ES2312593T3 - Procedimientos y materiales para el tratamiento de la deficiencia de testosterona en hombres. - Google Patents
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Abstract
Uso de una composición que comprende entre el 0% y aproximadamente el 29% peso/peso de cis-clomifeno y aproximadamente entre aproximadamente el 100% y aproximadamente el 71% de trans-clomifeno o una de las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos y, opcionalmente, uno o más diluyentes, adyuvantes, soportes o excipientes farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero masculino para incrementar los niveles de testosterona en suero en el mamífero.
Description
Procedimientos y materiales para el tratamiento
de la deficiencia de testosterona en hombres.
La presente invención está relacionada con
composiciones y procedimientos para incrementar los niveles de
testosterona. Más específicamente, la presente invención está
relacionada con una composición que comprende clomifeno enriquecido
para trans-clomifeno. La presente invención está
también relacionada con el uso de una composición que comprende
clomifeno enriquecido para reactivos trans-clomifeno
para incrementar los niveles de testosterona.
La testosterona es el principal andrógeno
masculino, el cual juega un papel vital en el estado de salud
global masculino. La testosterona resulta esencial en el desarrollo
y el mantenimiento de los tejidos reproductores específicos
(testículos, próstata, epidermis, vesícula seminal y pene) y de las
características sexuales masculinas secundarias. La misma desempeña
un papel clave en la libido y en la función eréctil y resulta
necesaria para el inicio y el mantenimiento de la espermatogénesis.
La testosterona desempeña también importantes funciones no
relacionadas con los tejidos reproductores. Por ejemplo, la misma
afecta positivamente a la composición corporal mediante el
incremento en la retención de nitrógeno, lo cual proporciona soporte
a la masa corporal magra, al tamaño y a la resistencia del músculo.
La testosterona también actúa sobre el hueso para estimular su
formación.
La secreción de testosterona constituye el
producto final de una serie de procesos hormonales. La hormona
liberadora de gonadotropina (GnRH), secretada en el hipotálamo,
controla la secreción pulsátil de la hormona luteinizante (LH) y de
la hormona estimuladora del folículo (FSH), las cuales son
secretadas por la pituitaria anterior. A su vez, la LH regula la
producción y la secreción de testosterona en las células de Leydig
de los testículos, mientras que la FSH contribuye a la inducción de
la espermatogénesis.
La testosterona es muy frecuentemente medida
como "testosterona total". Esta medición incluye la
testosterona que está unida a la globulina que se une a la hormona
sexual (SHBG) (aprox. el 44%) y no se encuentra, por tanto,
biodisponible y la testosterona que se encuentra o bien en estado
libre (aprox. el 2%) o escasamente unida a otras proteínas (no
unidas a SHBG) (aprox. el 54%).
Los resultados obtenidos a partir de un estudio
de la WHO indican que la testosterona es normalmente secretada en
un ritmo circadiano, con niveles más elevados por la mañana y
niveles nadirales entre las 8 y las 10 horas de la noche. Ver la
Fig. 1. Esta variación es la secreción de la testosterona a lo largo
del día se convierte en mucho más pronunciada en los hombres de más
edad (promedio de edades igual a 71 años). La importancia de este
ritmo no se conoce a día de hoy.
Se obtuvieron muestras, tanto de pacientes
jóvenes como de pacientes de edad avanzada, cada 10 minutos,
durante un período de 24 horas, a través de una cánula permanente.
Según Tenover (1987), los niveles promedio de testosterona en suero
durante el total de las 24 horas en hombres jóvenes sanos (banda de
edad comprendida entre los 22 y los 35 años, promedio 27,3 años)
era de 4,9 \pm 0,3 (\pm SEM) mg/ml (17,0 nmol/L), mientras que
en los hombres de más edad (edades comprendidas entre los 65 y los
84 años, promedio 70,7 años) presentaba el promedio
significativamente inferior, durante el período de las 24 horas, de
4,1 \pm 0,4 mg/ml (P<0,5; 14,2 nmol/L).
Los niveles totales de testosterona en suero,
obtenidos a partir de muestras aleatorias únicas, resultaban ser
también significativamente inferiores en los hombres de más edad
(4,0 \pm 0,2 mg/mL) [13,9 nmol/L]), en comparación con el valor
4,8 \pm 0,2 mg/mL [16,6 nmol/L] en los hombres jóvenes sanos.
El déficit en testosterona puede ser el
resultado de padecer una dolencia subyacente o de trastornos
genéticos y resulta frecuentemente debida a las complicaciones
derivadas de la edad. Por ejemplo, la primera causa del
hipogonadismo reside en el fallo testicular primario. En esta
situación, los niveles de testosterona son bajos y los niveles de
las gonadotropinas de la pituitaria (LH y FSH) elevados. El
hipogonadismo secundario es debido a la inadecuada secreción de las
gonadotropinas de la pituitaria. Además de un bajo nivel de
testosterona, los niveles de LH y de FSH son también bajos o más
bajos de lo normal. Algunas de las secuelas derivadas del déficit
de testosterona en adultos incluyen una amplia diversidad de
síntomas, entre los que se incluyen: pérdida de libido, disfunción
eréctil, oligospermia o azoospermia, ausencia o regresión de las
características sexuales secundarias, descenso progresivo de la
masa muscular, fatiga, trastornos depresivos y riesgo incrementado
de osteoporosis.
En la actualidad, en Estados Unidos existen
varios tipos de terapia de testosterona. Recientemente, las
preparaciones transdérmicas han ganado terreno en el mercado. No
obstante, un parche de testosterona en el escroto da lugar a
niveles suprafisiológicos de
5\alpha-dihidrotestosterona (DHT), debido a la
elevada concentración de 5\alpha-reductasa en la
piel del escroto. No se tiene conocimiento de si estos elevados
niveles de DHT provocan alguna consecuencia en la salud a largo
plazo. Los sistemas no escrotales son considerados más adecuados y
la mayoría de los pacientes alcanzan concentraciones promedio en
suero dentro de la banda normal y presentan niveles normales de
DHT. La terapia oral con testosterona no resulta recomendable,
debido a que las dosis necesarias para la terapia de sustitución
están asociadas con un elevado riesgo de toxicidad hepática.
La presente invención va dirigida a
composiciones que resultan de utilidad para incrementar los niveles
de testosterona en mamíferos macho y para mejorar o prevenir las
secuelas derivadas de los bajos niveles de testosterona, tal y como
se refleja en las reivindicaciones anexas. La invención va dirigida
a composiciones que tienen ingredientes activos que comprenden
entre el 0 y el 29% peso/peso de (cis, -Z-,
trans-clomifeno)(de ahora en adelante
"cis-clomifeno") y entre el 100 y el 71%
peso/peso (trans-, -E-, cis-clomifeno) (de ahora en
adelante, "trans-clomifeno") o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos. Entre las composiciones
preferidas de la presente invención, que contienen tanto
cis-clomifeno como trans-clomifeno,
se encuentran las composiciones en las que la proporción de
trans-clomifeno y cis-clomifeno es
superior a 1. Una composición más preferida según la invención
comprende aproximadamente el 100% peso/peso de ingredientes activos
de trans-clomifeno o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables. Todas las composiciones de la presente
invención pueden comprender, adicionalmente, diluyentes de
excipientes, soportes y similares, farmacéuticamente aceptables.
La presente invención va también dirigida a la
utilización de composiciones para la fabricación de un medicamento
para ser utilizado en procedimientos para incrementar los niveles de
testosterona en suero en mamíferos masculinos hipogonadales (y para
mejorar o prevenir las secuelas derivadas de los bajos niveles de
testosterona), comprendiendo el procedimiento la administración a un
sujeto masculino de una determinada cantidad de una composición
según la presente invención, teniendo las composiciones en cuestión
ingredientes activos que comprenden entre el 0 y el 29% peso/peso
de cis-clomifeno y entre el 100 y el 71% peso/peso
de trans-clomifeno, incluyendo cualquiera de sus
sales farmacéuticamente aceptables. Entre los procedimientos
preferidos se encuentran aquellos en los cuales las composiciones
administradas contienen ambos isómeros, en donde la proporción de
trans-clomifeno a cis-clomifeno es
superior a 1. Un procedimiento más preferido comprende la
administración a un sujeto masculino de una composición que
comprende aproximadamente el 100% peso/peso de
trans-clomifeno.
La Fig. 1 constituye una representación gráfica
de los perfiles de testosterona total en suero, secretados en
condiciones normales en hombres sanos (jóvenes y viejos).
La Fig. 2 muestra la estructura química del
citrato de clomifeno.
La Fig. 3 constituye una representación gráfica
de los niveles de testosterona durante el transcurso del tiempo con
Clomid, Enclomid y Zuclomid.
La presente invención proporciona composiciones
que resultan de utilidad para incrementar los niveles de
testosterona en mamíferos masculinos y para mejorar o prevenir las
secuelas derivadas de los bajos niveles de testosterona,
incluyendo, sin que ello suponga ninguna limitación, las que se han
descrito anteriormente.
El clomifeno (Fig. 2) es un antiestrógeno
relacionado con el tamoxifeno que bloquea la retroacción normal de
los estrógenos sobre el hipotálamo y la subsiguiente retroacción
negativa sobre la pituitaria. Esto conduce a incrementos en hormona
luteinizante (LH) y en la hormona estimuladora del folículo (FSH).
En hombres, estos niveles incrementados de gonadotropinas estimulan
las células de Leydig de los testículos y dan como resultado la
producción de niveles de testosterona más elevados. El citrato de
clomifeno tiene la estructura mostrada en la Fig. 2.
Ernst et al., J. Pharmacut. Sci 65: 148
(1976) han demostrado que el clomifeno es una mezcla de dos
isómeros geométricos, a los que ellos denominan cis, -Z-, clomifeno
(cis-clomifeno o zuclomifeno) y trans-, -E-,
clomifeno (trans-clomifeno o enclomifeno). Según
Ernst et al., el trans-clomifeno HCl tiene un
punto de fusión de 149ºC-150,5º, mientras que el
cis-clomifeno HCl tiene un punto de fusión de entre
156,5 y 158ºC.
Ernst et al han destacado también que (el
isómero trans) es antiestrogénico (AE), mientras que el isómero cis
constituye la forma más potente y más estrogénica y acerca de la
cual se ha reportado también que posee actividad
anti-estrogénica. Los autores atribuyen el efecto
del fármaco sobre la actividad ovuladora a ambas formas, afirmando
que la mezcla resulta más eficaz que el
trans-clomifeno en solitario. El isómero trans
contribuye a la ovulación a nivel de hipotálamo. El isómero cis
estrogénico contribuye a la ovulación reforzada en cualquier parte
de la ruta fisiológica que conduce a la ovulación. Se ha informado
también acerca de las diferentes semi-vidas in
vivo en los isómeros. Además, se ha informado acerca de que la
forma cis deja niveles residuales en sangre en exceso de un mes
después de la administración de una dosis única.
Vandekerckhove et al., (Cochrane Database
Syst Rev 2000; (2) CD000151 (2000)) hizo notar que diez estudios
con 738 hombres han sugerido que los anti-estrógenos
parecen tener un efecto beneficioso sobre las respuestas
endocrinas, a saber, testosterona, pero no se dispone de suficientes
pruebas para evaluar los efectos en la fertilidad. Sin embargo, en
el caso de que la administración de clomifeno reforzase los niveles
de testosterona, en este caso uno podría concluir fácilmente que el
fármaco debería tener un impacto positivo sobre los efectos
secundarios derivados de la privación de testosterona, en la medida
en la que los testículos todavía retienen la capacidad de respuesta
frente a la estimulación de gonadotropinas.
El clomifeno ha sido actualmente aprobado como
mezcla de isómeros cis y trans, estando el isómero cis presente
entre aproximadamente el 30 y el 50% (Manual Merck), para el
tratamiento del reforzamiento de la fertilidad en un paciente no
ovulador. El clomifeno mejora la ovulación mediante el inicio de una
serie de acontecimientos endocrinos que culminan en una oleada de
gonadotropina preovuladora y la subsiguiente ruptura folicular. Se
recomienda que el fármaco sea administrado durante un período de 5
días, a una dosis de hasta 100 mg por día. El clomifeno ha sido
también asociado con numerosos efectos secundarios, incluyendo
visión borrosa, trastornos abdominales, ginecomastia, tumores
testiculares, sofocos vasomotores, nauseas y dolores de cabeza.
Además, otros estudios sugieren que el clomifeno posee efectos tanto
genotóxicos como de reforzamiento tumoral. El resultado neto de
estas observaciones es que el clomifeno, en su actual formato,
teniendo entre el 30 y el 50% de isómero cis, resultaría
inaceptable para una terapia crónica en hombres, dirigida al
tratamiento de una deficiencia de testosterona.
El clomifeno ha sido también utilizado para
intervención terapéutica en hombres con bajos niveles de
testosterona. Tenover et al., J. Clin. Endocrinol. Metab 64:
1103 (1987) y Tenover et al., J. Clin. Endocrinol. Metab.
64: 1118 (1987) encontraron niveles incrementados de FSH y de LH,
tanto en hombres jóvenes como en hombres de más edad, después del
tratamiento con clomifeno. También encontraron incrementos de
testosterona libre y de testosterona total en hombres, mostrando
los hombres jóvenes incrementos significativos.
Se llevaron también a cabo estudios para
determinar si podía o no utilizarse el clomifeno para mejorar la
fertilidad en hombres, por medio de la mejora en la calidad del
semen. Homonnai et al., Fertil. and Steril 50:801 (1988)
observaron incrementos en la concentración de esperma y en el
contaje, pero otros no (ver, por ejemplo, Sokel et al.,
Fertil. and Steril. 49: 865 (1988); Check et al., Int. J.
Fertil. 34: 120 (1989); Purvis et al., Int. J. Androl. 21:
109 (1989); y Breznik, Arch. Androl. 21: 109 (1993). Un grupo
observó un deterioro en el porcentaje de esperma normal con
tratamientos de larga duración. Shamis et al., Arch. Androl.
21: 109 (1991). Un estudio llevado a cabo por la WHO demostró la no
existencia de cambios en la calidad o en la fertilidad del semen,
una vez transcurridos 6 meses de tratamiento (Anonymous Androl. 15:
299 (1992)). Un análisis meta parece confirmar que los niveles de
testosterona se incrementan en hombres con esperma de pobre calidad,
pero no la fertilidad (Vanderkerckhove et al., 2000). Los
estudios han sugerido también que el tratamiento a largo plazo con
clomifeno no parece tener un efecto dañino drástico sobre la salud,
si bien si mostró que el tratamiento daba lugar a un esperma de más
pobre calidad una vez transcurridos 4 meses. Los estudios han
mantenido a los hombres tomando clomifeno durante un período de 18
meses, a unos niveles de 25 mg por día o 100 mg a días alternos.
En 1991, Guay et al (Urology 38: 377
(1991)) sugirieron que el clomifeno podía tratar la disfunción
sexual en hombres. Su hipótesis pare estar basada en la creencia de
que la disfunción sexual depende de los niveles de testosterona.
Esto estaba soportado por estudios tempranos que demostraban la
influencia positiva de los andrógenos y la función sexual. Davidson
et al., J. Clin. Endocrinol. Metab 48: 955 (1979) y por
estudios que clasificaban las erecciones relacionadas con el sueño
como una fuerte respuesta, T, Cunningham et al., J. Clin.
Endocrinol. Metab. 70: 792 (1990). No obstante, en 1995, Guay et
al (Gray et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 80: 3546
(1995)) publicaron un estudio en el cual observaron incrementos en
los niveles de LH, FSH y testosterona, una vez transcurridos 2
meses de la toma de clomifeno, pero ningún efecto sobre la
disfunción eréctil. Podría existir alguna ventaja para los hombres
jóvenes y para grupos específicos de hombres de más edad, pero
parece que el solo incremento de los niveles de testosterona no
resulta suficiente. Los efectos de la testosterona sobre las
erecciones relacionadas con el sueño pueden haberse tomado demasiado
en serio (Herskowitz et al., J. Psychosomat Res. 42: 541
(1997)).
Para reforzar los niveles de testosterona a la
vez de reducir los efectos secundarios del fármaco resulta de
utilidad una composición que comprende un isómero, preferiblemente
trans-clomifeno o una mezcla predefinida de los
isómeros de clomifeno, tal como se ha descrito anteriormente, que
difiera de la mezcla producida normalmente. Así pues, la presente
invención proporciona una terapia oral para incrementar los niveles
de testosterona, la cual carece de o presenta efectos secundarios
reducidos, en relación con las actuales formulaciones de
clomifeno.
A un paciente que tenga la necesidad o el deseo
de incrementar sus niveles de testosterona en suero se le puede
administrar una o más dosis de una cantidad eficaz de composición
que comprenda trans-clomifeno, a una dosis
comprendida entre un mg y aproximadamente 200 mg (si bien la
determinación de las dosis óptimas es competencia del experto en la
materia). El cis-clomifeno puede encontrarse también
presente en la composición, siempre y cuando la proporción de
trans-clomifeno a cis-clomifeno sea
superior a 1.
Las dosis son preferiblemente (aunque no
necesariamente) administradas como parte de un régimen de
dosificación diseñado para dar lugar a niveles de testosterona que
imiten o correspondan al perfil de testosterona total secretada
normalmente en suero, descrito en la Fig. 1. Por ejemplo, según la
Fig. 1, una dosis de la composición preferida puede ser
administrada en una formulación farmacéutica que daría lugar a
niveles pico de testosterona en suero a aproximadamente las 8 a.m.
Las citadas formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en forma
de formulaciones de liberación sostenida, tal y como se describe,
por ejemplo, en la patente USA nº. 6.221.399, en la patente
japonesa 4-312522, Meshali et al., J. Phar.
89:177-181 (1993), Kharenko et al., Inter.
Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 22: 232-233
(1995), WO 95/35093, Dangprasit et al., Drug Devel., and
Incl. Pharm. 21 (20):2323-2337 (1995); patentes USA
nºs. 6.143.353, 6.190.591, 6.096.338, 6.129.933, 6.126.969,
6.248.363 y otras formulaciones de liberación sostenida bien
conocidas en el estado de la técnica.
Las composiciones adecuadas o las formas de
dosificación unitarias pueden presentarse en forma de sólidos,
tales como comprimidos, o cápsulas rellenadas o líquidos tales como
soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas
rellenadas con las mismas, todas para uso oral. Las composiciones
pueden también presentarse en forma de soluciones inyectables
estériles o de emulsiones para uso parenteral (incluyendo
subcutánea). Las citadas composiciones farmacéuticas y las dosis
unitarias de las mismas pueden comprender ingredientes en
proporciones convencionales.
Las composiciones según la presente invención
pueden ser también administradas a través de la ruta de
administración intravenosa, subcutánea, bucal, transmucosa,
intratecal, intradérmica, intracisternal o de otras rutas de
administración. Después de la administración de la composición, los
niveles de testosterona en suero pueden ser medidos tal y como se
describe anteriormente y las dosis pueden ser modificadas hasta
alcanzar un incremento suficiente en los niveles de testosterona en
suero que permita alcanzar los resultados fisiológicos deseados
asociados con la testosterona normal descrita anteriormente.
El siguiente ejemplo se proporciona a modo
ilustrativo de la invención y no pretende limitar el campo de
protección de la misma, tal y como se define en las reivindicaciones
anexas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
1,5 mg/kg de Clomid, Enclomid
(trans-Clomid) o Zuclomid
(cis-Clomid) fueron administrados a mandriles
machos adultos, durante un período de 12 días consecutivos. Las
muestras analizadas procedían de sueros extraídos el primer día de
tratamiento, antes de serles proporcionado el artículo de prueba
(día 0), después de 12 días de tratamiento (día 12) y 7 días
después del último tratamiento (final o período de reposo
farmacológico).
Se produjeron incrementos significativos en el
total de testosterona en suero en el grupo que había recibido
Enclomid. Ver la Tabla 1. No existieron diferencias entre los grupos
en el período base o en el día 0. No existieron diferencias entre
los tres grupos después de 7 días de tratamiento (período de reposo
farmacológico). No obstante, el Enclomid producía niveles más
elevados de testosterona en comparación con Clomid y Zuclomid en el
día 6 (p= 0,03 y p= 0,00002, respectivamente) y en comparación con
Zuclomid el día 12 (p= 0,047). Claramente, el Zuclomid no
incrementaba el nivel total de testosterona en suero en ninguna
extensión. En comparación con los animales que habían recibido
Enclomid, los animales que habían recibido Clomid mostraron niveles
totales de testosterona más variables el día 6 y más tarde, a
juzgar por sus coeficientes de variaciones. Cuando se efectuó una
mirada a los efectos durante el transcurso del tiempo (Fig 3), se
determinó que tan solo Enclomid incrementaba los niveles totales de
testosterona de forma significativa a los 6 y a los 12 días, en
comparación con ya sea los valores base o los valores al día 0.
Además, la finalización del tratamiento con Enclomid dio lugar a
una caída significativa en el nivel de testosterona total en suero
entre el día 12 y el día 18 (periodo de reposo farmacológico). Esto
indicaba que el Enclomid resulta fácilmente liberado de la
circulación, lo que está de acuerdo con la liberación metabólica
observada para Enclomid en humanos. El Enclomid resultaba ser
claramente superior y más constante que el propio Clomid, y el
Zuclomid resultaba
ineficaz.
ineficaz.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
No se detectó cambio alguno en los niveles de LH
o de FSH en suero. La proporción de testosterona total en suero a
LH seguía el mismo patrón que la testosterona total en suero,
sugiriendo una falta de dependencia (datos no mostrados). Tampoco
se produjo cambio alguno en el peso corporal durante el estudio de
12 días. Se detectó una disminución en el nivel de prolactina (PRL)
en suero durante el estudio en el grupo que había recibido
Enclomid, sugiriendo un efecto antiestrógeno que ha sido descrito en
parte (Ben-Jonathan and Hnasko, 2001) y esperado en
base al hecho de que, a medida que los hombres se hacen mayores, la
testosterona se reduce y se incrementa la Prolactina (Feldman et
al., 2002).
Los valores promedio para cada uno de los
parámetros no difirieron entre los tres grupos para ninguno de los
parámetros de prueba al inicio del estudio, tal y como se determinó
a través de ANOVA o a través del test de
Kruskal-Wallis. La totalidad de los grupos
exhibieron valores normales en cada uno de los parámetros, con
excepción de (1) sodio en suero; un parámetro calculado relacionado,
la diferencia aniónica, que proporcionó valores bajos para los
nueve mandriles a lo largo del ensayo; (2) glucosa en suero; y (3)
BUN, con valores elevados en el día 0 para el grupo que sería
tratado con Enclomid. En el día 12 de tratamiento y 7 días después
del mismo (período de reposo farmacológico), no se detectaron
diferencias entre los grupos para ninguno de los parámetros,
excepción hecha de la diferencia aniónica, que mostraba que los
grupos Clomid y Zuclomid presentaban valores más bajos que el grupo
Enclomid. Los valores de sodio en suero y de diferencia aniónica
parecen ser anomalías asociadas con este grupo de mandriles.
Existían efectos sustancivos sobre la población
de glóbulos rojos con Enclomid y Zuclamid y sobre el hematocrito
con Zuclomid. La totalidad de compuestos reducía la concentración
media de hemoglobina en célula (MCHC), ya sea en el día 0 o en el
punto final. Sin variación en la hemoglobina celular promedio (MCH)
y un incremento en el volumen celular promedio (MCV), la reducción
de MHCH resultaba predecible. Si bien podría predecirse que la
testosterona incrementaría el hematocrito, tan solo el tratamiento
con Zuclomid, que no incrementaba la testosterona total en suero,
mostraba una diferencia estadísticamente significativa. Claramente,
los hombres en el ensayo clínico que utilizaron Zuclomid debieron
ser monitorizados para determinar las características de su
población de glóbulos rojos. En lo concerniente a Enclomid, cabía
predecir la generación de un efecto inferior.
Parece existir un claro efecto, en el
tratamiento de 12 días con Enclomid, sobre las plaquetas, si bien
los valores encontrados se mantuvieron dentro de la banda de la
normalidad. Un aspecto a considerar aquí es el relativo al
dimorfismo sexual en contaje de plaquetas entre mandriles hembras y
machos (279 para los machos frente a 348 para las hembras). Ello es
probablemente debido a las hormonas. Dado que el grupo Enclomid
mostró un incremento es testosterona, la disminución en el contaje
de plaquetas podría ser una consecuencia del cambio en la
testosterona en este grupo. Además, el tratamiento con Enclomid
condujo el contaje de plaquetas a su nivel normal en machos a
partir del nivel correspondiente al día 0, que era el extremo
elevado de la banda normal para este grupo. El Enclomid no
anticipaba necesariamente un efecto perjudicial sobre las
plaquetas.
La totalidad de Clomids objeto de comprobación
tenía efectos sobre la población de glóbulos blancos (WBC),
resultando lo más llamativo el efecto de Enclomid sobre el
incremento en los contajes de linfocitos y eosinófilos. Los efectos
no resultan tan evidentes como parecería en un principio. Parece
existir un fuerte efecto de Enclomid sobre la disminución del
porcentaje de granulocitos en la sangre. Los efectos son muy fuertes
después del período de 7 días de descanso farmacológico, cuando los
valores se reducen por debajo de la banda normal. (Este período de
tiempo podría reflejar el relativamente largo período de tiempo
necesario para afectar el cambio en la población de WBC). Existe un
escaso dimorfismo sexual en mandriles en comparación con las
poblaciones de glóbulos blancos, por lo que los efectos son más
probablemente debidos al propio compuesto que a los cambios en la
testosterona. No obstante, cuando miramos al contaje calculado para
granulocitos utilizando el contaje de WBC, no se encontraron
diferencias en el contaje de granulocitos debido a cualquier
compuesto. De forma concomitante, lo más importante es la historia
que afecta a los linfocitos. Tanto el contaje como el porcentaje de
linfocitos en la población se incrementa con el tratamiento con
Enclomid. Mientras los valores promedio de porcentaje de linfocitos
permanecen dentro de la banda normal, dada la tendencia hacia un
incremento en el contaje de WBC, el efecto neto es un incremento en
el contaje de linfocitos con Enclomid. Este resultado con
eosinófilos es análogo. Existe una clara implicación para el
tratamiento de hombres que presentan bajos niveles de linfocitos,
tales como los hombres que son positivos frente a HIV. Dado que
resulta poco probable que Enclomid reduzca los linfocitos en base a
este resultado, podría valorarse el uso en la población de hombres
con AIDS. Estos individuos son a menudo tratados con agentes que
pretenden incrementar la testosterona debido a los efectos
agotadores de la enfermedad. La baja toxicidad en hígado y en riñón
y los favorables efectos sobre el colesterol y los lípidos resultan
también atributos altamente favorecedores para cualquier medicación
que intente ser utilizada para el tratamiento de hombres con HIV
positivo, los cuales se encuentran ya afectados por su
enfermedad.
El incremento de la glucosa en suero con Clomid
o Zuclomid se situaba dentro de la banda normal. En el caso de
Enclomid, donde los valores promedio de glucosa en suero eran
elevados el día 0, no se producían incrementos con el tratamiento.
No existían evidencias de que el Enclomid generase un efecto
perjudicial sobre la glucosa en sangre.
A juzgar por los valores de los enzimas AST y
ALT, no resultaba evidente la existencia de efectos adversos sobre
el hígado. La tendencia en estos valores era de reducción con el
tratamiento. Un incremento en el nivel de enzimas en suero hubiera
significado daño en el hígado. El valor de ALT/SGPT se situaba fuera
de la banda baja a la terminación del estudio para el grupo Clomid,
si bien las diferencias a lo largo del período de tratamiento no
resultaban estadísticamente significativas. Los cambios con Enclomid
y Zuclomid se situaban dentro de la banda de la normalidad. El
valor de AST se reducía durante el embarazo; por o que la acción de
un agonista de estrógeno, tal como Zuclomid, a la hora de reducir el
nivel marginal de AST, podía ser racionalizado. La fosfatasa
alcalina (ALP) se localizó también en el hígado y presentaba valores
elevados en varios estados de enfermedad. La reducción del valor de
ALP habla a favor de ausencia de daño hepático. No se generaron
cambios en la albúmina en suero, también un producto hepático. Una
enérgica supresión de sueroalbúmina a lo largo de un prolongado
período de tiempo podría contribuir a liberar niveles de hormona
esteroide en suero, si bien un papel más relevante es ejercido por
la hormona sexual que se une a la globulina. Como corolario, ninguno
de los compuestos podía ser vinculado a daño hepático en bases a
los parámetros objeto de ensayo.
La actividad osteoblastica y las enfermedades de
los huesos van acompañadas de elevados valores de ALP en suero. El
valor de ALP no se incrementaba después del tratamiento con Zuclomid
y se reducía en valores después del tratamiento con Enclomid. Las
tendencias hacían preveer un resultado más benigno para la
utilización de Enclomid, en comparación con Zuclomid.
Si bien los valores de BUN y de BUN/creatinina
resultaban alterados durante el estudio en los grupos Clomid y
Enclomid, la falta de un cambio definitivo en la creatinina indica
ausencia de disfunción renal. Una pérdida de la capacidad de
filtración glomerular daría lugar a un incremento en BUN. Una
disminución en BUN tiene lugar en humanos debido a una nutrición
deficitaria (no resulta probable en un contexto controlado) o a una
elevada ingesta de fluido (presumiblemente acompañada de edema).
Asimismo, a pesar de un incremento en el nivel total de
testosterona en suero entre el día 0 y el día 12 con Enclomid, no se
generaron diferencias entre los valores de creatinina en suero, por
lo que no existía base para un incremento en la masa muscular a lo
largo de este corto intervalo de tiempo.
Los niveles de sodio en suero eran más bajos que
los valores de referencia para todos los animales a lo largo del
estudio. El dióxido de carbono en suero resultaba ser más elevado
que los valores de referencia el día 12 para los valores Clomid y
Zuclomid. La diferencia aniónica en suero resultaba ser más baja
para todos los animales a lo largo del estudio, situándose en
paralelo con los resultados del sodio. El Enclomid incrementaba
este parámetro hacia valores normales. Los desequilibrios de
electrolito detectados en los animales objeto de prueba a lo largo
de los períodos de tratamiento permanecían elusivos pero podrían ser
parte del mismo fenómeno de trastorno de fluido sugerido por
los valore4s de BUN.
El tratamiento con Enclomid tendía a reducir los
niveles de colesterol en suero y el tratamiento con Zuclomid a
incrementar el mismo parámetro, si bien ningún cambió llegó a
alcanzar valores significativos. Esos cambios se situaban dentro de
la banda normal, si bien la tendencia mostrada por dos isómeros en
mostrar efectos contrarios durante un corto período de tiempo
merecía la monitorización adicional y podía resultar inesperada,
dado que los isómeros presentan, alternativamente, actividad
agonista o antagonista de estrógeno. Cabría esperar que Enclomid
resultase ser más benigno que Zuclomid en relación con los niveles e
colesterol en suero, si se utilizase de forma crónica.
Los resultados anteriores indican que Enclomid
es más eficaz que el Clomid o el Zuclomid a la hora de reforzar la
testosterona total en suero. Claramente, el Zuclomid no resulta
eficaz y esa deficiencia limita la utilización de Clomid para
tratamiento de hipogonadismo, dado que, en particular, el componente
Zuclomid de Clomid predominaría en la circulación a lo largo del
tiempo, dada su semi-vida más prolongada.
El Enclomid parecía resultar relativamente
benigno en todos los aspectos, cuando fue comparado con Zuclomid y,
a menudo, incluso con Clomid. Esto resulta particularmente cierto
cuando se tiene en cuenta la tendencia que muestra Enclomid a la
hora de reducir el colesterol, y los enzimas del hígado,
contrariamente a la evidencia que presenta Zuclomid de incrementar
los mismos parámetros. La tendencia sorprendente que muestra
Enclomid de incrementar el contaje de linfocitos podría resultar de
utilidad para hombres con AIDS si puede probarse que la
subpoblación de CD4+ de linfocitos no se reuce o resulta
reforzada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Con anterioridad a la administración de
trans-clomifeno, se toman muestras de sangre
procedente de los sujetos macho y se determinan los niveles de
testosterona utilizando procedimientos descritos, por ejemplo, en
Matsumoto et al., Clin. Endocrinol. Metab. 56; 720 (1983)
(incorporado aquí por referencia). La hormona sexual que se une a
globulina (SHBG), tanto la que se encuentra libre como la que está
unida a testosterona, puede ser también medida tal y como se
describe, por ejemplo, en Tenover et al., J. Clin.
Endocrinol. Metab. 65: 1118 (1987), donde se describe la medición
de SHBG tanto a través de análisis por saturación de
[^{3}H]-dihidrotestosterona como mediante
radioinmunoensayo. Los niveles de testosterona no unida a SHBG
(testosterona biodisponible) fueron también medidos, por ejemplo
según Tenover et al., J. Clin. Endocrinol. and Metab. 65:
1118 (1987). Ver también Soderguard et al., J. Steroid
Biochem 16: 801 (1982), incorporado aquí por referencia.
Los pacientes reciben dosis diarias de 1,5 mg/kg
de clomifeno, en donde la proporción de
trans-clomifeno a cis-clomifeno es
superior a 1. Los pacientes son monitorizados para determinar los
niveles de testosterona, de tal forma que la cantidad de dosis y la
frecuencia de dosificación pueden ser ajustadas para alcanzar
niveles terapéuticos de testosterona en el paciente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante se proporciona únicamente para la conveniencia del
lector. La misma no forma parte del documento de la patente
europea. A pesar de que se ha puesto gran empeño a la hora de
recopilar las referencias, no puede descartarse la existencia de
errores u omisiones y la EPO no acepta ninguna responsabilidad en
este sentido.
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Claims (7)
1. Uso de una composición que comprende entre el
0% y aproximadamente el 29% peso/peso de
cis-clomifeno y aproximadamente entre
aproximadamente el 100% y aproximadamente el 71% de
trans-clomifeno o una de las sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables de los mismos y, opcionalmente, uno o
más diluyentes, adyuvantes, soportes o excipientes farmacéuticamente
aceptables, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un mamífero masculino para incrementar los niveles
de testosterona en suero en el mamífero.
2. Uso según la reivindicación 1, en donde la
composición comprende esencialmente una cantidad eficaz de
trans-clomifeno o de una de las sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables del mismo y, opcionalmente, uno o más
diluyentes, adyuvantes, soportes o excipientes farmacéuticamente
aceptables.
3. Uso según la reivindicación 2, en donde el
medicamento es para administración a una dosis comprendida entre 1
y 200 mg de trans-clomifeno.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1 a 3, en donde el medicamento se presenta en forma de cápsula
rellenada para uso oral.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, en donde el medicamento es para el tratamiento de
hipogonadismo primario o secundario, la disfunción eréctil, la
oligospermia, la azoospermia, la disminución progresiva de la masa
muscular, la fatiga, el trastorno depresivo o la osteoporosis.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, en donde el mamífero es humano.
7. Cápsula rellenada para uso oral, que
comprende una composición que comprende entre el 0% y
aproximadamente el 29% peso/peso de cis-clomifeno y
entre el 100% y aproximadamente el 71% de
trans-clomifeno o una de las sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables de los mismos y, opcionalmente, uno o
más adyuvantes, soportes o excipientes farmacéuticamente
aceptables.
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