JP5905999B2 - ピモベンダンの改善された医薬組成物 - Google Patents
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Description
欧州特許第0439030号は、高いpH依存性を依然として特徴とする、水性環境におけるピモベンダンの低い溶解度を開示している。使用される緩衝液系に応じて、pH1〜3の間において約100〜300mg/リットルが水に溶解するが、pH5では、わずか約1mg/リットルしか溶解しない。この現象により、ヒトでは、血中濃度が大きく変動し、多くの場合レベルが低すぎる結果となった。こうした不十分な吸収特性は、ピモベンダンの水性媒体への溶解度の高いpH依存性、および試験対象の胃腸管における変動するpH条件により説明された。この特許によれば、ピモベンダンの低溶解度および溶解度の高いpH依存性は、粉末ピモベンダンと粉末クエン酸との均質な乾燥混合物を使用することによって克服することができ、この場合、前記混合物は、クエン酸約5質量部以上あたりピモベンダンを最大約1質量部、および薬学的に活性な担体であり、経口投与向けに、カプセル剤に充填されるかまたは圧縮して錠剤にされる。大きく変動する血中濃度は、ピモベンダン粒子の周囲に形成される酸のマイクロスフィアによって防止され、これは、クエン酸の溶解速度により引き起こされると言われている。前記マイクロスフィアは、常に酸性であり、信頼性高く、事実上、pH依存性のピモベンダンの溶出および吸収を確実にしている。
国際公開第2010/055119号は、ピモベンダンおよび有機カルボン酸を含む、新規製剤であって、有機カルボン酸がコハク酸だけであり、コハク酸とピモベンダンとの質量比が、少なくとも11:1である、新規製剤を開示している。
国際公開第2010/010257号は、粉末の食欲増進物質、結合剤、および溶媒を含む、フィルムコーティング法によって、ピモベンダンから作製される固形の獣医学的医薬組成物に適用するための、コーティング組成物の使用に関する。
欧州特許第2338493号は、ピモベンダンの新規結晶形態を提供しており、この結晶形態は、十分な再吸収を確実にするために有機酸またはその無水物の添加を必要としないような溶解性を有している。
その生物製剤学的特性に関しては、ピモベンダンは、生物薬剤学分類システム(BSC)においてクラスIVに分類され得る。このことは、ピモベンダンが、低溶解度および低透過性などの難題となる分子特性を示すことを意味しており、これらの特性のどちらも、吸収の律速段階と見なされる。しかし、ピモベンダンの不満足な吸収特性は、水性媒体へのその溶解度の高いpH依存性により、および処置される標的動物の胃腸管の、変動するpH条件により主に説明することができる。胃液のpHでさえも、食物の存在に依存して、比較的幅広い範囲、主に1〜5の間で変動し得ることが知られている。イヌにおける空腹の胃のpHは、0.9〜2.5の間で変動することが見いだされている一方、最初の食事の後の時間では、2〜3のpH単位の上昇を示すことがある。さらに、腸液も3〜7.5の範囲の、変動するpH条件を特徴とする。
一態様では、本発明の目的は、担体マトリックスによりコーティングされている粒子形態のピモベンダンを含む組成物であって、担体マトリックスが、以下の群、
(a)ポリグリコール化グリセリド、
(b)ポリエチレングリコール(PEG)
から選択される1または複数の薬学的に許容される担体から本質的になる、組成物を提供することにより、驚くべきことに解決された。
別の態様では、本発明の目的は、担体マトリックスによりコーティングされている粒子形態のピモベンダンを含む組成物であって、担体マトリックスが、以下の群、
(a)ポリグリコール化グリセリド、
(b)ポリエチレングリコール(PEG)
から選択される1または複数の薬学的に許容される担体から本質的になり、担体マトリックスによるコーティングが、pH条件に関わらず、ピモベンダンの迅速かつ実質的な量の溶出を確実にするよう働く組成物を提供することにより、驚くべきことに解決された。
(a)溶融担体マトリックス中に粒子状ピモベンダンを分散させるステップと、
(b)ステップ(a)において得られた分散液を霧化するステップと、
(c)コーティング粒子を冷却して収集するステップと
を含む方法を提供することによって、驚くべきことに解決された。
さらに別の態様では、本発明の目的は、本明細書において開示されている組成物を調製する方法によって得ることができる、担体マトリックスによりコーティングされている粒子形態のピモベンダンを含む組成物を提供することによって、驚くべきことに解決された。
さらに別の態様では、本発明の目的は、温血動物、好ましくはコンパニオンアニマル、特にイヌへの経口投与用の医薬組成物であって、本明細書に記載されている獣医学的有効量の組成物と、1または複数の生理学的に許容される賦形剤とを含み、アンジオテンシン酵素(ACE)阻害薬、アルドステロン拮抗薬および/またはループ利尿薬からなる群から選択される、1または複数のさらなる活性成分の獣医学的有効量を含んでもよい医薬組成物を提供することによって、驚くべきことに解決された。
特に定義しない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当該技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。所与の範囲および値はすべて、特に示さない限り、または当業者により特に公知でない限り、1〜5%の変動があってもよく、したがって、用語「約」は、本説明および特許請求の範囲から通常、省略した。本明細書に記載されているものと類似または等価な、いかなる方法および物質も、本発明の実施または試験に使用することができるが、ここでは、好ましい方法、装置、および物質を記載している。本発明に関連して使用され得る刊行物に報告されている、物質、賦形剤、担体および方法を説明ならびに開示する目的で、本明細書において明記されているすべての刊行物は、参照により本明細書に組み込まれている。先願発明のために、こうした開示よりも本発明が先行しているという権利を有していないことを承認するものと解釈されるものは、本明細書ではなにもない。
(a)従来の分散技法、例えば高せん断ミキサーを使用することにより、好ましくは20μm未満の平均粒径を有するピモベンダン粒子を、溶融担体マトリックス、例えば、ポリグリコール化グリセリド、好ましくはステアロイルマクロゴール−32グリセリド、より好ましくはGelucire50/13、および/または好ましくは平均分子量が1,500〜20,000g/mol、より好ましくは平均分子量が4,000〜6,000g/molのポリエチレングリコール、最も好ましくはPEG6000中に分散させて、分散液、好ましくは均質懸濁液を得るステップであって、担体マトリックスが、好ましくは40℃〜80℃、より好ましくは50℃〜70℃の融点を有する、ステップと、
(b)好ましくは標準的スプレー凝結/冷却装置に装備されている従来のアトマイザー、例えば、ロータリーアトマイザー、加圧式ノズルもしくは空気圧縮式ノズル、および/またはソニックノズルを使用することにより、より好ましくは標準的スプレー凝結/冷却装置に装備されている二流体加圧式ノズルまたは空気加圧式ノズル霧化システムを使用することにより、1〜10bar、好ましくは2〜8bar、より好ましくは3〜6barの霧化ガス圧を使用して、ステップ(a)において得られた分散液を霧化するステップと、
(c)従来の冷却技術および収集技術、例えば、好ましくは0〜30℃の温度、より好ましくは3〜15℃の温度、さらにより好ましくは5〜15℃の温度、最も好ましくは4〜8℃の温度において乾燥窒素などの冷却空気または不活性ガスの気流を噴霧装置に適用して、好ましくはサイクロン分離器またはフィルターバッグに粒子を収集することにより、コーティング粒子を冷却および収集するステップと
を含む方法を提供することにより、驚くべきことに解決された。
さらなる態様によれば、本発明は、コンパニオンアニマル、特にイヌに経口投与するための医薬組成物であって、適切なビヒクル中にピモベンダンの脂質埋込み粒子を含む、医薬組成物を提供する。
またさらなる態様によれば、本発明は、標的動物の胃腸管に相当する各pH条件において、ピモベンダンの信頼性の高い、迅速かつ相当な量の溶出を確実にする方法であって、適切な担体によりピモベンダンをコーティングするステップと、埋込み粒子を経口用製剤、例えば錠剤に組み込むステップとを含む、方法を提供する。
担体の融点は、口腔内でコーティング粒子が融解するのを防止するのに十分高くあるべきであるが、ピモベンダン自体が融解する、および/またはコーティング過程中に化学的に分解するほど高くあるべきではない。したがって、本発明において担体マトリックスとして使用される、担体または担体の混合物は、40〜80℃、好ましくは50〜70℃の融点を有する。
ピモベンダンのコーティングに適した担体は、ポリグリコール化グリセリドおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される。
ポリグリコール化グリセリドは、脂肪酸グリセリド、およびポリオキシエチレンと脂肪酸とのエステルの混合物である。これらの混合物では、脂肪酸は飽和または不飽和であり、グリセリドは、モノグリセリド、ジグリセリドもしくはトリグリセリド、またはそれらの任意の割合の混合物である。適切なポリグリコール化グリセリドの例には、以下に限定されないがラウリルマクロゴールグリセリドまたはステアロイルマクロゴールグリセリドが含まれる。
本発明のさらなる実施形態では、担体マトリックスは、ポリグリコール化グリセリドである。ポリグリコール化グリセリドは、ラウロイルマクロゴールグリセリドまたはステアロイルマクロゴールグリセリド、具体的にはステアロイルマクロゴール−32グリセリドであるのが、好都合である。
本発明のまたさらなる実施形態では、担体マトリックスは、ポリエチレングリコール、具体的にはPEG6000である。
本発明のさらなる実施形態では、担体マトリックスは、少なくとも1種のポリグリコール化グリセリドと少なくとも1種のポリエチレングリコールとの混合物を含む。本実施形態に存在しているポリグリコール化グリセリドは、ステアロイルマクロゴール−32グリセリドであるのが好都合であり、ステアロイルマクロゴール−32グリセリドは、組成物の担体マトリックス成分の10〜100質量%を占める量で存在するのが好適であり、組成物の担体マトリックス成分の20〜50質量%となるのが好ましい。本実施形態に存在しているポリエチレングリコールは、4,000〜6,000g/molの間の平均分子量を有しているのが好都合であり、PEGは、好適には、組成物の担体マトリックス成分の10〜100質量%、好ましくは組成物の担体マトリックス成分の30〜80質量%を占める量で存在する。好ましくは、本実施形態では、たった1種のポリグリコール化グリセリドおよび1種のポリエチレングリコールだけが存在している。
本発明による脂質コーティング粒子は、質量/質量(w/w)基準で、1〜80%、好ましくは5〜30%、より好ましくは10〜20%のピモベンダンを含有する。
本発明の脂質コーティング粒子は、一般に500μm未満、好ましくは300μm未満、より好ましくは250μm未満、さらにより好ましくは200μm未満の粒径分布のメジアン(D50)値を特徴とする。粒径の制御は、その後に製剤化された製品からのピモベンダンの溶出が、標的動物の胃腸管に相当するすべてのpH条件において、迅速かつかなりの量になるのを確実とするために必要である。この点で、200μm未満のD50値を有するコーティング粒子が好ましい。D50値とは、所与の粒径分布におけるメジアン粒径、すなわち、すべての粒子の50%が、それよりも小さくなる粒径値を表す。例えば、200μmのD50値とは、全粒子の50%が、200μmよりも小さい粒径を有することを意味する。
コーティング粒子は、固化することがあり、従来の技法により収集することができる。コーティング粒子は、好都合なことに、0℃〜30℃、好ましくは3℃〜15℃、より好ましくは5℃〜15℃、最も好ましくは4〜8℃の間の温度の噴霧室に、冷却空気または乾燥窒素の気流を施すことにより、固化し得る。脂質コーティング粒子は、サイクロン分離器またはフィルターバッグのどちらかを使用して、易流動性粉末として収集される。コーティング粒子は、形状が球状をしており、500μm未満、好ましくは300μm未満、より好ましくは250μm未満、さらにより好ましくは200μm未満のD50値を有する。
本発明の脂質コーティング粒子は、さらなる薬理学的活性成分、および/または生理学的に許容される担体、および/または賦形剤を使用して、経口投与用医薬組成物に組み込むことができる。
本発明による組成物は、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁液剤、経口用ペースト剤、およびゲル剤を含むことができる。チュアブル錠剤を含む錠剤が、特に好ましい剤形である。
−活性物質として、脂質コーティング粒子形態の獣医学的有効量のピモベンダンと、
−生理学的に許容される賦形剤と
を含む経口用ピモベンダン製剤、好ましくは錠剤に関する。
経口用製剤中のピモベンダンの量は、全製剤に対して、好ましくは、0.01質量%〜10質量%、より好ましくは0.5質量%〜1.0質量%の範囲にある。
本発明の経口用ピモベンダン製剤は、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、アルドステロン拮抗薬および/またはループ利尿薬から選択することができる、獣医学的有効量のさらなる活性成分も含み得る。本発明による脂質コーティングピモベンダン粒子と組み合わせて使用することができる、活性物の非限定例は、ベナゼプリル(CAS番号、86541−75−5)、スピロノラクトン(CAS番号、52−01−7)、および/またはフロセミド(CAS番号、54−31−9)であり、すべて、および互いに独立して、遊離形態または生理学的に許容される塩の形態にあり、これらは、好ましくは、(脂質)担体マトリックスに埋め込まれる。すなわち、さらなる活性物質は、スプレー凝結技法を使用することにより製造される脂質埋込み粒子、すなわち(脂質)担体マトリックスによりコーティングされている粒子の形態の経口用ピモベンダン製剤に加えることもできる。好ましくは、本発明の経口用ピモベンダン製剤はまた、遊離形態または生理学的に許容される塩の形態の獣医学的有効量のベナゼプリルも含んでおり、好ましくは、担体マトリックスに埋め込まれている。さらなる活性物質は、本発明の経口用製剤中に、製剤/組成物の総質量に対して、0.01〜50質量%、好ましくは0.1〜20質量%の範囲で存在し得る。
本発明の医薬組成物は、医薬品産業において周知の従来の技法に従って調製することができる。すなわち、例えば、錠剤は、脂質コーティングピモベンダン粒子と賦形剤、およびさらなる活性物質を含んでもよい混合物の直接圧縮、または湿式造粒により調製することができる。経口用ペースト剤またはゲル製剤は、適切なビヒクル中、さらなる活性成分を含んでもよいピモベンダンの脂質コーティング粒子を分散させることにより得ることができる。
本発明により使用するための組成物は、所望の場合、パック中で、または1または複数の単位用量を含有し得る分注器具で提供することができる。このパックは、例えば、ブリスターパックなどの、金属製またはプラスチック製ホイルを含むことができる。
本発明の製剤は、コンパニオンアニマル、特にイヌにおいて、弁閉鎖不全症または拡張型心筋症に由来するうっ血性心不全の処置に適切である。
本発明による経口用製剤は、温血動物、例えばコンパニオンアニマルにより、特にイヌにより、自発的に製剤を受け入れるかまたは摂取することを意味する、嗜好性が高いことを示す。本発明による脂質コーティングピモベンダン粒子および適切なさらなる成分を含有する、経口用製剤の受け入れを、イヌについて試験した。
(例1)
ピモベンダンの脂質コーティング
Gelucire50/13(18.0kg)をステンレス鋼製容器中で溶融し、温度を85℃まで昇温した。この溶融脂質に、平均粒径が20μm未満のピモベンダン(2.0kg)を加えた。高せん断ミキサーにより、この溶融分散液を混合すると、均一な懸濁液が得られ、スプレー凝結装置にポンプ注入した。霧化ガス圧3〜6barで二流体ノズル霧化システムを使用し、この混合物を霧化した。霧化液滴は、温度5〜10℃の噴霧室に供給された空気を使用して冷やし、固体粒子をサイクロン分離器中に収集した。脂質コーティングピモベンダンは、平均粒径が90μmの球状粒子を含んだ。
ピモベンダンの脂質コーティング
温度を90℃まで昇温しながら、Gelucire50/13(4.5kg)およびPEG6000(13.5kg)をステンレス鋼製容器中で溶融した。ここに、粒径が20μm未満のピモベンダン(2kg)を加えた。この溶融分散液に高せん断混合を施して均一な懸濁液を得て、この混合物を例1に記載されている通り、スプレーして冷やすと、類似した粒径および形状を有する、脂質コーティング生成物が得られた。例えば、3種の異なる回分を、それぞれ、D50値118μm、136μmおよび166μmで製造した。
錠剤製剤
Gelucire50/13およびPEG6000を含む、担体マトリックスに埋め込まれているピモベンダンを、回転式ブレンダー中で、ブタ肝臓フレーバー、酵母粉末およびさらなる賦形剤とブレンドした。適切な錠剤プレス器および適切な型抜き器を用いて、得られた混合物を錠剤に圧縮した。
錠剤製剤
Gelucire50/13、フロセミドおよび賦形剤によりコーティングしたピモベンダンを、回転式ミキサー中でブレンドし、次に、適切な錠剤プレス器および適切な型抜き器を用いて、ブレンドを錠剤に圧縮した。
錠剤製剤
回転式ブレンダー中で、例2に従って調製したピモベンダンの脂質埋込み粒子を脂質コーティングベナゼプリル(この粒子は、二ステアリン酸グリセロール、酵母粉末、合成肝臓アロマ、およびさらなる賦形剤を含む担体マトリックスに埋め込んだ)とブレンドし、次に、適切な錠剤プレス器を使用して、得られた混合物を錠剤に圧縮した。
インビトロ溶出
ピモベンダンの吸収は、胃腸管に相当する様々なpH条件において、活性物質の溶出率にかなり依存する。胃腸管に相当する様々なpH条件において、両方が5mgの活性物質を含有している、本発明の例3に従って調製した錠剤および市販のチュアブル錠剤からのピモベンダンの溶出プロファイルを比較した。結果は図1〜3に示されている。これらのデータから分かる通り、本発明に従って調製した、錠剤製剤からのピモベンダンの溶出率は、試験した各pHにおいて、迅速かつ高いものであった。pH1.2では、本発明による製剤および市販のチュアブル錠剤からの溶出速度および溶出率は、実質的に同じであった。しかし、pH4.5および7.5では、活性物質の溶出は、参照製品からよりも、本発明による錠剤製剤からの方が、急速かつ多量であった。これらの結果は、本発明により調製される錠剤製剤は、胃腸管中でかなりpHが変動する場合でさえも、市販製品中に多量に存在している有機カルボン酸をなんら含ませることなく、胃腸管に相当するすべての条件において、非常に満足するピモベンダンの溶出を確実にすることを明確に実証している。
インビトロ溶出
pH1.2、4.5および7.5の緩衝液中で、例5に従って調製した、ピモベンダン2.5mgおよびベナゼプリル5mgを含有する、錠剤からのピモベンダンおよびベナゼプリルの溶出プロファイルを市販のチュアブル錠剤製剤と比較した。本検討から得られた結果は、脂質埋込み形態中に両方の活性物質を含有している製剤からのピモベンダンおよびベナゼプリルの溶出は、活性物質の1つ、すなわちピモベンダンかベナゼプリルの一方しか含有していない対応する市販製剤からよりも遅く、45分間の溶出において、両方の活性化合物の溶出率は、イヌの胃腸管に相当する各pH条件において、市販の単一製剤(mono formulation)からよりも組合せ物からの方が高いことを実証している。
嗜好性(受け入れ)試験
様々な品種および年齢の30匹の雄および雌のイヌを、シェルター環境で試験した。試験者が、本発明の例3に従い調製した錠剤製剤の、動物の体量に適合させた単回1日用量を、3日間、各イヌに与えた。本発明の錠剤製剤の場合、最初の例では、錠剤は30秒間、手により与えた。イヌがその製剤を摂取しない場合、空のボウルに入れてそのイヌに与えた。イヌは製剤を摂取するために、再度30秒間を与えられた。上記の1つで与えると、イヌが喜んでその錠剤を食べる場合、これは、受け入れられている、または自発的に錠剤を摂取したものとして評価した。イヌがその錠剤を吐き出した場合、受け入れられないと報告した。自発的摂取は、90回の可能機会(すなわち、30匹の動物に3日間与えた場合)のうち、82回で観察された。これは、91.1%受け入れられたことと同等である。
1.欧州特許第0008391号
2.欧州特許第0439030号
3.欧州特許第2338493号
4.国際公開第2005/084647号
5.国際公開第2010/010257号
6.国際公開第2010/055119号
Claims (13)
- 担体マトリックスによりコーティングされている粒子形態のピモベンダンを含む組成物であって、担体マトリックスが、ポリグリコール化グリセリドおよびポリエチレングリコール(PEG)の組み合わせからなる、組成物。
- 担体マトリックスによるコーティングが、pH条件に関わらず、ピモベンダンの迅速かつ実質的な量の溶出を確実にするよう働く、請求項1に記載の組成物。
- 担体マトリックスが、ステアロイルマクロゴール−32グリセリドおよびポリエチレングリコール6000の両方を含む、請求項1または2に記載の組成物。
- ステアロイルマクロゴール−32グリセリドおよびポリエチレングリコール6000がそれぞれ、組成物の担体マトリックス成分の10質量%〜75質量%を占める量で存在している、請求項3に記載の組成物。
- 担体マトリックスによりコーティングされている粒子形態のピモベンダンのメジアン粒径分布値(D50値)が、500μm未満である、請求項1から4のいずれか1項に記載の組成物。
- コーティング粒子中のピモベンダン含有量が、1質量%〜80質量%の範囲である、請求項1から5のいずれか1項に記載の組成物。
- (a)溶融担体マトリックス中に粒子状ピモベンダンを分散させるステップと、
(b)ステップ(a)において得られた分散液を霧化するステップと、
(c)コーティング粒子を冷却して収集するステップと
を含む、請求項1から6のいずれか1項に記載の組成物の調製方法。 - (a)高せん断ミキサーを使用することにより、ピモベンダン粒子を、溶融担体マトリックス中に分散させて、分散液を得るステップと、
(b)ロータリーアトマイザー、加圧式ノズルもしくは空気圧縮式ノズルおよび/またはソニックノズルを使用することにより、1〜10barの霧化ガス圧を使用して、ステップ(a)において得られた分散液を霧化するステップと、
(c)冷却空気または不活性ガスの気流を噴霧装置に適用して、コーティング粒子を冷却および収集するステップと
を含む、請求項7に記載の組成物の調製方法。 - 温血動物への経口投与用医薬組成物であって、請求項1から6のいずれか1項に記載の組成物の獣医学的有効量と、1種または複数の生理学的に許容される賦形剤とを含み、さらに任意にアンジオテンシン酵素(ACE)阻害薬、アルドステロン拮抗薬および/またはループ利尿薬から選択される、1または複数のさらなる活性成分の獣医学的有効量を含んでもよい医薬組成物。
- アンジオテンシン酵素(ACE)阻害薬、アルドステロン拮抗薬および/またはループ利尿薬からなる群から選択される、任意選択の1つまたは複数のさらなる活性成分が、互いに独立して、遊離形態または生理学的に許容される塩の形態のベナゼプリル、スピロノラクトン、フロセミドおよび/またはそれらの誘導体である請求項9に記載の医薬組成物。
- 錠剤の形態の、請求項9または10に記載の医薬組成物。
- ピモベンダンを、全医薬組成物の質量に対して0.01質量%〜10質量%の範囲で含む、請求項9から11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 任意選択の1または複数のさらなる活性成分が、それぞれ、全医薬組成物の質量に対して0.01質量%〜50質量%の範囲で組成物中に存在している、請求項9から12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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