KR20130080428A - 펙소페나딘-기재 조성물 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 펙소페나딘 과립, 이를 함유하는 조성물, 및 펙소페나딘의 핫 멜트 코팅 방법에 관한 것이다. 펙소페나딘의 핫 멜트 코팅 방법은 그의 용해를 허용불가한 정도로 늦추지 않으면서, 그의 쓴맛이 효율적으로 차폐될 수 있게 한다.

Description

펙소페나딘-기재 조성물 및 그의 제조 방법 {FEXOFENADINE-BASED COMPOSITION AND PREPARATION PROCESS THEREFOR}
본 발명은 펙소페나딘 과립, 그를 함유하는 조성물, 및 펙소페나딘 핫 멜트 (hot melt) 코팅 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 펙소페나딘 조성물을 포함하는 제제에 관한 것이다.
선행 기술 및 기술적 문제
펙소페나딘은 감각수용성 또는 물리화학적 특성, 특히 차폐하는 것이 바람직한 그의 강한 쓴맛을 특징으로 한다. 따라서 펙소페나딘의 핫 멜트 코팅의 공정은, 그의 용해를 허용불가한 정도로 늦추지 않으면서, 그의 쓴맛이 효율적으로 차폐될 수 있게 한다.
허용되지 않는 맛을 가지는 활성 성분의 맛을 차폐하는 분야에서, 통상적 기법을 사용하는 여러 시험이 수행되어 왔다: 과립화, 유동 공기 층 내에서의 코팅 등. 시험한 부형제는 중합체 (주로 셀룰로스 유도체 (HPC, HPMC, EC) 및 메타크릴산 유도체 (유드라짓(Eudragit) 종류) 및 폴리비닐 아세테이트 유도체)로 이루어진다. 이러한 시험은 종종 불충분한 맛 차폐를 보여주었다.
이러한 관점에서, 특허 EP 1458387에는 특정 부형제의 혼합물을 포함하는 펙소페나딘 과립을 포함하는 구강붕해 정제가 기재되어 있다. 기재된 과립은 펙소페나딘 미세결정 및 결합제를 함유하는 코팅된 과립이다. 이러한 과립은 활성 성분과 결합제, 예컨대 메타크릴산 유도체의 단순 과립화에 의해 수득된다.
특허 US 6113942에는 과립 형태의 펙소페나딘을 포함하는 정제가 기재되어 있다. 과립은 다양한 요소를 혼합한 후, 단순 과립화에 의해 수득된다.
게다가, 더욱 획기적인 기법, 예컨대 초임계 CO2 상 중에서의 공정을 통한 또는 단순한 또는 복잡한 코아세르베이션(coacervation) 방법을 통한 미세캡슐화가 맛 차폐의 맥락에서 또한 사용되어 왔다. 상기 언급된 동일한 차폐 중합체가 보다 덜 통상적인 부형체, 예컨대 키토산, 알기네이트 및 젤라틴과 함께 이와 같이 확인된다. 이러한 기법에서 접하게 되는 주요 결점은 산업적 시행가능성 및 타당성이다.
동일한 접근법에서, 분무-건조 및 분무-냉각 공정을 시험했다.
후자의 기법, 즉 WO 2004/058 137에 기재된 이러한 "분무-냉각"은, 지방 매트릭스를 용융시키고, 그 안에 활성 성분을 도입하는 것으로 이루어진다. 이러한 활성 성분은 지방 상 중에 용해 또는 분산되고, 지방산, 지방산의, 지방 알콜의 또는 왁스의 혼합물 또는 에스테르로 이루어진다.
용융된 혼합물을 그 후, 연동 펌프를 통해, 2-유체 노즐로 전달하고, 여기에서 이는 (적용된 파라미터에 따라) 다소 미세한 액적으로서 분무된다. 액적은 최종적으로 분무 챔버 내에서 저온 공기의 스트림에 의해 냉각되고, 지방 매트릭스 전체에 걸쳐 분산된 활성 성분을 함유하는 고체 과립으로 전환된다.
이러한 분무-냉각 공정이 만족스럽게 맛이 차폐된 제약 조성물을 수득가능하게 하고, 동시에 산성 매질 중에서 속도가 느려지지 않은 활성 성분의 용해를 보장하지만, 그럼에도 불구하고, 수득되는 생성물의 물리적 열 안정성의 문제가 해결되지 않은 채 남아있다. 유사하게, 이러한 공정은 원 성질이 열-민감성인 활성 성분과 여전이 비상용성이다.
또한, 이러한 분무-냉각 공정의 맥락에서, 조성물 중 활성 성분의 농도는 분무될 용액 또는 현탁액의 점도에 의해 제한되며, 이는 최종 조성물의 활성 성분 함량을 크게 감소시킨다. 오직 적은 분량의 활성 성분을 가지는 조성물, 즉 최종 조성물 중 30중량%를 초과하지 않는 양의 활성 성분을 포함하는 조성물 만을 수득할 수 있다.
게다가, 핫 멜트 코팅 방법의 용도는 WO 02/07706에 기재되어 있다. 상기 문헌에는 미리 과립화되지 않은 고체 입자의 형태로 열-민감성 활성 성분을 코팅하기 위한 이러한 기법의 용도가 기재되어 있다. 표적화된 코팅양은 적고, 매우 불쾌한 활성 성분의 맛의 만족스러운 차폐를 가능하게 하지 않는다.
그 결과, 상기 문헌에 기재된 핫 멜트 코팅 공정의 사용은 강한 쓴맛 및 강한 냄새를 특징으로 하는 활성 성분의 맛 및 냄새의 충분히 효과적인 차폐를 얻기에 적합하지 않으며, 소아가 의약을 섭취할 수 있을 만큼 충분한 차폐에는 적합하지 않다.
이제, 본 출원인은 이러한 단점을 해결하기 위한, 특히 펙소페나딘의 쓴맛을 차폐하는 코팅된 과립의 형태로 펙소페나딘 조성물을 수득하기 위한 신규한 개선된 방법을 발명했다.
발명의 개요
본 발명의 목표는 적어도 상기 언급된 단점을 해결하는 코팅된 과립 형태의 펙소페나딘 조성물, 및 상기 조성물을 제조하는 방법을 제안하는 것이다.
지방 매트릭스가 보조하는 제제화를 포함하는 이러한 제조 방법으로 해결되는 문제는, 펙소페나딘의 맛을 차폐하면서, 동시에 비교적 빠른 펙소페나딘의 시험관내 방출 (예를 들어 60분 이내에 최소 70%의 활성 성분의 방출)을 수득하는 것이다.
또한, 이러한 공정에 사용될 수 있는 활성 성분의 최대 농도는 제한되지 않으며, 이렇게 수득되는 생성물은 다량 투여할 수 있으며, 즉 최종 조성물 중에 30중량%를 초과하는 양의 활성 성분을 포함할 수 있는 조성물을 수득할 수 있다. 이는 환자, 특히 어린 소아 또는 노인에게 투여되는 생성물의 용량을 상당히 감소시킬 수 있다.
제1 측면에 따라, 본 발명은 (a) 결합제 및 임의로 희석제 또는 윤활제의 존재하에서 응집되는 펙소페나딘 그레인으로부터 형성되는 과립 중심, 및 (b) 상기 과립 중심을 코팅하기 위한 지방 매트릭스로부터 형성되는 층을 포함하고, 여기서,
- 펙소페나딘이 조성물의 중량을 기준으로 10중량%, 바람직하게는 15중량%, 더 바람직하게는 20중량% 이상 존재하고; 펙소페나딘이 조성물의 중량을 기준으로 90중량%, 바람직하게는 60중량% 또는 50중량% 이하, 더 바람직하게는 조성물의 중량을 기준으로 40중량% 미만으로 존재하며, 바람직하게는 펙소페나딘이 조성물의 중량을 기준으로 20중량% 내지 40중량%로 존재하고;
- 지방 매트릭스가 조성물의 중량을 기준으로 10중량% 초과, 바람직하게는 50중량% (포함) 내지 85중량% (포함)로 존재하고, 지방 매트릭스가 임의로 보조제, 바람직하게는 친수성 작용제, 계면활성제 또는 그의 혼합물로부터 선택되는 보조제를 포함하고, 이러한 보조제가 조성물의 10중량% 미만, 바람직하게는 조성물의 중량을 기준으로 1중량% 내지 3중량%로 존재하고;
- 결합제, 바람직하게는 친수성 중합체 및 핫 멜트 작용제로부터 선택된 친수성 작용제가 조성물의 중량을 기준으로 0.2중량% 내지 18중량%로 존재하고, 바람직하게는 결합제가 핫 멜트 작용제의 경우 18중량% 미만으로 존재하고, 또는 더 바람직하게는 결합제가 친수성 중합체의 경우 조성물의 중량을 기준으로 10중량% 미만으로 존재하고;
- 필요한 경우에, 희석제가 충전제로서 조성물의 중량을 기준으로 0 내지 78.8중량%, 바람직하게는 0 내지 39중량%, 바람직하게는 5중량% 내지 15중량%의 함량으로 존재하고;
- 필요한 경우에, 윤활제가 유동제로서 조성물의 중량을 기준으로 0 내지 1.8중량%의 함량으로 존재하는 것인
펙소페나딘 조성물에 관한 것이다.
중량%는 달리 언급되지 않는 한, 코팅된 과립 형태의 펙소페나딘 조성물의 중량을 기준으로 표현된다.
바람직하게는, 결합제는 친수성 중합체, 바람직하게는 셀룰로스 유도체 (히드록시프로필셀룰로스 또는 에틸셀룰로스), 포비돈 (폴리비닐피롤리돈 또는 PVP), 수크로스, 검, 전분, 젤라틴, 마크로골 (폴리에틸렌 글리콜) 및 그의 혼합물의 군으로부터 선택되는 친수성 중합체이다.
또 다른 양태에 따라, 결합제는 마크로골 (PEG), 수크로에스테르 또는 폴록사머로부터 선택되는 핫 멜트 작용제이고, 이는 단계 E1)에서 과립화되는 활성 성분의 양을 기준으로 대략 0.2중량% 내지 20중량%, 바람직하게는 1중량% 내지 15중량%로 존재한다.
친수성 중합체, 특히 포비돈이 결합제로서 바람직하게 사용된다.
한 특정 실시양태에 따라, 희석제는 폴리올, 셀룰로스, 당, 락토스, 전분, 카올린, 인산칼슘, 탄산칼슘 또는 탄산마그네슘 또는 그의 유도체로부터 선택된다. 한 특정 실시양태에 따라, 희석제는 전분, 예를 들어 옥수수 전분으로부터 선택된다. 이러한 희석제는 조성물의 대략 0 내지 39중량%, 바람직하게는 5중량% 내지 15중량%로 존재한다. 상기 희석제는 임의로 투과제로서 작용할 수 있고, 따라서 펙소페나딘의 용해를 촉진시킬 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물에서, 상기 지방 매트릭스는 순수한 물질 또는 혼합물로서의 C14 내지 C22, 바람직하게는 C16 내지 C18 길이의 탄소쇄 포화 지방산 및/또는 그의 상응하는 지방 알콜로부터 형성되고, 결합제는 친수성 중합체로부터 선택된다.
바람직하게는, 지방 매트릭스는 순수한 물질 또는 혼합물로서의 스테아르산, 팔미트산, 미리스트산 및/또는 그의 상응하는 지방 알콜로부터 형성된다. 한 특정 양태에 따라, 지방 매트릭스는 스테아르산으로부터 형성된다.
바람직하게는, 상기 지방 매트릭스는 순수한 물질 또는 혼합물로서의 계면활성제 (인지질, 폴리소르베이트, 라우릴 술페이트), 친수성 부형제, 예컨대 수크로스, 폴리올, 셀룰로스, 락토스, 실리카, 인산이칼슘, 카르보네이트, 전분, 마크로골, 산성 pH에서 가용성인 작용제 (메타크릴산 유도체)의 군으로부터 선택되는 보조제, 바람직하게는 인지질을 포함한다. 바람직하게는, 보조제는 글리세로지질, 특히 인지질이다. 보다 바람직하게는, 이러한 인지질은 레시틴 (포스파티딜콜린), 바람직하게는 대두 레시틴이다.
바람직하게는, 보조제는 조성물의 중량을 기준으로 10중량% 미만, 바람직하게는 5중량% 미만, 바람직하게는 1중량% 내지 3중량%, 또는 심지어 1중량% 내지 2중량%으로 존재하는 계면활성제이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물에서, 결합제는 포비돈이고, 희석제는 전분, 특히 옥수수 전분으로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물에서, 지방 매트릭스는 스테아르산이고, 보조제는 대두 레시틴이다. 결합제가 포비돈이고, 희석제가 전분, 특히 옥수수 전분으로부터 선택되고, 지방 매트릭스가 스테아르산이고, 보조제가 대두 레시틴인 본 발명에 따른 조성물이 특히 바람직하다.
바람직하게는, 펙소페나딘의 양은 조성물의 중량을 기준으로 10중량% 초과를 나타내고, 90중량% 이하 범위로 존재한다.
바람직하게는, 펙소페나딘의 양은 조성물의 10중량% 초과를 나타내고, 지방 매트릭스는 보조제를 포함한다.
바람직하게는, 펙소페나딘의 양은 조성물의 20중량% 내지 40중량% 미만으로 존재하고, 지방 매트릭스는 하나 이상의 보조제를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 펙소페나딘 조성물은 하기 기재되는 방법을 통해 수득된다.
본 발명의 또 다른 대상에 따라, 본 발명은 상기한 바와 같은 펙소페나딘 조성물 또는 하기 기재되는 방법에 따라 제조될 수 있는 펙소페나딘 조성물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
한 특정 대상에 따라, 본 발명은 음용가능 현탁액용 사쉐(sachet) 또는 삼키는 과립 (또한 삼키는 분말로도 지칭됨)의 조성물을 포함하는 사쉐, 특히 삼키는 과립의 조성물을 포함하는 단일-용량 사쉐에 관한 것이며, 상기 사쉐는, 특히 희석제, 점도 개질제, 격리제, 완충제, 보존제, 윤활제, 습윤제, 발포제, 염료, 감미제, 타액 분비제, 향미제, 및 그의 혼합물로부터 선택되는 부형제의 존재하에서 상기 정의한 바와 같은 펙소페나딘 조성물을 포함한다.
본 발명의 대상에 따라, 본 발명은 특히 희석제, 결합제, 윤활제, 타액 분비제, 마취제, 습윤제, 보존제, 붕해제, 발포제, 염료, 감미제, 향미제, 및 그의 혼합물로부터 선택되는 부형제의 존재하에서 상기한 바와 같은 펙소페나딘 조성물을 포함하는, 맛이 차폐된 씹어 먹거나, 삼키거나, 녹여 먹는 정제, 또는 구강붕해 정제에 관한 것이다.
본 발명의 대상에 따라, 본 발명은 음용가능 현탁액용 사쉐, 삼키는 과립의 조성물을 포함하는 사쉐, 특히 삼키는 과립의 조성물을 포함하는 단일-용량 사쉐, 맛이 차폐된 씹어 먹는 정제, 삼키는 정제, 녹여 먹는 정제, 구강붕해 정제의 제조를 위한 상기 정의한 바와 같은 펙소페나딘 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 정제 또는 사쉐는 본 발명에 따른 조성물, 더 구체적으로 상기 정의한 바와 같은 코팅된 펙소페나딘 과립, 및 특히 상기한 바와 같은 부형제를 포함한다.
한 특정 실시양태에 따라, 예를 들어 정제 또는 사쉐 형태의 최종 제제는 20 내지 200mg (예를 들어, 30, 60, 120 또는 180mg) 범위의 양의 펙소페나딘을 함유할 수 있다. 최종 제제 중 부형제의 중량에 대한 코팅된 과립의 중량비는, 넓은 범위, 예를 들어 0.2 내지 0.8 이내에서 다양할 수 있다.
본 발명의 대상에 따라, 본 발명은
E1) 단독 또는 윤활제 및/또는 바람직하게는 희석제와의 혼합물로서의 펙소페나딘 위에, 결합제를 포함하는 수성 용액, 유기 용액 (예를 들어, C1-C4 알콜) 또는 그의 혼합물 (예를 들어, 수성-알콜성 용액)을 분무하거나, 또는 용융된 결합제를 분무하여 과립 중심을 제조하는 단계;
E2) 용융 용기 내에서 그의 융점보다 약 10 내지 20℃ 높은 온도에서 미리 용융시킨 상기 지방 매트릭스를 과립 위에 분무하여 코팅하는 단계; 및
E3) 수득된 조성물을 냉각시키는 단계
를 포함하는, 상기 정의한 바와 같은 펙소페나딘 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
한 바람직한 양태에 따라, 상기 방법은 펙소페나딘이 조성물의 10중량% 이상 및 90중량% 이하, 바람직하게는 20중량% 내지 50중량%로 존재하고, 보조제를 포함하는 지방 매트릭스가 10중량% 초과, 바람직하게는 50중량% 내지 85중량% 이하로 존재하는 조성물의 제조를 가능하게 한다.
한 바람직한 실시양태에 따라, 상기 방법은 펙소페나딘이 조성물의 중량을 기준으로 40중량% 미만, 바람직하게는 20중량% 내지 40중량%, 유리하게는 30중량% 내지 40중량%로 존재하고, 지방 매트릭스가 조성물의 10중량% 초과, 바람직하게는 50중량% 내지 85중량% 이하, 유리하게는 조성물의 50중량% 내지 60중량% (포함)로 존재하는 조성물의 제조를 가능하게 한다.
바람직하게는, 단계 E3) 이후 수득되는 코팅된 과립의 크기는 500㎛ 미만, 바람직하게는 350㎛ 미만, 바람직하게는 50 내지 350㎛ 범위이다.
바람직하게는, 단계 E3) 이후 수득되는 최종 생성물의 입자 크기는 하기 범위에 따라 분포된다:
- 코팅된 과립의 15중량% 미만은 500㎛ 보다 크고,
- 코팅된 과립의 80중량% 초과, 바람직하게는 90중량% 초과는 350 내지 50㎛이고,
- 코팅된 과립의 20중량% 미만, 바람직하게는 5중량% 미만은 50㎛ 미만이다.
바람직하게는, 단계 E1에서 사용되는 수성 또는 유기 용액은, 결합제로서, 바람직하게는 셀룰로스 유도체 (히드록시프로필셀룰로스 또는 에틸셀룰로스), 포비돈 (폴리비닐피롤리돈 또는 PVP), 수크로스, 검, 전분, 젤라틴, 마크로골 (폴리에틸렌 글리콜)의 군으로부터 선택되는 친수성 중합체를 포함하고, 이는 상기 용액의 대략 15중량% 내지 45중량%, 바람직하게는 20중량% 내지 40중량%로 존재한다.
바람직하게는, 과립화를 위해 단계 E1에서 사용되는 결합제는 마크로골 (PEG), 수크로에스테르 또는 폴록사머로부터 선택되는 핫 멜트 작용제이고, 이는 단계 E1)에서 과립화되는 활성 성분의 양을 기준으로 대략 0.2중량% 내지 20중량%, 바람직하게는 1중량% 내지 15중량%로 존재한다.
친수성 중합체, 특히 포비돈이 결합제로서 바람직하게 사용된다.
한 특정 실시양태에 따라, 단계 E1에 사용되는 수성 또는 유기 용액은 희석제 (충전제)와 혼합된 펙소페나딘 위에 분무된다. 과립화해야하는 충전량을 증가시키기 위해 과립화에 사용되는 희석제는 바람직하게는 폴리올, 셀룰로스, 당, 락토스, 전분, 카올린, 인산칼슘, 탄산칼슘 또는 탄산마그네슘 또는 그의 유도체로부터 선택된다. 한 특정 실시양태에 따라, 희석제는 전분, 예를 들어 옥수수 전분으로부터 선택된다. 이러한 희석제는 조성물의 대략 0 내지 39중량%, 바람직하게는 3중량% 내지 15중량%로 존재한다. 상기 희석제는 임의로 투과제로서 작용할 수 있고, 따라서 펙소페나딘의 용해를 촉진시킬 수 있다.
바람직하게는, 지방 매트릭스는 순수한 물질 또는 혼합물로서의 C14 내지 C22, 바람직하게는 C16 내지 C18 길이의 탄소쇄 포화 지방산 및/또는 그의 상응하는 지방 알콜로부터 형성된다.
바람직하게는, 지방 매트릭스는 순수한 물질 또는 혼합물로서의 스테아르산, 팔미트산, 미리스트산 및/또는 그의 상응하는 지방 알콜로부터 형성된다. 한 특정 측면에 따라, 지방 매트릭스는 스테아르산으로부터 형성된다.
바람직하게는, 지방 매트릭스와 혼합되는 보조제는 순수한 물질 또는 혼합물로서의 계면활성제 (인지질, 폴리소르베이트, 라우릴 술페이트), 친수성 부형제, 예컨대 수크로스, 폴리올, 셀룰로스, 락토스, 실리카, 인산이칼슘, 카르보네이트, 전분, 마크로골, 산성 pH에서 가용성인 작용제 (메타크릴산 유도체)의 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 인지질이다. 바람직하게는, 사용되는 보조제는 글리세로지질, 특히 인지질이다. 보다 바람직하게는, 이러한 인지질은 레시틴 (포스파티딜콜린), 바람직하게는 대두 레시틴이다.
바람직하게는, 단계 E2에서 지방 물질에 첨가되는 보조제의 중량%는 조성물의 중량을 기준으로 10중량% 미만, 바람직하게는 5중량% 미만, 바람직하게는 1중량% 내지 3중량% 범위, 또는 심지어 1중량% 내지 2중량%이다.
바람직하게는, 단계 E1에서 수득되는 과립을 위한 코팅을 구성하는 결합제의 중량%는, 친수성 중합체의 경우 조성물의 중량을 기준으로 1중량% 내지 7중량% (또는 1중량% 내지 5중량%), 더 특히 4중량% 내지 7중량%에 상당한다. 한 특정 실시양태에 따라, 단계 E1에서 수득되는 과립을 위한 코팅을 구성하는 결합제의 중량%는, 핫 멜트 작용제의 경우 0.2중량% 내지 18중량%에 상당한다.
바람직하게는, 본 방법은 사쉐용의 삼키는 과립, 음용가능 현탁액용 과립, 정제용 과립 또는 구강붕해 정제용 과립의 조성물 형태의 경구 제제의 제조를 위해, 단계 E3에서 수득된 코팅된 과립을 부형제, 예컨대 희석제, 충전제, 점도 개질제, 붕해제, 염료, 감미제, 타액 분비제, 향미제, 보존제, 습윤제, 발포제, 윤활제, 완충제 또는 격리제와 함께 제제화하는 단계 E4가 후속된다.
본 발명의 실시양태의 상세한 설명
펙소페나딘 조성물을 제조하는 방법
1) 과립화 단계
본 방법의 제1 단계에서, 결합제, 바람직하게는 친수성 중합체 유형의 결합제를 포함하는 수성 또는 유기 습윤 용액을 조 형태의 펙소페나딘 또는 펙소페나딘/희석제 혼합물 (충전제) 또는 펙소페나딘/윤활제 혼합물 또는 펙소페나딘/희석제/윤활제 혼합물, 바람직하게는 펙소페나딘/희석제 혼합물 위에 분무한다.
바람직하게는, 수성 또는 유기 용액은 약 10중량% 내지 45중량%, 바람직하게는 15중량% 내지 40중량%, 유리하게는 15중량%의 결합제, 바람직하게는 친수성 중합체 유형의 결합제를 상기 용액 중에 함유한다.
이러한 과립화 단계에 사용되는 파라미터는 펙소페나딘 및 사용되는 장치의 특성에 적합하게 조정된다.
이 단계는, 제2 코팅 단계의 품질을 개선하기 위한 목적으로, 펙소페나딘의 입자 크기 분포의 균질화 및 재중심화에 의해 미세하게 과립화된 펙소페나딘을 수득하는 것을 가능하게 한다.
한 변형예에 따라, 상기 단계에서 수득되는 과립 형태의 펙소페나딘의 보정을 또한 수행하여 500㎛ 미만의 직경을 갖는 과립을 선택할 수 있다.
2) 핫 멜트 공정을 통한 코팅 단계
제2 단계에서, 과립화 형태의 펙소페나딘을 바람직하게는 유동-공기 층 중에서 유동화한다.
상기된 바와 같은 지방 매트릭스를 그의 융점보다 약 10 내지 20℃ 높은 온도에서 용융 용기 내에서 교반하면 용융시킨다.
사용되는 지방 물질의 융점은 약 50 내지 80℃, 바람직하게는 55 내지 65℃, 바람직하게는 약 60℃의 영역에 있다. 이러한 용융 범위는 바람직하게는, 한편으로는 이렇게 하여 제제화되는 조성물의 물리적 안정성의 문제를 고려하여, 다른 한편으로는 최종적으로 펙소페나딘이 가능한 한 가장 빠르게 방출될 수 있도록 선택된 것이었다.
한 바람직한 실시양태에 따라, 용융된 지방 매트릭스에 상기한 바와 같은 보조제 (친수성 부형제 또는 계면활성제)가, 임의로 보존제와 함께 첨가된다. 이러한 보조제는 조성물에 있어서 빠른 방출 프로파일의 생성을 촉진시킨다.
용융된 혼합물을 그 후, 핫 멜트 코팅 공정을 통해 코팅을 생성하기 위해 펙소페나딘 위에 분무한다. 코팅 공정 중에 적용되는 파라미터를 하기 요약한다.
코팅 공정은 유동-공기 층 기구 내에서 수행할 수 있다.
노즐에는 한편으로는 전체 단열된 순환로 내에서 펌프를 통해 순환하는 용융된 혼합물이 공급되고, 다른 한편으로는 공기 가열기를 통해 공급되는 고온의 압축된 공기가 뒤따른다.
사용되는 장치 및 사용되는 회분 규모에 적합하게 조정되는 주요 조작 파라미터는 다음과 같다:
- 용융된 지방 물질의 T°: 지방 물질의 특성 및 특징에 따라 70 내지 95℃;
- 분무되는 압축된 공기의 T°: 80 내지 120℃;
- 압축된 공기 압력: 0.5 내지 1.5bar;
- 공급 순환로의 T°: 80 내지 100℃;
- 액체 유속: 5 내지 30g/min;
- 공기 유속: 이는 통상 장치의 크기에 따라 적합하게 조정됨.
3kg의 작업 용량을 가지는 기구에 있어서, 장치를 채우는 충전량에 따라 50 내지 160m3/h의 공기 유속이 일반적으로 사용됨;
- 주입구 공기의 T°: 사용되는 지방 물질의 특성에 따라 25 내지 50℃.
이러한 단계 이후 및 냉각 이후, 결합제의 존재하에서 응집된 펙소페나딘 그레인으로부터 형성되는 과립 중심, 및 지방 물질로부터 형성되는 상기 과립 중심을 위한 코팅 층을 포함하는 펙소페나딘 조성물이 수득된다.
펙소페나딘 조성물의 설명
펙소페나딘
본 발명은 그의 불만족스러운 감각수용성 또는 물리화학적 특성, 특히 그의 강한 쓴맛를 차폐하기 위해 코팅하는 것이 의도되는 고체 입자 형태의 임의의 유형의 펙소페나딘에 관한 것이다.
펙소페나딘 (IUPAC 명칭: (RS)-4-(1-히드록시-4-(4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딜)부틸)-α,α-디메틸벤젠아세트산)은 테르페나딘의 대사산물이고, 주변 H1 수용체 상에 선택적으로 작용하는 빠르고 오래 작용하는 항히스타민제이다. 히드로클로라이드 형태에서, 이는 고초열 및 유사한 알레르기성 비염의 치료 및 또한 만성 특발성 두드러기의 치료에 사용된다.
활성 성분 과립화제
본 방법의 제1 단계에서 사용되는 과립화제는 결합제, 바람직하게는 친수성 작용제로부터 선택되는 결합제이다. 이는 조성물의 중량을 기준으로 0.2중량% (또는 1중량%) 내지 18중량%의 비율로 사용된다.
이러한 친수성 작용제는 특히 셀룰로스 유도체 (히드록시프로필셀룰로스), 포비돈 (폴리비닐피롤리돈), 수크로스, 검, 전분, 젤라틴, 마크로골, 수크로에스테르 및 폴록사머의 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 결합제는 친수성 중합체, 특히 포비돈이다.
한 실시양태에 따라, 친수성 중합체가 특히 사용되며, 바람직하게는 수성 용액 중 PEG 또는 PVP가 수성 용액 중 약 10중량% 내지 45중량%의 비율로 사용된다.
바람직하게는, 결합제가 친수성 중합체일 때, 결합제의 중량%는 조성물의 중량을 기준으로 10중량% 미만, 바람직하게는 7중량% (또는 5중량%) 미만, 바람직하게는 4중량% 내지 7중량% 범위이다.
또 다른 실시양태에 따라, 핫 멜트 작용제 (융점 < 85℃), 예컨대 마크로골 (PEG), 수크로에스테르 또는 폴록사머로부터 선택된 친수성 작용제가 사용되고, 특히 습기-민감성 활성 성분을 사용하는 동안 사용된다. 사용되는 핫 멜트 결합제의 농도는 과립화되는 활성 성분의 양을 기준으로 약 0.2중량% 내지 20중량%, 바람직하게는 1중량% 내지 15중량%이다.
바람직하게는, 결합제가 핫 멜트 작용제일 때, 결합제의 중량%는 조성물의 중량을 기준으로 18중량% 미만, 바람직하게는 13.5중량% 미만, 바람직하게는 조성물의 중량을 기준으로 0.2중량% 내지 13.5중량%이다.
과립화되는 충전량을 증가시키거나 활성 성분의 용해를 촉진시키기 위해 과립화에 사용되는 희석제는 바람직하게는 폴리올, 셀룰로스, 당, 락토스, 전분, 카올린, 인산칼슘, 탄산칼슘 또는 탄산마그네슘 또는 그의 유도체로부터 선택된다. 한 특정 실시양태에 따라, 희석제는 전분, 예를 들어 옥수수 전분으로부터 선택된다. 이러한 희석제는 과립의 0 내지 80중량%의 비율로 존재하며, 이는 조성물의 중량을 기준으로 0 내지 78.8중량%로 존재하는 것이다. 바람직하게는, 이러한 희석제는 조성물의 중량을 기준으로 0 내지 39중량%, 바람직하게는 3중량% 내지 15중량%의 비율로 존재한다.
유동화를 개선하기 위해 과립화에 사용되는 윤활제는 실리카 및 활석으로부터 선택된다. 이러한 윤활제는 과립의 0 내지 2중량%의 비율로 존재하고, 이는 최종 조성물의 중량을 기준으로 0 내지 1.8중량%로 존재하는 것이다.
과립 형태의 펙소페나딘의 특징
제1 과립화 단계 후에 수득되는 펙소페나딘, 결합제 및 임의로 희석제를 포함하는 과립의 평균 입자 크기는 500㎛ 미만, 바람직하게는 평균 200㎛ 미만이다.
지방 매트릭스
지방 매트릭스는 순수한 물질 또는 혼합물로서의 C14 내지 C18, 바람직하게는 C16 내지 C18 길이의 탄소쇄 포화 지방산 및/또는 그의 상응하는 지방 알콜 및/또는 상응하는 지방산 및 알콜의 에스테르의 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 지방 매트릭스는 순수한 물질 또는 혼합물로서의 스테아르산, 팔미트산, 미리스트산 및/또는 그의 상응하는 지방 알콜로부터 형성된다. 본 발명의 한 측면에 따라, 지방 매트릭스는 스테아르산으로부터 형성된다.
바람직하게는, 지방 매트릭스는 조성물의 10중량% 초과, 바람직하게는 15중량% 초과, 또는 25중량% 초과 또는 대안적으로 조성물의 50중량% 또는 60중량% 내지 85중량% 이하로 존재한다.
한 바람직한 실시양태에 따라, 매우 불쾌한 분자의 맛의 차폐를 개선하기 위해, 스테아르산이 지방 매트릭스로서 조성물의 중량을 기준으로 50중량% 이상, 예컨대 60중량%의 비율로 사용된다.
지방-매트릭스 보조제
보조제는 계면활성제, 예컨대 인지질, 폴리소르베이트, 라우릴 술페이트, 친수성 부형제, 예컨대 수크로스, 폴리올, 셀룰로스, 락토스, 실리카, 인산이칼슘, 전분, 포비돈, 마크로골, 산성 pH에서 가용성인 작용제, 예컨대 메타크릴산 유도체의 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 인지질이 사용된다. 바람직하게는, 사용되는 보조제는 글리세로지질, 특히 인지질이다. 보다 바람직하게는, 이러한 인지질은 레시틴 (포스파티딜콜린), 바람직하게는 대두 레시틴이다.
바람직하게는, 코팅 단계에서 지방 물질에 첨가되는 보조제의 중량%는 조성물의 중량을 기준으로 10중량% 미만, 바람직하게는 5중량% 미만, 바람직하게는 0.5중량% 내지 3.5중량%, 또는 1중량% 내지 3중량% 범위이다.
한 바람직한 실시양태에 따라, 조성물의 용해 프로파일을 개선하기 위해, 인지질, 바람직하게는 레시틴 (특히 대두 레시틴)이 보조제로서 조성물의 중량을 기준으로 1중량% 내지 3중량%, 심지어 1중량% 내지 2중량%의 비율로 바람직하게 사용된다.
펙소페나딘 조성물의 특징:
입자 크기
이 방법으로부터 생성되는 생성물의 입자 크기는 수백 마이크로미터 정도이다 (적용되는 파라미터 및 사용되는 장치의 유형에 따라).
수득되는 생성물의 입자 크기 분포는 하기 프로파일을 따른다:
- 코팅된 과립의 15중량% 미만은 500㎛ 초과이고,
- 코팅된 과립의 80중량% 초과, 바람직하게는 90중량% 초과는 350 내지 50㎛이고,
- 코팅된 과립의 20중량% 미만, 바람직하게는 5중량% 미만은 50㎛ 미만이다.
바람직한 양 및 비율
본 발명에 따른 조성물은 (a) 결합제의 존재하에서 응집되는 펙소페나딘 그레인으로부터 형성되는 과립 중심, 및 (b) 지방 매트릭스로부터 형성되는 상기 과립 중심을 위한 코팅 층을 포함하는 펙소페나딘으로부터 형성된다.
이러한 조성물에서, 성분의 다양한 조합의 바람직한 양 및 비율을 아래에 나타낸다:
- 펙소페나딘은 조성물의 중량을 기준으로 10중량% 이상, 바람직하게는 15중량% 이상, 심지어 20중량% 이상으로 존재하고; 펙소페나딘은 조성물의 중량을 기준으로 90중량% 이하, 바람직하게는 60중량% 이하, 심지어 50중량% 이하로 존재하고; 한 실시양태에 따라, 펙소페나딘은 조성물의 중량을 기준으로 40중량% 미만으로 존재하고, 펙소페나딘은 바람직하게는 조성물의 중량을 기준으로 20중량% 내지 40중량% 미만으로 존재하고,
- 지방 매트릭스는 조성물의 10중량% 초과, 바람직하게는 50중량% 내지 85중량%, 바람직하게는 조성물의 50중량% 내지 70중량%로 존재하고,
- 보조제 (지방 매트릭스 중에 존재한다면)는 조성물의 중량을 기준으로 조성물의 10중량% 미만, 바람직하게는 1중량% 내지 3중량%, 심지어 1중량% 내지 2중량%로 존재하고,
- 결합제, 바람직하게는 친수성 중합체 또는 핫 멜트 작용제는 조성물의 중량을 기준으로 18중량% 미만 (핫 멜트 작용제의 경우) 또는 심지어 5중량% 미만 (중합체의 경우)으로 존재하고,
- 희석제는, 필요한 경우에, 충전제로서 조성물의 중량을 기준으로 0 내지 78.8중량%의 비율로 존재하고,
- 윤활제는, 필요한 경우에, 유동제로서 조성물의 중량을 기준으로 0 내지 1.8중량%의 비율로 존재한다.
특성
조성물 또는 이를 함유하는 최종 제제는 불쾌한 감각수용성 특성을 가지는 펙소페나딘의 맛 및 냄새를 효율적으로 차폐할 수 있게 한다. 구체적으로, 펙소페나딘의 코팅은 그의 쓴맛을 차폐하기 위해 주변에 장벽이 생성되도록 한다.
동시에, 펙소페나딘의 비교적 빠른 시험관내 방출 (예를 들어, 60분 이내에 최소 70%의 방출)을 나타내는 생성물이 수득된다.
게다가, 맛이 효과적으로 차폐되는 덕분에, 고용량의 펙소페나딘을 가지는, 예를 들어 30% 초과의 펙소페나딘을 함유하는 생성물을 수득할 수 있으며, 이는 환자, 특히 어린 소아 또는 노인에게 투여되는 생성물의 용량을 상당히 감소시키는 것을 가능하게 한다.
맛 차폐의 평가:
이러한 코팅에 의해 수행되는 맛 차폐는, 지원자가 수행하는 맛 시험을 수단으로, 정성적으로 평가할 수 있다. 시험은 생성물 (삼키는 정제 또는 과립의 조성물)의 경구 투여로 이루어진다. 투여 규칙은 다음과 같다: 시험을 식사 직후에 하지 않고 (1시간 이상 기다림), 시험을 차분하고 조용한 환경에서 수행하고, 각 시험 사이에 물을 마시고, 각 시험 사이에 2분 이상 간격을 두고, 평가 서류에 기입한다. 평가는 입 안에서의 붕해 시간을 등급 매기고, 입 안에서의 구강촉감 (과립형, 페이스트형 등)을 상술하고, 쓴맛의 지각을 상술하고, 임의로 코멘트를 첨가하는 것으로 이루어진다.
시험관내 용해/방출:
본 방법 후 수득되는 조성물의 용해 프로파일은 하기 방법에 따라 측정한다. 패들을 사용하여 용해를 수행한다. 사용되는 시약: 0.001M 염산; 아세토니트릴 및 펙소페나딘 히드로클로라이드: 기준 물질.
절차는 다음과 같다:
- 온도: 37℃±0.5℃
- 패들 속도: 50rpm
- 용해 매질: 0.001M 염산
- 용해 부피: 900ml
1ml 샘플을 5, 10, 15, 30, 45 및 60분에 HPLC 바이알 내에서 온라인으로 수집한다. 2.7㎛ 섬유유리 필터를 사용한다. 40.1mg의 기준 물질 (펙소페나딘 히드로클로라이드)이 칭량되는 2개의 대조군을 200ml 플라스크 내에서 제조한다. 활성 성분을 1ml의 아세토니트릴과 용해시키고, 부피를 0.001N HCl로 눈금선까지 채운다. 용해 샘플의 분석을 HPLC 크로마토그래피로 수행한다. 일반적으로, 수득되는 평균은 수행한 6개의 시험의 평균에 상응한다. 용해 샘플을 바이알 내에 수집된 대로 주입한다.
크로마토그래피 조건은 다음과 같다:
- 칼럼: 루나(Luna) C18 100 x 3.0 mm (직경 3㎛)
- 유속: 0.3ml/분
- 파장: 220nm
- 주입: 4㎕
- 칼럼 온도: 30℃
- 이동상: 70V의 10mM 암모늄 아세테이트 및 30V의 아세토니트릴
외부 상의 제제
경구 형태, 예컨대 입 안에 직접 넣고 물과 함께 또는 물 없이 삼키는 사쉐용 과립의 조성물, 특히 단일-용량 사쉐용 삼키는 과립의 조성물, 현탁액용 과립, 씹어 먹는 정제, 녹여 먹는 정제, 삼키는 정제 또는 구강붕해 정제를 생성하기 위해, 본 발명에 따른 지방 매트릭스로 코팅된 과립 기재의 펙소페나딘 조성물을 그 후 외부 제제에 도입할 수 있다.
사쉐로 제제화하는 경우, 수득되는 과립의 수성 매질 중 재현탁을 개선하기 위해 외부 상의 제제에는 계면활성제 또는 습윤제가 풍부할 수 있다.
생성물의 최종 양태를 개선하기 위한 목적으로, 다른 부형제, 예컨대 충전제 또는 희석제, 염료, 감미제, 점도 개질제 또는 겔화 제제, 흡착제, 완충제 또는 향미제, 발포제 또는 타액 분비제를 또한 제제에 첨가할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하나, 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 백분율은 달리 언급되지 않는 한 중량 기준으로 주어진다.
실시예
지방 매트릭스로 코팅된 펙소페나딘 과립의 제법
1. 본 발명에 따른 조성물을 수득하기 위한 핫-멜트 공정의 설명
펙소페나딘 및 임의로 옥수수 전분을 함께 혼합하고, 유동-공기 층 중에서 유동화시켰다. 80m3/h의 평균 유속으로 수 분 동안 유동화시킨 후, 20g/min의 평균 유속으로 분무를 시작했다. 과립화 용액은 물로 이루어지고, 그 안에는 포비돈이 분산되어 있었다.
주입구 온도는 65℃로 설정하고, 평균 유속은 20g/min로 설정했다. 분무는 약 1시간 동안 계속했다. 그 후, 그레인을 80-100m3/h의 주입구 공기 유속 및 65℃의 주입구 온도 및 대략 45℃의 출구 온도로 유동-공기 층 중에서 건조시켰다. 수득된 그레인은 미세하게 과립화되었고, 입자 크기는 주로 200㎛ 미만이었다. 분무하는 동안 교반을 계속했다.
스테아르산으로부터 형성된 지방 매트릭스는 80℃에서 용융되었다. 지방 물질의 균질화 이후, 전체 덩어리의 균질화가 완성될 때까지 인지질 보조제를 제제에 따라 1%에서 5%의 비율로 용융된 지방 매트릭스에 첨가했다.
몇백 그램의 과립을 70 내지 90m3/h의 공기 유속으로 유동-공기 층 중에서 유동화시켰다 (이 유속은 그레인에 의해 점진적으로 획득되는, 단계의 진행 상황의 함수, 즉 충전량 및 밀도의 함수로 적합하게 조정됨).
코팅하는 동안 주입구 공기 온도는 30 내지 40℃로 설정했다. 그 후 용융된 혼합물을 평균 유속 17g/min로 분무했다. 일단 설정하면, 이 유속은 분무하는 동안 일정하게 유지시켰다. 이용된 분무 압력 또한 일정하게 유지시켰고, 이는 0.5 내지 0.9bar였다. 사용된 분무 공기를 90℃의 목표 온도까지 가열시켰다. 제제에 따라, 분무 시간은 달라졌다. 분무가 완결되면, 과립을 냉각시키고 그 후 배출시켰다.
2. 본 발명에 따른 조성물의 설명 및 결과
펙소페나딘은 15%의 PVP를 사용하여 과립화시키고 50% 내지 60%의 비율의 스테아르산으로 코팅했다. 옥수수 전분을 특정 제제에 첨가하고, 대두 레시틴의 비율을 또한 개질시켰다.
제제 1 : 코팅 용액 중 대두 레시틴의 비율은 5%이었다. 전분은 첨가되지 않고, 스테아르산 코팅의 비율은 50%이었다.
제제 2: 전분은 코팅 용액 중 5%까지 첨가되었다 (이는 스테아르산 양의 10%에 상응함). 대두 레시틴의 비율은 1.5%이었고, 스테아르산 코팅의 비율은 50%이었다.
제제 3: 대두 레시틴의 비율은 코팅 용액 중 5%까지 증가시켰고, 전분은 코팅 용액 중 5%이었다 (이는 스테아르산 양의 10%에 상응함). 스테아르산 코팅의 비율은 50%이었다.
제제 4: 전분은 코팅 용액 중 10%까지 첨가되었다 (이는 스테아르산 양의 20%에 상응함). 대두 레시틴의 비율은 1.5%이었고, 스테아르산 코팅의 비율은 50%이었다.
제제 5: 전분의 비율은 과립화를 위해 펙소페나딘에 5%까지 첨가되었다. 대두 레시틴의 비율은 1.5%이었고, 스테아르산 코팅의 비율은 50%이었다.
제제 6: 전분의 비율은 과립화를 위해 펙소페나딘에 5%까지 첨가되었다. 대두 레시틴의 비율은 1.5%이었고, 스테아르산 코팅의 비율은 60%이었다.
표 1에서는 제제 1-4를 비교분석하고, 표 2에는 제제 5 및 6을 나타낸다.
Figure pct00001
Figure pct00002
3. 본 발명에 따른 제약 조성물
하기 백분율은 조성물의 총 중량을 기준으로 표현되어 있다.
a) 사쉐 단위로 삼키는 과립 또는 분말의 제법
Figure pct00003
Figure pct00004
외부 상의 제제는 특히 하기 방식으로 달라질 수 있다:
- 희석제: 5% 내지 90%
- 유동화제: 0 내지 3%
- 점도 개질제: 0 내지 10%
- 발포제: 1% 내지 16%
- 감미제: 0.5% 내지 5%
- 향미제: 0 내지 5%
- 염료: 0 내지 3%
- 완충제: 0 내지 3%
- 격리제: 0 내지 10%.
외부 상을 20% 내지 80% 비율로 본 발명에 따라 제조된 코팅된 과립에 첨가하였다.
윤활제를 제외한 외부 상의 모든 부형제를 코팅된 과립과 혼합하였다. 그 후, 사쉐에 넣기 전에 윤활화 상을 임의로 제조하였다.
b) 씹어 먹거나, 삼키거나 녹여 먹는 정제의 제법:
외부 상의 제제는 하기와 같았다:
- 희석제: 5% 내지 90%
- 윤활제: 0.25% 내지 5%
- 감미제: 0.2% 내지 5%
- 향미제: 0 내지 5%
- 염료: 0 내지 3%.
외부 상을 20% 내지 80% 비율로 본 발명에 따라 제조된 코팅된 과립에 첨가하였다.
외부 상의 모든 부형제를 코팅된 과립과 혼합하였다. 그 후 전체를 정제화시켰다.
c) 구강붕해 정제의 제법:
외부 상의 제제는 하기와 같았다:
- 희석제: 5% 내지 90%
- 붕해제: 2% 내지 20%
- 타액 분비제: 0 내지 5%
- 윤활제 또는 유동화제: 0.25% 내지 5%
- 감미제: 0.2% 내지 5%
- 향미제: 0 내지 5%
- 염료: 0 내지 3%.
외부 상을 20% 내지 80% 비율로 본 발명에 따라 제조된 코팅된 과립에 첨가하였다.
외부 상의 모든 부형제를 코팅된 과립과 혼합하였다. 그 후 전체를 정제화시켰다.
d) 구강붕해 펙소페나딘 정제의 제제의 예:
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
상기 세 가지 제제에 있어서, 외부 상의 모든 부형제를 코팅된 과립과 혼합하였다. 그 후 전체를 정제화시켰다.
4. 수행한 시험의 결과
하기 결과를 수득하는데 이용된 프로토콜은 앞서 기재한 바와 같다.
Figure pct00008
- 생성물 1, 2 및 정제 텔패스트(Telfast)® (알레그라 (Allegra)®) 180mg의 용해 프로파일을 하기 표에서 비교분석한다.
Figure pct00009
"CV"는 변동계수를 타나내며, 이는 수득된 평균에 대한 표준 편차의 비이다.
결론
지방 매트릭스 중 제제에, 수 퍼센트의 비율, 예를 들어 1% 내지 3%로 보조제, 예컨대 인지질 (레시틴)을 첨가하면, 용해를 가속화시킬 수 있음을 인지할 수 있을 것이다.
레시틴의 부재시, 느려진 용해 프로파일이 관찰되고, 1.5%가 존재하면 용해 속도를 개선시킬 수 있고, 비율을 5%까지 증가시키는 것은 어떠한 개선도 제공하지 않는다. 연구된 특정 실시예 중 최적의 비율은 1.5% 정도이다.
과립화 (단계 E1)하는 동안, 투과제로서 또한 작용하는, 수 퍼센트의 비율, 예를 들어 3% 내지 10%로 첨가되는 희석제를 제제에 첨가하면, 용해를 가속화시킬 수 있음을 인지할 수 있을 것이다. 따라서, 희석제 또는 투과제로서 옥수수 전분의 첨가는 용해 속도를 개선시킨다. 10% 전분의 첨가는 5% 첨가보다 우수한 결과를 제공하지 않는다. 이러한 보조제를 코팅 용액에 도입하는 것과 비교했을 때, 이러한 작용제를 단계 E1 (과립화) 동안 첨가하는 것이 바람직하다.

Claims (24)

  1. (a) 결합제 및 임의로 윤활제, 또는 바람직하게는 희석제의 존재하에서 응집되는 활성 성분 그레인으로부터 형성되는 과립 중심, 및 (b) 상기 과립 중심을 코팅하기 위한 지방 매트릭스로부터 형성되는 층을 포함하는 펙소페나딘 조성물이며, 여기서
    - 펙소페나딘이 조성물의 중량을 기준으로 10중량%, 바람직하게는 15중량%, 심지어 20중량% 이상 존재하고; 이 활성 성분이 조성물의 중량을 기준으로 90중량% 이하, 바람직하게는 60중량% 또는 50중량% 이하, 심지어 조성물의 중량을 기준으로 40중량% 미만으로 존재하며, 바람직하게는 이 활성 성분이 조성물의 중량을 기준으로 20중량% 내지 40중량%로 존재하고;
    - 지방 매트릭스가 조성물의 10중량% 초과, 바람직하게는 50 내지 85중량%로 존재하고, 지방 매트릭스가 임의로 보조제, 바람직하게는 친수성 작용제, 계면활성제 또는 그의 혼합물로부터 선택되는 보조제를 포함하고, 이러한 보조제가 조성물의 10중량% 미만, 바람직하게는 조성물의 중량을 기준으로 1중량% 내지 3중량%로 존재하고;
    - 결합제, 바람직하게는 친수성 중합체 및 핫 멜트 작용제로부터 선택된 친수성 작용제가 조성물의 중량을 기준으로 0.2중량% 내지 18중량%로 존재하고, 바람직하게는 결합제가 핫 멜트 작용제의 경우 18중량% 미만으로 존재하고, 또는 더 바람직하게는 결합제가 친수성 중합체의 경우 조성물의 중량을 기준으로 10중량% 미만으로 존재하고;
    - 필요한 경우에, 희석제가 충전제로서 조성물의 중량을 기준으로 0 내지 78.8중량%, 바람직하게는 0 내지 39중량%, 바람직하게는 5중량% 내지 15중량%의 함량으로 존재하고;
    - 필요한 경우에, 윤활제가 유동제로서 조성물의 중량을 기준으로 0 내지 1.8중량%의 함량으로 존재하는 것인
    펙소페나딘 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 지방 매트릭스가 순수한 물질 또는 혼합물로서의 C14 내지 C22, 바람직하게는 C16 내지 C18 길이의 탄소쇄 포화 지방산 및/또는 그의 상응하는 지방 알콜로부터 형성되고, 결합제가 친수성 중합체로부터 선택된 것인 펙소페나딘 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 지방 매트릭스가 스테아르산으로부터 형성되는 것인 펙소페나딘 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방 매트릭스가 순수한 물질 또는 혼합물로서의 계면활성제 (인지질, 폴리소르베이트, 라우릴 술페이트), 친수성 부형제, 예컨대 수크로스, 폴리올, 셀룰로스, 락토스, 실리카, 인산이칼슘, 카르보네이트, 전분, 마크로골, 산성 pH에서 가용성인 작용제 (메타크릴산 유도체)의 군으로부터 선택된 보조제, 바람직하게는 인지질을 포함하는 것인 펙소페나딘 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 보조제가 대두 레시틴인 펙소페나딘 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 보조제가 조성물의 중량을 기준으로 10중량% 미만, 바람직하게는 5중량% 미만, 바람직하게는 1중량% 내지 3중량%, 심지어 1중량% 내지 2중량%로 존재하는 계면활성제인 펙소페나딘 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 결합제가 포비돈이고, 희석제가 옥수수 전분인 펙소페나딘 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 펙소페나딘의 양이 조성물의 중량을 기준으로 10중량% 초과를 나타내고, 90중량% 이하 범위에 이르는 것인 펙소페나딘 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 펙소페나딘의 양이 조성물의 10중량% 초과를 나타내고, 지방 매트릭스가 보조제를 포함하는 것인 펙소페나딘 조성물.
  10. E1) 단독 또는 윤활제 및/또는 바람직하게는 희석제와의 혼합물로서의 펙소페나딘 위에, 결합제를 포함하는 수성 용액, 유기 용액 또는 그의 혼합물을 분무하거나, 용융된 결합제를 분무하여 과립 중심을 제조하는 단계;
    E2) 용융 용기 내에서 그의 융점보다 약 10 내지 20℃ 높은 온도에서 미리 용융시킨 지방 매트릭스를 과립 위에 분무하여 코팅하는 단계; 및
    E3) 수득된 조성물을 냉각시키는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 펙소페나딘 조성물의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    - 펙소페나딘이 조성물의 10중량% 이상 및 90중량% 이하, 바람직하게는 20중량% 내지 50중량%로 존재하고,
    - 보조제를 포함하는 지방 매트릭스가 조성물의 10중량% 초과, 바람직하게는 50중량% 내지 85중량% 이하로 존재하는 것인
    조성물의 제조 방법.
  12. 제10항에 있어서,
    - 펙소페나딘이 조성물의 중량을 기준으로 40중량% 미만, 바람직하게는 20중량% 내지 40중량%, 유리하게는 30중량% 내지 40중량%로 존재하고,
    - 지방 매트릭스가 조성물의 10중량% 초과, 바람직하게는 50중량% 내지 85중량% 이하, 유리하게는 조성물의 50중량% 내지 60중량%로 존재하는 것인
    조성물의 제조 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 E3) 이후에 수득되는 코팅된 과립의 크기가 500㎛ 미만, 바람직하게는 350㎛ 미만, 바람직하게는 50 내지 350㎛ 범위인 방법.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 E3)에서 수득되는 최종 생성물의 입자 크기가 하기 범위에 따라 분포되는 것인 방법:
    - 코팅된 과립의 15중량% 미만은 500㎛ 초과이고,
    - 코팅된 과립의 80중량% 초과, 바람직하게는 90중량% 초과는 350 내지 50㎛이고,
    - 코팅된 과립의 20중량% 미만, 바람직하게는 5중량% 미만은 50㎛ 미만임.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 E1에서 사용되는 수성 또는 유기 용액이 친수성 중합체, 바람직하게는 셀룰로스 유도체 (히드록시프로필셀룰로스 또는 에틸셀룰로스), 포비돈 (폴리비닐피롤리돈), 수크로스, 검, 전분, 젤라틴, 마크로골 (폴리에틸렌 글리콜)의 군으로부터 선택된 친수성 중합체를 결합제로서 포함하고, 이는 상기 용액의 대략 15중량% 내지 45중량%, 바람직하게는 20중량% 내지 40중량%로 존재하는 것인 방법.
  16. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 E1에서 사용되어 펙소페나딘 위에 분무되는 수성 또는 유기 용액이 옥수수 전분과 혼합된 것인 방법.
  17. 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 E1에서 수득되는 과립의 코팅을 구성하는 결합제의 중량%가 친수성 중합체의 경우 조성물의 중량을 기준으로 1중량% 내지 7중량%로 존재하는 것인 방법.
  18. 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 사쉐(sachet)용의 삼키는 과립, 음용가능 현탁액용 과립, 정제용 과립 또는 구강붕해 정제용 과립의 조성물 형태의 경구 제제의 제조를 위해, 단계 E3에서 수득된 코팅된 과립을 부형제, 예컨대 희석제, 충전제, 점도 개질제, 붕해제, 염료, 감미제, 타액 분비제, 향미제, 보존제, 습윤제, 발포제, 윤활제, 완충제 및 격리제와 함께 제제화하는 단계 E4가 후속되는 방법.
  19. 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 따라 수득할 수 있는 펙소페나딘 조성물.
  20. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 펙소페나딘 조성물, 또는 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있는 펙소페나딘 조성물을 포함하는 제약 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 삼키는 과립의 조성물을 포함하는 사쉐 또는 음용가능 현탁액용 사쉐 형태인 것을 특징으로 하고, 하나 이상의 부형제, 바람직하게는 희석제, 점도 개질제, 격리제, 완충제, 보존제, 윤활제, 습윤제, 발포제, 염료, 감미제, 타액 분비제 및 향미제, 및 그의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제20항에 있어서, 맛이 차폐된 씹어 먹거나, 삼키거나, 녹여 먹는 정제 또는 구강붕해 정제 형태인 것을 특징으로 하고, 하나 이상의 부형제, 바람직하게는 희석제, 결합제, 윤활제, 타액 분비제, 마취제, 습윤제, 보존제, 붕해제, 염료, 감미제, 향미제, 및 그의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 사쉐 또는 정제 중 부형제의 중량에 대한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 펙소페나딘 조성물의 중량비가 0.2 내지 0.8 범위인 것을 특징으로 하는, 제21항 또는 제22항에 따른 사쉐 또는 정제.
  24. 맛이 차폐된 삼키는 과립의 조성물을 포함하는 사쉐 또는 음용가능 현탁액용 사쉐, 씹어 먹는 정제, 삼키는 정제, 녹여 먹는 정제, 또는 구강붕해 정제의 형태인 제약 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 펙소페나딘 조성물, 또는 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조되는 펙소페나딘 조성물의 용도.
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