CN104334158B - 经阴道递送抗孕素的调配物和方法 - Google Patents

Abstract

本发明的主题是关于经阴道递送药学活性剂的领域。本发明的实施例揭示了通过经阴道投予包含一或多种抗孕素的普鲁兰胶囊来治疗多种孕酮相关病症的方法。

Description

经阴道递送抗孕素的调配物和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年5月31日提交的美国临时申请号61/653,674的权益，其内容以引用的方式结合在此。

技术领域

在若干实施例中，本发明涉及粘膜粘附医药组合物和其用于将如抗孕素等活性剂局部投予到阴道粘膜的用途。在相关实施例中，投予粘膜粘附组合物以用于治疗多种与孕酮相关的病况。

背景技术

类固醇激素孕酮对生殖系统的作用已经是证据充分的。举例来说，孕酮对于建立和维持怀孕至关重要且对生殖系统的多种组织发挥作用。孕酮对生殖系统外部的组织的作用已经有所报道但没有被充分地阐述。

抑制孕酮作用的化合物抗孕素对于用于药理学调节生育力和如乳癌和子宫内膜异位等多种病况和疾病具有相当大的潜力。最先报道的抗孕素米非司酮(mifepristone)(RU 486)为多种19-睾酮衍生物之一，其对于孕酮和糖皮质激素受体两者均具有强亲和力且具有抗孕激素和抗糖皮质激素(antiglucocorticoid)活性。也已经合成基于19-去甲孕酮主结构的多种抗孕素。

使用已知抗孕素存在相关联的若干缺点，使其对于长期投药，尤其在经口递送时，较不理想。如果可以改善与抗孕素治疗相关联的这些和其它限制，那么激素依赖性病症的治疗将取得显著进步。

发明内容

在一个实施例中，本发明提供一种包含普鲁兰(pullulan)的粘膜粘附胶囊和包含活性剂(优选地抗孕素)和一或多种用于将活性剂递送到阴道粘膜的赋形剂的胶囊填充调配物。

在其它实施例中，本发明提供通过将包含普鲁兰的粘膜粘附胶囊和包含抗孕素和一或多种赋形剂的胶囊填充调配物投予到患者的阴道粘膜来治疗需要所述治疗的患者的多种孕酮相关病况的方法。

在其它实施例中，本发明提供一种试剂盒，其包含包含普鲁兰的粘膜粘附胶囊和包含活性剂(优选地抗孕素)和一或多种用于将药剂递送到阴道粘膜的赋形剂的胶囊填充调配物，以及阴道塞药器。

可以用本发明的粘膜粘附胶囊治疗的孕酮相关病况包括(但不限于)子宫内膜异位和与此相关的疼痛、子宫腺肌症、卵巢子宫内膜瘤、痛经、内分泌激素依赖性肿瘤、子宫肌瘤、子宫内膜过度增生、卵巢癌、宫颈癌以及乳癌。本发明的组合物还可以用于诱发月经、诱发分娩和用于避孕。

附图说明

图1说明相比于12mg剂量的经阴道投药，在以1mg、3mg、6mg、9mg和12mg经口剂量向具有子宫肌瘤的人类女性投予CDB-4124之后，CDB-4124和其单去甲基代谢物CDB-4453的曲线下面积(AUC)。

图2说明相比于12mg剂量的经阴道投药，在向具有子宫肌瘤的人类女性投予1mg、3mg、6mg、9mg和12mg经口剂量之后，CDB-4124和CDB-4453的Cmax(峰值血清浓度)的比较。

图3说明相对于12mg经阴道剂量的CDB-4124，在投予1mg、3mg、6mg、9mg和12mg经口剂量之后，经过24小时时段在稳态下观测到的药物动力学数据。

图4A至图4B说明在经阴道递送12mg CDB-4124的10个日剂量的最后一个剂量之后，经过24小时时段在兔中观测到的药物动力学数据。图A说明CDB-4124；图B说明CDB-4453。

图5说明用于向人类女性经阴道递送包含12mg CDB-4124的普鲁兰胶囊的塞药器。

具体实施方式

尽管本发明能够以各种形式实施，但下文中在以下理解下对若干实施例进行描述，即本揭示应视为本发明的例示，且并不打算将本发明限制为所说明的具体实施例。标题仅仅是出于方便起见而提供，且不应理解为以任何方式限制本发明。在任何标题下说明的实施例可以与在任何其它标题下说明的实施例组合。

应理解，可以由本文中呈现的任意数字或数据形成的任何范围、比率和比率范围代表了本发明的其它实施例。这包括可以形成的范围，包括或不包括有限的上边界和/或下边界。因此，技术人员将认识到，许多这样的比率、范围和比率范围可以明确地衍生自本文中呈现的数据和数字且全部代表了本发明的实施例。

在揭示和描述本发明的化合物、组合物和方法之前，应理解本文中所用的术语仅仅出于描述具体实施例的目的且并不打算为限制性的。必须指出，除非上下文另外明确指示，否则如本说明书和所附权利要求书中所用，单数形式“一(a/an)”和“所述(the)”包括多个指示物。

定义

术语“胶囊”是指硬壳医药胶囊。胶囊由主体和盖组成并且可以包含含有药理学活性剂的填充调配物。

术语“经口”投药意指活性剂在经设计成被摄取，即经设计成被递送到胃肠系统中以供吸收的调配物中。

术语“有效剂量”意指组合物中足以治疗特定病况的活性组分的量。

术语“选择性孕酮受体调节剂”意指以组织特异性方式影响孕酮受体的功能的化合物。所述化合物在一些组织中(例如，在乳房组织中)充当孕酮受体拮抗剂且在其它组织中(例如，在子宫中)充当孕酮受体激动剂。

如本文所用的术语“治疗(treat/treatment)”是指对任何孕酮依赖性病症或疾病的任何治疗，且包括(但不限于)抑制所述病症或疾病，遏制所述病症或疾病的发展；缓解所述病症或疾病，例如引起所述病症或疾病的退化；或缓解由所述疾病或病症造成的病况，缓解所述疾病或病症的症状。

关于孕酮依赖性病症或疾病的术语“预防(prevent/prevention)”意指在未出现病症或疾病时预防病症或疾病发展的起始，或在已经存在病症或疾病时预防病症或疾病进一步发展。举例来说，本发明的组合物可以用于预防肿瘤复发。肿瘤复发可能由于残留的用显微镜可见的肿瘤细胞群或巢(其后续会扩增为临床上可检测到的肿瘤)而出现。

术语“孕酮激动剂”意指结合到孕酮受体且模拟天然激素的作用的化合物。

术语“孕酮拮抗剂”意指结合到孕酮受体且抑制孕酮的作用的化合物。

在若干实施例中，本发明涉及使用包含普鲁兰的胶囊和包含活性剂和一或多种赋形剂的胶囊填充调配物向阴道粘膜投予活性剂的方法。

在优选实施例中，本发明涉及通过向患者的阴道粘膜经阴道投予包含普鲁兰的粘膜粘附胶囊和包含抗孕素和一或多种赋形剂的胶囊填充调配物治疗孕酮相关病况的方法。

普鲁兰为由通过α-1，6糖苷键彼此连接的麦芽三糖单元组成的线性水溶性多糖聚合物。各麦芽三糖单元中的三个葡萄糖单元通过α-1，4糖苷键连接。普鲁兰的连接模式促成多糖的粘附特性和其形成纤维和不透氧膜的能力。普鲁兰是通过真菌出芽短梗霉菌(Aureobasidium pullulans)从淀粉产生并且可以通过如莱瑟斯(Leathers)，应用微生物学和生物技术(Appl.Microbiol.Biotechol.)，62：468-473(2003)中所述的分批发酵商业化生产。

胶囊

适合于根据本发明使用的胶囊包括(但不限于)购自Capsugel的其含有普鲁兰、角叉菜胶和氯化钾，以及美国专利号8,105,625和美国专利申请公开号2005/0249676中描述的胶囊，所述专利各自的内容以引用的方式结合在此。

在一个方面中，根据本发明使用的胶囊包含分子量在约50到500kDa之间、在100到400kDa之间、在约150到300kDa之间且优选地在约180与250kDa之间的普鲁兰。

在另一方面中，根据本发明使用的胶囊包含约50重量％到约100重量％(未填充胶囊)的普鲁兰。在其它方面中，胶囊包含约60到90或70到90或80到90重量％普鲁兰。优选地，胶囊包含约85到90重量％普鲁兰。

根据本发明使用的胶囊可以另外包含(除普鲁兰以外)(但不限于)一或多种胶凝剂(例如亲水胶体或多糖，如海藻酸盐、琼脂胶、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、角叉菜胶、刺云豆胶、阿拉伯胶、果胶、黄原胶等)；包含如K⁺、Li⁺、Na⁺、NH4⁺、Ca²⁺、Mg²⁺等阳离子的盐；和/或表面活性剂，如十二烷基硫酸钠、磺基丁二酸钠二辛酯、苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵(cetrimide)、脂肪酸糖酯、单油酸甘油酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙烯醇、二甲聚硅氧烷、脱水山梨糖醇酯或卵磷脂，如美国专利申请公开号2005/0249676中所述。

根据本发明使用的胶囊可以另外包含一或多种塑化剂(例如甘油、丙二醇、聚乙烯醇、山梨糖醇、麦芽糖醇等)；增溶剂(例如麦芽糖、乳糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇等)；增强剂(例如聚葡萄糖、纤维素、麦芽糊精、明胶、树胶等)；着色剂和/或遮光剂(如美国专利号8,105,625中所述)。

在一个优选实施例中，胶囊包含85重量％到90重量％的量的普鲁兰、1.0重量％到1.5重量％的量的氯化钾、0.1重量％到0.4重量％的量的角叉菜胶、0.1重量％到0.2重量％的量的一或多种表面活性剂和10重量％到15重量％的量的水。

在一个特别优选的实施例中，胶囊包含86.3重量％的量的普鲁兰、1.32重量％的量的氯化钾、0.27重量％的量的角叉菜胶、0.15重量％的量的选自糖酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯和其组合的表面活性剂和12重量％的量的水。

在另一方面中，普鲁兰胶囊提供在一段时间内以实质上恒定速率向受试者持续释放活性剂(即稳定释放活性剂)。本发明人已发现包含普鲁兰的胶囊对于经阴道递送活性剂出人意料地有利。具体来说，基于普鲁兰的胶囊为用于向阴道粘膜递送活性剂的安全、有效且便利的媒剂。本发明人已发现普鲁兰胶囊粘附到阴道粘膜，确保胶囊在药物递送的持续时间内在阴道中保持于所需位置。此外，部分地由于普鲁兰的溶解度，在药物释放之后，阴道中不留下残留的胶囊，这与常规明胶胶囊不同。本发明人出人意料地发现当普鲁兰胶囊用作经阴道递送装置时，其实现以实质上恒定速率持续释放活性剂，维持活性剂的低Cmax(峰值浓度)且确保药物的高局部浓度。因此，向阴道粘膜递送持续含量的活性剂同时使全身浓度最小化。

胶囊填充调配物可以包含任何活性剂。优选地，胶囊填充调配物包含抗孕素，其可以是纯抗孕素或选择性孕酮受体调节剂。

胶囊填充调配物可以另外含有一或多种赋形剂。可以基于包括(但不限于)待投予的活性剂和剂量的考虑因素选择适当赋形剂。赋形剂可以充当膨胀剂、释放改质剂、湿润剂、张力剂或其组合。举例来说，赋形剂可以包括亲水性赋形剂，如水溶性合成和天然聚合物，包括(但不限于)聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯、聚赖氨酸、聚乙烯醇、白蛋白、海藻酸盐、明胶、壳聚糖、纤维素、聚蔗糖、淀粉、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、玻尿酸、羧乙基纤维素、羧甲基纤维素、硫酸葡聚糖和其衍生物。用于胶囊填充调配物中的特定亲水性聚合物可以基于如分子量、亲水性和粘性等因素。亲水性聚合物可以用作膨胀剂或湿润剂。

赋形剂还可以包括脂质，如(但不限于)不同级别的Gelucire、Labrafil(R)、Labrasol(r)等中的一种或混合物。Gelcuire组合物为两亲性惰性聚乙交酯化甘油酯，其在水性介质中形成胶束。其通过其熔点(摄氏度)/HLB(亲水-亲油平衡，hydrophile-lipophile balance)值来鉴别。用于胶囊中的特别优选的Gelucire组合物为Gelucire 44/14(十二酰基聚乙二醇-32甘油酯)和Gelucire 50/13(十八酰基聚乙二醇-32甘油酯)。

在一个优选实施例中，填充调配物包含药学活性化合物，优选地CDB-4124，和赋形剂Gelucire 44/14和PEG。在相关方面中，Gelucire 44/14作为50％与90％之间，优选地约75％赋形剂w/w存在且PEG作为50％与10％之间，优选地约25％赋形剂w/w存在。在特别优选的实施例中，填充调配物包含CDB-4124和由74.13％(w/w)Gelucire和25.87％PEG 400组成的赋形剂。

在特别优选的实施例中，胶囊填充调配物由或主要由药学活性剂，优选地CDB-4124和作为赋形剂的约100％w/w PEG 1000组成。任选地，0.02％丁基化羟基甲苯也以0.02％赋形剂w/w存在(作为抗氧化剂)。

在其它优选实施例中，胶囊填充调配物包含药学活性剂(优选地CDB-4124)和包含30％到60％w/w Wecobee M(脂肪酸酯)、30％到60％w/w PEG 1000和0.1％到5％w/w卵磷脂的赋形剂。在相关实施例中，胶囊填充调配物包含作为活性剂的CDB-4124和由约50％(例如50.1％)w/w Wecobee M、约50％(例如49.4％)w/w PEG1000和约0.5％w/w卵磷脂组成的赋形剂。

赋形剂还可以包括糖，如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、葡萄糖醇、卫矛醇、肌醇、阿拉伯糖醇、阿糖醇、半乳糖醇、艾杜糖醇、蒜糖醇、果糖、山梨糖、葡萄糖、木糖、海藻糖、右旋糖、半乳糖、塔罗糖、核糖、阿拉伯糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、海藻糖、麦芽三糖等。糖的量可以经调节以提供渗透度或湿润。

湿润剂可以用于胶囊填充药物调配物中以便于水进入到胶囊中且使活性剂湿润且包括明胶、酪蛋白、卵磷脂、阿拉伯胶、胆固醇、硬脂酸钙、硬脂酸等。

胶囊填充调配物可以另外包含一或多种崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、海藻酸钠、纤维素波拉克林(polyacrilin)钾、树胶、琼脂、瓜尔豆、槐豆胶、果胶、黄原胶、琼脂等。

胶囊填充调配物可以包含一或多种流动剂或滑动剂以促进流动性，包括胶态二氧化硅、玉米淀粉、滑石、硅酸钙、硅酸镁、磷酸三钙、硅水凝胶等。

胶囊填充调配物可以另外包含发泡剂，如聚乙二醇、皂素、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、单硬脂酸甘油酯等。

活性剂

胶囊填充调配物可以包含任何当经阴道递送时具有治疗作用的药理学活性剂。

在一些实施例中，胶囊填充调配物包含雌激素(即天然雌激素或模拟天然雌激素的生理作用的合成化合物)，其包括(但不限于)雌二醇(17β-雌二醇)、醋酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、环戊丙酸雌二醇、癸酸雌二醇、二醋酸雌二醇、庚酸雌二醇、戊酸雌二醇、17α-雌二醇、雌三醇、丁二酸雌三醇、雌酮、醋酸雌酮、硫酸雌酮、硫酸哌嗪雌酮(estropipate/piperazine estrone sulfate)、乙炔雌二醇(17α-乙炔雌二醇(ethynylestradiol/ethinylestradiol/ethinyl estradiol/ethynyl estradiol))、3-醋酸乙炔雌二醇、3-苯甲酸乙炔雌二醇、美雌醇(mestranol)、炔雌醚、硝化雌激素衍生物或其组合。

在其它实施例中，胶囊填充调配物包含孕激素(即具有促孕活性的天然或合成化合物，包括(但不限于)17α-17-羟基-11-亚甲基-19-去甲孕甾-4，15-二烯-20-炔-3-酮、17α-乙炔基-19-去甲睾酮、17α-乙炔基睾酮、17-去乙酰基诺孕酯、19-去甲-17-羟基孕酮、19-去甲孕酮、3β-羟基去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯(依托孕烯)、乙酰氧基孕烯醇酮、双羟孕酮缩苯乙酮、烯丙雌醇、安格酮(amgestone)、醋酸阿那孕酮(anagestone acetate)、氯地孕酮、醋酸氯地孕酮、环丙孕酮、醋酸环丙孕酮、d-17β-乙酰氧基-13β-乙基-17α-乙炔腺甾-4-烯-3-酮肟、地美孕酮(demegestone)、脱氧孕烯、地诺孕素(dienogest)、二氢孕酮、地美炔酮(dimethisterone)、屈螺酮(drospirenone)、地屈孕酮(dydrogesterone)、炔孕酮(孕烯炔醇酮，17α-乙炔睾酮)、双醋炔诺醇、醋酸氟孕酮、孕三烯酮、孕诺二烯醇、孕二烯酮、孕诺酮、孕三烯酮、羟基甲基孕酮、醋酸羟基甲基孕酮、羟基孕酮、醋酸羟基孕酮、己酸羟基孕酮、左炔诺孕酮(1-炔诺酮)、利奈孕醇(lynestrenol)(炔雌烯醇(lynoestrenol))、美西孕酮(mecirogestone)、美罗孕酮(medrogestone)、甲羟孕酮、醋酸甲羟孕酮、甲地孕酮、醋酸甲地孕酮、甲烯雌醇、醋酸甲烯雌醇、奈甾酮(nestorone)、诺美孕酮(nomegestrol)、诺孕曲明(norelgestromin)、诺乙雄龙(norethindrone)(炔诺酮(norethisterone))(19-去甲-17α-乙炔睾酮)、醋酸诺乙雄龙(醋酸炔诺酮)、羟炔诺酮、诺孕酯、炔诺孕酮(d-炔诺孕酮和dl-炔诺孕酮)、诺孕烯酮、甲基诺龙(normethisterone)、孕酮、普罗孕酮(promegestone)、奎孕醇、替勃龙(tibolone)、曲美孕酮(trimegestone)或其组合。

在其它实施例中，胶囊填充调配物包含孕激素和雌激素。

在一个优选实施例中，活性剂为孕酮拮抗剂。

在一个实施例中，胶囊填充调配物包含美国专利号6,861,415和6,900,193中所揭示的类固醇化合物，所述专利的内容以引用的方式结合在此。在一个优选实施例中，类固醇化合物为CDB-4124(21-甲氧基-17α-乙酰氧基-11β-(4N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮)或CDB-4453(21-甲氧基-17α-乙酰氧基-11β-(4-N-甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮)。

可以存在于胶囊填充调配物中的其它优选的孕酮拮抗剂包括(但不限于)米非司酮(RU-486；11β-[4N，N-二甲氨基苯基]-17β-羟基-17-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮)、利洛司酮(Lilopristone)(11β-(4N，N-二甲氨基苯基)-17β-羟基-17-((Z)-3-羟基丙烯基)雌甾-4，9-二烯-3-酮)、奥那司酮(Onapristone)(11β-(4N，N-二甲氨基苯基)-17α-羟基-17-(3-羟丙基)-13α-雌甾-4，9-二烯-3-酮)、索普瑞尼(asoprisnil)(苯甲醛，4-[(11β，17β)-17-甲氧基-17-(甲氧基甲基)-3-氧雌甾-4，9-二烯-11-基]-1-(E)-肟；J867)、其代谢物J912(4-[17β-羟基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-(1E)-肟)和CDB-2914(17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮)。

可以存在于胶囊填充调配物中的其它抗孕素包括以下美国专利号中所描述的化合物：4,386,085、4,447,424、4,536,401、4,519,946、4,609,651、4,634,695、4,780,461、4,814,327、4,829,060、4,871,724、4,921,845、4,921,845、5,095,129、5,446,178、5,478,956、5,232,915、5,089,488、5,093,507、5,244,886、5,292,878、5,439,913、5,446,036、5,576,310；5,684,151、5,688,808、5,693,646、5,693,647、5,696,127、5,696,130、5,696,133、5,739,125、5,407,928、5,273,971、5,728,689、5,753,655、5,843,933、5,843,931、6,509,334、6,566,358、6,713,478、6,391,907、6,417,214、6,380,235、6,339,098、6,306,851、6,441,019、6,369,056和6,358,948，所述专利各自的内容以引用的方式结合在此。

可能适用于本发明的其它抗孕素包括(但不限于)JNJ-1250132，(6α，11β，17β)-11-(4-二甲氨基苯基)-6-甲基-4′，5′-二氢螺[雌甾-4，9-二烯-17，2′(3′H)-呋喃]-3-酮(-31710)；(11β，17α)-11-(4-乙酰基苯基)-17，23-环氧基-19，24-二去甲胆甾-4，9，20-三烯-3-酮(ORG-33628)；(7β，11β，17β)-11-(4-二甲氨基苯基-7-甲基]-4′，5′-二氢螺[雌甾-4，9-二烯-17，2′(3′H)-呋喃]-3-酮(ORG-31806)；ZK-112993；ORG-31376；ORG-33245；ORG-31167；ORG-31343；RU-2992；RU-1479；RU-25056；RU-49295；RU-46556；RU-26819；LG1127；LG120753；LG120830；LG1447；LG121046；CGP-19984A；RTI-3021-012；RTI-3021-022；RTI-3021-020；RWJ-25333；ZK-136796；ZK-114043；ZK-230211；ZK-136798；ZK-98229；ZK-98734；ZK-137316；4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-1-(E)-肟；4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-1-(E)-[O-(乙氨基)羰基]肟；4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌甾-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-1-(E)-[O-(乙硫基)羰基]肟；(Z)-6′-(4-氰基苯基)-9，11α-二氢-17β-羟基-17α-[4-(1-侧氧基-3-甲基丁氧基)-1-丁烯基]4′H-萘并[3′，2′，1′；10，9，11]雌甾-4-烯-3-酮；11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)雌甾-4，9-二烯-3-酮；11β-(4-乙酰基苯基)-19，24-二去甲-17，23-环氧基-17α-胆甾-4，9，20-三烯-3-酮；(Z)-11β，19-[4-(3-吡啶基)-邻-亚苯基]-17β-羟基-17α-[3-羟基-1-丙烯基]-4-雄烯-3-酮；11β-[4-(1-甲基乙烯基)苯基]-17α-羟基-17β-(3-羟丙基)-13α-雌甾-4，9-二烯-3-酮；4′，5′-二氢-11β-[4-(二甲氨基)苯基]-6β-甲基螺[雌甾-4，9-二烯-17β，2′(3′H)-呋喃]-3-酮。

在相关方面中，胶囊填充调配物包含如抗孕素等药学活性化合物的药学上可接受的盐。取决于工艺条件，获得的盐化合物可以是中性的或盐形式。盐形式包括水合物和其它溶剂合物以及结晶多晶型物。这些最终产物的游离碱和盐都可以根据本发明使用。可以使用如碱金属等碱性试剂或通过离子交换以本身已知的方式将酸加成盐转换为游离碱。获得的游离碱也可以与有机酸或无机酸形成盐。

在制备酸加成盐中，优选地使用适当地形成药学上可接受的盐的所述酸。所述酸的实例为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、脂肪族酸、脂环族羧酸或磺酸，如甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、对羟基苯甲酸、恩波酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、苯乙酸、杏仁酸、alogenbensenesulfonic酸、甲苯磺酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸或萘磺酸。可以根据本发明使用所有结晶形态多晶型物。

碱加成盐也可以根据本发明使用且可以通过使游离酸形式与充足量的所需碱接触以常规方式产生盐来制备。游离酸形式可以通过使盐形式与酸接触且以常规方式分离游离酸而再生。与金属或胺，如碱金属和碱土金属或有机胺，形成药学上可接受的碱加成盐。用作阳离子的金属的实例为钠、钾、钙、镁等。合适的胺的实例为氨基酸(如赖氨酸)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺等。

可以通过经阴道递送普鲁兰胶囊治疗的病症

可以向受试者的阴道投予包含包含药学活性剂的填充调配物的普鲁兰胶囊以在受试者中治疗多种病症或达到多种所需治疗结果。优选地，受试者为雌性哺乳动物，最优选地为人类女性。

在本发明的一些实施例中，向有需要的女性患者投予包含药学活性化合物的普鲁兰胶囊以治疗选自由以下组成的群组的病症：子宫内膜过度增生、子宫内膜异位(或与此相关的疼痛)、痛经、子宫肌瘤、子宫腺肌症、子宫内膜瘤、卵巢癌、宫颈癌。在一个优选实施例中，通过向需要所述治疗的患者的阴道投予含有通式I的化合物的阴道内制剂来治疗子宫内膜异位、痛经、子宫肌瘤、子宫腺肌症、卵巢癌或宫颈癌。

在本发明的另一个实施例中，向有需要的女性投予本发明的普鲁兰胶囊以在女性中诱发月经，在此情况下，胶囊填充调配物优选地包含孕激素，如17-醋酸甲羟孕酮。

在本发明的另一个实施例中，向有需要的女性投予本发明的普鲁兰胶囊以诱发分娩。

在本发明的另一个实施例中，向有需要的女性投予本发明的普鲁兰胶囊作为避孕药，在此情况下，胶囊填充调配物优选地包含孕激素和任选的雌激素。

剂量和投药方案

用于治疗所需的活性剂的治疗有效量随需要活性的时间长度和待治疗的患者的年龄和病况以及其它因素变化，且最终由巡诊医生确定。但是，一般来说，用于人类治疗的剂量通常在每天约0.001mg/kg到约500mg/kg，例如每天约1μg/kg到约1mg/kg或每天约1μg/kg到约100μg/kg范围内。对于大部分大型哺乳动物，总日剂量为约1到100mg，优选地约2到80mg。可以调整给药方案以提供最佳治疗性反应。所需剂量可以便利地以单剂量投予，或以在适当间隔投予的多个剂量，例如每天两个、三个、四个或更多次剂量投予。

示意性地，可以向受试者经阴道投予本发明的普鲁兰胶囊以便为受试者提供每千克体重约1微克到约1毫克，例如每千克体重约1微克、约25微克、约50微克、约75微克、约100微克、约125微克、约150微克、约175微克、约200微克、约225微克、约250微克、约275微克、约300微克、约325微克、约350微克、约375微克、约400微克、约425微克、约450微克、约475微克、约500微克、约525微克、约550微克、约575微克、约600微克、约625微克、约650微克、约675微克、约700微克、约725微克、约750微克、约775微克、约800微克、约825微克、约850微克、约875微克、约900微克、约925微克、约950微克、约975微克或约1毫克的量的活性剂，如抗孕素。

药学活性化合物以相比于经口投药时的化合物的治疗有效剂量优选地较低的治疗有效剂量存在于胶囊填充调配物中。举例来说，治疗有效剂量可以小于50毫克/天、小于40毫克/天、小于30毫克/天、小于20毫克/天、小于10毫克/天、小于5毫克/天、小于3毫克/天、在1毫克/天与50毫克/天之间、在3毫克/天与40毫克/天之间、在3毫克/天与30毫克/天之间、在3毫克/天与20毫克/天之间、在3毫克/天与10毫克/天之间、在5毫克/天与20毫克/天之间或在5毫克与10毫克/天之间。在其它实施例中，有效剂量可以是3毫克/天到12毫克/天、5毫克/天到12毫克/天或12毫克/天到25毫克/天。在其它实施例中，有效剂量为1或1.5毫克/天、2或2.5毫克/天、3或3.5毫克/天、4或4.5毫克/天、5或5.5毫克/天、6或6.5毫克/天、7或7.5毫克/天、8或8.5毫克/天、9或9.5毫克/天、10或10.5毫克/天、11或11.5毫克/天、12或12.5毫克/天、13或13.5毫克/天、14或14.5毫克/天、15或15.5毫克/天、16或16.5毫克/天、17或17.5毫克/天、18或18.5毫克/天、19或19.5毫克/天、20或20.5毫克/天、21或21.5毫克/天、22或22.5毫克/天、23或23.5毫克/天、24或24.5毫克/天或25或25.5毫克/天。在另一个相关实施例中，胶囊填充调配物中的化合物的有效量是全身性投药时治疗子宫内膜异位、子宫肌瘤和位于所述区域中的其它疾病的有效量的1/2、1/3、1/4、1/5、1/6、1/7、1/8、1/9以及甚至1/10。

如上文所述的包含包含活性剂的填充调配物的普鲁兰胶囊适合于长时间/长期经阴道投予，因为预期这些化合物展现低全身性浓度且因此展现极小或不展现肝脏毒性。在一个实施例中，持续最少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31天或更长的投药时段投予普鲁兰胶囊。也可以持续最少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个月或更长的投药时段投予胶囊。也可以持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10年或更长的投药时段投予胶囊。在投药时段期间，可以每天或定期，如每隔一天、每隔一月等投予胶囊但优选地每天投予一次。也可以间歇地投予胶囊。举例来说，可以持续1、2、3、4、5个月或更长时间的投药时段投予胶囊，接着为间断时段，接着持续1、2、3、4、5个月或更长时间的投药时段等。

在一个实施例中，间歇地投予胶囊以使得受试者在至少一个间断时段期间经历月经。预期此方法可避免与可能伴随使用孕酮拮抗剂的长期治疗的子宫内膜增厚或瘀滞相关的副作用，如起斑、突破性出血、子宫内膜过度增生或子宫内膜癌。至少一个且优选地每一间断时段具有足以使受试者经历月经的长度。更优选地，受试者在每一间断时段期间经历月经。在一个特别优选的实施例中，持续四个月的投药时段每天投予胶囊，接着为间断时段，在此期间受试者经历月经，接着为另一个为期四个月的投药时段等。

应常规地监测用本发明的组合物进行治疗的患者的血清雌激素和糖皮质激素水平。

提供以下非限制性实例以帮助理解本发明的传授内容。

实例1.制备包含选择性孕酮受体调节剂CDB-4124的普鲁兰胶囊

在50-70℃下液化以下胶囊填充调配物(无活性剂)以便液体填充到胶囊中或模制成如下文所描述的阴道“片剂”：

使用填充调配物填充若干种类的胶囊，包括常规明胶胶囊、软凝胶胶囊和普鲁兰胶囊(Capsugel)或模制成未经包覆的阴道“片剂”以测试不同类型的胶囊或“片剂”作为经阴道递送媒剂的适合性。

首先，用以上填充调配物填充标准明胶胶囊、用湿纸巾包裹且在烘箱中在38℃下保温以模拟阴道条件。标准明胶胶囊经确定为不可接受的经阴道递送媒剂，部分地归因于胶囊软化且释放药物所需的时间长度。此外，残留胶囊壳将保留在阴道中且需要在投予药物之后洗出。除这些缺点以外，经测定丸剂一般将不粘附到阴道粘膜。因此，标准明胶胶囊经确定为不可接受的经阴道递送媒剂。

然后，使用子弹形塑料模具压缩填充物来将填充调配物模制成未经包覆的“片剂”且使用塞药器递送药物。向具有子宫肌瘤的人类女性经阴道投予未经包覆的子弹形片剂。此经阴道投药方法由于处理问题(材料通常将在投药之前在处理期间熔化)以及由于用于填充子弹形模具的商业规模方法不可用而确定为不实用的。

还尝试了标准软凝胶胶囊，但发现其具有与明胶胶囊相同的问题。

最后，将Capsugel作为潜在经阴道递送媒剂进行测试且经确定为潜在地有利的，因为胶囊在一段时间之后于子宫中溶解且粘附于阴道粘膜。

实例2.经阴道递送选择性孕酮受体调节剂CDB-4124的药物动力学动物研究

连续10天每天一次向10只健康处女雌性新西兰白兔阴道内投予包含CDB-4124的普鲁兰胶囊(Capsugel0号)以测定累积阴道粘膜刺激潜能并获得用于药物动力学分析的血浆样品。将5只兔子分配到两组中的每一组，第一组使用注射器塞药器用引入到每只兔子的上阴道穹窿中的媒剂对照物(具有.5ml PEG 1000填充物的普鲁兰胶囊)给药(第1组)，第二组用CDB-4124(于.5ml PEG 1000中具有12mg CDB-4124的普鲁兰胶囊)给药(第2组)。在初始给药之前、在每次即将处理之前和处死之前对每只动物的外阴道粘膜进行关于红斑、水肿和排泄的检验。所有动物均进行总病理学检验。

所有动物均存活到研究结束。所有第1组动物的外阴道粘膜在研究期间表现正常且在研究期间未对任何动物注意到异常体征。5只兔子中有2只的外阴道粘膜有4次显示极轻微的红斑和/或水肿且其它方面表现正常。未在任一组中的卵巢、子宫或阴道的三部分中注意到肉眼可见的发现，也未在任一组中观测到任何组织病理学发现。将刺激指数视为“无”。数据证实普鲁兰胶囊为投予活性剂的安全递送媒剂且可以安全地用于局部经阴道递送CDB-4124伴有最小的阴道刺激。

在最后一天给药(第10剂量)之前和在最后一次剂量投药之后1、2、3、4、6、7、10、16和24小时从第2组中的每只兔子采集样品(0.4ml血液)用于评估药物动力学。平均药物动力学数据显示于下表1中。在图4A到图4B中说明描绘来自个别兔子的数据的图示。

表1-药物动力学数据(第II组-5只兔子)

实例3.经阴道投予包含CDB-4124的普鲁兰胶囊.

用具有12mg CDB-4124(醋酸托拉司酮)的上文所述的赋形剂填充调配物填充Capsugel且持续2周的时段每天一次向具有子宫肌瘤的人类女性经阴道投予以测定母体化合物(CDB-4124)和初级代谢物(CDB-4453)达到稳态所需的时间长度和总全身暴露量。使用通过使插入物反转(参见图5)修改的可商购的阴道塞药器投予胶囊。未修改塞药器包含针筒和柱塞，其中针筒在一端具有相对较宽的开口且在另一端具有相对较窄的开口。塞药器经设计以使得将药物置于具有较大直径开口的一端(入口端)，将塞药器插入到阴道中且使用柱塞将药物推送出针筒且进入到阴道中。为了插入经填充的NPcaps，将胶囊的壳端(具有略微较大直径)置于针筒中的窄开口中，使盖暴露。发现NPcaps在插入后立即粘附到阴道粘膜，因此告知患者确保胶囊在胶囊释放之前经恰当安置的重要性。随后从患者获得药物动力学数据。

在投药一周内达到药物的稳态浓度，在此之后无如在其它递送方法中所观测到的明显药峰，且与相同调配物在犬和兔中的情况形成对比，后者在递送之后几小时观测到药峰。如图1所说明，经阴道投予包含CDB-4124的普鲁兰胶囊产生的全身暴露量基于曲线下面积(AUC)为相等经口剂量全身暴露量的约1/6。另一方面，如图2中所示，Cmax低于任一个经口剂量。如图3中所示，包含CDB-4124的普鲁兰胶囊实现活性剂以实质上恒定速率连续释放，在经口投予药物后未观测到高Cmax。

在先前经口研究中，持续10周的时段投予1、3、6、9和12mg剂量的CDB-4124。在经口研究中，所有剂量均耐受良好且以低至3mg的剂量诱发可靠的月经终止。月经终止与经口剂量在子宫肌瘤和子宫内膜异位两者中的功效直接相关。显著地，尽管12mg的经阴道剂量仅实现了无效的1mg经口剂量暴露量的一部分，但其在3位女性中产生月经终止。从使用月经失血评估图(PBAC)的月经出血减少以及如通过子宫肌瘤症状生活质量调查(UFSQOL)测定的整体子宫肌瘤症状减轻的角度来看，6位女性的成对比较中均可见统计显著性(p＜0.05)。鉴于继续行经的那些女性中的12mg剂量的总低暴露量，预期在较长期暴露于药物的情况下，症状减轻会进一步改善。在经口投予CDB-4124的功效研究中，女性在25mg剂量下平均子宫肌瘤尺寸减小近50％。当随后使那些女性再持续四个月增加到50mg经口剂量时，子宫肌瘤尺寸减小到初始体积的大约25％。基于如通过UFSQOL评分的子宫肌瘤症状评估，口服CDB-4124的女性一般无症状。预期以12mg剂量经阴道递送CDB-4124尽管最大暴露量为50mg经口剂量最大暴露量的1/100，但将具有比经口50mg剂量大的活性。即使在此低暴露量下，在治疗之后仅4周，已观测到子宫肌瘤相关病况的显著改善。

因此，投予普鲁兰胶囊提供一种用于将持续含量的活性剂递送到阴道粘膜同时使药物的全身暴露量最小化的手段。

Claims (14)

1.包含85重量%到90重量%普鲁兰并且不包含增溶剂的粘膜粘附胶囊在制备药物中的用途，所述胶囊含有包含抗孕激素和一种或多种赋形剂的胶囊填充调配物，所述药物经女性阴道粘膜透膜给予，用以治疗选自由以下组成的群组的孕酮依赖性病况：子宫内膜异位和与此相关的疼痛、子宫腺肌症、卵巢的子宫内膜瘤、痛经、子宫肌瘤、子宫内膜过度增生、卵巢癌和宫颈癌。

2.根据权利要求1所述的用途，其中抗孕激素的剂量小于经口递送时的最小有效剂量。

3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述抗孕激素是以0.5 mg/kg到500 mg/kg的剂量给予。

4.根据权利要求3所述的用途，其中所述抗孕激素是以1 mg到50 mg的剂量每天给予。

5.根据权利要求4所述的用途，其中所述抗孕激素是以12.5 mg或小于12.5 mg的剂量给予。

6.根据权利要求5所述的用途，其中所述抗孕激素为CDB-4124。

7.根据权利要求1所述的用途，其中胶囊包含1.0重量%到1.5重量%的量的氯化钾、0.1重量%到0.4重量%的量的角叉菜胶、0.1重量%到0.2重量%的量的一或多种表面活性剂和10重量%到15重量%的量的水。

8.根据权利要求7所述的用途，其中所述胶囊包含86.3重量%的量的普鲁兰、1.32重量%的量的氯化钾、0.27重量%的量的角叉菜胶、0.15重量%的量的选自糖酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯和其组合的表面活性剂和12重量%的量的水。

9.根据权利要求1所述的用途，其中所述填充调配物由药学活性化合物、Gelucire 44/14和PEG组成。

10.根据权利要求9所述的用途，其中Gelucire 44/14是作为50%与90% w/w之间的赋形剂存在。

11.根据权利要求10所述的用途，其中所述填充调配物包含药学活性化合物和由74.13%w/w Gelucire和25.87% w/w PEG 400组成的赋形剂。

12.根据权利要求1所述的用途，其中所述填充调配物由药学活性化合物和包含30%到60% w/w Wecobee M、30%到60% w/w PEG 1000和0.1%到5% w/w卵磷脂的赋形剂组成。

13.根据权利要求1所述的用途，其中所述填充调配物由药学活性化合物和PEG 1000以及丁基化羟基甲苯组成。

14.根据权利要求1-2和7-13中任一项所述的用途，其中所述胶囊每天给予一次。