CN103002874A - 基于非索非那定的组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及非索非那定颗粒,包含它们的组合物以及热熔包衣非索菲那定的方法。该热熔包衣非索菲那定的方法可有效掩蔽其苦味，而不会无法接受地减缓其溶出。

Description

基于非索非那定的组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及非索非那定颗粒，包含它们的组合物以及非索菲那定热熔包衣方法。本发明也涉及包含非索非那定组合物的制剂。

现有技术及技术问题

非索非那定的特征是其感官或理化性质，特别是它的希望被掩蔽的强烈苦味。热熔包衣非索菲那定的方法因而可有效掩蔽其苦味，而不会无法接受地减缓其溶出。

在掩蔽具有无法接受的味道的活性成分的味道的领域，已使用传统工艺进行了许多试验：制粒，流化床(fluidized air bed)中包衣等。试验的赋形剂由聚合物组成：主要是纤维素衍生物(HPC、HPMC、EC)和甲基丙烯酸衍生物(Eudragit系列)和聚醋酸乙烯酯衍生物.这些试验经常出现掩味不充分。

在此方面，专利EP 1458387描述了包含非索非那定颗粒的口腔分散片，该颗粒包含特定赋形剂的混合物。所述颗粒为包含非索非那定微晶和粘合剂的包衣颗粒。这些颗粒的获得是通过活性成分与诸如甲基丙烯酸衍生物的粘合剂的简单制粒。

专利US 6113942描述了包含颗粒形式的非索非那定的片剂。该颗粒的获得是通过混合各种组分，然后进行简单制粒。

此外，在掩味的背景中已有更多的创新工艺投入使用，比如通过在超临界CO₂相中的方法或者通过简单或复合凝聚法的微囊化。上面提及的相同掩味聚合物因而被发现，伴随着更少的诸如壳聚糖、海藻酸盐和明胶的常规赋形剂。这些工艺所面临的主要缺陷是工业实施及可行性。

以同样的方式试验了喷雾干燥和喷雾冷却法。

描述于WO 2004/058137中的该在后工艺，“喷雾冷却”，在于熔融脂肪性基质并在其中合并活性成分。该活性成分溶解或分散于脂相中，脂相由脂肪酸、脂肪酸混合物或脂肪酸酯、脂肪醇或蜡组成。

随后通过蠕动泵将熔融混合物传送至双液喷嘴，在该处将其喷雾成或大或小的细微液滴(取决于所应用的参数)。最终在喷雾室中用冷空气流冷却液滴并将其转化成包含分散于脂肪性基质中的活性成分的固体颗粒。

虽然该喷雾冷却方法提供了获得具有令人满意的掩味的药物组合物的可能性，且同时确保活性成分的溶出在酸性介质中不被减缓，但其依旧存在有关所获产品物理热稳定性的未解决的问题。类似地，该方法依旧不适用于天然热敏感的活性成分。

此外，在该喷雾冷却方法的背景中，组合物中的活性成分浓度受限于待喷雾溶液或悬浮液的粘度，其极大降低了最终组合物中的活性成分含量。仅能获得具有小剂量活性成分的组合物，即，在最终组合物中包含活性成分量不超过30％重量的组合物。

此外，在WO 02/07706中描述了热熔包衣方法的使用。所述文献描述了使用该工艺包衣未预制粒的固体颗粒形式的热敏感活性成分。目标包衣量较低且不能令人满意地掩蔽十分不令人愉快的活性成分的味道。

因此，所述文献中所描述的热熔包衣方法的使用不适于获得具有强烈苦味和强烈气味特征的活性成分的味道及气味的充分有效的掩蔽，尤其是足以让儿童咽下药物的掩蔽。

申请人现已发现了一种新的改良方法，用于解决这些缺陷并特别获得掩蔽非索非那定苦味的包衣颗粒形式的非索非那定组合物。

发明概述

本发明的目的是提出一种包衣颗粒形式的非索非那定组合物以及制备所述组合物的方法，其至少可解决上面提及的缺陷。

包括借助脂肪性基质进行配制的该制造方法所解决的问题是掩蔽非索非那定的味道，同时获得相对快速的非索非那定的体外释放(例如在60分钟内最少释放70％的活性成分)。

此外，在该方法中可使用的活性成分的最大浓度是不受限的，因而获得的产品可以是高剂量的，即，可获得在最终组合物中包含超过30％重量的活性成分量的组合物。其使得可显著减少给药至患者，尤其是给药至幼儿或老年人的产品剂量。

根据第一方面，本发明涉及非索非那定组合物，包含(a)在存在粘合剂及任选的稀释剂或润滑剂的情况下聚集的非索非那定颗粒形成的颗粒中心，以及(b)脂肪性基质所形成的用于包衣所述颗粒中心的层，在该组合物中：

-非索非那定为相对于组合物重量的至少10％，优选15％或甚至20％重量；非索非那定为相对于组合物重量的不超过90％，优选不超过60％或50％重量，或甚至相对于组合物重量少于40％重量，优选非索非那定为相对于组合物重量的20％至40％；

-脂肪性基质为组合物的超过10％重量，优选50％(包括在内)至85％(包括在内)重量，该脂肪性基质任选包含佐剂，优选选自亲水性试剂、表面活性剂或其混合物，且这些佐剂为组合物的少于10％重量，优选相对于组合物重量的1％至3％重量；

-粘合剂，优选选自亲水性聚合物和热熔剂的亲水性试剂，为相对于组合物重量的0.2％至18％重量，优选地，当为热熔剂时该粘合剂为少于18％重量，或甚至优选的，当为亲水性聚合物时该粘合剂相对于组合物重量为少于10％重量；

-稀释剂，如果需要的话，作为填充剂，含量为相对于组合物重量的0至78.8％，优选0至39％且优选5％至15％重量；

-润滑剂，如果需要的话，作为流动剂，含量为相对于组合物重量的0至1.8％。

除非另外提及，该重量百分比以相对于包衣颗粒形式的非索非那定组合物的重量表示。

优选地，该粘合剂是亲水性聚合物，优选选自纤维素衍生物(羟丙基纤维素或乙基纤维素)、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮或PVP)、蔗糖、树胶、淀粉、明胶、聚乙二醇(聚氧乙烯)及其混合物。

根据其它方式，该粘合剂是选自聚乙二醇(PEG)、蔗糖酯(sucroester)或泊洛沙姆的热熔剂，且为相对于将在步骤E1)中制粒的活性成分量的0.2％至20％及优选1％至15％重量。

亲水性聚合物，且特别是聚维酮，优选被用作粘合剂。

根据一个特定的实施方案，稀释剂选自多元醇、纤维素、糖、乳糖、淀粉、高岭土、磷酸钙、碳酸钙或碳酸镁或者其衍生物。根据一个特定的实施方案，稀释剂选自淀粉，比如玉米淀粉。该稀释剂为组合物的约0至39％及优选5％至15％重量。所述稀释剂可任选地用作透化剂，从而促进非索非那定的溶出。

优选地，在根据本发明的组合物中，所述脂肪性基质由C₁₄至C₂₂及优选的C₁₆至C₁₈长碳链饱和脂肪酸(纯净物或作为混合物)，和/或其相应的脂肪醇所形成，且该粘合剂选自亲水性聚合物。

优选地，脂肪性基质由硬脂酸，棕榈酸，肉豆蔻酸(纯净物或作为混合物)，和/或其相应的脂肪醇所形成。根据一个特定的方面，脂肪性基质由硬脂酸所形成。

优选地，所述脂肪性基质包含佐剂，该佐剂选自表面活性剂(磷脂，聚山梨酯，十二烷基硫酸盐)，亲水性赋形剂(诸如蔗糖、多元醇、纤维素、乳糖、二氧化硅、磷酸氢钙、碳酸盐、淀粉、聚乙二醇)，在酸性pH下可溶的试剂(甲基丙烯酸衍生物)，它们作为纯净物或作为混合物，优选磷脂。优选地，该佐剂是甘油脂，特别是磷脂。更优选地，该磷脂是卵磷脂(磷脂酰胆碱)，优选大豆卵磷脂。

优选地，该佐剂是表面活性剂，为相对于组合物重量的少于10％重量，优选少于5％重量，优选1％至3％，或甚至1％至2％重量。

优选地，在根据本发明的组合物中，粘合剂是聚维酮且稀释剂选自淀粉，特别是玉米淀粉。

优选地，在根据本发明的组合物中，脂肪性基质是硬脂酸且佐剂是大豆卵磷脂。在根据本发明的一个特别优选的组合物中，粘合剂是聚维酮且稀释剂选自淀粉，特别是玉米淀粉，脂肪性基质是硬脂酸且佐剂是大豆卵磷脂。

优选地，非索非那定的量为相对于组合物重量的超过10％重量且直至90％重量。

优选地，非索非那定的量为组合物的超过10％重量且脂肪性基质包含佐剂。

优选地，非索非那定的量为组合物的从20％至少于40％重量且脂肪性基质包含至少一种佐剂。

优选地，根据本发明的非索非那定组合物为通过下述方法获得。

根据另一主题，本发明涉及包含如上述的或可根据下述方法制备的非索非那定组合物的药物组合物。

根据一个特定的主题，本发明涉及用于可饮用悬浮液的囊剂(sachet)或包含吞咽颗粒(也被称作吞咽粉末)组合物的囊剂，且特别是包含吞咽颗粒组合物的单剂量囊剂，所述囊剂在存在赋形剂的情况下包含如上所定义的非索非那定组合物，该赋形剂特别选自稀释剂、粘度调节剂、螯合剂、缓冲剂、防腐剂、润滑剂、湿润剂、发泡剂、染色剂、增甜剂、催涎剂、调味剂及其混合物。

根据另一主题，本发明涉及在存在赋形剂的情况下包含如上所定义的非索非那定组合物的掩蔽味道的咀嚼、吞咽或吮吸片，或口腔分散片，该赋形剂特别选自稀释剂、粘合剂、润滑剂、催涎剂、麻醉剂、湿润剂、防腐剂、崩解剂、发泡剂、染色剂、增甜剂、调味剂及其混合物。

根据另一主题，本发明涉及使用如上所定义的非索非那定组合物以制备用于可饮用悬浮液的囊剂、包含吞咽颗粒组合物的囊剂，更特别是包含吞咽颗粒组合物的单剂量囊剂、掩蔽味道的咀嚼片、吞咽片、吮吸片、口腔分散片。

根据本发明的片剂或囊剂包含根据本发明的组合物，更特别的是如上所定义的包衣非索非那定颗粒，以及赋形剂，特别是如上所定义的赋形剂。

根据一个特定实施方案，诸如片剂或囊剂形式的最终制剂，可包含20至200mg范围内(比如30、60、120或180mg)的非索非那定的量。在最终制剂中的包衣颗粒相对于赋形剂重量的重量比可在宽范围内发生改变，例如从0.2至0.8。

根据另一主题，本发明涉及制备如上所定义的非索非那定组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

E1)在单独的非索非那定或其与润滑剂和/或优选的稀释剂的混合物上通过喷雾包含粘合剂的含水溶液、有机溶液(例如C₁-C₄醇)或其混合物(例如含水醇溶液)，或通过喷雾熔融粘合剂以制备颗粒中心；

E2)通过在颗粒上喷雾所述脂肪性基质进行包衣，该脂肪性基质预先在熔融容器中以高于其熔点约10至20℃的温度被熔融；

E3)冷却获得的组合物。

根据一个优选的方式，该方法可制备以下组合物，其中非索非那定为组合物的至少10％且不超过90％，且优选20％至50％，且包含佐剂的脂肪性基质为组合物的超过10％重量，优选50％以及直至85％重量。

根据一个优选的实施方案，该方法可制备以下组合物，其中非索非那定为相对于组合物重量的少于40％重量，优选20％至40％，有利地从30％至40％，且脂肪性基质为组合物的超过10％重量，优选50％以及直至85％重量，有利地为组合物的50％至60％(包括在内)重量。

优选地，在步骤E3)后获得的包衣颗粒的尺寸小于500μm，优选小于350μm，优选范围为50至350μm。

优选地，在步骤E3)后获得的最终产品的颗粒尺寸根据如下范围分布：

-少于15％重量的包衣颗粒大于500μm；

-多于80％重量，优选多于90％重量的包衣颗粒介于350和50μm之间；以及

-少于20％重量，优选少于5％重量的包衣颗粒小于50μm。

优选地，在步骤E1中所使用的含水溶液或有机溶液包含作为粘合剂的亲水性聚合物，优选选自纤维素衍生物(羟丙基纤维素或乙基纤维素)、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮或PVP)、蔗糖、树胶、淀粉、明胶、聚乙二醇(聚氧乙烯)，其为所述溶液的约15％至45％及优选20％至40％重量。

优选地，在步骤E1中使用以用于制粒的粘合剂是热熔剂，选自聚乙二醇(PEG)、蔗糖酯或泊洛沙姆，且为相对于在步骤E1)中待制粒活性成分量的约0.2％至20％，优选1％至15％重量。

亲水性聚合物，且特别是聚维酮，优选被用作粘合剂。

根据一个特定的实施方案，在步骤E1中所使用的含水溶液或有机溶液喷雾至与稀释剂(填充剂)相混合的非索非那定上。稀释剂在制粒中用以增加待制粒的装填量，且优选选自多元醇、纤维素、糖、乳糖、淀粉、高岭土、磷酸钙、碳酸钙或碳酸镁或其衍生物。根据一个特定的实施方案，该稀释剂选自淀粉，例如玉米淀粉。该稀释剂为组合物的约0至39％以及优选3％至15％重量。所述稀释剂可任选地用作透化剂，从而促进非索非那定的溶出。

优选地，脂肪性基质由C₁₄至C₂₂及优选的C₁₆至C₁₈长碳链饱和脂肪酸(纯净物或作为混合物)，和/或其相应的脂肪醇所形成。

优选地，脂肪性基质由硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸(纯净物或作为混合物)，和/或其相应的脂肪醇所形成。根据一个特定的方面，该脂肪性基质由硬脂酸所形成。

优选地，与脂肪性基质相混合的佐剂选自表面活性剂(磷脂、聚山梨酯、十二烷基硫酸盐)，诸如蔗糖、多元醇、纤维素、乳糖、二氧化硅、磷酸氢钙、碳酸盐、淀粉、聚乙二醇的亲水性赋形剂，在酸性pH下可溶的试剂(甲基丙烯酸衍生物)，它们作为纯净物或作为混合物，优选磷脂。优选地，使用的佐剂是甘油脂，特别是磷脂。更优选地，该磷脂是卵磷脂(磷脂酰胆碱)，优选大豆卵磷脂。

优选地，在步骤E2中加至脂肪物质中的佐剂的重量百分比相对于组合物的重量小于10％重量，优选小于5％重量，优选1％至3％，或甚至1％至2％重量。

优选地，构成在步骤E1中获得颗粒的包衣的粘合剂为亲水性聚合物时，其重量百分比为相对于组合物重量的1％至7％(或1％至5％)、更特别的是4％至7％重量。根据一个特定的实施方案，构成在步骤E1中获得颗粒的包衣的粘合剂为热熔剂时，其重量百分比为0.2％至18％重量。

优选地，所述方法随后采用步骤E4，其为将步骤E3中获得的包衣颗粒与诸如稀释剂、填充剂、粘度调节剂、崩解剂、染色剂、增甜剂、催涎剂、调味剂、防腐剂、湿润剂、发泡剂、润滑剂、缓冲剂或螯合剂的赋形剂进行配制，以制造用于囊剂的吞咽颗粒、用于可饮用悬浮液的颗粒、用于片剂的颗粒或用于口腔分散片的颗粒的组合物形式的口服制剂。

本发明实施方式的详述

制备非索非那定组合物的方法

1)制粒步骤

在该方法的第一步中，将包含优选为亲水性聚合物类型的粘合剂的水性或有机润湿溶液喷雾至原始形式的非索非那定上，或非索非那定/稀释剂混合物(填充剂)上，或非索非那定/润滑剂混合物上，或非索非那定/稀释剂/润滑剂混合物上，优选喷雾至非索非那定/稀释剂混合物上，

优选地，该含水溶液或有机溶液包含约10％至45％重量，优选15％至40％重量及有利地15％的粘合剂，优选为亲水性聚合物类型，在所述溶液中。

用于该制粒步骤的参数适应于非索非那定的性质以及所使用的装置。

该步骤通过对非索非那定的颗粒尺寸分布进行均化和重定位中心(recentring)提供了获得精细制粒的非索非那定的可能性，用于达到改善第二包衣步骤品质的目的。

根据一种变形，也可对在上述步骤中获得的颗粒形式的非索非那定进行测定以选择具有小于500μm直径的颗粒。

2)通过热熔法的包衣步骤

在第二步中，优选在流化床中对颗粒形式的非索非那定进行流化。

所述脂肪性基质在熔融容器中以高于其熔点约10至20℃的温度搅拌熔融。

所使用脂肪物质的熔点在约50至80℃的区间内，优选55至65℃或优选约60℃。优先选择该熔距，一方面是考虑到由此配制的组合物的物理稳定性问题，而另一方面则是为了最终具有最快的非索非那定的可能释放。

根据一个优选的实施方案，将如上所述的佐剂(亲水性赋形剂或表面活性剂)与任选的防腐剂加至熔融的脂肪性基质中。该佐剂促进组合物快速释放特性的产生。

随后将熔融混合物喷雾至非索非那定上以通过热熔包衣法产生包衣。在包衣过程中应用的参数汇总于下。

该包衣过程可在流化床装置中进行。

对喷嘴一方面，进料熔融混合物，所述混合物通过在全绝缘回路中的泵循环，另一方面，用通过空气加热器进料的热压空气示踪。

所应用的适应于所使用的装置及批量大小的主要操作参数如下：

-熔融脂肪物质的T°：70至95℃，取决于脂肪物质的性质及特征；

-T°喷雾压缩空气：80至120℃；

-压缩空气压力：0.5至1.5巴；

-进料回路的T°：介于80至100℃之间；

-液体流速：5至30g/min；

-气流速率：其通常根据装置尺寸进行调整。对于加工能力为3kg的装置，通常使用50至160m³/h的气流速率，取决于装置的填充装料；

-T°进气：25至50℃，根据所使用脂肪物质的性质。

在这些步骤及冷却后，获得了非索非那定组合物，其包含在粘合剂存在的情况下聚集的非索非那定颗粒形成的颗粒中心以及脂肪物质所形成的用于所述颗粒中心的包衣层。

非索非那定组合物的描述

非索非那定

本发明涉及固体颗粒形式的任何类型的非索非那定，意图通过包衣以掩蔽它们令人不满意的感官或理化性质，特别是其强烈苦味。

非索非那定(1UPAC命名：(RS)-4-(1-羟基-4-(4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶)丁基)-α，α-二甲基苯乙酸)是特非那定的一种代谢产物，是一种选择性作用于外周H1受体的快速及长效的抗组胺剂。盐酸盐形式的非索非那定用于治疗花粉症及类似的过敏性鼻炎，也用于治疗慢性特发性荨麻疹。

活性成分制粒剂

在该方法第一步中所使用的制粒剂是优选选自亲水性试剂的粘合剂。它们以相对于组合物重量的0.2％(或1％)至18％重量的比例被使用。

这些亲水性试剂特别选自纤维素衍生物(羟丙基纤维素)、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、蔗糖、树胶、淀粉、明胶、聚乙二醇、蔗糖酯以及泊洛沙姆。优选地，粘合剂是亲水性聚合物且特别是聚维酮。

根据一个实施方案，特别使用亲水性聚合物，优选在水溶液中比例为约10％至45％重量的PEG或PVP水溶液。

优选地，当粘合剂是亲水性聚合物质时，粘合剂相对于组合物重量的重量百分比小于10％重量，优选小于7％(或5％)重量，优选范围为4％至7％重量。

根据另一实施方案，亲水性试剂选自热熔剂(熔点＜85℃)，比如使用聚乙二醇(PEG)、蔗糖酯或泊洛沙姆，特别是当使用湿敏性活性成分时。所使用的热熔粘合剂的浓度为相对于待制粒活性成分量的约0.2％至20％以及优选1％至15％重量。

优选地，当粘合剂是热熔剂时，粘合剂相对于组合物重量的重量百分比小于18％重量，优选小于13.5％重量，且优选为相对于组合物重量的0.2％至13.5％重量。

在制粒中用以增加待制粒的装填量或促进活性成分溶出的稀释剂优选选自多元醇、纤维素、糖、乳糖、淀粉、高岭土、磷酸钙、碳酸钙或碳酸镁，或其衍生物。根据一个特定的实施方案，稀释剂选自淀粉，比如玉米淀粉。这些稀释剂以颗粒重量的0至80％的比例存在，其为相对于组合物重量的0至78.8％重量。优选地，这些稀释剂以相对于组合物重量的0至39％及优选3％至15％重量的比例存在。

在制粒中使用以改善流动性的润滑剂优选选自二氧化硅(silicas)和滑石。这些润滑剂存在的比例为颗粒的0至2％重量，其为相对于最终组合物重量的0至1.8％重量。

颗粒形式的非索非那定的特征

在第一制粒步骤后获得的包含非索非那定、粘合剂以及任选的稀释剂的颗粒，具有小于500μm以及优选平均小于200μm的平均颗粒尺寸。

脂肪性基质

脂肪性基质选自C₁₄至C₂₈及优选的C₁₆至C₁₈长碳链饱和脂肪酸(纯净物或作为混合物)，和/或其相应的脂肪醇和/或相应的脂肪酸和醇的酯。优选地，脂肪性基质由硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸(纯净物或作为混合物)，和/或其相应的脂肪醇所形成。根据本发明的一方面，脂肪性基质由硬脂酸所形成。

优选地，脂肪性基质为组合物的超过10％重量，优选超过15％或超过25％重量或50％或60％重量，且直至组合物的85％重量。

根据一个优选的实施方案，硬脂酸以相对于组合物重量的50％或更多，比如60％重量的比例用作脂肪性基质，以改善十分不令人愉快的分子味道的掩蔽。

脂肪性基质佐剂

佐剂选自诸如磷脂、聚山梨酯、十二烷基硫酸盐的表面活性剂，诸如蔗糖、多元醇、纤维素、乳糖、二氧化硅、磷酸氢钙、淀粉、聚维酮、聚乙二醇的亲水性赋形剂，诸如甲基丙烯酸衍生物的在酸性pH下可溶的试剂；优选使用磷脂。优选地，使用的佐剂是甘油脂，特别是磷脂。更优选地，该磷脂是卵磷脂(磷脂酰胆碱)，优选大豆卵磷脂。

优选地，在包衣步骤中加至脂肪物质中的佐剂的重量百分比相对于组合物重量小于10％重量，优选小于5％重量，优选范围为0.5％至3.5％或1％至3％重量。

根据一个优选实施方案，磷脂，优选卵磷脂(特别是大豆卵磷脂)，优选用作佐剂，比例为相对于组合物重量的1％至3％，或甚至1％至2％重量，以改善其溶出特性。

非索非那定组合物的特征：

颗粒尺寸

由该方法所得产品的颗粒尺寸为数百微米级(取决于所应用的参数以及所使用的装置类型)。

所获产品的颗粒尺寸分布遵循如下概况：

-少于15％重量的包衣颗粒大于500μm

-多于80％重量以及优选多于90％重量的包衣颗粒介于350和50μm之间，以及

-少于20％重量以及优选少于5％重量的包衣颗粒小于50μm。

优选量及比例

根据本发明的组合物由非索非那定形成，其包含(a)在存在粘合剂的情况下聚集的非索非那定颗粒形成的颗粒中心以及(b)脂肪性基质所形成的所述颗粒中心的包衣层。

在该组合物中，成分的不同组合的优选用量及比例描述如下：

-非索非那定为相对于组合物重量的至少10％，优选15％或甚至20％重量；非索非那定为相对于组合物重量的不超过90％重量，优选不超过60％或甚至不超过50％重量；根据一个实施方案，非索非那定为相对于组合物重量的少于40％重量，且非索非那定优选为相对于组合物重量的从20％至少于40％，

-脂肪性基质为组合物的超过10％重量，优选50％至85％重量，优选组合物的50％至70％重量，

-当脂肪性基质中存在佐剂时，佐剂为组合物的少于10％重量，优选为相对于组合物重量的1％至3％，或甚至1％至2％重量，

-粘合剂，优选亲水性聚合物或热熔剂，为相对于组合物重量的少于18％(对于热熔剂)或甚至少于5％(对于聚合物)重量，

-稀释剂，如果需要的话，作为填充剂，为相对于组合物重量的0至78.8％重量的比例，

-润滑剂，如果需要的话，作为流动剂，为相对于组合物重量的0至1.8％重量的比例。

性质

组合物或包含它的最终制剂可有效掩蔽具有不令人愉快的感官性质的非索非那定的味道和气味。特别地，非索非那定的包衣可创造一个围绕它的屏障以掩蔽其苦味。

同时，获得了显示出相对快速的非索非那定体外释放(例如在60分钟内最少释放70％)的产品。

此外，由于有效掩味，可获得具有高剂量非索非那定的产品，例如包含超过30％非索非那定的产品，其使得可显著减少给药至患者，尤其是给药至幼儿或老年人的的产品剂量。

掩味评定：

依靠通过志愿者进行的味道试验可定性评价通过该包衣进行的掩味。该试验包括口服给药产品(片剂或吞咽的颗粒组合物)。给药规则如下：不要在恰好饭后进行试验(等待至少一小时)，在平静、安静的环境中进行试验，在各次试验间饮水，在各次试验间等待至少2分钟，填写评定表。该评定在于评级在口中的崩解时间、确定口感(颗粒状、糊状等)、确定苦感以及任选地添加评注。

体外溶出/释放：

根据下列方法测定该方法后获得的组合物的溶出特性。溶出用桨法进行。所使用的试剂为：0.001M盐酸；乙腈以及盐酸非索非那定：参照物。

程序如下：

温度：37℃±0.5℃

桨速：50rpm

溶出介质：0.001M盐酸

溶出体积：900ml

在5、10、15、30、45和60分钟时，在HPLC瓶中联机收集1ml样品。使用2.7μm玻璃纤维滤器。在200ml烧瓶中制备两个称重为40.1mg参照物(盐酸非索非那定)的对照。用1ml乙腈溶解活性成分并用0.001N HCl将体积加至刻度线处。通过HPLC色谱对溶出样本进行分析。一般地，所获均值对应于所进行的6次试验的均值。以收集的原样将溶出样品注入瓶中。

色谱条件如下：

柱：Luna C18100x 3.0mm(直径3μm)

流速：0.3ml/分钟

波长：220nm

注入：4μL

柱温：30℃

流动相：70体积的10mM醋酸铵和30体积的乙腈

外相的制剂

随后可将根据本发明的基于包衣脂肪性基质的颗粒的非索非那定组合物掺入外部制剂中以制造口服形式，比如用于直接置入口中以及伴水或不伴水吞咽的囊剂的颗粒组合物，特别是用于单剂量囊剂的吞咽颗粒、用于悬浮液的颗粒、咀嚼片、吮吸片、吞咽片或口腔分散片的组合物。

在囊剂中的制剂的情况下，外相制剂可富含表面活性剂或湿润剂以改善所获颗粒在水性介质中的重悬。

也可在制剂中加入诸如填充剂或稀释剂、染色剂、增甜剂、粘度调节剂或胶凝剂、吸附剂、缓冲剂或调味剂、发泡剂或催涎剂的其它赋形剂以达到改善产品最终外观的目的。

下列实施例为阐释本发明而非限制其范围。除非另外提及，所给百分数为基于重量。

实施例

制备脂肪性基质包衣的非索非那定颗粒

1.用于获得根据本发明的组合物的热熔法的描述

将非索非那定及任选的玉米淀粉混合在一起并在流化床中进行流化。在以80m³/h的平均流速流化数分钟后，以20g/min的平均流速起动喷雾。制粒溶液由其中分散有聚维酮的水组成。

将进口温度设为65℃，平均流速为20g/min。喷雾持续约1小时。随后在流化床中对颗粒进行干燥，其中进气流速为80-100m³/h，进口温度为65℃且出口温度为约45℃.所获颗粒是精细制粒的且具有主要小于200μm的颗粒尺寸。在喷雾全程中持续进行搅拌。

硬脂酸所形成的脂肪性基质在80℃下熔融。在对脂肪物质进行均化后，将磷脂佐剂以1％至5％的比例(取决于制剂)加入熔融的脂肪性基质中，直至完成该物质的均化。

在流化床中以70至90m³/h的空气流速对数百克颗粒进行流化(该流速作为步骤进展的函数进行调整，即，作为装填量和逐渐由颗粒获得的密度的函数)。

包衣期间的进气温度设置为介于30至40℃。随后以平均17g/min的流速喷雾熔融混合物。一旦设置，该流速在整个喷雾期间保持恒定。所使用的喷雾压力也保持恒定并介于0.5至0.9巴。将所使用的喷雾空气加热至90℃的目标温度。喷雾时间根据配方而改变。喷雾一旦完成，将颗粒冷却并随后进行卸料。

2.根据本发明的组合物的描述及结果

非索非那定与15％PVP进行制粒并包衣50％至60％比例的硬脂酸。在特定配方中加入玉米淀粉，并且也对大豆卵磷脂的比例进行调整。

配方1：包衣溶液中大豆卵磷脂的比例是5％。未添加淀粉，且硬脂酸包衣的比例是50％。

配方2：在包衣溶液中将淀粉添加至5％(其对应于10％的硬脂酸量)。大豆卵磷脂的比例是1.5％且硬脂酸包衣的比例是50％。

配方3：包衣溶液中大豆卵磷脂比例增加至5％且包衣溶液中的淀粉为5％(其对应于10％的硬脂酸量)。硬脂酸包衣的比例是50％。

配方4：在包衣溶液中添加淀粉至10％(其对应于20％的硬脂酸量)。大豆卵磷脂的比例是1.5％且硬脂酸包衣的比例是50％。

配方5：向用于制粒的非索非那定添加淀粉至5％的比例。大豆卵磷脂的比例是1.5％且硬脂酸包衣的比例是50％。

配方6：向用于制粒的非索非那定添加淀粉至5％的比例。大豆卵磷脂的比例是1.5％且硬脂酸包衣的比例是60％。

表1比较配方1-4而表2则显示了配方5和6。

表1

表2

3.根据本发明的药物组合物

下列所指百分数基于组合物的总重量表示。

a)制备囊剂中的吞咽颗粒或吞咽粉末：

外相的配制尤其可以如下方式发生改变：

-稀释剂：5％至90％

-助流剂：0至3％

-粘度调节剂：0至10％

-发泡剂：1％至16％

-增甜剂：0.5％至5％

-调味剂：0至5％

-染色剂：0至3％

-缓冲剂：0至3％

-螯合剂：0至10％

以20％至80％的比例将外相加至根据本发明制造的包衣颗粒。

除了润滑剂以外的所有外相赋形剂均与包衣颗粒相混合。随后在置入囊剂前任选地制备润滑相。

b)制备咀嚼、吞咽或吮吸片：

外相的配制如下：

-稀释剂：5％至90％

-润滑剂：0.25％至5％

-增甜剂：0.2％至5％

-调味剂：0至5％

-染色剂：0至3％

将外相以20％至80％的比例加入根据本发明制造的包衣颗粒中。

将所有外相赋形剂与包衣颗粒相混合。随后整体进行制片。

c)制备口腔分散片：

外相的配制如下：

-稀释剂：5％至90％

-崩解剂：2％至20％

-催涎剂：0至5％

-润滑剂或助流剂：0.25％至5％

-增甜剂：0.2％至5％

-调味剂：0至5％

-染色剂：0至3％

以20％至80％的比例将外相加至根据本发明制造的包衣颗粒。

将所有外相赋形剂与包衣颗粒相混合。随后整体进行制片。

d)非索非那定口腔分散片配方的实施例：

对于这三个配方，将所有外相赋形剂与包衣颗粒相混合。随后整体进行制片。

4.所进行试验的结果

用于获得下列结果的实验设计如前所述。

*：根据所使用的调味剂类型味觉可发生改变

-在下表中比较了产品1、2和片剂

180mg的溶出特性。

“CV”：代表变异系数，其为标准差与所获均值的比率。

结论

可注意到向脂肪性基质中的制剂加入佐剂，比如以诸如1％至3％的少许百分数的比例加入磷脂(卵磷脂)，使得可加速溶出。

在不存在卵磷脂的情况下，观测到减缓的溶出特性，1.5％的存在量使得可改善溶出动力学，而将比例增加至5％未获任何改善。在研究的具体实施例中的最佳比例是1.5％的量级。

同样可注意到在制粒(步骤E1)期间向制剂加入的同样可用作透化剂的稀释剂，以诸如3％至10％的少许百分数的比例加入，使得可加速溶出。作为稀释剂或透化剂的玉米淀粉的加入因而改善了溶出动力学。加入10％淀粉相比5％未获得更好的结果。相比于向包衣溶液中引入该佐剂，在步骤E1(制粒)期间加入该试剂是优选的。

Claims (24)

1.非索非那定组合物，包含(a)在存在粘合剂及任选的润滑剂或优选的稀释剂的情况下聚集的活性成分颗粒形成的颗粒中心，以及(b)脂肪性基质所形成的用于包衣所述颗粒中心的层，在该组合物中：

-非索非那定为相对于组合物重量的至少10%，优选15%或甚至20%重量；该活性成分为相对于组合物重量的不超过90%，优选不超过60%或50%重量，或甚至相对于组合物重量少于40%重量，优选该活性成分为相对于组合物重量的20%至40%；

-脂肪性基质为组合物的超过10%重量，优选50%至85%重量，该脂肪性基质任选包含佐剂，该佐剂优选选自亲水性试剂、表面活性剂或其混合物，且这些佐剂为组合物的少于10%重量，优选为相对于组合物重量的1%至3%重量；

-粘合剂，优选为选自亲水性聚合物和热熔剂的亲水性试剂，其为相对于组合物重量的0.2%至18%重量，优选地，当为热熔剂时该粘合剂为少于18%重量，或甚至优选的，当为亲水性聚合物时该粘合剂为相对于组合物重量的少于10%重量；

-稀释剂，如果需要的话，作为填充剂，含量为相对于组合物重量的0至78.8%，优选0至39%且优选5%至15%重量；

-润滑剂，如果需要的话，作为流动剂，含量为相对于组合物重量的0至1.8%。

2.根据权利要求1的非索非那定组合物，其中所述脂肪性基质由C14至C22及优选的C16至C18长碳链饱和脂肪酸，作为纯净物或作为混合物，和/或其相应的脂肪醇所形成，且该粘合剂选自亲水性聚合物。

3.根据权利要求2的非索非那定组合物，其中所述脂肪性基质由硬脂酸所形成。

4.根据权利要求1、2和3中之一项的非索非那定组合物，其中所述脂肪性基质包含佐剂，该佐剂选自表面活性剂(磷脂,聚山梨酯,十二烷基硫酸盐)，诸如蔗糖、多元醇、纤维素、乳糖、二氧化硅、磷酸氢钙、碳酸盐、淀粉、聚乙二醇的亲水性赋形剂，在酸性pH下可溶的试剂(甲基丙烯酸衍生物)，它们作为纯净物或作为混合物，优选磷脂。

5.根据权利要求4的非索非那定组合物，其中佐剂是大豆卵磷脂。

6.根据权利要求1至5中之一项的非索非那定组合物，其中所述佐剂是表面活性剂，为相对于组合物重量的少于10%重量，优选少于5%重量，优选1%至3%，或甚至1%至2%重量。

7.根据权利要求1至6中之一项的非索非那定组合物，其中粘合剂是聚维酮且稀释剂是玉米淀粉。

8.根据权利要求1至7中之一项的非索非那定组合物，其中非索非那定的量为相对于组合物重量的超过10%重量且直至90%重量。

9.根据权利要求1至8中之一项的非索非那定组合物，其中非索非那定的量为组合物的超过10%重量且脂肪性基质包含佐剂。

10.制备如根据权利要求1至9中之一项所定义的非索非那定组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

E1)在单独的非索非那定或其与润滑剂和/或优选的稀释剂的混合物上通过喷雾包含粘合剂的含水溶液、有机溶液或其混合物，或通过喷雾熔融的粘合剂以制备颗粒中心；

E2)通过在颗粒上喷雾脂肪性基质进行包衣，该脂肪性基质预先在熔融容器中以高于其熔点约10至20℃的温度被熔融；

E3)冷却获得的组合物。

11.根据权利要求10的制备组合物的方法，其中：

-非索非那定为至少10%且不超过90%，优选20%至50%，以及

-该包含佐剂的脂肪性基质为组合物的超过10%重量，优选50%直至85%重量。

12.根据权利要求10的制备组合物的方法，其中：

-非索非那定为相对于组合物重量的少于40%重量，优选20%至40%及有利地从30%至40%，以及

-脂肪性基质为组合物的超过10%重量，优选50%直至85%重量，有利地为组合物的50%至60%重量。

13.根据权利要求10至12中之一项的方法，其中在步骤E3)后获得的包衣颗粒的尺寸小于500μm，优选小于350μm，优选范围为50至350μm。

14.根据权利要求10至13中之一项的方法，其中在步骤E3)获得的最终产品的颗粒尺寸根据如下范围分布：

-少于15%重量的包衣颗粒大于500μm；

-多于80%重量，优选多于90%重量的包衣颗粒介于350和50μm之间，以及；

-少于20%重量，优选少于5%重量的包衣颗粒小于50μm。

15.根据权利要求10至14中之一项的方法，其中在步骤E1中所使用的含水溶液或有机溶液包含作为粘合剂的亲水性聚合物，优选选自纤维素衍生物(羟丙基纤维素或乙基纤维素)、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、蔗糖、树胶、淀粉、明胶、聚乙二醇（聚氧乙烯），其为所述溶液的约15%至45%及优选20%至40%重量。

16.根据权利要求10至15中之一项的方法，其中用于步骤E1中的喷雾于非索非那定之上的含水溶液或有机溶液与玉米淀粉相混合。

17.根据权利要求10至16中之一项的方法，其中，对于亲水性聚合物来说，构成在步骤E1中所得颗粒的包衣的粘合剂的重量百分比为相对于组合物重量的1%至7%重量。

18.根据权利要求10至17中之一项的方法，随后采用步骤E4，其为将步骤E3中获得的包衣颗粒与诸如稀释剂、填充剂、粘度调节剂、崩解剂、染色剂、增甜剂、催涎剂、调味剂、防腐剂、湿润剂、发泡剂、润滑剂、缓冲剂以及螯合剂的赋形剂进行配制，以制造用于囊剂的吞咽颗粒、用于可饮用悬浮液的颗粒、用于片剂的颗粒或用于口腔分散片的颗粒的组合物形式的口服制剂。

19.根据权利要求10至18中之一项中所述的方法可获得的非索非那定组合物。

20.药物组合物，其包含如权利要求1至9中之一项中所述的或根据权利要求10至18中之一项中所述的方法可制得的非索非那定组合物。

21.根据权利要求20的组合物，特征在于其为包含吞咽颗粒的组合物的囊剂或用于可饮用悬浮液的囊剂的形式，且特征在于其包含一种或多种赋形剂，优选选自稀释剂、粘度调节剂、螯合剂、缓冲剂、防腐剂、润滑剂、湿润剂、发泡剂、染色剂、增甜剂、催涎剂和调味剂，及其混合物。

22.根据权利要求20的组合物，特征在于其为掩蔽味道的咀嚼片、吞咽片或吮吸片、或口腔分散片的形式，且特征在于其包含一种或多种赋形剂，优选选自稀释剂、粘合剂、润滑剂、催涎剂、麻醉剂、湿润剂、防腐剂、崩解剂、染色剂、增甜剂、调味剂及其混合物。

23.根据权利要求21或22的囊剂或片剂，特征在于如权利要求1至9中之一项所定义的非索非那定组合物相对于囊剂或片剂中赋形剂重量的重量比范围为0.2至0.8。

24.如权利要求1至9中之一项所定义的或根据权利要求10至18中任一项的方法所制备的非索非那定组合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物为包含吞咽颗粒的组合物或用于可饮用悬浮液的囊剂，掩蔽味道的咀嚼片、吞咽片、吮吸片或口腔分散片的形式。