KR20130094716A - 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 경구 투여용 제약 조성물의 제조 방법 및 그를 포함하는 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 차폐에 바람직한 감각수용성 또는 물리화학적 특성을 특징으로 하는 제약 활성 성분의 "고온 용융 코팅"을 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그로부터 수득되는, 차폐된 감각수용성 또는 물리화학적 특성을 갖는 의약 활성 성분 및 그를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
Description
발명의 분야
본 발명은 제약 활성 성분의 고온 용융 코팅을 위한 방법에 관한 것이다. 이들 활성 성분은 차폐를 위해 바람직한 감각수용성 또는 물리화학적 특성을 특징으로 한다. 즉, 제약 활성 성분은 허용되지 않는 감각수용성 특성(맛, 냄새, 색상, 외관), 특히 강한 쓴맛을 가질 수 있다. 이들 제약 활성 성분은 수분 및/또는 온도에 민감할 수 있다. 그러므로 상기 방법은 상기 제약 활성 성분의 용해를 늦추지 않으면서, 상기 제약 활성 성분의 불만족한 감각수용성 및/또는 물리화학적 특성을 효과적으로 차폐할 수 있게 한다. 본 발명은 또한 이로써 수득되는 차폐된 감각수용성 또는 물리화학적 특성을 갖는 의약 활성 성분 및 그를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
종래 기술 및 기술적 문제
허용되지 않는 맛을 갖는 활성 성분의 맛을 차폐하는 맥락에서, 종래 기술을 사용하여 다수의 시험이 수행되었다: 과립화, 유동 공기 층에서의 코팅 등. 시험된 부형제는 중합체: 주로 셀룰로스 유도체 (HPC, HPMC, EC) 및 메타크릴산 (유드라지트 (Eudragit) 범위) 및 폴리비닐 아세테이트의 유도체로 이루어진다. 상기 시험은 종종 불충분한 맛 차폐를 나타낸다.
더 나아가서, 초임계 CO2-상 공정에 의한, 또는 단순 또는 복잡한 코아세르베이션 방법에 의한 마이크로캡슐화와 같은 더욱 혁신적인 기술이 또한 사용되었다. 상기 언급된 것과 같은 차폐 중합체가 키토산, 알기네이트 또는 젤라틴과 같은 기타 덜 통상적인 부형제와 마찬가지로 발견되었다. 이러한 기술에서 직면하는 주요 단점은 실시 및 산업적 실행가능성이다.
같은 접근으로, 분무-건조 및 분무-냉각 공정이 시험되었다.
후자인 WO/2004/058137에 기재된 "분무-냉각" 기술은 지방 매트릭스를 용융시키고 활성 성분을 그 안에 포함시키는 것이다. 후자는, 지방산 또는 그 혼합물 또는 지방산 에스테르, 또는 지방 알콜 또는 왁스로 이루어진 지방 층에 용해 또는 분산된다.
그 후, 용융된 혼합물을 연동 펌프에 의해 2-유체 노즐로 운반하여, 거기에서 어느 정도의 미세한 방울로 분무화한다 (적용된 파라미터에 따라). 상기 방울들을, 상기 분무화 챔버 내의 차가운 공기 스트림에 의해 최종적으로 냉각시키고, 지방 매트릭스에 걸쳐 분산된 활성 성분을 함유하는 고체 과립으로 전환시킨다.
상기 분무-냉각 방법은, 산성 매질에서 늦춰지지 않는 활성 성분의 용해를 제공하면서 정확한 맛 차폐를 갖는 제약 조성물을 수득할 수 있게 함에도 불구하고, 수득된 생성물의 물리적 열-안정성에 있어서 해결되지 않은 문제가 남는다. 마찬가지로, 상기 방법은 본질상 열-민감성인 활성 성분과 여전히 조화되지 않는다.
또한, "분무-냉각" 방법의 맥락에서, 조성물의 활성 성분의 농도는 분무될 용액 또는 현탁액의 점도에 의해 제한되는데, 이는 코팅된 과립의 조성물 중 활성 성분 함량을 크게 감소시킨다. 낮은 용량의 활성 성분을 가진 조성물, 즉 코팅된 과립의 조성물 중 30 중량%를 넘지 않는 활성 성분의 양을 포함하는 조성물만이 수득가능하다.
또한, 고온 용융 코팅 방법의 사용이 WO02/07706에 기재되었다. 상기 문헌은 미리 과립화되지 않은 고체 입자의 형태로 열-민감성 활성 성분을 코팅하기 위해 상기 기술을 사용하는 것을 기재하고 있다. 목표한 코팅의 양이 적고, 매우 좋지 않은 활성 성분의 맛을 만족스럽게 차폐할 수 없다.
마찬가지로, WO9718798은 활성 물질의 미세결정 또는 미세과립, 고온 용융 코팅 방법으로 수득된 지질 코팅 및 부형제를 포함하는 담체를 포함하는, 특히 경구 투여에 적합한 즉방성 제약 조성물을 기재하고 있다. 코팅 중 지방 매트릭스의 농도는 1% 내지 25%, 바람직하게는 5% 내지 20%이다. 상기 문헌은 활성 물질의 만족스러운 방출을 동시에 가능하게 하면서 활성 성분의 좋지 않은 맛을 차폐하기 위해, 충분히 낮은 수준의 지방 매트릭스를 가지고 작업하는 것이 필요하다고 명시한다. 상기 조건은, 활성 성분의 방출에 나중에 영향을 줄 수도 있을, 코팅 층의 치수를 조정하지 않기 위해 필요하다. 그러나, 제안된 지질 코팅의 양은 적고, 매우 좋지 않은 활성 성분의 맛을 만족스럽게 차폐할 수 없다.
그 결과, 상기 문헌에 기재된 고온 용융 코팅 방법을 사용하는 것은 강한 쓴맛 및 강한 냄새를 특징으로 하는 활성 성분의 맛과 냄새를 충분히 효과적으로 차폐하기에, 특히 어린이가 의약품을 섭취할 수 있게 하도록 차폐하기에 적합하지 않다.
본 발명자들은 이러한 단점을 해결할 수 있게 하는 신규의 개선된 방법을 이제 발견하였다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 적어도 상기 언급된 단점을 해결하는 신규의 방법을 제안하는 것이다.
지방 매트릭스를 사용하는 제제를 포함하는 본 제조 방법에 의해 해결되는 문제점은, 특정 활성 성분의 맛을 차폐하면서, 동시에 시험관내 활성 성분의 비교적 신속한 방출을 수득한다는 점이다 (예를 들어 60분 내에 활성 성분의 최소 70%의 방출).
더 나아가서, 본 방법에 사용될 수 있는 활성 성분의 최대 농도는 제한되지 않고; 수득되는 제품은 높은 용량을 함유할 수 있고, 즉 코팅된 과립의 조성물 중 30 중량%를 초과하는 활성 성분의 양을 포함할 수 있는 조성물을 수득하는 것이 가능하다. 이는 환자에게, 특히 어린이나 노인에게 투여될 제품의 용량을 현저히 줄이는 것을 가능하게 한다.
또 다른 장점에 따르면, 본 방법은 활성 성분이 열-민감성일지라도 상기 활성 성분의 높은 용량을 수득할 수 있게 한다. 또한, 수득된 최종 제품은, 특히 열이 가해진 보관 조건 (30℃/65% RH) 하에, 만족스러운 물리적 안정성을 나타내는 것으로 관찰되었다.
더 나아가서 놀랍게도, 본 방법은 특정의 민감한 활성 성분에 수분에 대한 보호를 제공할 수 있게 한다. 이는 상기 지질 코팅의 존재가 수분에 대한 장벽을 구축할 수 있게 하는 것으로 나타나기 때문이다.
또 다른 추가의 장점에 따르면, 본 방법은 코팅의 품질 덕에, 특정 활성 분자의 구강에서 일반적으로 느껴지는 마취 및 불쾌한 작용을 억제하는 것을 가능하게 한다.
그러므로 본 발명은 (a) 결합제의 존재 하에 응집된, 활성 성분의 알갱이로 이루어진 과립 중심, 및 (b) 지방 매트릭스로 이루어진 상기 과립 중심의 코팅 층을 포함하는 의약 활성 성분의 조성물의 제조 방법이며,
상기 조성물에서:
· 활성 성분이 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 최소 10 중량%, 바람직하게는 20 중량% 또는 30 중량%를 나타내고, 활성 성분이 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 최대 48 중량%, 바람직하게는 최대 40 중량%를 나타내며, 활성 성분이 바람직하게는 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 20 중량% 내지 40 중량% 미만을 나타내고, 보다 바람직하게는 활성 성분이 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 30 중량% 내지 40 중량%를 나타내며;
· 지방 매트릭스가 코팅된 과립의 조성물의 50 중량% 초과 85 중량% 이하, 바람직하게는 51 중량% 내지 65 중량%를 나타내고, 지방 매트릭스가 친수성 물질, 계면활성제 또는 이들의 혼합물로부터 바람직하게 선택된 아주반트를 임의로 포함하며, 아주반트가 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 10 중량% 미만, 바람직하게는 1 중량% 내지 3 중량%를 나타내고;
· 결합제, 바람직하게는 친수성 중합체 또는 고온-용융 물질로부터 선택된 친수성 물질이 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 0.2 중량% 내지 18 중량%를 나타내며, 바람직하게는 결합제가 고온-용융 물질인 경우 18 중량% 미만을 나타내거나, 또는 바람직하게는 결합제가 친수성 중합체인 경우 10 중량% 미만을 나타내고;
· 필요한 경우 충전제로서의 희석제가 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 0 내지 39 중량%의 함량을 나타내며;
· 필요한 경우 유동제로서의 윤활제가 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 0 내지 1.8 중량%의 함량을 나타내고;
E1) 단독으로서의 또는 희석제 및/또는 윤활제와의 혼합물로서의 활성 성분 상에, 결합제를 포함하는 수용액을 분무하거나 또는 용융 상태의 결합제를 분무함으로써 과립 중심을 제조하는 단계;
E2) 상기 과립 상에, 융점보다 대략 10 내지 20℃ 높은 온도의 용융 케틀에서 미리-용융된 상기 지방 매트릭스를 분무에 의해 코팅하는 단계; 및
E3) 수득된 조성물을 냉각시키는 단계
를 포함하는 의약 활성 성분의 조성물의 제조 방법을 제안한다.
한 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 방법은:
· 활성 성분이 코팅된 과립의 조성물의 최소 10 중량% 및 최대 48 중량%, 바람직하게는 20 중량% 내지 40 중량% 미만을 나타내고,
· 아주반트를 포함하는 지방 매트릭스가 코팅된 과립의 조성물의 50 중량% 초과 85 중량% 이하를 나타내는 조성물을 제조하는 것을 가능하게 한다.
또 다른 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 방법은
· 활성 성분이 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 30 중량% 내지 40 중량%를 나타내고,
· 지방 매트릭스가 코팅된 과립의 조성물의 51 중량% 내지 65 중량% 이하를 나타내는 조성물을 제조하는 것을 가능하게 한다.
바람직하게는, 활성 성분의 과립 중심은 단일 층의 코팅만으로 코팅된다.
바람직하게는, 단계 E3)의 말엽에 수득된 코팅된 과립의 크기는 500 μm 미만, 바람직하게는 355 μm 미만, 바람직하게는 100 내지 300 μm의 범위이다.
바람직하게는, 단계 E3)의 말엽에 수득된 최종 생성물의 입자 크기는 다음 범위에 따라 분포된다.
· 코팅된 과립의 15 중량% 미만이 500 μm보다 크고;
· 코팅된 과립의 80 중량% 초과, 바람직하게는 90 중량% 초과가 355 내지 90 μm이며;
· 코팅된 과립의 20 중량% 미만, 바람직하게는 5 중량% 미만이 90 μm 미만임.
바람직하게는, 단계 E1에 사용되는 수용액은 결합제로서 셀룰로스 유도체 (히드록시프로필셀룰로스), 포비돈 (폴리비닐피롤리돈), 수크로스, 검, 전분, 젤라틴 및 마크로골(폴리에틸렌 글리콜)의 군으로부터 바람직하게 선택된 친수성 중합체를 포함하며, 이는 상기 수용액의 대략 15 중량% 내지 45 중량%, 바람직하게는 20 중량% 내지 40 중량%를 나타낸다.
바람직하게는 과립화를 위한 단계 E1에서 사용되는 결합제는 마크로골 (PEG), 수크로에스테르 또는 폴록사머로부터 선택된 고온-용융 물질이고, 단계 E1)에서 과립화될 활성 성분의 양에 대하여 대략 0.2 중량% 내지 20 중량%, 바람직하게는 1 중량% 내지 15 중량%를 나타낸다.
한 특별한 실시양태에 따르면, 단계 E1에서 사용되는 수용액이 희석제(충전제)와 혼합된 활성 성분 상에 분무된다. 과립화될 부하를 증가시키기 위해 과립화에 사용되는 희석제는 바람직하게는 폴리올, 셀룰로스, 당, 락토스, 전분, 카올린, 인산 칼슘, 탄산 칼슘 또는 탄산 마그네슘, 또는 이들의 유도체로부터 선택된다. 상기 희석제는 코팅된 과립의 조성물의 대략 0 내지 39 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 15 중량%를 나타낸다. 상기 희석제는 임의로 침투제로 작용하고 따라서 활성 성분의 용해를 촉진할 수 있다.
바람직하게는, 지방 매트릭스는 순수한 또는 혼합물로서의 긴 C14 내지 C22, 바람직하게는 C16 내지 C18의 탄소-기재 사슬을 갖는 포화 지방산, 및/또는 이들의 상응하는 지방 알콜로 이루어진다.
바람직하게는, 지방 매트릭스는 순수한 또는 혼합물로서의 스테아르산, 팔미트산, 미리스트산, 및/또는 이들의 상응하는 지방 알콜로 이루어진다. 보다 바람직하게는, 지방 매트릭스는 C18 포화 지방산인 스테아르산 만으로 이루어진다.
바람직하게는, 지방 매트릭스와의 혼합물로서의 아주반트는, 순수한 또는 혼합물로서의 계면활성제 (포스포리피드, 폴리소르베이트, 라우릴 술페이트), 친수성 부형제, 예컨대 수크로스, 폴리올, 셀룰로스, 락토스, 실리카, 인산 이칼슘, 탄산염, 전분, 마크로골 및 산성 pH에서 가용성인 물질(메타크릴산 유도체)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 사용되는 아주반트는 글리세로리피드, 특히 포스포리피드이다. 보다 바람직하게는, 상기 포스포리피드는 레시틴 (포스파티딜콜린), 바람직하게는 대두 레시틴이다.
과립 중심을 코팅하는 상기 지방 매트릭스는 바람직하게는 스테아르산으로 이루어지고, 지방 매트릭스와의 혼합물로서 아주반트는 대두 레시틴이다.
바람직하게는, 단계 E2에서 지방에 첨가되는 아주반트의 중량 백분율은 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 10 중량% 미만, 바람직하게는 5 중량% 미만, 바람직하게는 1 중량% 내지 3 중량%의 범위이다.
바람직하게는, 단계 E1에서 수득된 과립의 코팅을 구성하는 결합제의 중량 백분율은 친수성 중합체의 경우 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 1 중량% 내지 5 중량%를, 고온-용융 물질의 경우 0.2 중량% 내지 18 중량%를 나타낸다.
바람직하게는, 활성 성분은, 유리하게는: 프리스티나마이신, 세프포독심, 록시트로마이신, 스피라마이신, 로바마이신 및 레보플록사신으로부터 선택된, 세팔로스포린 및 마크롤리드와 같은 항생제로 이루어진 군, 또는 프레드니솔론 또는 메틸프레드니솔론과 같은 코르티코이드로 이루어진 군, 또는 티아프로펜산, 케토프로펜, 케토프로펜 리시네이트 또는 이부프로펜과 같은 NSAID로 이루어진 군, 또는 파라세타몰과 같은 진통제로 이루어진 군, 또는 조피클론, 릴루졸, 졸피뎀, 클로바잠, 티오콜키코시드, 드로타베린 히드로클로라이드 또는 염기, 아모디아퀸 히드로클로라이드, 딜티아젬, 레보세티리진, 미졸라스틴, 드론다론, 셀리바론, 드라마민, 라미프릴, 어베사르탄, 클로피도그렐, 레플루노미드, 니코란딜, 리신 아세틸 살리실레이트, 시트르산 마그네슘, 레보티록신, 나트륨 발프로에이트, 리팜피신, 아르테수네이트 및 오메프라졸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 방법에는 단계 E3에서 수득된 코팅된 과립을, 사쉐용 과립, 경구 현탁액용 과립, 또는 종래의 정제 또는 구강분산성 정제용 과립의 형태로 경구 형태를 제조하기 위한, 희석제, 충전제, 점도 조절제, 붕해제, 발포제, 착색제, 감미제, 타액분비제, 향미제, 완충제 및 격리제, 유동제 및 윤활제와 같은 부형제와 제제화하는 단계 E4가 후속된다.
또 다른 주제에 따르면, 본 발명은 (a) 결합제 및 임의로 희석제 또는 윤활제의 존재 하에 응집된, 활성 성분의 알갱이로 이루어진 과립 중심, 및 (b) 지방 매트릭스로 이루어진 상기 과립 중심의 코팅 층을 포함하는 의약 활성 성분의 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물에서:
· 활성 성분은 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 최소 10 중량%, 바람직하게는 20 중량% 또는 30 중량%를 나타내고; 활성 성분은 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 최대 48 중량%, 바람직하게는 최대 40 중량%를 나타내며, 활성 성분은 바람직하게는 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 20 중량% 내지 40 중량% 미만을 나타내고, 보다 바람직하게는 활성 성분이 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 30 중량% 내지 40 중량%를 나타내며;
· 지방 매트릭스는 코팅된 과립의 조성물의 50 중량% 초과 85 중량% 이하, 바람직하게는 51 중량% 내지 65 중량%를 나타내며, 지방 매트릭스는 친수성 물질, 계면활성제 또는 이들의 혼합물로부터 바람직하게 선택된 아주반트를 임의로 포함하며, 아주반트는 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 10 중량% 미만, 바람직하게는 1 중량% 내지 3 중량%를 나타내고;
· 결합제, 바람직하게는 친수성 중합체 또는 고온-용융 물질로부터 선택된 친수성 물질은 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 0.2 중량% 내지 18 중량%를 나타내며, 바람직하게는 결합제가 고온-용융 물질인 경우 18 중량% 미만을 나타내거나, 바람직하게는 결합제가 친수성 중합체인 경우 10 중량% 미만을 나타내고;
· 필요한 경우 충전제로서의 희석제가 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 0 내지 39 중량%의 함량을 나타내며;
· 필요한 경우 유동제로서의 윤활제가 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 0 내지 1.8 중량%의 함량을 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 의약 활성 성분의 조성물 중, 상기 지방 매트릭스는 순수한 또는 혼합물로서의 긴 C14 내지 C22, 바람직하게는 C16 내지 C18의 탄소-기재 사슬을 갖는 포화 지방산, 및/또는 이들의 상응하는 지방 알콜로 이루어지고, 결합제는 친수성 중합체로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 지방 매트릭스는 C18 포화 지방산인 스테아르산 만으로 이루어진다.
바람직하게는, 상기 지방 매트릭스는, 순수한 또는 혼합물로서의 계면활성제 (포스포리피드, 폴리소르베이트, 라우릴 술페이트), 친수성 부형제, 예컨대 수크로스, 폴리올, 셀룰로스, 락토스, 실리카, 인산 이칼슘, 탄산염, 전분, 마크로골 및 산성 pH에서 가용성인 물질(메타크릴산 유도체)로 이루어진 군으로부터 선택된 아주반트, 바람직하게는 포스포리피드를 포함한다. 바람직하게는, 사용되는 아주반트는 글리세로리피드, 특히 포스포리피드이다. 보다 바람직하게는, 상기 포스포리피드는 레시틴 (포스파티딜콜린), 바람직하게는 대두 레시틴이다.
바람직하게는, 과립 중심을 코팅하는 상기 지방 매트릭스는 스테아르산으로 이루어지고, 지방 매트릭스와의 혼합물로서의 아주반트는 대두 레시틴이다.
바람직하게는, 상기 아주반트는 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 10 중량% 미만, 바람직하게는 5 중량% 미만, 바람직하게는 1 중량% 내지 3 중량%를 나타내는 계면활성제이다.
바람직하게는, 활성 성분은, 유리하게는: 프리스티나마이신, 세프포독심, 록시트로마이신, 스피라마이신, 로바마이신 및 레보플록사신으로부터 선택된, 세팔로스포린 및 마크롤리드와 같은 항생제로 이루어진 군, 또는 프레드니솔론 또는 메틸프레드니솔론과 같은 코르티코이드로 이루어진 군, 또는 티아프로펜산, 케토프로펜, 케토프로펜 리시네이트 또는 이부프로펜과 같은 NSAID로 이루어진 군, 또는 파라세타몰과 같은 진통제로 이루어진 군, 또는 조피클론, 릴루졸, 졸피뎀, 클로바잠, 티오콜키코시드, 드로타베린 히드로클로라이드 또는 염기, 아모디아퀸 히드로클로라이드, 딜티아젬, 레보세티리진, 미졸라스틴, 드론다론, 셀리바론, 드라마민, 라미프릴, 어베사르탄, 클로피도그렐, 레플루노미드, 니코란딜, 리신 아세틸 살리실레이트, 시트르산 마그네슘, 레보티록신, 나트륨 발프로에이트, 리팜피신, 아르테수네이트 및 오메프라졸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 활성 성분의 양은 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 10 중량% 초과, 48 중량% 이하의 범위를 나타낸다.
바람직하게는, 활성 성분의 양은 코팅된 과립의 조성물의 10 중량% 초과를 나타내고, 지방 매트릭스는 아주반트를 포함한다.
바람직하게는, 활성 성분의 양은 코팅된 과립의 조성물의 20 중량% 내지 40 중량% 미만을 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 활성 성분의 조성물은 전술한 방법에 의해 수득된다.
또 다른 주제에 따르면, 본 발명은 전술한 의약 활성 성분의 조성물을 포함하거나, 전술한 방법에 따라 제조될 수 있는 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 주제에 따르면, 본 발명은 희석제, 점도 조절제, 붕해제, 격리제, 완충제, 방부제, 윤활제, 습윤제, 발포제, 착색제, 감미제, 타액분비제 또는 향미제로부터 선택된 부형제의 존재 하에 상기 정의된 활성 성분의 조성물을 포함하는 경구 현탁액용 사쉐에 관한 것이다.
또 다른 주제에 따르면, 본 발명은 희석제, 결합제, 윤활제, 타액분비제, 마취제, 습윤제, 방부제, 유동제, 붕해제, 착색제, 감미제 또는 향미제로부터 선택된 부형제의 존재 하에 상기 정의된 활성 성분의 조성물을 포함하는, 맛이 차폐된 씹어먹거나 삼키거나, 빨아먹는 정제, 또는 구강분산성 또는 수분산성 정제에 관한 것이다.
또 다른 주제에 따르면, 본 발명은 희석제, 타액분비제, 발포제, 유동제, 방부제, 착색제, 감미제 또는 향미제로부터 선택된 부형제의 존재 하에 상기 정의된 활성 성분의 조성물을 포함하는, 맛이 차폐된 삼키는 분말에 관한 것이다.
또 다른 주제에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 또는 전술한 방법에 따라 제조된 의약 활성 성분의 조성물의, 경구 현탁액용 사쉐, 삼키는 분말, 씹어먹는 정제, 삼키는 정제, 빨아먹는 정제, 구강분산성 정제 또는 수분산성 정제의 형태이며 맛이 차폐된 제약 조성물을 제조하기 위한 용도를 제공한다.
발명의 실시양태의 상세한 설명
의약 활성 성분의 조성물을 제조하기 위한 방법
1)
과립화
단계
방법의 제1 단계에서, 친수성 중합체 유형의 결합제를 포함하는 수성 습윤 용액을 미정제 상태의 활성 성분 상에, 또는 활성 성분/희석제 (충전제) 혼합물 상에, 또는 활성 성분/윤활제 혼합물 또는 활성 성분/희석제/윤활제 혼합물 상에 분무한다.
바람직하게는, 상기 수용액은 수용액 중 대략 10 중량% 내지 45 중량%, 바람직하게는 15 중량% 내지 40 중량%의 친수성 중합체 유형의 결합제를 함유한다.
상기 과립화 단계에 사용되는 파라미터는 활성 성분의 특성 및 사용되는 장비에 적합하다.
사용되는 수성 습윤 용액은, 수분-민감한 활성 성분이 사용될 경우, 고온-용융 결합제(마크로골 유형의)로 대체될 수 있다.
상기 단계는, 제2 코팅 단계의 품질을 개선할 목적으로, 균질화 및 활성 성분의 입자 크기 분포의 중심조정에 의해 미세하게 과립화된 활성 성분을 수득할 수 있게 한다.
하나의 변법에 따르면, 상기 단계에서 수득된 과립형 활성 성분의 보정을 수행하여, 500 μm 미만의 직경을 갖는 과립을 선택하는 것도 가능하다.
2) 고온-용융 코팅 단계
제2 단계에서, 과립형 상태인 활성 성분은 바람직하게는 유동 공기 층에서 유체화된다.
지방 매트릭스를, 그의 융점보다 대략 10 내지 20℃ 높은 온도에서 교반하면서 용융 케틀에서 용융시킨다.
사용된 지방 물질의 융점은 50 내지 80℃, 바람직하게는 55 내지 65℃, 또는 바람직하게는 대략 60℃ 정도이다. 상기 용융 범위는 바람직하게는, 우선 그에 의해 제제화되는 조성물의 물리적 안정성의 이유로, 그리고 두번째로는, 결국 가능하면 활성 성분의 즉방성을 갖도록 선택된다.
한 바람직한 실시양태에 따르면, 아주반트(계면활성제 또는 친수성 부형제)가, 임의로 방부제를 갖는 용융된 지방 매트릭스에 첨가된다. 상기 아주반트는 조성물의 즉방성 프로파일을 수득하는 것을 촉진할 수 있게 한다.
용융된 혼합물은 그 후 "고온-용융 코팅" 방법에 의해 코팅을 생성하기 위하여 활성 성분 상에 분무된다. 코팅 방법 도중 적용되는 파라미터를 이하에 요약한다.
코팅 방법은 유동 공기 층 장치에서 수행될 수 있다. 한편, 노즐은 전체적으로 단열되고 완성된 회로에서 펌프에 의해 순환되는 용융된 혼합물로 공급되고, 두 번째로는 공기 히터에 의해 공급된 고온의 압축된 공기로 공급된다.
사용된 장비 및 사용된 배치 크기에 적합한, 적용된 주요 작업 파라미터는 하기와 같다.
- 용융된 지방 물질의 T°: 지방 매트릭스의 특성 및 특성에 따라, 70 내지 95℃;
- 분무를 위한 압축된 공기의 T°: 80 내지 120℃
- 압축된 공기 압력: 0.5 내지 1.5 bar;
- 공급 회로의 T°: 80 내지 100℃;
- 액체 유량: 5 내지 30 g/min;
- 공기 유량: 이는 장비의 크기에 따라 통상적으로 조절된다. 3 kg의 작업 용량을 갖는 장치의 경우, 장비 충전 부하에 따라 50 내지 160 m3/h의 공기 유량이 일반적으로 사용된다;
- 공기 입구의 T°: 사용되는 지방 매트릭스의 특성에 따라 25 내지 50℃.
이들 단계의 말엽에, 및 냉각 후, 결합제의 존재 하에 응집된, 활성 성분의 알갱이로 이루어진 과립 중심, 및 지방 매트릭스로 이루어진 상기 과립 중심의 코팅 층을 포함하는 의약 활성 성분의 조성물이 수득된다.
바람직하게는, 활성 성분의 과립 중심은 단일 층의 코팅으로만 코팅된다.
의약 활성 성분의 조성물의 설명
1. 활성 성분
본 발명은 불만족스러운 감각수용성 또는 물리화학적 특성을 차폐하기 위해 코팅하고자 하는, 임의 종류의 고체 입자 형태의 활성 성분에 관한 것이다.
특히 본 발명에 사용되는 활성 성분은 좋지 않은 감각수용성 (맛, 냄새, 외관), 허용불가한 맛 및/또는 허용불가한 냄새를 갖거나, 구강을 통과할 때 마취, 열감, 자극 또는 수렴 효과를 가질 수 있다. 뿐만 아니라, 본 발명에 사용되는 활성 성분은 또한 열-민감성 또는 수분-불안정한 것일 수 있다.
이는 유리하게는: 프리스티나마이신, 세프포독심, 록시트로마이신, 스피라마이신, 로바마이신 및 레보플록사신으로부터 선택된, 세팔로스포린 및 마크롤리드와 같은 항생제로 이루어진 군, 또는 프레드니솔론 또는 메틸프레드니솔론과 같은 코르티코이드로 이루어진 군, 또는 티아프로펜산, 케토프로펜, 케토프로펜 리시네이트 또는 이부프로펜과 같은 NSAID로 이루어진 군, 또는 파라세타몰과 같은 진통제로 이루어진 군, 또는 조피클론, 릴루졸, 졸피뎀, 클로바잠, 티오콜키코시드, 드로타베린 히드로클로라이드 또는 염기, 아모디아퀸 히드로클로라이드, 딜티아젬, 레보세티리진, 미졸라스틴, 드론다론, 셀리바론, 드라마민, 라미프릴, 어베사르탄 및 클로피도그렐로 이루어진 군으로부터 바람직하게 선택된다.
수분-민감성 활성 성분들 중에서도: 레플루노미드, 니코란딜, 리신 아세틸 살리실레이트, 라미프릴, 시트르산 마그네슘, 레보티록신, 나트륨 발프로에이트, 리팜피신, 아르테수네이트, 클로피도그렐 및 오메프라졸이 언급될 수 있다.
아미술프리드는 본 발명에 사용되는 활성 성분의 목록에서 제외된다.
한 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명에 사용되는 활성 성분은 드로타베린 히드로클로라이드 또는 염기, 클로바잠, 파라세타몰, 릴루졸, 케토프로펜, 케토프로펜 리시네이트, 클로피도그렐, 어베사르탄, 조피클론, 졸피뎀 및 프리스티나마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
2. 활성 성분 과립화제
방법의 제1 단계에서 사용되는 과립화제는 바람직하게는 친수성 물질로부터 선택된 결합제이다. 이들은 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 0.2 중량% 내지 18 중량%의 비율로 사용된다.
상기 친수성 물질은 특히 셀룰로스 유도체 (히드록시프로필셀룰로스), 포비돈 (폴리비닐피롤리돈), 수크로스, 검, 전분, 젤라틴, 마크로골, 수크로에스테르 및 폴록사머의 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에 따르면, 특히 친수성 중합체, 바람직하게는 PEG 또는 PVP를 수용액 중 대략 10 중량% 내지 45 중량%의 비율로 수용액에 사용한다.
바람직하게는, 결합제가 친수성 중합체일 경우, 결합제의 중량 백분율은 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 10 중량% 미만, 바람직하게는 5 중량% 미만, 바람직하게는 1 중량% 내지 5 중량% 범위이다.
또 다른 실시양태에 따르면, 특히 수분-민감성 활성 성분이 사용될 경우, 마크로골 (PEG), 수크로에스테르 또는 폴록사머와 같은 고온-용융 물질(융점 < 85℃)로부터 선택된 친수성 물질이 사용된다. 사용되는 고온-용융 결합제의 농도는 과립화될 활성 성분의 양에 대하여 약 0.2 중량% 내지 20 중량%, 바람직하게는 1 중량% 내지 15 중량%이다.
바람직하게는, 결합제가 고온-용융 물질일 경우, 결합제의 중량 백분율은 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 18 중량% 미만, 바람직하게는 13.5 중량% 미만이고, 바람직하게는 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 0.2 중량% 내지 13.5 중량%이다.
과립화될 부하를 증가시키기 위해, 또는 활성 성분의 용해를 촉진하기 위해 과립화에 사용되는 희석제는 바람직하게는 폴리올, 셀룰로스, 당, 락토스, 전분, 카올린, 인산 칼슘, 탄산 칼슘 또는 탄산 마그네슘, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 상기 희석제는 과립 중량의 0 내지 80 중량%의 함량으로 존재하며, 이는 코팅된 과립의 조성물 중량의 0 내지 39 중량%를 나타낸다.
유체화를 개선하기 위해 과립화에 사용되는 윤활제는 바람직하게는 실리카 및 탈크로부터 선택된다. 이들 윤활제는 과립 중량의 0 내지 2 중량%의 함량으로 존재하며, 이는 코팅된 과립의 조성물 중량의 0 내지 1.8 중량%를 나타낸다.
3. 과립형 활성 성분의 특징
제1 과립화 단계의 말엽에 수득된, 활성 성분 및 결합제를 포함하는 과립은 500 μm 미만, 바람직하게는 평균 200 μm 미만의 입자 크기를 갖는다.
4. 지방 매트릭스
지방 매트릭스는 순수한 또는 혼합물로서의 긴 C14 내지 C18, 바람직하게는 C16 내지 C18의 탄소-기재 사슬을 갖는 포화 지방산, 및/또는 이들의 상응하는 지방 알콜 및/또는 지방산과 알콜의 상응하는 에스테르의 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 지방 매트릭스는 순수한 또는 혼합물로서의 스테아르산, 팔미트산, 미리스트산, 및/또는 이들의 상응하는 지방 알콜로 이루어진다. 보다 바람직하게는, 지방 매트릭스는 C18 포화 지방산인 스테아르산 만으로 이루어진다.
바람직하게는, 지방 매트릭스는 조성물의 50 중량% 초과, 조성물의 85 중량% 이하; 보다 바람직하게는 코팅된 과립의 조성물의 51 중량% 내지 65 중량%를 나타낸다.
한 바람직한 실시양태에 따르면, 매우 좋지 않은 분자의 맛의 차폐를 개선하기 위해, 코팅된 중량의 조성물 중량에 대하여 50 중량%를 초과하는, 바람직하게는 51 중량% 내지 65 중량% 비율의 스테아르산을 지방 매트릭스로 사용한다.
5. 지방 매트릭스 아주반트
아주반트는 포스포리피드, 폴리소르베이트 또는 라우릴 술페이트와 같은 계면활성제, 수크로스, 폴리올, 셀룰로스, 락토스, 실리카, 인산 이칼슘, 전분, 포비돈 또는 마크로골과 같은 친수성 부형제, 및 메타크릴산 유도체와 같이 산성 pH에서 가용성인 물질의 군으로부터 선택되며; 바람직하게는 포스포리피드가 사용된다. 바람직하게는, 사용되는 아주반트는 글리세로리피드, 특히 포스포리피드이다. 보다 바람직하게는, 상기 포스포리피드는 레시틴 (포스파티딜콜린), 바람직하게는 대두 레시틴이다.
바람직하게는, 코팅 단계에서 지방에 첨가되는 아주반트의 중량 백분율은 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 10 중량% 미만, 바람직하게는 5 중량% 미만, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 3.5 중량%, 또는 1 중량% 내지 3 중량%의 범위이다.
한 바람직한 실시양태에 따르면, 포스포리피드가 아주반트로 사용되며, 바람직하게는 대두 레시틴이, 용해 프로파일을 개선하기 위해 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 1 중량% 내지 3 중량%의 비율로 사용된다.
의약 활성 성분의 조성물의 특징:
입자 크기
상기 방법으로부터 수득된 생성물의 입자 크기는 약 수백 마이크로미터이다 (적용된 파라미터 및 사용된 장비의 종류에 따름).
수득된 생성물의 입자 크기 분포는 다음 범위에 따라 분포한다.
○ 코팅된 과립의 15 중량% 미만이 500 μm보다 크고;
○ 코팅된 과립의 80 중량% 초과, 바람직하게는 90 중량% 초과가 355 내지 90 μm이며;
○ 코팅된 과립의 20 중량% 미만, 바람직하게는 5 중량% 미만이 90 μm 미만임.
바람직한 양 및 비
본 발명에 따른 조성물은 (a) 결합제의 존재 하에 응집된, 활성 성분의 알갱이로 이루어진 과립 중심, 및 (b) 지방 매트릭스로 이루어진 상기 과립 중심의 코팅 층을 포함하는 의약 활성 성분으로 이루어진다.
상기 조성물에서 성분의 다양한 조합의 바람직한 양 및 비를 이하에 나타낸다.
·활성 성분은 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 최소 30 중량%를 나타내고, 활성 성분은 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 최대 48 중량%, 바람직하게는 최대 40%를 나타내고, 상기 활성 성분은 바람직하게는 30 중량% 내지 40 중량%를 나타낸다;
·지방 매트릭스는 코팅된 과립의 조성물의 50 중량% 초과 85 중량% 이하, 바람직하게는 51 중량% 내지 65 중량%를 나타내고, 상기 지방 매트릭스는 임의로, 바람직하게는 친수성 물질, 계면활성제 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 아주반트를 포함하며, 아주반트는 조성물의 10 중량% 미만, 바람직하게는 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 1 중량% 내지 3 중량%를 나타낸다;
·지방 매트릭스에 존재할 경우, 아주반트는 조성물의 10 중량% 미만, 바람직하게는 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 1 중량% 내지 3 중량%를 나타낸다;
·결합제, 바람직하게는 친수성 중합체 또는 고온-용융 물질은 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 18 중량% 미만 (고온-용융 물질의 경우) 또는 10 중량% 미만 (중합체의 경우)을 나타낸다.
·필요한 경우, 충전제로서의 희석제는 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 0 내지 39 중량%의 함량을 나타낸다;
·필요한 경우 유동제로서의 윤활제는 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 0 내지 1.8 중량%의 함량을 나타낸다.
특성
본 발명에 따른 코팅된 과립의 제제는 좋지 않은 감각수용성을 갖는 활성 성분의 맛과 냄새를 효과적으로 차폐할 수 있게 한다. 이는 활성 성분의 코팅이 그의 맛, 그의 냄새, 및 잠재적으로 그의 색상을 차폐하도록 상기 활성 성분의 주위에 장벽을 형성할 수 있게 하기 때문이다.
병행하여, 시험관내에서 활성 성분의 비교적 즉방성을 갖는 제품이 수득된다 (예를 들어 60분 내에 최소 70%의 방출).
더욱이, 효과적인 맛 차폐의 덕분에, 높은 활성 성분의 용량을 갖는, 예를 들어 30%를 초과하는 활성 성분을 함유하는 제품을 수득하는 것이 가능하며, 이는 환자에게, 특히 어린이나 노인에게 투여될 제품의 용량을 현저히 감소시킬 수 있게 한다.
또 다른 장점에 따르면, 상기 방법은 높은 용량의 열-민감성 또는 수분-민감성 활성 성분을 갖는 활성 성분을 조합할 수 있게 한다.
뿐만 아니라, 수득되는 최종 제품의 물리적 외관은 열-안정성 시험 (30℃/65%RH) 도중 안정하게 유지됨이 관찰된다.
더 나아가서, 상기 코팅된 과립의 조성물은 수분에 대하여 우수한 안정성을 나타내는 것으로 관찰된다.
또 다른 추가의 장점에 따르면, 상기 방법은 그의 코팅 품질 덕분에, 특정 활성 분자의 구강 내 마취, 자극, 수렴 및 좋지 않은 작용을 억제할 수 있게 한다.
맛 차폐의 평가:
상기 코팅에 의해 얻어진 맛의 차폐는:
- 정성적으로, 자원자에 의해 수행되는 미각 시험에 의해;
- 정량적으로, 주어진 시간에 방출된 활성 성분의 양이 분석되고, 주어진 쓴맛 기준값과 비교하는 "물잔 시험(glass of water test)"과 같은 분석 방법을 이용하여 평가될 수 있다.
물잔 시험의 방법은 미각 시험을 대체할 수 있게 하며, 이하에 프리스티나마이신의 예를 들어 설명한다.
물잔에서 농도의 계산:
시간 "t"에서 용해된 프리스티나마이신의 농도(C과립)를, 물잔 중 252 nm에서의 흡광도 측정(A과립) 및 농도 C대조에서 프리스티나마이신 대조의 흡광도(Apyo 대조)에 의해 계산한다.
C과립 (mg/L) = (A과립 x C대조) / Apyo 대조
프리스타나마이신의 쓴맛 기준값은 15분 방출 시 400 mg /L로 설정한다.
시험관내
용해/방출:
상기 방법의 말엽에 수득된 조성물에 대한 용해 프로파일을 유럽 약전 2.9.3의 방법에 따라 결정한다.
물리적 안정성
30℃ 및 65%RH에서 3개월 후 제품의 외관을 검사한다.
제품이 뭉치지 않았으면, 결과는 만족(++)으로, 제품이 뭉쳤으면, 결과는 불만족(--)으로 표시한다.
수분-안정성
상기 과립이 가속화된 분해 조건 하에, 즉 40℃ 및 75% 상대 습도(RH)의 조절된 챔버에 넣었을 경우, 본 발명에 의한 방법에 따라 코팅된 과립의 외관을 검사한다.
활성 물질의 안정성은 상기 활성 물질로부터 생성된 분해 불순물을 분석함으로써 측정된다.
본 발명의 방법으로부터 결과된 생성물의 수분에 대한 특성을 다양한 코팅 함량에서 비교한다.
마취 작용 시험:
미각 시험이 자원자에 의해 수행된다. 시험 정제를 반으로 자른 다음 입에 넣는다. 상기 반 알의 정제를 투여한 지 몇 분 후 구강 내 마취 작용을 평가한다.
마취 작용이 더 이상 느껴지지 않을 때 결과는 만족(++)으로 표시되고, 마취 작용이 계속될 경우, 결과는 불만족(--)으로 표시된다.
마취 작용을 가지며, 시험된 조성물 중 예시된 분자는 드로타베린 및 릴루졸이다.
외부 상의
제제
본 발명의 방법에 따라 수득된, 지방 매트릭스로 코팅된 과립은 이어서, 사쉐용 과립, 현탁액용 과립, 씹어먹는 정제, 빨아먹는 정제, 삼키는 정제 또는 구강분산성 정제 또는 과립과 같은 경구 형태의 제조를 위한 외부 제제로 일체화될 수 있다.
사쉐의 제제의 경우, 외부 상의 제제는 수성 매질에서 수득된 과립의 재분산을 향상시키기 위해 계면활성제 또는 습윤제가 보충될 수 있다.
충전제 또는 희석제, 착색제, 감미제, 점도 조절제 또는 겔화제, 흡착제, 완충제 또는 향미제와 같은 기타 부형제가 제품의 최종 외관을 개선할 목적으로 제제에 또한 첨가될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이지만 그 범위를 제한하는 것은 아니다.
A. 지방 매트릭스로 코팅된 과립형 의약 활성 성분의 제조
마취, 열감, 자극 또는 수렴 작용을 갖는, 그들의 좋지 않은 강한 냄새 및/또는 그들의 매우 현저한 쓴맛 등을 특징으로 하는 각종 활성 성분이 시험에 사용되었다.
1. 본 발명에 따른 조성물을 수득하기 위한 고온 용융 방법의 설명
비정제 상태의 프리스티나마이신 3 킬로그램을 유동 공기층에서 유체화한다.
90 m3/h의 평균 유량에서 몇 분 동안 유체화하는 과정에 걸쳐, 분무가 30 g/min의 평균 유량으로 시작된다.
과립 용액은 600 g의 PEG 6000 미세 분말이 분산되어 있는, 즉 30%의 결합제 농도를 갖는 1.4 kg의 물로 이루어진다.
생성물을 위한 입구 온도는 75℃로 설정되고, 출구 온도는 40℃와 같다. 분무는 대략 1시간 동안 지속된다. 수득된 알갱이를 미세 과립화하면, 주로 200 μm 미만의 입자 크기를 갖는다.
수분-민감한 활성 성분의 경우, 과립화는 용융 상태에서 PEG 6000만을 이용하여 직접 수행될 수 있다.
스테아르산으로 이루어진 지방 매트릭스를 80℃에서 용융시킨다. 지방 물질의 균질화 후, 제제에 따라 2% 내지 5% 양의 포스포리피드 아주반트를 내용물의 완전한 균질화가 수득될 때까지 용융된 지방 매트릭스에 첨가한다.
분무 도중 교반을 지속한다.
수백 그램의 과립을 유동 공기 층에서 70 내지 90 m3/h의 공기 유량으로 유체화한다 (후자는 단계의 진행에 따라, 즉 알갱이에 의해 점차적으로 획득되는 부하 및 밀도에 따라 조절됨).
코팅 도중 입구 공기 온도는 30℃ 내지 40℃로 설정된다. 용융된 혼합물을 그 후 평균 15 g/min의 유량으로 분무한다.
일단 설정되면, 상기 유량은 분무 시간에 걸쳐 일정하게 유지된다. 사용되는 분무 압력은 그 자체가 또한 일정하게 유지되며 0.5 내지 0.9 bar이다. 사용되는 공기는 90℃의 목표 온도로 가열된다.
분무 시간은 제제에 따라 변한다. 일단 분무가 완료되면, 입구 공기 온도는 중단되고, 따라서 과립은 배출되기 전에 냉각된다.
2. 본 발명에 따른 활성 물질의 조성물 중 지방 매트릭스 및 아주반트의, 입자 크기, 쓴맛의 차폐, 용해, 물리적 안정성 및 활성 성분의 마취 작용에 미치는 영향
표 I 및 II는 C1부터 C20까지 시험된 모든 제제를 나타낸다.
결론
1)
아주반트의
존재:
지방 매트릭스 중 제제에 아주반트를 첨가하는 것, 즉 포스포리피드 종류를 수 퍼센트, 즉 2 내지 5%의 양으로 첨가하는 것이 용해를 촉진하게 할 수 있음을 알 수 있다.
2) 지방 물질의 선택:
지방 물질의 종류에 따라, 같은 차폐 품질을 위한, 용해 프로파일 및 물리적 열-안정성은 동등하지 않음을 알 수 있다 (참고, 실시예 C1, C2, C3). 최선의 타협은 C18 포화 지방산인 스테아르산을 이용하여 수득된다.
3) 아주반트의 선택:
여러 종류의 아주반트를 비교한 것은 포스포리피드가 최선의 쓴맛 차폐/용해 타협을 수득할 수 있게 함을 보였다 (참고, 실시예 C5 내지 C11). 바람직한 포스포리피드는 대두 레시틴이다.
4) 아주반트 함량의 선택:
10%를 초과하는 포스포리피드 함량이 코팅 제제에 사용될 경우에는, 기술적 어려움이 관찰되며, 방법이 수행될 수 없다.
5% 미만의 포스포리피드 함량이 코팅 제제에 사용될 경우에는, 방법이 수행될 수 있는 것으로 관찰되지만, 보관 도중 조성물 뭉침 현상이 발생할 수 있다.
1, 2 및 3%의 백분율 사이에서는 거의 차이가 나타나지 않는다 (참고, 실시예 C13, C14, C17 및 C19).
3. 본 발명에 따른 활성 성분의 조성물이 상기 활성 물질의 수분에 대한 안정성에 미치는 영향
수분에 특히 민감한 활성 분자의 예로 니코란딜(N-(2-히드록시에틸)니코틴아미드 니트레이트)을 선택하였다.
이는 본 발명의 방법에 따라, 단계 E1)에서, 고온-용융 물질인 폴리에틸렌 글리콜 6000 또는 PEG 6000을 사용하는 과립화와 함께 사용되었다. 수득된 상기 과립을 그 후 본 발명에 따른 방법의 단계 E2)에 따라 스테아르산에 대한 다양한 코팅 함량으로 코팅한다: 30% (비교 실시예)에 이어, 54% 및 80% (본 발명에 따름). 단계 E3)은 모든 배치에 대하여 수행된다.
다음, 수득되는 코팅된 과립을 40℃/75%RH의 응력 온도 및 습도 조건 하에 개방 조건 (열린 환약통) 하의 기후 챔버 내에 두었다.
3일 후, 니코란딜 불순물 분석을 HPLC로 수행하였다.
다양한 코팅 함량에 상응하는, 시험된 조성물의 제제는 하기와 같다 (백분율은 코팅된 과립의 조성물에 대한 중량으로 환산됨):
니코란딜 분해 불순물 분석의 결과를 하기 표에 나타낸다.
상기 결과는 스테아르산을 함유하는 코팅이 매우 높은 상대 습도 조건 하에 놓인 니코란딜의 안정성을 개선함을 보여준다. 주요 불순물의 백분율은 조성물 A(30% 스테아르산)에 비하여 조성물 B(54% 스테아르산) 및 C(80% 스테아르산)에서 상당히 감소되었다. 상기 결과는, 코팅된 과립 조성물 중 50%를 초과하는 스테아르산을 함유하는 코팅의 수분에 대한 보호 효과를 보여준다.
4. 본 발명에 따른 활성 성분의 조성물의, 상기 활성 물질의 마취 작용의 억제에 미치는 영향
지속되는 마취 작용을 갖는 활성 분자의 예로 드로타베린을 선택하였다.
본 발명의 방법에 따라 단계 E1)에서는 포비돈(PVP-K30)-기재의 수성-층 과립화를 사용하였다.
다음, 수득되는 과립 중심을 단계 E2)에서 다양한 코팅 함량의 스테아르산으로 코팅하였다. 단계 E3)을 마지막으로 수행하였다.
코팅된 과립의 조성물은 대략 43%의 드로타베린, 1% 내지 10%의 포비돈 및 다양한 상응하는 스테아르산 함량을 포함하였다.
이와 같이 수득된 코팅된 과립의 조성물 내로 외부 상을 도입하는 것이 정제화를 가능하게 하였다.
자원자들이 상기 정제를 맛보았다.
상기 연구는 50% 이하의 코팅 함량은 드로타베린의 마취 작용을 적합하게 차폐하기에 충분하지 않았음을 보여줄 수 있었다. 한편, 상기 코팅 함량이 코팅된 과립의 조성물의 50 중량% 초과, 바람직하게는 약 65 중량%인 경우, 드로타베린의 마취 작용은 크게 감소하거나 심지어 존재하지 않았다.
5. 본 발명에 따른 제약 조성물
이하에 나타낸 백분율은 조성물의 총 중량에 대하여 환산한 것이다.
a)
사쉐에
들어있는, 삼키는 과립 또는
분말의
제조:
외부 상의 제제는 하기와 같다.
- 희석제: 5% 내지 90%
- 윤활제: 0.5% 내지 2%
- 점도 조절제: 1% 내지 10%
- 발포제: 1% 내지 7%
- 감미제: 0.5% 내지 5%
- 향미제: 1% 내지 5%
- 착색제: 0.1% 내지 3%
- 완충제: 0.1% 내지 3%
- 격리제: 0.1% 내지 10%.
외부 상은 본 발명에 따라 제조된 코팅된 과립에 40% 내지 70%의 비율로 첨가된다.
윤활제를 제외한 외부 상의 모든 부형제를 코팅된 과립과 혼합한다. 그 후 윤활 단계를 수행한 다음 사쉐에 넣는다.
b)
씹어먹거나, 삼키거나, 빨아먹는 정제의 제조:
외부 상의 제제는 하기와 같다.
- 희석제: 5% 내지 90%
- 윤활제: 0.5% 내지 5%
- 감미제: 0.5% 내지 5%
- 향미제: 1% 내지 5%
- 착색제: 0.1% 내지 3%.
외부 상은 본 발명에 따라 제조된 코팅된 과립에 40% 내지 70%의 비율로 첨가된다.
윤활제를 제외한 외부 상의 모든 부형제를, 코팅된 과립과 혼합한다. 그 후 윤활 단계를 수행한 다음, 전체를 정제화한다.
c)
구강분산성 또는 분산성 정제의 제조:
외부 상의 제제는 하기와 같다.
- 희석제: 5% 내지 90%
- 붕해제: 0 내지 30%
- 타액분비제: 1% 내지 5%
- 윤활제 또는 유동제: 0.5% 내지 5%
- 감미제: 0.5% 내지 5%
- 향미제: 1% 내지 5%
- 착색제: 0.1% 내지 3%.
외부 상은 본 발명에 따라 제조된 코팅된 과립에 40% 내지 70%의 비율로 첨가된다.
윤활제를 제외한 외부 상의 모든 부형제를 코팅된 과립과 혼합한다. 그 후 윤활 단계를 수행한 다음, 전체를 정제화한다.
d)
구강분산성
케토프로펜
정제 (25
mg
):
본 발명에 따른 코팅된 과립:
- 케토프로펜: 7.81%
- 결합제: 0.41%
- 스테아르산: 8.60%
외부 상:
- 붕해제: 7%
- 희석제: 73.58%
- 윤활제 또는 유동제: 1%
- 향미제 및 감미제: 1.6%.
윤활제를 제외한 외부 상의 모든 부형제를 코팅된 과립과 혼합한다. 그 후 윤활 단계를 수행한 다음, 전체를 정제화한다.
Claims (21)
- (a) 결합제의 존재 하에 응집된, 활성 성분의 알갱이로 이루어진 과립 중심, 및 (b) 지방 매트릭스로 이루어진 상기 과립 중심의 코팅 층을 포함하는 의약 활성 성분의 조성물의 제조 방법이며,
상기 조성물에서:
· 활성 성분이 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 최소 10 중량%, 바람직하게는 20 중량% 또는 30 중량%를 나타내고, 활성 성분이 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 최대 48 중량%, 바람직하게는 최대 40 중량%를 나타내고, 활성 성분이 바람직하게는 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 20 중량% 내지 40 중량% 미만을 나타내고, 보다 바람직하게는 활성 성분이 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 30 중량% 내지 40 중량%를 나타내고;
· 지방 매트릭스가 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 50 중량% 초과 85 중량% 이하, 바람직하게는 51 중량% 내지 65 중량%를 나타내고, 지방 매트릭스가 친수성 물질, 계면활성제 또는 이들의 혼합물로부터 바람직하게 선택된 아주반트를 임의로 포함하고, 아주반트가 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 10 중량% 미만, 바람직하게는 1 중량% 내지 3 중량%를 나타내고;
· 결합제, 바람직하게는 친수성 중합체 또는 고온-용융 물질로부터 선택된 친수성 물질이 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 0.2 중량% 내지 18 중량%를 나타내고, 바람직하게는 결합제가 고온-용융 물질인 경우 18 중량% 미만을 나타내거나, 또는 바람직하게는 결합제가 친수성 중합체인 경우 10 중량% 미만을 나타내고;
· 필요한 경우 충전제로서의 희석제가 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 0 내지 39 중량%의 함량을 나타내고;
· 필요한 경우 유동제로서의 윤활제가 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 0 내지 1.8 중량%를 나타내고;
E1) 단독으로서의 또는 희석제 및/또는 윤활제와의 혼합물로서의 활성 성분 상에, 결합제를 포함하는 수용액을 분무하거나 또는 용융 상태의 결합제를 분무함으로써 과립 중심을 제조하는 단계;
E2) 상기 과립 상에, 융점보다 대략 10 내지 20℃ 높은 온도의 용융 케틀에서 미리-용융된 상기 지방 매트릭스를 분무에 의해 코팅하는 단계; 및
E3) 수득된 조성물을 냉각시키는 단계
를 포함하는, 의약 활성 성분의 조성물의 제조 방법. - 제2항에 있어서,
· 활성 성분이 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 최소 10 중량% 및 최대 48 중량%, 바람직하게는 20 중량% 내지 40 중량% 미만을 나타내고,
· 아주반트를 포함하는 지방 매트릭스가 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 50 중량% 초과 85 중량% 이하를 나타내는 것인 조성물의 제조 방법. - 제2항에 있어서,
· 활성 성분이 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 30 중량% 내지 40 중량%를 나타내고,
· 지방 매트릭스가 코팅된 과립의 조성물의 중량에 대하여 51 중량% 이상 65 중량% 이하를 나타내는 것인 조성물의 제조 방법. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 E3)의 말엽에 수득된 코팅된 과립의 크기가 500 μm 미만, 바람직하게는 355 μm 미만, 바람직하게는 100 내지 300 μm의 범위인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 E3)의 말엽에 수득된 최종 생성물의 입자 크기가 하기 범위에 따라 분포되는 것인 방법.
· 코팅된 과립의 15 중량% 미만이 500 μm보다 크고;
· 코팅된 과립의 80 중량% 초과, 바람직하게는 90 중량% 초과가 355 내지 90 μm이고;
· 코팅된 과립의 20 중량% 미만, 바람직하게는 5 중량% 미만이 90 μm 미만임. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 E1에 사용된 수용액이 결합제로서 바람직하게는 셀룰로스 유도체 (히드록시프로필셀룰로스), 포비돈 (폴리비닐피롤리돈), 수크로스, 검, 전분, 젤라틴 및 마크로골 (폴리에틸렌 글리콜)의 군으로부터 선택된 친수성 중합체를 포함하며, 이는 상기 수용액의 대략 15 중량% 내지 45 중량%, 바람직하게는 20 중량% 내지 40 중량%를 나타내는 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 과립화를 위해 단계 E1에 사용된 결합제가 마크로골 (PEG), 수크로에스테르 또는 폴록사머로부터 선택된 고온-용융 물질이고, 단계 E1)에서 과립화되는 활성 성분의 양에 대하여 대략 0.2 중량% 내지 20 중량%, 바람직하게는 1 중량% 내지 15 중량%를 나타내는 것인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 지방 매트릭스가 순수한 또는 혼합물로서의 긴 C14 내지 C22, 바람직하게는 C16 내지 C18의 탄소-기재 사슬을 갖는 포화 지방산, 및/또는 그의 상응하는 지방 알콜로 이루어지는 것인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 지방 매트릭스가 순수한 또는 혼합물로서의 스테아르산, 팔미트산, 미리스트산, 및/또는 그의 상응하는 지방 알콜로 이루어지는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 지방 매트릭스가 스테아르산으로 이루어지는 것인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 지방 매트릭스가 순수한 또는 혼합물로서의 계면활성제 (포스포리피드, 폴리소르베이트, 라우릴 술페이트), 수크로스, 폴리올, 셀룰로스, 락토스, 실리카, 인산 이칼슘, 탄산염, 전분, 마크로골 및 산성 pH에서 가용성인 물질 (메타크릴산 유도체)의 군으로부터 선택된 아주반트를 포함하는 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 지방 매트릭스와의 혼합물로서의 아주반트가 대두 레시틴인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 과립 중심을 코팅하는 상기 지방 매트릭스가 스테아르산으로 이루어지고, 상기 지방 매트릭스가 아주반트로서 대두 레시틴을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 E2에서 지방에 첨가되는 아주반트의 중량 백분율이 최종 조성물의 중량에 대하여 10 중량% 미만, 바람직하게는 5 중량% 미만, 바람직하게는 1 중량% 내지 3 중량%의 범위인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 E1에서 수득된 과립의 코팅을 구성하는 결합제의 중량 백분율이 최종 조성물의 중량에 대하여, 친수성 중합체의 경우 1 중량% 내지 5 중량%, 그리고 고온-용융 물질의 경우 0.2 중량% 내지 18 중량%를 나타내는 것인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분이 유리하게는: 프리스티나마이신, 세프포독심, 록시트로마이신, 스피라마이신, 로바마이신 및 레보플록사신으로부터 선택된, 세팔로스포린 및 마크롤리드와 같은 항생제로 이루어진 군, 또는 프레드니솔론 또는 메틸프레드니솔론과 같은 코르티코이드로 이루어진 군, 또는 티아프로펜산, 케토프로펜, 케토프로펜 리시네이트 또는 이부프로펜과 같은 NSAID로 이루어진 군, 또는 파라세타몰과 같은 진통제로 이루어진 군, 또는 조피클론, 릴루졸, 졸피뎀, 클로바잠, 티오콜키코시드, 드로타베린 히드로클로라이드 또는 염기, 아모디아퀸 히드로클로라이드, 딜티아젬, 레보세티리진, 미졸라스틴, 드론다론, 셀리바론, 드라마민, 라미프릴, 어베사르탄, 클로피도그렐, 레플루노미드, 니코란딜, 리신 아세틸 살리실레이트, 마그네슘 시트레이트, 레보티록신, 나트륨 발프로에이트, 리팜피신, 아르테수네이트 및 오메프라졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 E3에서 수득된 코팅된 과립을, 사쉐용 과립, 경구 현탁액용 과립, 또는 통상의 정제용 또는 구강분산성 정제용 과립의 형태인 경구 제제의 제조를 위해, 희석제, 충전제, 점도 조절제, 붕해제, 발포제, 착색제, 감미제, 타액분비제, 향미제, 완충제 및 격리제, 유동제 및 윤활제와 같은 부형제와 함께 제제화하는 단계 E4가 후속되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 따라 수득될 수 있는 의약 활성 성분의 조성물.
- 제18항에 정의된 바와 같거나 또는 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 의약 활성 성분의 조성물을 포함하는 제약 조성물.
- 제19항에 있어서, 경구 현탁액용 사쉐; 씹어먹거나, 삼키거나, 빨아먹는 정제; 또는 구강분산성 또는 수분산성 정제; 또는 삼키는 분말의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 경구 현탁액용 사쉐, 삼키는 분말, 씹어먹는 정제, 삼키는 정제, 빨아먹는 정제, 구강분산성 정제 또는 수분산성 정제의 형태이며, 차폐된 맛을 갖는 제약 조성물의 제조를 위한, 제18항에 정의된 바와 같거나 또는 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 의약 활성 성분의 조성물의 용도.
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