых матрицей носителя, где матрица носителя включает смесь фармацевтически приемлемых носителей, выбранных из (a) полигликозилированных глицеридов и (b) полиэтиленгликолей (ПЭГи), где цельная оболочка матрицы носителя служит для обеспечения быстрого растворения и, таким образом, для надежного поглощения активного вещества при любых условиях pH, которые представлены в желудочно-кишечном тракте. Также настоящее изобретение относится к способу получения такой композиции с использованием технологии распылительной кристаллизации и включения полученных покрытых частиц пимобендана в состав фармацевтической композиции для перорального введения теплокровным животным, например, в форме таблеток.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к области медицины, в частности к области ветеринарной медицины. Изобретение относится к усовершенствованиям рецептур для перорального применения ингибитора фосфодиэстеразы пимобендана, предназначенного для лечения застойной сердечной недостаточности, которая возникает по причине недостаточности сердечного клапана или дилатационной кардиомиопатии, и способам получения рецептур.
Информация уровня техники
Пимобендан (4,5-дигидро-6-(2-(4-метоксифенил)-1И-бензимидазол-5-ил)-5-метил-3(2Н))-пиридазинон) представляет собой производное бензимидазолпиридазона, который был описан в ЕР 0008391 как вещество, имеющее кардиотоническую, гипотензивную и антитромботическую активности.
ЕР 0439030 сообщает о низкой растворимости пимобендана в водной среде, которая характеризуется высокой зависимостью от рН. В зависимости от применяемой буферной системы приблизительно от 100 до 300 мг/л растворяется при рН в пределах 1 и 3, но при рН 5 только приблизительно 1 мг/л растворяется в воде. У людей это явление приводит к сильным колебаниям концентраций в крови, которые, как правило, слишком низкие. Эти неудовлетворительные характеристики поглощения объяснялись высокой зависимостью растворимости пимобендана от рН в водной среде и изменчивыми условиями рН в желудочно-кишечном тракте исследуемых субъектов. В соответствии с данным патентом низкая растворимость и высокая зависимость растворимости пимобендана от рН может быть преодолена с помощью использования однородной сухой смеси порошкообразного пимобендана и порошкообразной лимонной кислоты, где указанная выше смесь состоит не более чем приблизительно из одной части по весу пимобендана на не менее чем приблизительно пять частей по весу лимонной кислоты и фармацевтически активных носителей. Указанная смесь заключается в капсулы или подвергается прессованию в таблетки для перорального применения. Считается, что подверженные сильному изменению концентрации в крови могут быть предотвращены с помощью кислотной микросферы, которая возникает в результате растворения лимонной кислоты и образуются вокруг частиц пимобендана. Указанная микросфера всегда является кислотной и обеспечивает надежное, практически не зависящее от рН растворение и поглощение пимобендана.
WO 2005/084647 относится к новой твердой композиции, которая включает пимобендан, который является гомогенно диспергированным в поливалентной кислоте, выбранной из группы, которая состоит из лимонной кислоты, уксусной кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты или ее ангидрида, и вкусоароматического вещества. В соответствии с указанной выше публикацией большое количество лимонной кислоты и ее кислый привкус нелегко переносится большинством животных. Таким образом, эти рецептуры должны быть насильственно скормлены животным или должны быть перемешаны с едой до их применения. В соответствии с WO 2005/084647 эти трудности могут быть преодолены с помощью применения этой новой композиции предпочтительно в форме таблеток. Наиболее предпочтительной является таблетка, характеризующаяся тем, что такая таблетка включает 1,25, 2,5, 5 или 10 мг пимобендана и дополнительно включает лимонную кислоту предпочтительно в количестве 50 мг/г твердой композиции, искусственную ароматическую добавку со вкусом говядины и фармацевтически приемлемые наполнители.
WO 2010/055119 раскрывает новую композицию, которая включает пимобендан и органические карбоновые кислоты, где единственной карбоновой кислотой является янтарная кислота, а весовое соотношение янтарной кислоты к пимобендану равно как минимум 11:1.
WO 2010/010257 относится к использованию композиции покрытия для применения твердой ветеринарной фармацевтической композиции, содержащей пимобендан, при использовании способа нанесения напыления, которое состоит из порошка усиливающего аппетит вещества, связующего вещества и растворителя.
ЕР 2338493 обеспечивает новые кристаллические формы пимобендана, характеристики растворение которых такие, что добавление органической кислоты или ангидрида, таким образом, не является необходимым для обеспечения достаточного растворения вещества.
В соответствии со своими биофармацевтическими свойствами пимобендан может быть отнесен к классу IV в Биофармацевтической системе классификации (БСК). Это означает, что он проявляет проблемные молекулярные характеристики такие, как низкая растворимость и низкая всасываемость; оба свойства рассматриваются как таковые, которые ограничивают скорость поглощения. Несмотря на это характеристики недостаточного поглощения пимобендана могут быть объяснены, в первую очередь, высокой зависимостью растворяемости от рН в водной среде и варьирующими условиями рН в желудочнокишечном тракте у животных, которых подвергают лечению. Является известным, что даже рН желудочного сока может колебаться в относительно широком диапазоне, а именно между 1 и 5, в зависимости от присутствия пищи. Было обнаружено, что при голодании значение рН в желудке у собак колеблется от 0,9 до 2,5 в то время как значение рН желудка может проявлять повышение рН на 2-3 единицы в первый час после приема пищи. Также кишечные соки характеризуются варьирующими условиями рН, которые находятся в пределах от 3 до 7,5.
В соответствии с данным уровнем техники недостаточное поглощение пимобендана вследствие вы- 1 034054 сокой зависимости его растворения от рН предотвращается с помощью одновременного применения большого количества органической кислоты в композиции или путем использования другой кристаллической формы (полиморфной формы) данного вещества.
Целью данного изобретения является, таким образом, обеспечение улучшенной композиции пимобендана, которая преодолевает ограничения известного уровня техники.
Краткое изложение сущности изобретения
Неожиданно автор изобретения преуспел в преодолении высокой зависимости растворения пимобендана от рН и в получении весьма удовлетворительного уровня растворения при любых условиях рН, которые встречаются в желудочно-кишечном тракте, и, таким образом, в достаточном поглощении даже при значительных колебаниях значения рН в желудочно-кишечном тракте без использования органической карбоновой кислоты или путем модификации кристаллической формы вещества, но с помощью применения способа помещения в липиды (липидного покрытия). Помещенные в липиды частицы пимобендана получают с помощью технологии распылительной кристаллизации, например, так, как описано в US 4865851. Распылительная кристаллизация (также известная как охлаждение распылением) представляет собой один из способов, который применяется для получения микрочастиц или, в частности, микросфер. Они представляют собой твердые сферические частиц, имеющие приблизительный размер в пределах микрометра, в которых лекарственный препарат равномерно распределяется по всему объему частиц. Помещенные в липиды частицы проявляют быстрое и существенное растворение пимобендана из пероральной композиции при любом значении рН, которое встречается в желудочно-кишечном тракте у животных, которые подвергаются лечению, обеспечивая достаточное поглощение лекарственного препарата вне зависимости от весьма вариабельных условий рН. Технология распылительной кристаллизации, разработанная для получения помещенных в липиды частиц, является быстрой, недорогой и может быть легко масштабирована. Она является экологически чистой, поскольку не требует применения растворителя в композиции или в процессе производства. При использовании помещенных в липиды частиц стало возможным создавать пероральные рецептуры пимобендана с приятным вкусом, которые быстро и существенно растворяются при всех условиях рН, которые представляют микросреду(ы) желудочнокишечного тракта, без включения каких-либо кислотных соединений.
Задача данного изобретения была неожиданно решена с помощью обеспечения фармацевтической композиции, которая включает пимобендан в форме частиц, покрытых матрицей носителя, где матрица носителя включает смесь фармацевтически приемлемых носителей, выбранных из следующих групп (а) и (b):
(a) полигликозилированные глицериды, (b) полиэтиленгликоли (ПЭГи), где полигликозилированные глицериды выбраны из группы, состоящей из лауроил макроголглицеридов или стеароил макроголглицеридов, и где полиэтиленгликоли (ПЭГи) выбраны из группы, состоящей из полиэтиленгликолей, имеющих средний молекулярный вес от 4000 до 6000 г/моль.
В другом аспекте задача настоящего изобретения была неожиданно решена с помощью обеспечения композиции, которая включает пимобендан в форме частиц, покрытых матрицей носителя, где покрытие матрицы носителя служит для обеспечения быстрого и существенного растворения пимобендана вне зависимости от условий рН.
В еще одном другом аспекте задача данного изобретения была неожиданно решена с помощью обеспечения процесса получения композиции, как было раскрыто в данном документе, который включает:
(а) диспергирование пимобендана в форме частиц в расплавленной матрице носителя, (б) распыление дисперсии, полученной на этапе (а), и (в) охлаждение и сбор покрытых частиц.
В еще одном другом аспекте задача данного изобретения была неожиданно решена с помощью обеспечения композиции, которая включает пимобендан в форме частиц, покрытых матрицей носителя, получаемой при использовании способов для получения композиции, как было раскрыто в данном документе.
В еще одном аспекте задача данного изобретения была неожиданно решена с помощью обеспечения фармацевтической композиции для перорального введения теплокровным животным, предпочтительно для домашних животных, в частности собак, включающей ветеринарно эффективное количество композиции, как было раскрыто в данном документе, одно или более физиологически приемлемое вспомогательное вещество, и необязательно, ветеринарно эффективное количество одного или более действующих веществ, выбранных из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистов альдостерона и/или петлевых диуретиков.
При применении фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением низкая растворимость и высокая зависимость растворимости пимобендана от рН может быть преодолена без совместного применения большого количества органической кислоты или использования другой кристаллической формы (полиморфной формы) данного вещества, как было продемонстрировано быстрым и существенным растворением активного вещества при любом значении рН, которое представляет мик- 2 034054 росреду(ы) желудочно-кишечного тракта. Практически независимое от рН растворения обеспечивает достаточное поглощение даже при варьирующих условиях рН у субъектов, которые подвергаются лечению.
Подробное описание сущности изобретения
Перед тем как воплощения данного изобретения будут описаны подробно, следует отметить, что форма единственного числа, как используется в данном документе и в прилагаемой формуле изобретения, включает ссылку на форму множественного числа, если только контекст четко не указывает на иное.
Если не указано иное, то все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют такое же значения, какое традиционно является известным среднему специалисту в данной области техники, к которой это изобретение относится. Все приведенные диапазоны и значения могут варьировать в диапазоне от 1 до 5%, если только не указано иное или иное не известно среднему специалисту в данной области техники, таким образом, термин приблизительно обычно упускается из описания и формулы изобретения. Несмотря на то, что любые способы и вещества, подобные или эквивалентные тем, которые описаны в данном документе, могут быть использованы на практике или в тестировании данного изобретения, предпочтительные способы, устройства и вещества будут далее описаны. Все указанные публикации в данном документе включены в данный документ в качестве ссылки с целью описания и раскрытия веществ, вспомогательных веществ, носителей и методик, как указано в публикациях, что может быть использовано в связи с данным изобретением. Ничего в данном документе не может быть истолковано как признание того, что данное изобретение не предоставляет право предшествовать такому раскрытию на основании более раннего изобретения.
В одном аспекте задача данного изобретения была неожиданно решена с помощью способа получения композиции, как раскрыто в данном документе, который включает:
(а) диспергирование пимобендана в форме частиц предпочтительно со средним значением размера частиц меньше чем 20 мкм в расплавленной матрице носителя, включающей полигликозилированные глицериды, предпочтительно стеароил макрогол-32 глицериды, более предпочтительно Gelucire 50/13, и полиэтиленгликоли предпочтительно со средним молекулярным весом от 4000 до 6000 г/моль, наиболее предпочтительно ПЭГ 6000, где матрица носителя предпочтительно имеет точку плавления от 40 до 80°C, более предпочтительно от 50 до 70°C путем использования обычных методик диспергирования, таких как использование мешалки с большими сдвиговыми усилиями, для получения дисперсии, предпочтительно гомогенной суспензии;
(б) распыление дисперсии, полученной на стадии (а), путем применения традиционных распылителей, таких как центробежные распылители, форсунки высокого давления или пневматические форсунки и/или звуковые сопла, предпочтительно установленные в стандартное оборудование для распылительного отверждения/охлаждения, более предпочтительно при использовании системы распыления на основе сопла давления двух жидкостей или пневматического сопла, установленного на стандартное оборудование для распылительного отверждения/охлаждения, при давлении газа-вытеснителя от 1 до 10 бар, предпочтительно от 2 до 8 бар и более предпочтительно от 3 до 6 бар; и (в) охлаждение и сбор покрытых частиц путем использования традиционных методик охлаждения и сбора, таких как применение потока холодного воздуха или инертного газа, такого как сухой азот, предпочтительно при температуре от 0 до 30°C, более предпочтительно при температуре от 3 до 15°C, даже более предпочтительно при температуре от 5 до 15°C, наиболее предпочтительно при температуре от 4 до 8°C, к оборудованию для распыления и сбора частиц, предпочтительно в циклонном сепараторе или рукавном фильтре.
В соответствии с дополнительным аспектом задача данного изобретения была неожиданно решена с помощью обеспечения композиции, которая включает частицы пимобендана с цельной оболочкой матрицы носителя, где матрица носителя включает смесь фармацевтически приемлемых носителей, выбранных из (а) полигликозилированных глицеридов и (b) полиэтиленгликолей (ПЭГи), и где пимобендан в композиции или подобные ему лекарственные средства демонстрируют стремительное и полное (быстрое и существенное) растворения при всех условиях рН, которые представляют микросреду(ы) желудочно-кишечного тракта животных, которые подвергаются лечению.
В соответствии с дополнительным аспектом данное изобретение обеспечивает фармацевтические композиции для перорального введения для домашних животных, в частности для собак, которые включают покрытые приемлемым материалом носителя частицы пимобендана.
В соответствии еще с одним дополнительным аспектом данное изобретение предоставляет способ обеспечения надежного, быстрого и существенного растворения пимобендана при всех условиях рН, которые представляют микросреду(ы) желудочно-кишечного тракта животных, которых подвергаются лечению, который включает покрытие пимобендана приемлемым носителем и включение таких покрытых частиц в пероральную композицию, например таблетки.
Для эффективного преодоления высокой зависимости растворения пимобендана от рН и обеспечения покрытых частиц, которые демонстрируют быстрое и существенное растворения при всех условиях рН, которые представлены в желудочно-кишечном тракте собак, со средним значением диаметра покрытых частиц пимобендана предпочтительно равным менее чем 50 мкм.
- 3 034054
Точка плавления носителя должна быть достаточно высокой, чтобы предотвратить плавление покрытых частиц в ротовой полости, но и не очень высокой для того, чтобы пимобендан сам по себе не плавился и/или не подвергался химической деградации во время процесса покрытия. Таким образом, носитель или смесь носителей, используемая как матрикс носителя в данном изобретении, будет иметь точку плавления от 40 до 80°C и предпочтительно от 50 до 70°C.
Приемлемые носители для покрытия пимобендана выбираются из полигликозилированных глицеридов и полиэтиленгликолей.
Полигликозилированные глицериды представляют собой смеси глицеридов жирных кислот и сложных эфиров полиоксиэтилена с жирными кислотами. В этих смесях жирные кислоты являются насыщенными или ненасыщенными, а глицериды являются моно-, ди- или триглицеридами или смесями таковых в любых соотношениях. Примеры подходящих полигликозилированных глицеридов включают, но не ограничиваются такими, как лауроил макроголглицериды или стеароил макроголглицериды.
В особой группе композиций полигликозилированные глицериды, содержащиеся в матриксе носителя, имеют значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) больше чем 10. В дополнительной особой группе композиций полигликозилированные глицериды, содержащиеся в матриксе носителя, являются диспергируемыми в воде. В дополнительной особой группе композиций полигликозилированные глицериды представляют собой стеароил макроголглицериды. В еще одной дополнительной особой группе композиций полигликозилированные глицериды являются стеароил макрогол-32 глицеридами (например, Gelucire 50/13). Стеароил макрогол-32 глицериды являются полутвердыми/твердыми при комнатной температуре, имея точку плавления 50°C.
Полиэтиленгликоли USP (ПЭГи), также известные как макроголы, представляют собой гидрофильные полимеры оксиэтилена. ПЭГ и, имеющие средний молекулярный более 900 г/моль, в основном являются полутвердыми или твердыми при температуре окружающей среды. Подходящий средний диапазон молекулярного веса для ПЭГов равен от 1500 до 20000 г/моль. Приемлемые коммерчески доступные продукты включают, но не ограничиваются таковыми, как ПЭГ 1500, ПЭГ 4000 и ПЭГ 6000. В соответствии с данным изобретением ПЭГ(и), присутствующий(е) в матрице носителя, имеет(ют) диапазон среднего молекулярного веса от 4000 до 6000 г/моль. В дополнительной особой группе композиций данного воплощения ПЭГ имеет средний молекулярный вес, равный приблизительно 6000 г/моль.
В соответствии с данным изобретением матрица носителя, которая используется для покрытия пимобендана, состоит из фармацевтически приемлемых носителей, выбранных из полигликозилированных глицеридов и полиэтиленгликолей. Предпочтительно полигликозилированный глицерид представляет собой лауроил макроголглицериды или стеароил макроголглицериды, в частности стеароил макрогол-32 глицериды. Предпочтительно полиэтиленгликоль представляет собой ПЭГ 6000.
В дополнительном воплощении данного изобретения матрица носителя содержит смесь по крайней мере одного полигликозилированного глицерида и по крайней мере одного полиэтиленгликоля. Предпочтительные полигликозилированные глицериды, представляющие собой стеароил макрогол-32 глицериды, присутствуют в количестве, которое составляет 10-100 вес.% компонента матрицы носителя в композиции, и особенно предпочтительно составляет 20-50 вес.% компонента матрицы носителя в композиции. Предпочтительные полиэтиленгликоли имеют средний молекулярный вес от 4000 до 6000 г/моль, а подходящий ПЭГ присутствует в количестве, которое составляет 10-100 вес.% компонента матрицы носителя в композиции и предпочтительно 30-80 вес.% компонента матрицы носителя в композиции. Предпочтительно, когда только один полигликозилированный глицерид и один полиэтиленгликоль присутствуют в этом воплощении.
Особенно предпочтительно, если полигликозилированный глицерид относится к стеароил макрогол-32 глицеридам, а ПЭГ имеет средний молекулярный вес 6000 г/моль. Предпочтительно, когда стеароил макрогол-32 глицериды и полиэтиленгликоль 6000 независимо друг от друга присутствуют в количествах, которые составляют от 10 до 100 вес.% компонента матрицы носителя в композиции, предпочтительно от 20 до 75 вес.% компонента матрицы носителя в композиции, более предпочтительно от 20 до 50 вес.% компонента матрицы носителя в композиции.
Покрытые частицы в соответствии с данным изобретением могут содержать от 1 до 80%, предпочтительно от 5 до 30%, более предпочтительно от 10 до 20% пимобендана на основе весового соотношения (вес./вес.).
Покрытые частицы в соответствии с данным изобретением характеризуются срединным значением (D50) для распределения размеров частиц, которое равно, в общем случае, менее 500 мкм, предпочтительно менее 300 мкм, более предпочтительно менее 250 мкм и даже более предпочтительно менее 200 мкм. Контроль размера частиц является необходимым для обеспечения уверенности в том, что растворение пимобендана из последующего рецептированного продукта будет быстрым и существенным при всех условиях рН, которые представлены в желудочно-кишечном тракте животных, которые подвергаются лечению. Покрытые частицы, имеющие значение D50 менее чем 200 мкм, являются предпочтительными в связи с этим. Значение D50 представляет собой медиану для размера частицы при данном распределении размеров частиц, т.е. значение размера частиц, по сравнению с которым 50% всех частиц являются меньшими. Например, значение D50, равное 200 мкм означает, что 50% всех частиц имеют
- 4 034054 размер менее 200 мкм.
Покрытые частицы в соответствии с данным изобретением могут быть получены с помощью распыления дисперсии пимобендана в расплавленной матрице носителя и охлаждения частиц, полученных в соответствии с данным изобретением, и такой процесс составляет дополнительный аспект данного изобретения. Дисперсия может быть получена путем добавления пимобендана в форме частиц к расплавленному носителю или смеси носителей или, альтернативно, путем смешивания ингредиентов дисперсии вместе в твердой форме и расплавления матрицы носителя. Пимобендан в форме частиц может быть диспергирован в расплавленной матрице носителя при использовании обычных методик, например, при использовании мешалки с большими сдвиговыми усилиями. В общем случае температура расплавленной матрицы носителя должна быть на 20-40°C выше чем его точка плавления. В общем случае носитель или смесь носителей, которая используются для покрытия частиц пимобендана, должна иметь точку плавления в пределах диапазона от 40 до 80°C, предпочтительно от 50 до 70°C, а температура расплавленной матрицы носителя будет на 20-40°C выше, чем его точка плавления. Методики распыления, которые могут быть применены, включают использование обычных распылителей, таких как центробежные распылители, форсунки высокого давления и звуковые сопла. Использование системы распыления на основе сопла давления двух жидкостей, установленного на стандартное оборудование для распылительного отверждения/охлаждения, является, в частности, особо приемлемым.
В процессе распыления расплавленная дисперсия будет в основном подаваться в форсунку распылителя при температуре в диапазоне от 70 до 100°C, предпочтительно от 75 до 95°C, более предпочтительно от 75 до 90°C, где точная температура зависит от конкретной используемой матрицы носителя. Газ-вытеснитель, который подается на форсунку, может представлять собой воздух или инертный газ, такой как азот. Давление газа-вытеснителя равно от 1 до 10 бар, предпочтительно от 2 до 8 бар и более предпочтительно от 3 до 6 бар. Давление распыления желательно находится под контролем для того, чтобы получить частицы предпочтительного размера.
Покрытые частицы могут быть кристаллизованы и собраны с помощью обычных методик. Покрытые частицы могут быть приемлемым образом подвергаться кристаллизации путем применения потока холодного воздуха или сухого азота к камере распыления при температуре от 0 до 30°C, предпочтительно 3 до 15°C, более предпочтительно от 5 до 15°C, наиболее предпочтительно от 4 до 8°C. Покрытые частицы собирают как свободнотекучий порошок при использовании либо циклонного сепаратора, или рукавного фильтра. Покрытые частицы имеют сферическую форму и значение D50 менее 500 мкм, предпочтительно менее 300 мкм, более предпочтительно менее 250 мкм и даже более предпочтительно менее 200 мкм.
Покрытые частицы в соответствии с данным изобретением могут быть включены в фармацевтическую композицию для перорального применения при использовании дополнительных фармакологически активных ингредиентов, и/или физиологически приемлемых носителей, и/или вспомогательных веществ.
Композиции в соответствии с данным изобретением могут, например, включать таблетки, гранулы, порошки, суспензии, пероральные мази и гели. Таблетки, включая жевательные таблетки, в частности, представляют собой предпочтительную лекарственную форму.
Соответственно данное изобретение также относится к пероральной композиции пимобендана, предпочтительно таблетки, которая включает ветеринарно эффективное количество пимобендана в качестве активного вещества в форме покрытых частиц и физиологически приемлемые вспомогательные вещества.
Количество пимобендана в пероральной композиции предпочтительно находится в диапазоне от 0,01 до 10 вес.%, более предпочтительно от 0,5 до 1,0 вес.% из расчета на всю композицию.
Пероральные композиции пимобендана в соответствии с данным изобретением могут также включать ветеринарно эффективные количества дополнительных активных ингредиентов, которые могут быть выбраны из ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистов альдостерона и/или петлевых диуретиков. Не ограничивающие примеры активных веществ, которые могут быть использованы в комбинации с покрытыми частицами пимобендана в соответствии с данным изобретением представляют собой беназеприл (ХРС № 86541-75-5), спиролактон (ХРС № 52-01-7) и/или фуросемид (ХРС № 54-31-9), все независимо друг от друга в свободной форме или в форме физиологически приемлемой соли, которая предпочтительно является помещенной в (липидную) матрицу носителя. Эти дополнительные активные вещества могут также быть добавлены к пероральной композиции пимобендана в форме покрытых частиц, полученных с помощью использования методики распылительной кристаллизации, т.е. частиц, покрытых (липидной) матрицей носителя. Предпочтительно пероральные композиции пимобендана в соответствии с данным изобретением также состоят из ветеринарно эффективных количеств беназеприла в свободной форме или в форме физиологически приемлемой соли, которая предпочтительно является помещенной в матрицу носителя. Дополнительные активные вещества могут присутствовать в пероральной композиции данного изобретения в количестве от 0,01 до 50 вес.%, предпочтительно от 0,1 до 20 вес.% из расчета на общий вес всей(х) композиции/композиций.
Пероральные композиции пимобендана могут быть рецептированы при использовании традицион
- 5 034054 ных фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Таким образом, например, таблетки могут быть получены при использовании связующих агентов (например, предварительно желатинизированного крахмала, поливинилпирролидона или гидроксипропилметилцеллюлозы), наполнителей (например, лактозы, микрокристаллической целлюлозы или гидрофосфата кальция), лубрикантов (например, стеарата магния, талька или коллоидной окиси кремния), разрыхлителей (например, крахмала или карбоксиметилкрахмала натрия) или увлажняющих агентов (например, лаурилсульфата натрия). Композиция таблетки в соответствии с данным изобретением, в дополнение, содержит одно или более привлекательных физиологически приемлемых натуральных или синтетических ароматизаторов. Предпочтительные вкусовые добавки представляют собой искусственную ароматическую добавку со вкусом говядины, печеночный порошок и пивные дрожжи. Вкусовые добавки присутствуют предпочтительно в композиции таблетки данного изобретения в пределах от 1,0 до 60 вес.%, более предпочтительно от 5,0 до 30 вес.% из расчета на общий вес всей(х) композиции/композиций.
Композиция пероральной мази или геля в соответствии с данным изобретением может содержать фармакологически приемлемые вспомогательные вещества, например загустители (например, ксантановую камедь, поливинилпирролидон, полиакрилаты, такие как карбополы, кукурузный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, диоксид кремния или их комбинации), увлажняющие вещества (например, глицерин), консерванты (например, бензиловый спирт, бензойная кислота, эфиры бензойной кислоты или п-гидроксибензоаты, агенты для регуляции рН (основания или кислоты), связующие вещества, наполнители, поверхностно-активные или диспергирующие агенты. Вышеуказанные фармакологически приемлемые вспомогательные вещества являются известными среднему специалисту в области техники ветеринарных композиций. Композиция пероральной мази или геля в соответствии с данным изобретением также содержит ветеринарно приемлемые привлекательные ароматизаторы. Подходящие вкусовые добавки в составе композиций данного изобретения представляют собой, например, искусственную ароматическую добавку со вкусом говядины, пищевые экстракты, такие как высушенная печень или солодовый экстракт, и ароматические добавки с запахом меда.
Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть получены в соответствии с традиционными методиками, хорошо известными в фармацевтической промышленности. Таким образом, например, таблетки могут быть получены путем прямого прессования сухой смеси покрытых частиц пимобендана вместе со вспомогательными веществами и необязательно вместе с дополнительными активными веществами или путем влажного гранулирования. Композиция пероральной мази или геля может быть получена путем диспергирования покрытых частиц пимобендана и необязательно дополнительных активных ингредиентов в приемлемом носителе.
Композиции для использования в соответствии с данным изобретением могут, если это необходимо, присутствовать в упаковке или дозирующем устройстве, которое может содержать одну или более единичных доз. Упаковка может, например, состоять из металлической или пластиковой пленки, такой как блистерная упаковка.
Композиции в соответствии с данным изобретением являются приемлемыми для лечения застойной сердечной недостаточности, которая возникает по причине недостаточности сердечного клапана или дилатационной кардиомиопатии у домашних животных, в частности у собак.
Эффективность обусловлена достаточным растворением и последующим поглощением активного вещества. Профили растворения, полученные для композиции таблеток в соответствии с данным изобретением и для коммерчески доступных таблеток, при котором обе таблетки содержат 5 мг пимобендана, сравнивали в буферах с рН 1,2, 4,5 и 7,5, т.е. при условиях рН, которые представляют разные части/микросреды желудочно-кишечного тракта домашних животных. Растворенные концентрации пимобендана были определены с помощью одобренного способа сверхвысокоэффективной жидкостной хроматографии (UHPLC).
Пероральные композиции в соответствии с данным изобретением проявляют высокую вкусовую привлекательность, что означает добровольное принятие или потребление композиции теплокровными животными, например домашними животными, в частности собаками. Принятие пероральной композиции, содержащей покрытые частицы пимобендана и подходящие дополнительные ингредиенты в соответствии с данным изобретением, было протестировано на собаках.
Краткое описание фигур
Фиг. 1. Профили относительного растворения рецептур таблеток, которые содержат 5 мг пимобендана, полученных в соответствии с примером 3 данного изобретения, и коммерчески доступных в форме жевательных таблеток соответственно при условиях высококислотного значения рН (рН 1,2). Условия тестирования: V=1000 мл, скорость вращения=100 об/мин, условия хроматографии: Agilent Infinity 1290 UHPLC, RP18, 50x3,0 мм, колонка 1,7 мкм, 27:73 об./об.% ацетонитрила: фосфатный буфер в качестве мобильной фазы, объемная скорость потока 0,4 мл/мин, определение при длине волны 290 нм.
Фиг. 2. Профили относительного растворения рецептур таблеток, которые содержат 5 мг пимобендана, полученных в соответствии с примером 3 данного изобретения, и коммерчески доступных в форме жевательных таблеток соответственно при условиях умеренно кислотного значения рН (рН 4,5). Условия тестирования идентичны таким для фиг. 1.
- 6 034054
Фиг. 3. Профили относительного растворения рецептур таблеток, которые содержат 5 мг пимобендана, полученных в соответствии с примером 3 данного изобретения, и коммерчески доступных в форме жевательных таблеток соответственно при нейтральном значении рН (рН 7,5). Условия тестирования идентичны таким для фиг. 1.
Примеры
Следующие примеры служат для того, чтобы дополнительно проиллюстрировать данное изобретение, но это не следует трактовать как ограничение объема данного изобретения, раскрытого в данной заявке.
Пример 1. Пимобендан, покрытый матрицей носителя.
Gelucire 50/13 (18,0 кг) расплавляли в емкости из нержавеющей стали и доводили до температуры 85°C. Пимобендан (2,0 кг) со средним значением размера частицы <20 мкм добавляли к расплавленной жидкости. Расплавленную дисперсию подвергали перемешиванию с большими сдвиговыми усилиями для получения гомогенной суспензии и закачивали в устройство для распылительной кристаллизации. Смесь распыляли при использовании системы распыления на основе сопла давления двух жидкостей при давлении газа газа-вытеснителя от 3 до 6 бар. Распыленные капли охлаждали с помощью воздуха, поступающего в распылительную камеру при температуре от 5 до 10°C, и твердые частицы собирали в циклонном сепараторе. Помещенный в липиды пимобендан представлял собой сферические частицы со средним значением размера частиц 90 мкм.
Пример 2. Пимобендан, покрытый матрицей носителя.
Gelucire 50/13 (4,5 кг) и ПЭГ 6000 (13,5 кг) расплавляли в емкости из нержавеющей стали и доводили до температуры 90°C. Прибавляли пимобендан (2 кг) с размером частиц <20 мкм. Расплавленную дисперсию подвергали перемешиванию с большими сдвиговыми усилиями для получения гомогенной суспензии, и эту смесь подвергали распылительной кристаллизации так, как было описано в примере 1, для получения продукта, покрытого липидами, который имеет тот же размер и форму частиц. Например, три разные партии получали со значением D50 118, 136 и 166 мкм соответственно.
Пример 3. Рецептура таблетки.
Пимобендан, помещенный в матрицу носителя, которая состоит из Gelucire 50/13 и ПЭГ 6000, перемешивали с ароматической добавкой со вкусом печени свиньи, сухими дрожжами и дополнительными вспомогательными веществами в роторной мешалке. Полученную смесь подвергали уплотнению с получением таблеток при использовании подходящего таблетировочного пресса и приемлемых пуансонов.
Таблетки прямого прессования Количество (об./об.%)
Пимобендан, покрытый матрицей носителя 6,3
Лактоза 20,5
Порошок печени свиньи
Микрокристаллическая целлюлоза
Предварительно желатинизированный крахмал
Карбоксиметилкрахмал натрия
Сухие дрожжи
Тальк
20,0
19,0
11,2
10,0
10,0
2,0
Стеарат магния 1,0
Пример 4. Рецептура таблетки.
Пимобендан, покрытый Gelucire 50/13, фуросемид и вспомогательные вещества перемешивали в роторной мешалке, и потом смесь подвергали прессованию с получением таблеток при использовании подходящего таблетировочного пресса и приемлемых пуансонов._________________
Пероральная таблетка Количество (об./об.%)
Пимобендан, покрытый матрицей носителя3,1
Фуросемид5,0
Лактоза25,0
Микрокристаллическая целлюлоза
Ароматическая добавка со вкусом говядины
Предварительно желатинизированный крахмал
Карбоксиметилкрахмал натрия
Тальк
21,9
20,0
14,0
8,0
2,0
Стеарат магния 1,0
Пример 5. Рецептура таблетки.
Частицы пимобендана, покрытые матрицей носителя, полученные в соответствии с примером 2, смешивали с частицами беназеприла, покрытыми матрицей носителя, которая состоит из дистеарата глицерина, сухими дрожжами, искусственной ароматической добавкой со вкусом печени и дополнительны- 7 034054 ми вспомогательными веществами в роторной мешалке, и потом образованную смесь подвергали прессованию с получением таблеток при использовании подходящего таблетировочного пресса.
Количество (об./об.%)
Таблетки прямого прессования
Пимобендан, покрытый матрицей носителя
Покрытый липидами беназеприл
Сухие дрожжи
Карбоксиметилкрахмал натрия
Микрокристаллическая целлюлоза
Моногидрат лактозы
Предварительно желатинизированный крахмал
Искусственная ароматическая добавка со вкусом
6,3
12,5
25,0
15,0
13,2
12.5
10,0
3.5 печени
Тальк 2,0
Пример 6. Растворение in vitro.
Поглощение пимобендана сильно зависит от уровня растворения активного вещества при изменчивых условиях рН, которые представлены в желудочно-кишечном тракте. Профили растворения пимобендана из таблеток, полученных в соответствии с примером 3 данного изобретения, и коммерчески доступных жевательных таблеток, которые обе содержат 5 мг активного вещества, подвергали сравнению при различных условиях рН, которые представлены в желудочно-кишечном тракте. Результаты приведены на фиг. 1-3. Как можно увидеть из этих данных, скорость растворения пимобендана из композиции таблеток, полученных в соответствии с данным изобретением, была высокой и существенной при каждом из тестируемых значений рН. При рН 1,2 скорость и уровень растворения из композиции в соответствии с данным изобретением и коммерчески доступных жевательных таблеток были практически идентичными.
Несмотря на это при рН 4,5 и 7,5 растворение активного вещества было намного более быстрым и полным из композиции таблеток в соответствии с данным изобретением, чем для эталонного препарата. Эти результаты четко демонстрируют, что композиция таблетки, полученная в соответствии с данным изобретением, обеспечивает весьма удовлетворительное растворение пимобендана при всех условиях, которые представлены в желудочно-кишечном тракте, даже если в нем существует значительные колебания рН, без добавления каких-либо органических карбоновых кислот, которые присутствуют в обиль-
Пример 7. In vitro растворение.
Профили растворения пимобендана и беназеприла из таблеток, полученных в соответствии с примером 5 и содержащих 2,5 мг пимобендана и 5 мг беназеприла, сравнивали с композициями коммерчески доступных жевательных таблеток в буферах с рН 1,2, 4,5 и 7,5. Результаты, полученные из данного исследования, демонстрируют, что растворение пимобендана и беназеприла из композиции, которая со- 8 034054 держит оба активных вещества, помещенные в липидную оболочку, происходит медленнее, чем в соответствующей коммерческой композиции, которая содержит только одно активное вещество, т.е. либо пимобендан, либо беназеприл, уровень растворения обоих активных веществ через 45 мин растворения является более высоким для комбинации, чем для коммерческой монокомпозиции при всех условиях рН, которые представлены в желудочно-кишечном тракте собак.
Уровень растворения (%) - pH 1,2
Время (мин.) 0 10 15 20 30 45
Пимо Бена Пимо Бена Пимо Бена Пимо Бена Пимо Бена
Композиция в соответствии с Примером 5 0 32 33 48 47 62 59 82 78 89 88
Коммерческая композиция пимобендана 0 63 - 75 - 83 - 87 - 87 -
Коммерческая композиция беназеприла 0 - 56 - 71 - 76 - 80 - 84
Пимо - пимобендан; Бена - беназеприл.
Уровень растворения (%) - pH 4,5
Время (мин.) 0 10 15 20 30 45
Пимо Бена Пимо Бена Пимо Бена Пимо Бена Пимо Бена
Композиция в соответствии с Примером 5 0 38 24 55 37 67 48 82 63 82 69
Коммерческая композиция пимобендана 0 58 - 68 - 72 - 74 - 73 -
Коммерческая композиция беназеприла 0 - 34 - 45 - 53 - 58 - 63
Пимо - пимобендан; Бена - беназеприл.
Уровень растворения (%) - pH 7,5
Время (мин.) 0 10 15 20 30 45
Пимо Бена Пимо Бена Пимо Бена Пимо Бена Пимо Бена
Композиция в соответствии с Примером 5 0 43 33 59 48 70 60 80 73 81 78
Коммерческая композиция рпимобендана 0 51 - 60 - 64 - 67 - 67 -
Коммерческая композиция беназеприла 0 - 54 - 61 - 63 - 62 - 60
Пимо - пимобендан; Бена - беназеприл.
Пример 8. Тест на вкусовую привлекательность (степень приемлемости).
самцов и самок собак разных пород и возрастов были тестированы в закрытом помещении. Исследователь предлагал каждой собаке единичную дневную дозу композиции таблеток, полученных в соответствии с примером 3 данного изобретения, которая была адаптирована к весу животного, в течение трех дней. В случае композиции таблетки в соответствии с данным изобретением таблетка, в первую очередь, была предложена с помощью руки в течение 30 с. Если собака не принимала композицию, она была предложена собаке в ее пустой миске. Собака вновь имела 30 с, чтобы принять композицию. Если одно из вышеупомянутых предложений приводило к тому, что собака добровольно съедала таблетку, это было рассмотрено как приемлемость или добровольный прием таблетки. Если собака выплевывала таблетку, это было сообщено как непринятие. Добровольный прием наблюдался в 82 из 90 возможных случаев (т.е. когда таблетка предлагалось 30 животным в течение 3 дней). Это соответствует уровню приемлемости 91,1%.
Список литературы.
1. ЕР 0008391.
2. ЕР 0439030.
3. ЕР 2338493.
4. WO 2005/084647.
5. WO 2010/010257.
6. WO 2010/055119.

Claims (18)

1. Фармацевтическая композиция, которая включает пимобендан в форме частиц, покрытых матрицей носителя, где матрица носителя включает смесь фармацевтически приемлемых носителей, выбранных из следующих групп (а) и (b):
(a) полигликозилированные глицериды, (b) полиэтиленгликоли (ПЭГи),
- 9 034054 где полигликозилированные глицериды выбраны из группы, состоящей из лауроил макроголглицеридов или стеароил макроголглицеридов, и где полиэтиленгликоли (ПЭГи) выбраны из группы, состоящей из полиэтиленгликолей, имеющих средний молекулярный вес от 4000 до 6000 г/моль.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где покрытие матрицы носителя служит для обеспечения быстрого и существенного растворения пимобендана вне зависимости от условий рН.
3. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 и 2, где матрица носителя, по существу, включает оба из следующих компонентов: (а) стеароил макрогол-32 глицериды и (b) полиэтиленгликоль 6000 и предпочтительно представляет собой смесь стеароил макрогол-32 глицеридов и полиэтиленгликоля 6000.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, где стеароил макрогол-32 глицериды и полиэтиленгликоль 6000 независимо друг от друга присутствуют в количествах, составляющих от 10 до 100 вес.% компонента матрицы носителя композиции, предпочтительно от 20 до 75 вес.% компонента матрицы носителя композиции, более предпочтительно от 20 до 50 вес.% компонента матрицы носителя композиции.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где композиция состоит из
Количество (об./об.%)
Пимобендан, покрытый матрицей носителя
Лактоза___________________________________
Порошок печени свиньи___________________
Микрокристаллическая целлюлоза__________
Предварительно желатинизированный крахмал Карбоксиметилкрахмал натрия______________
Сухие дрожжи__________________________
Тальк____________________________________
Стеарат магния
6,3
20,5
20,0
19,0
11,2
10,0
10,0
2,0
1,0
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, где распределение значения среднего размера (значение D50) покрытых частиц, то есть пимобендана в форме частиц, покрытых матрицей носителя, является меньшим чем 500 мкм, предпочтительно меньшим чем 300 мкм, более предпочтительно меньшим чем 250 мкм и даже более предпочтительно меньшим чем 200 мкм; и где предпочтительно покрытые частицы имеют сферическую форму.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, где содержание пимобендана в частицах с покрытием колеблется от 1 до 80 вес.%, предпочтительно от 5 до 30 вес.%, более предпочтительно от 10 до 20 вес.%.
8. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-7, который включает:
(а) диспергирование частиц пимобендана в расплавленной матрице носителя, (б) распыление дисперсии, полученной на стадии (а) и (в) охлаждение и сбор покрытых частиц.
9. Способ получения по п.8, который включает:
(а) диспергирование пимобендана в форме частиц предпочтительно со средним значением размера частиц, меньшим чем 20 мкм, в расплавленной матрице носителя, включающей полигликозилированные глицериды, предпочтительно стеароил макрогол-32 глицериды, более предпочтительно Gelucire 50/13, и полиэтиленгликоли предпочтительно со средним молекулярным весом от 4000 до 6000 г/моль, наиболее предпочтительно ПЭГ 6000, где матрица носителя предпочтительно имеет точку плавления от 40 до 80°C, более предпочтительно от 50 до 70°C, путем использования традиционных методик диспергирования, таких как использование мешалки с большими сдвиговыми усилиями, для получения дисперсии, предпочтительно гомогенной дисперсии;
(б) распыление дисперсии, полученной на стадии (а), путем применения традиционных распылителей, таких как центробежные распылители, форсунки высокого давления или пневматические форсунки и/или звуковые сопла, предпочтительно установленные в стандартное оборудование для распылительного отверждения/охлаждения, более предпочтительно при использовании системы распыления на основе сопла давления двух жидкостей или пневматического сопла, установленного на стандартное оборудование для распылительного отверждения/охлаждения, при давлении газа-вытеснителя от 1 до 10 бар, предпочтительно от 2 до 8 бар и более предпочтительно от 3 до 6 бар; и (с) охлаждение и сбор покрытых частиц путем использования традиционных методик охлаждения и сбора, таких как применение потока холодного воздуха или инертного газа, такого как сухой азот, предпочтительно при температуре от 0 до 30°C, более предпочтительно при температуре от 3 до 15°C, еще более предпочтительно при температуре от 5 до 15°C, наиболее предпочтительно при температуре от 4 до 8°C, к оборудованию для распыления и сбора частиц предпочтительно в циклонном сепараторе или рукавном фильтре.
10. Фармацевтическая композиция, которая включает пимобендан в форме частиц, покрытых матрицей носителя, которые получают с помощью способа по любому из пп.8 и 9.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, где композиция состоит из
- 10 034054
Пимобендан, покрытый матрицей носителя
Лактоза___________________________________
Порошок печени свиньи___________________
Микрокристаллическая целлюлоза___________
Предварительно желатинизированный крахмал Карбоксиметилкрахмал натрия______________
Сухие дрожжи__________________________
Тальк_____________________________________
Стеарат магния
Количество (об./об.%)
6,3 ____________20,5_______ ____________20,0 _____________19,0 _____________11,2 _____________10,0 _____________10,0 ______________2,0________
1,0
12. Фармацевтическая композиция для перорального введения теплокровным животным, содержащая ветеринарно эффективное количество композиции по любому из пп.1-7, 10 и 11 и один или более физиологически приемлемых наполнителей.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, дополнительно содержащая ветеринарно эффективное количество одного или более дополнительных активных ингредиентов, выбранных из групп ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистов альдостерона и/или петлевых диуретиков.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, в которой необязательные один или более дополнительных активных ингредиентов, выбранных из групп ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистов альдостерона и/или петлевых диуретиков, независимо друг от друга представляют собой беназеприл, спиронолактон и/или фуросемид в свободной форме или в форме физиологически приемлемой соли, которые предпочтительно размещаются в матрице носителя; где предпочтительно один или более дополнительных активных ингредиентов представляют собой беназеприл в свободной форме или в форме физиологически приемлемой соли, который предпочтительно размещается в матрице носителя.
15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.12-14 в форме таблеток.
16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.12-15, которая включает пимобендан в диапазоне от 0,01 до 10 вес.% из расчета на вес полной фармацевтической композиции, предпочтительно от 0,5 до 1,0 вес.% из расчета на вес полной фармацевтической композиции.
17. Фармацевтическая композиция по любому из пп.12-16, в которой необязательные один или бо лее дополнительных активных ингредиентов независимо друг от друга присутствуют в композиции в диапазоне от 0,01 до 50 вес.% из расчета на вес полной фармацевтической композиции, предпочтительно от 0,1 до 20 вес.% из расчета на вес полной фармацевтической композиции.
18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.12-17, которая характеризуется растворением пимобендана, которое является более существенным по сравнению с другими релевантными лекарственными формами при всех условиях рН, характерных для среды желудочно-кишечного тракта животных.
EA201600438A 2013-12-04 2014-12-01 Улучшенные фармацевтические композиции пимобендана EA034054B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUP1300702 2013-12-04
PCT/EP2014/076073 WO2015082389A1 (en) 2013-12-04 2014-12-01 Improved pharmaceutical compositions of pimobendan

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201600438A1 EA201600438A1 (ru) 2016-11-30
EA034054B1 true EA034054B1 (ru) 2019-12-23

Family

ID=89708176

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201600438A EA034054B1 (ru) 2013-12-04 2014-12-01 Улучшенные фармацевтические композиции пимобендана
EA201992230A EA201992230A1 (ru) 2013-12-04 2014-12-01 Улучшенные фармацевтические композиции пимобендана

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201992230A EA201992230A1 (ru) 2013-12-04 2014-12-01 Улучшенные фармацевтические композиции пимобендана

Country Status (16)

Country Link
US (5) US10172804B2 (ru)
EP (2) EP2925305B1 (ru)
JP (3) JP5905999B2 (ru)
KR (1) KR102308973B1 (ru)
CN (2) CN105813633B (ru)
AU (2) AU2014359427B2 (ru)
BR (2) BR112016011111B1 (ru)
CA (2) CA2930033C (ru)
DK (2) DK3106150T3 (ru)
EA (2) EA034054B1 (ru)
ES (2) ES2593210T3 (ru)
HU (2) HUE056143T2 (ru)
MX (1) MX2016007134A (ru)
PL (2) PL2925305T3 (ru)
WO (1) WO2015082389A1 (ru)
ZA (1) ZA201602447B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
ES2924478T3 (es) * 2012-03-15 2022-10-07 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Formulación de comprimidos farmacéuticos para el sector médico veterinario, método de producción y uso de los mismos
CN105377235A (zh) 2013-07-19 2016-03-02 勃林格殷格翰动物保健有限公司 含有防腐的醚化的环糊精衍生物的液体水性药物组合物
BR112016011111B1 (pt) 2013-12-04 2022-11-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Composições farmacêuticas aprimoradas de pimobendan
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
EP3257574A1 (en) * 2016-06-15 2017-12-20 Clariant International Ltd Method for producing a particle-shaped material
CA3127621C (en) * 2019-02-20 2024-05-14 Zoetis Services Llc Palatable formulations
US20210177842A1 (en) * 2019-10-23 2021-06-17 Piedmont Animal Health Inc. Pimobendan formulation and method of use thereof
RU2762989C1 (ru) * 2020-09-28 2021-12-24 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Российский университет дружбы народов" (РУДН) Способ лечения собак, больных дилатационной кардиомиопатией, осложненной застойной сердечной недостаточностью
WO2022073954A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan in the anaesthesia of non-human mammals
CN113804793B (zh) * 2021-09-24 2023-10-31 青岛欧博方医药科技有限公司 匹莫苯丹软咀嚼剂型的杂质检测方法
US20240197727A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Solid dispersions comprising amorphous pimobendan and one or more stabilizing polymers

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004060353A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-22 Pharmacia Corporation Solid dispersions comprising a hygroscopic and/or deliquescent drug
WO2007038796A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-05 Repros Therapeutics Inc. Formulations with improved bioavailability, comprising a steroid derivative and a polyglycolysed glyceride
JP2007191419A (ja) * 2006-01-19 2007-08-02 Toa Eiyo Ltd ピモベンダン経口投与製剤
AU2012101682A4 (en) * 2011-11-20 2013-01-10 Betrola Investments Pty Limited Formulation

Family Cites Families (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1045031A (en) 1963-04-30 1966-10-05 Iwao Kawakami Dentifrice
US3574859A (en) 1968-07-05 1971-04-13 Carl M Kosti Process for the treatment of hypertrophied gums
US3822349A (en) 1969-06-02 1974-07-02 C Kosti Vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
CA950833A (en) 1971-02-02 1974-07-09 Carl M. Kosti Composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
GB1338169A (en) 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines
US3832460A (en) 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US3839522A (en) 1971-08-02 1974-10-01 Batley Janss Enterprises Process for the manufacture of dog bedding
CH630808A5 (en) 1976-05-08 1982-07-15 Uscio Heinz D Process for aromatising pharmaceutical preparations for veterinary medicine
GB1565966A (en) 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
ES8101067A1 (es) 1978-08-25 1980-12-01 Thomae Gmbh Dr K Procedimiento para la preparacion de nuevos bencimidazoles sustituidos en posicion 5 o 6 con un anillo de piridazinona
DE2841668A1 (de) 1978-09-25 1980-04-10 Bayer Ag Medikiertes tierfutter auf basis lebermehl
US4256743A (en) 1979-02-22 1981-03-17 President And Fellows Of Harvard College Inhibition of bone resorption with H1 -blocking antihistamines
JPS6056143B2 (ja) 1979-08-02 1985-12-09 山之内製薬株式会社 アミジン誘導体ならびにその製造法
US4293557A (en) 1979-07-03 1981-10-06 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Antiulcer phenoxypropylamine derivatives
US4375547A (en) 1980-10-02 1983-03-01 Eli Lilly And Company N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine
IT1209431B (it) 1980-11-28 1989-07-16 Angeli Inst Spa Imidazolilfenil amidine, processi per la loro preparazione e loro impiego farmaceutico, ed intermedi di preparazione.
DE3124090A1 (de) 1981-06-19 1983-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale dipyridamolformen
US4704284A (en) 1982-08-12 1987-11-03 Pfizer Inc. Long-acting matrix tablet formulations
DE3237575A1 (de) 1982-10-09 1984-04-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale mopidamolformen
GB8313217D0 (en) 1983-05-13 1983-06-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
JPS59222406A (ja) 1983-06-01 1984-12-14 Teijin Ltd 歯周疾患治療用製剤及びその製造法
US4732915A (en) 1983-11-02 1988-03-22 Alza Corporation Process for increasing solubility of drug
DE3346123A1 (de) 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
GB8400863D0 (en) 1984-01-13 1984-02-15 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US6407079B1 (en) 1985-07-03 2002-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation
ZW20586A1 (en) 1985-10-17 1988-05-25 Smith Kline French Lab Chemical compounds
IE63321B1 (en) 1986-02-03 1995-04-05 Elan Corp Plc Drug delivery system
JPH0759496B2 (ja) 1986-03-25 1995-06-28 ロ−ト製薬株式会社 歯周病治療剤
JPS62223112A (ja) 1986-03-25 1987-10-01 Rooto Seiyaku Kk 歯周病治療剤
IT1204901B (it) 1986-06-25 1989-03-10 Iscofar Sas Composizioni contenenti acido usnico o suoi derivati atte all'impiego nel trattamento della carie dentaria
US4868182A (en) 1986-11-05 1989-09-19 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Enhancement of prazosin
ZA878182B (en) 1986-11-05 1988-05-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Enhancement of prazosin
NL193682C (nl) 1987-05-14 2000-07-04 Glaxo Group Ltd Beklede cefuroximaxetilsamenstelling.
DE3728244A1 (de) 1987-08-25 1989-03-09 Thomae Gmbh Dr K Neue (-)-benzimidazole, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0306846A3 (de) 1987-09-11 1990-05-02 Dr. Karl Thomae GmbH Neue synergistische Kombination bestehend aus einem Phosphodiesterase-Hemmer und einem Thromboxan-A2-Antagonisten und deren Verwendung bzw. Herstellung
SE8704436D0 (sv) 1987-11-13 1987-11-13 Pm Konsult Handelsbolag Anvendning av antisekretoriska substanser for nya indikationer
US4851226A (en) 1987-11-16 1989-07-25 Mcneil Consumer Products Company Chewable medicament tablet containing means for taste masking
US5002935A (en) 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
DE3804490A1 (de) 1988-02-12 1989-08-24 Heumann Pharma Gmbh & Co Substituierte 6-phenyldihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3805635A1 (de) 1988-02-24 1989-09-07 Thomae Gmbh Dr K Verwendung von benzimidazolen zur herstellung eines arzneimittels mit antiischaemischen wirkungen am herzen und dessen kombinationen mit ss-blockern oder bradycardica
IE62095B1 (en) 1988-03-29 1994-12-14 Univ Florida Pharmaceutical formulations for parenteral use
EP0335545B2 (en) 1988-03-29 1998-09-23 University Of Florida Pharmaceutical formulations for parenteral use
EP0349657A1 (en) 1988-06-06 1990-01-10 Carl Richard Thornfeldt Manufacture of a medicament for the treatment of teething and colic
GB8824458D0 (en) 1988-10-19 1988-11-23 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
GB8903130D0 (en) 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
DE4001622A1 (de) 1990-01-20 1991-07-25 Thomae Gmbh Dr K Orale arzneimittelformen von pimobendan
US5364646A (en) 1990-01-10 1994-11-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Oral pharmaceutical forms of pimobendan
DE4001623A1 (de) 1990-01-20 1991-07-25 Thomae Gmbh Dr K Verwendung von benzimidazolen zur herstellung eines zur behandlung von akuten und chronischen obstruktiven atemwegserkrankungen geeigneten arzneimittels
US5188836A (en) 1990-07-27 1993-02-23 Warner-Lambert Company Sustained release formulations
JPH0489428A (ja) 1990-07-30 1992-03-23 Kao Corp 多形核白血球活性化剤
GB2251615B (en) 1991-01-03 1995-02-08 Orion Yhtymae Oy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile
JPH0570612A (ja) 1991-09-12 1993-03-23 Toyobo Co Ltd 二軸配向ポリエステルフイルム
US5571533A (en) 1992-02-07 1996-11-05 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Controlled-release mucoadhesive pharmaceutical composition for the oral administration of furosemide
ES2167436T3 (es) 1994-05-20 2002-05-16 Janssen Pharmaceutica Nv Tabletas de flubendazol masticables para animales de compañia.
US20030059471A1 (en) * 1997-12-15 2003-03-27 Compton Bruce Jon Oral delivery formulation
JPH11228302A (ja) 1998-02-18 1999-08-24 Taisho Technos Co Ltd 抗菌防黴組成物
US6476078B2 (en) 1999-08-11 2002-11-05 Sepracor, Inc. Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction
AU757896B2 (en) 1998-09-02 2003-03-13 Allergan, Inc. Preserved cyclodextrin-containing compositions
US20040152664A1 (en) 1998-09-02 2004-08-05 Allergan, Inc. Prednisolone compositions
DE69823240T2 (de) 1998-10-23 2005-04-28 Toray Industries, Inc. Immunmodulierende arzneimittelzusammenstellung
FR2790668B1 (fr) 1999-03-12 2002-07-26 D B F Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation
CA2374356C (fr) 1999-05-17 2012-01-03 D.B.F. Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation
FR2793688B1 (fr) 1999-05-21 2003-06-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
GB2356346A (en) 1999-11-19 2001-05-23 Mars Uk Ltd Food product for oral delivery of a pharmaceutical agent to a non-human animal comprising encapsulated particles of said agent distributed within the product
AU776851B2 (en) 2000-02-04 2004-09-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable emulsion compositions
ATE437632T1 (de) 2000-03-01 2009-08-15 Eisai R&D Man Co Ltd Schnellzerfallende polyvinylhaltige tablette
JP5026630B2 (ja) 2000-03-31 2012-09-12 小林製薬株式会社 造粒粉体及びその製造方法及び圧縮成形固形物
EP1311292A2 (en) 2000-06-21 2003-05-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
EP1913939B1 (en) 2000-06-27 2017-05-31 Vectura Limited Formulations for use in inhaler devices
US6620439B1 (en) 2000-10-03 2003-09-16 Atul M. Mehta Chrono delivery formulations and method of use thereof
UA80393C2 (ru) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтическая композиция, которая содержит ингибитор фдэ 4, диспергированный в матрице
BR0017386A (pt) 2000-12-18 2004-01-13 Novartis Ag Combinação terapêutica de amlodipina e benazepril
EP1247456A3 (en) 2001-02-28 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Palatable pharmaceutical compositions for companion animals
CA2438272A1 (en) 2001-03-02 2002-10-10 John Macor Compounds useful as modulators of melanocortin receptors and pharmaceutical compositions comprising same
AU2002312543A1 (en) 2001-08-01 2003-02-17 University Of Utah, Technology Transfer Office Isoform-selective inhibitors and activators of pde3 cyclic
US6669955B2 (en) 2001-08-28 2003-12-30 Longwood Pharmaceutical Research, Inc. Combination dosage form containing individual dosage units of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin
MXPA04008173A (es) 2002-02-22 2004-11-26 Pharmacia Corp Formulaciones de farmaco antibiotico oftalmico que contienen un compuesto de ciclodextrina y cloruro de cetil piridinio.
US20030190343A1 (en) 2002-03-05 2003-10-09 Pfizer Inc. Palatable pharmaceutical compositions for companion animals
DE10209982A1 (de) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche basische Wirkstoffe
CO5400144A1 (es) 2002-03-11 2004-05-31 Novartis Ag Compuestos organicos
TW200306799A (en) 2002-05-17 2003-12-01 Novartis Ag Combination of organic compounds
WO2003099194A2 (en) 2002-05-23 2003-12-04 Pfizer Limited Pharmaceutical combination of pde5 inhibitors with ace inhibitors
SI21223A (sl) 2002-06-19 2003-12-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Farmacevtska formulacija s stabiliziranim amorfnim donepezilijevim kloridom
DE10228049A1 (de) 2002-06-24 2004-01-15 Merck Patent Gmbh Flüssige Zubereitung enthaltend Oligopeptide
US20040037869A1 (en) 2002-08-16 2004-02-26 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
WO2004033444A1 (en) 2002-10-07 2004-04-22 Artesian Therapeutics, Inc. Dihydropyridine compounds having simultaneous ability to block l-type calcium channels and to inhibit phosphodiesterase type 3 activity
US7544674B2 (en) 2002-10-25 2009-06-09 Galderma S.A. Topical skin care composition
JP2006509790A (ja) 2002-11-27 2006-03-23 アルテシアン セラピューティック，インコーポレイティド 心不全の治療のための混合されたＰＤＥ阻害およびβアドレナリン拮抗薬活性または部分的作用薬活性を有する化合物
JP2006513222A (ja) 2002-12-23 2006-04-20 アルテシアン セラピューティック，インコーポレイティド アドレナリン性β受容体およびホスホジエステラーゼに対する抑制活性を有する強心性化合物
US20050085446A1 (en) 2003-04-14 2005-04-21 Babu M.K. M. Fluoroquinolone formulations and methods of making and using the same
WO2005035505A2 (en) 2003-09-30 2005-04-21 Artesian Therapeutics, Inc. Compounds with phosphodiesterase inhibiting and calcium channel blocking activities
DE102004011512B4 (de) 2004-03-08 2022-01-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
JP2005281283A (ja) 2004-03-31 2005-10-13 Akira Matsumori ベンズイミダゾール系薬剤の併用医薬
EP1742535A4 (en) 2004-05-06 2008-10-15 Cydex Pharmaceuticals Inc MASTER TASTE PREPARATIONS CONTAINING SERTRALINE AND SULFOALKYLETHER CYCLODEXTRIN
FI20040675A0 (fi) 2004-05-12 2004-05-12 Orion Corp Menetelmä sydämen hypertrofian hoitoon ja estoon
CN1976751A (zh) 2004-06-28 2007-06-06 H.隆德贝克有限公司 释放化学物质的多孔物品
NZ534939A (en) 2004-08-26 2007-04-27 Bomac Research Ltd Injectable formulation comprising an anthelmintic compound with complexing compound for improved solubility
US20080255134A1 (en) 2004-11-30 2008-10-16 Artesian Therapeutics, Inc. Cardiotonic Compounds With Inhibitory Activity Against Beta-Adrenergic Receptors And Phosphodiesterase
CA2588949A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Artesian Therapeutics, Inc. Compounds with mixed pde-inhibitory and .beta.-adrenergic antagonist or partial agonist activity for treatment of heart failure
CN1702243A (zh) 2005-05-31 2005-11-30 刘坚雄 无壁板框架结构装配组合式房屋建筑及其建造方法
CA2611917A1 (en) 2005-06-13 2006-12-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Injection
FR2891459B1 (fr) 2005-09-30 2007-12-28 Flamel Technologies Sa Microparticules a liberation modifiee d'au moins un principe actif et forme galenique orale en comprenant
WO2007054514A2 (en) 2005-11-14 2007-05-18 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pde iii inhibitors or calcium sensitizers for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
ES2276627B1 (es) 2005-12-02 2008-04-16 Bsh Electrodomesticos España, S.A. Tambor de lavadora.
EP1820506B1 (en) 2006-02-09 2008-03-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Dipyridamole extended-release formulations and process for preparing same
KR20090010953A (ko) 2006-03-28 2009-01-30 자블린 파머슈티칼스 인코포레이티드 저 복용량의 비-스테로이드성 항염증성 약물 및 베타-사이클로덱스트린 제형
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
FR2917975B1 (fr) 2007-06-26 2009-10-16 Ceva Sante Animale Sa Compositions et traitement de l'insuffisance cardiaque chez les animaux mammiferes non humains
JP5227569B2 (ja) 2007-11-09 2013-07-03 東京インキ株式会社 微粒子乾式コーティング製剤
EP2057982A1 (en) 2007-11-09 2009-05-13 Archimedes Development Limited Intranasal compositions
EP2106786A1 (de) 2008-04-04 2009-10-07 Roewer, Norbert, Univ.-Prof. Dr. med. Pharmazeutische Zubereitung mit permethyliertem Cyclodextrin
FR2934156B1 (fr) 2008-07-23 2010-09-24 Virbac Medicament appetissant a administration orale sous forme solide
WO2010055119A2 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Novartis Ag Pharmaceutical composition comprising pimobendan
ES2436716T3 (es) 2008-11-25 2014-01-03 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pimobendan para uso en el tratamiento de la cardiomiopatía hipertrófica en gatos
WO2010078429A1 (en) 2008-12-30 2010-07-08 Impax Laboratories, Inc. Pharmaceutical dosage forms and methods of manufacturing same
GB0912646D0 (en) * 2009-07-21 2009-08-26 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
CN102264372B (zh) * 2009-08-31 2012-07-11 西安力邦医药科技有限责任公司 氟维司群纳米球/微球及其制备方法和用途
WO2011042463A2 (en) 2009-10-07 2011-04-14 Lek Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition comprising poorly soluble active ingredient and hyperbranched polymer
NL1037569C2 (en) * 2009-12-18 2011-06-21 Eurovet Animal Health B V Crystalline pimobendan, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition and use.
EP2338480A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-29 LEK Pharmaceuticals d.d. Coating of particles comprising a pharmaceutically active ingredient with a carbonate salt or phosphate salt
EP2380604A1 (en) 2010-04-19 2011-10-26 InnoRa Gmbh Improved coating formulations for scoring or cutting balloon catheters
US20120308662A1 (en) 2011-06-01 2012-12-06 Nitto Denko Corporation Particulate preparation and method for producing the same
JP5813391B2 (ja) * 2011-06-24 2015-11-17 日東電工株式会社 粒子製剤の製造方法
JP2014521713A (ja) 2011-08-12 2014-08-28 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 味をマスキングした医薬組成物
ES2560052T5 (es) * 2011-12-21 2024-06-07 Elanco Tiergesundheit Ag Comprimido bicapa que comprende clorhidrato de benazepril y pimobendan
ES2924478T3 (es) * 2012-03-15 2022-10-07 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Formulación de comprimidos farmacéuticos para el sector médico veterinario, método de producción y uso de los mismos
GB201207886D0 (en) 2012-05-04 2012-06-20 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
MX369832B (es) 2012-05-18 2019-11-22 Luoda Pharma Ltd Formulaciones líquidas que comprenden pimobendan y propilenglicol para el tratamiento de hipertensión y/o enfermedades cardiacas.
FR3002736B1 (fr) 2013-03-04 2015-06-26 Virbac Composition orale nutritionnelle et medicamenteuse a usage veterinaire
CN105377235A (zh) 2013-07-19 2016-03-02 勃林格殷格翰动物保健有限公司 含有防腐的醚化的环糊精衍生物的液体水性药物组合物
BR112016011111B1 (pt) 2013-12-04 2022-11-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Composições farmacêuticas aprimoradas de pimobendan
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004060353A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-22 Pharmacia Corporation Solid dispersions comprising a hygroscopic and/or deliquescent drug
WO2007038796A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-05 Repros Therapeutics Inc. Formulations with improved bioavailability, comprising a steroid derivative and a polyglycolysed glyceride
JP2007191419A (ja) * 2006-01-19 2007-08-02 Toa Eiyo Ltd ピモベンダン経口投与製剤
AU2012101682A4 (en) * 2011-11-20 2013-01-10 Betrola Investments Pty Limited Formulation

Also Published As

Publication number Publication date
US10874620B2 (en) 2020-12-29
AU2017203887A1 (en) 2017-06-29
PL3106150T3 (pl) 2022-01-03
EP2925305B1 (en) 2016-07-27
JP2016505064A (ja) 2016-02-18
AU2014359427B2 (en) 2017-04-20
ES2593210T3 (es) 2016-12-07
US10653633B2 (en) 2020-05-19
US10172804B2 (en) 2019-01-08
MX2016007134A (es) 2016-09-08
AU2014359427A1 (en) 2016-05-05
US11298325B2 (en) 2022-04-12
PL2925305T3 (pl) 2017-07-31
CN105813633B (zh) 2020-01-31
CA2930033C (en) 2022-12-13
CN105813633A (zh) 2016-07-27
JP6506711B2 (ja) 2019-04-24
AU2017203887B2 (en) 2018-10-25
WO2015082389A1 (en) 2015-06-11
ZA201602447B (en) 2024-05-30
CN110721164A (zh) 2020-01-24
BR112016011111A2 (ru) 2017-08-08
KR20160089525A (ko) 2016-07-27
BR122019024673B1 (pt) 2023-04-11
JP5905999B2 (ja) 2016-04-20
US20190083411A1 (en) 2019-03-21
US20220183987A1 (en) 2022-06-16
US20210059950A1 (en) 2021-03-04
DK3106150T3 (da) 2021-11-01
EP3106150A1 (en) 2016-12-21
HUE032347T2 (en) 2017-09-28
ES2883448T3 (es) 2021-12-07
BR112016011111B1 (pt) 2022-11-16
JP2019123737A (ja) 2019-07-25
CN110721164B (zh) 2024-09-17
EA201600438A1 (ru) 2016-11-30
EA201992230A1 (ru) 2020-02-28
US20150150820A1 (en) 2015-06-04
JP2016108346A (ja) 2016-06-20
DK2925305T3 (en) 2016-10-10
CA3176466A1 (en) 2015-06-11
HUE056143T2 (hu) 2024-01-28
EP2925305A1 (en) 2015-10-07
US20190083410A1 (en) 2019-03-21
CA2930033A1 (en) 2015-06-11
KR102308973B1 (ko) 2021-10-08
EP3106150B1 (en) 2021-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11298325B2 (en) Pharmaceutical compositions of pimobendan
EP1521574B1 (fr) Composition pharmaceutique solide contenant un principe actif lipophile, son procede de preparation
CN105007898A (zh) 难溶性药物的过饱和的稳定纳米颗粒
KR20130080428A (ko) 펙소페나딘-기재 조성물 및 그의 제조 방법
EA041471B1 (ru) Фармацевтические композиции пимобендана
JP5106119B2 (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含む経口投与用の薬剤、およびその調製方法
KR101125453B1 (ko) 엘-트립토판의 가용화 조성물 및 이를 이용한 제제
MX2012012140A (es) Composicion a base de fexofenadina y procedimiento de preparacion.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM