CN1950072A - 改进的茁霉多糖胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种硬胶囊，所述硬胶囊包含85wt％－ 90wt％的茁霉多糖，1.0wt％－1.5wt％的氯化钾，0.1wt％－0.4wt％的角叉菜胶，0.1wt％－0.2wt％的一种或多种表面活性剂和10wt％－15wt％的水。另外，本发明涉及含茁霉多糖的容器的新用途。

Description

改进的茁霉多糖胶囊

本发明涉及用于药物、兽药、食品、化妆品或其它产品的茁霉多糖(pullulan)组合物，例如封装种子、微晶片的膜，或者包装食品、肉冻或果冻的膜，优选例如软或硬胶囊的预剂量制剂。此外，本发明涉及用于气管支气管内给药的预剂量制剂，能溶于冷水和/或能不留下残余物地溶解的预剂量制剂。

传统的硬胶囊是通过浸渍成形工艺用明胶制成的。浸渍成形工艺基于热明胶溶液通过冷却的固化能力。对于药物胶囊的工业制备，明胶因其胶凝作用、成膜和表面活性性质是最优选的。通过浸渍成形工艺的硬明胶胶囊的制备完全利用了其胶凝和成膜能力。典型的浸渍成形工艺包括如下步骤：将模针浸入明胶热溶液，从明胶溶液中移出针，使附着于针上的明胶溶液通过冷却而固化，干燥并从针上剥离如此形成的壳。为了得到均匀厚度的胶囊壳，浸渍后的模针上的溶液的固化是关键步骤。

对于全自动的工业硬明胶胶囊机，工艺由以下步骤组成：将模针浸入热明胶溶液，从溶液中移出针，将针从下侧转到上侧，干燥附着于针上的明胶溶液(凝胶)，剥离胶囊壳，最后切开并预连接盖和本体。浸渍后的浸针上的明胶溶液的立即固化是工艺中的关键步骤。否则，明胶溶液会向下流动，导致顶部厚度很薄，并且无法制成质量良好的胶囊。

然而，以此方法制备的明胶制成的药用硬胶囊存在一些问题和不足。例如，硬明胶胶囊中发生的交联现象会引起药物溶解特征的明显变化。各种试剂(例如醛，具体为甲醛)可与明胶发生共价相互作用，这导致胶囊壳溶解不完全以及后续的药物释放问题。

而且，明胶易于受到微生物的攻击，从而使明胶制成的胶囊的质量不可避免地随时间流逝而变差。

人们已经尝试用除明胶外的其它材料来制备胶囊，值得注意的是采用改性纤维素。工业上成功的例子是用羟丙基甲基纤维素(HPMC)制成的胶囊。

茁霉多糖是天然、粘性、水溶性的多糖，其可例如通过在淀粉糖浆上生长特定的酵母而在细胞外制备。它可通过发酵工艺制备。它具有良好的成膜性和极低的透氧率，并且在50％的RH下水分含量约为12％。在1938年，首次报导了茁霉多糖的存在。Hayashibara公司于1976年开始进行商业生产。

关于茁霉多糖在成型制品、食用膜和涂层中的应用，存在着大量的专利。

US 4,623,394描述了在含水条件下具有受控分解能力的成型制品。成型制品的组合物基本上由茁霉多糖和异甘露聚糖组成，异甘露聚糖的量基于干燥固体为茁霉多糖的1-100％。

JP5-65222-A描述了一种软胶囊，该软胶囊能使包含于其中的易氧化物质稳定，易于溶解并可经受冲压式制造方法。该软胶囊通过将例如明胶、琼脂或角叉菜胶的胶囊膜基材与茁霉多糖混合而获得。

US-3,784,390-A(相应于FR2,147,112和GB 1,374,199)公开了茁霉多糖与直链淀粉、聚乙烯醇和明胶中的至少一种组成的特定混合物，该混合物可通过在高温下压模或挤出或通过从其溶液中蒸发溶剂而成形，以形成例如膜或涂层的成形物体。为了在很大程度上保持茁霉多糖的有用性质，基于混合物中茁霉多糖的重量，该混合物应当不包含多于120％的直链淀粉、100％的聚乙烯醇和/或150％的明胶

US 4,562,020公开了一种制备自支撑葡聚糖膜的连续工艺，包括在电晕处理的耐热塑料环带的表面上浇注葡聚糖水溶液，在加热的同时干燥环带上的葡聚糖溶液，以及释放所得的自支持葡聚糖膜。合适的葡聚糖是那些基本上由重复的麦芽三糖单元构成的葡聚糖，例如茁霉多糖或elsinan。

JP-60084215-A2公开了用于对固剂具有改善的粘附性的固体药物的膜涂层组合物。该膜通过混合茁霉多糖与膜涂层基材料(例如甲基纤维素)而获得。

JP-2000205-A2公开了用于软胶囊的含芳香剂的涂层。通过向含有油性芳香剂和表面活性剂(例如具有高HLB的糖酯)的茁霉多糖溶液中添加多元醇，得到该涂层。

US 2,949,397描述了一种制造矿物填充纸的方法，包括如下步骤：用植物粘液的水性胶体分散液涂覆细分的矿物填料颗粒，其中植物粘液的水性胶体分散液是以选自甘露糖半乳聚糖和葡糖半乳聚糖的取代甘露聚糖的形式。

US 3,871,892描述了通过在合适的溶剂和/或催化剂的存在下使茁霉多糖与脂族或芳族脂肪酸或其衍生物反应来制备茁霉多糖酯。茁霉多糖酯可通过在高温下压模或挤出或通过从其溶液中蒸发溶剂而成形，以形成例如膜或涂层的成形物体。

US 3,873,333公开了通过将茁霉多糖酯和/或醚均匀溶解或分散在水或水与乙酮的混合物中而制备的粘结剂或糊料，其中茁霉多糖酯和/或醚的量为溶剂的5％-40％。

US 3,932,192描述了一种含有茁霉多糖和颜料的纸涂层材料。

US 4,257,816公开了一种海藻胶、TKP和胍尔豆胶的新型混合物，其可适用于需要稠化、悬浮、乳化、稳定、成膜和成胶的商业胶质应用，特别是纸工业。

US 3,997,703公开了一种多层成形塑料，其具有至少一个包含茁霉多糖的层和至少一个由以下物质组成的层：烯烃和/或乙烯化合物的均聚物和共聚物、聚酯、聚酰胺、纤维素、聚乙烯醇、氢氯化物橡胶、纸和铝箔。

GB 1,533,301描述了一种通过在茁霉多糖上加合水溶性二醛多糖来改善茁霉多糖的抗水性的方法。

GB 1559 644也描述了一种改善茁霉多糖制品的抗水性的方法。改善的制品通过包括以下步骤的工艺制造：使(a)茁霉多糖或其水溶性衍生物和(b)多糖醛酸苷或其水溶性衍生物的混合物或成形组合物与二价或多价的金属离子的水溶液和/或醇溶液接触。

尽管这些专利中提及了胶囊并对其要求保护，但是这些组合物并不具有足够的固化能力或者根本不具有固化能力。因此，这些组合物无法进行工业规模的硬胶囊生产，并且也没有关于尝试利用常规的浸渍成形工艺来生产茁霉多糖硬胶囊的描述。

常规茁霉多糖硬胶囊的另一个问题是其表面滑动性能差，这使得预连接的胶囊的开启力高且闭合力高。实际上，对于在自动高速胶囊填充设备上具有良好的填充性能，这两种力是两个关键参数。在填充过程中，填充设备以极高的频率对胶囊进行打开、填充和重新闭合。高的开启力和闭合力可导致例如未打开、胶囊末端穿孔等缺陷，从而造成机器频繁停机。

常规胶囊的其它问题是其在冷水中的溶解性差。另一个问题可能是常规的膜或壳不能不留残余物地溶解。

因此，本发明的目的是提供可以克服现有技术中的茁霉多糖组合物的缺点的改善的茁霉多糖组合物。此目的已由本发明的独立权利要求的技术方案所实现，这些权利要求涉及成膜组合物、单位剂量或多倍剂量的容器、囊片、胶囊、水溶液、水溶液用于在浸渍成形工艺中制造硬胶囊的用途、由茁霉多糖水溶液制造硬胶囊、含茁霉多糖的制品的用途。

本发明的优点之一是茁霉多糖膜或容器(例如胶囊)提供了改善的化学稳定性，例如不存在上面对于明胶胶囊所描述的交联。这对于在长期保存的过程中不受影响的溶解特性来说是特别重要的。

茁霉多糖组合物还提供了其它优点：它是非动物来源的，并且可与所有主要的赋形剂相容。

本发明提供了例如用于气管支气管内或鼻内给药的制剂，包括例如在容器(例如由至少茁霉多糖和固化体系组成的胶囊)内所含的用于气管支气管内给药的粉末制剂或液体制剂。这些制剂可通过鼻或口给药。

本发明的其它优点、方面和细节可由从属权利要求、说明书及附图获知。权利要求应被理解为以上位术语定义本发明的最初的非限制性方案。

本发明的一个目的是提供基于茁霉多糖的组合物，以改善和调节用于各种用途的膜的机械性能。

本发明提供了包含茁霉多糖和固化体系的成膜组合物。

令人惊讶地，我们发现，添加很少量的固化体系(优选包含作为胶凝剂的水胶体，最优选多糖)可在冷却茁霉多糖时提供合适的固化能力，以使硬茁霉多糖胶囊的生产可用常规的浸渍成形工艺进行。向茁霉多糖溶液中添加优选基于多糖的固化体系，可使特定和期望的凝胶性质与所选择的工艺(成膜和浸渍成形，例如通过常规浸渍工艺生产硬茁霉多糖胶囊)相适应。对于通过浸渍成形工艺来生产硬胶囊，极为重要的是，防止在浸渍之后保留在模针上的成膜茁霉多糖溶液从针上流下来。否则，所得的膜将不具有期望的均匀厚度。

在优选的实施方式中，成膜组合物优选还可含有包含至少一种阳离子的含阳离子的盐。可选地，成膜组合物还可包含至少一种螯合剂。

在本发明的一个方面，膜组合物被用于制造硬胶囊，采用的是常规硬明胶胶囊的生产中通常使用的常规浸渍成形工艺。

在本发明的另一个方面，提供了用于制造胶囊的包含本发明的成膜组合物的水溶液。固化体系使溶液在膜针上固化，从而确保均匀的胶囊壳厚度。固化体系优选由例如所述水胶体或多糖的胶凝剂以及可选的盐和/或螯合剂组成。

组合物中的含阳离子的盐用于增强胶凝剂的固化能力。优选地，该盐包含例如K⁺、Li⁺、Na⁺、NH₄ ⁺、Ca²⁺或Mg²⁺等阳离子，对于角叉菜胶，优选K⁺、NH₄ ⁺或Ca²⁺。在茁霉多糖水溶液中，阳离子的量优选小于3wt％，更优选小于2wt％，最优选0.01-1wt％。膜或胶囊中优选的盐浓度为1.0wt％-1.5wt％。优选的盐是氯化钾。

在本发明的另一个方面，提供了用于药物、兽药、食品、化妆品或其它产品的组合物，例如包装食品、肉冻或果冻的膜，优选例如软或硬胶囊的预剂量制剂，其中茁霉多糖组合物在水溶液中具有足够的固化能力。

我们已发现，在制剂中添加增塑剂可显著改善茁霉多糖膜的柔韧性。

在本发明的一个特别方面，提供了由本发明的成膜组合物制成的用于单位或多倍剂型的容器，所述剂型是农业化学品、种子、草药、食品(例如香料、饮料、“即时饮料”)、染料、肥料、化妆品、药物或调味剂。优选地，这样的容器是袋、拧开容器和胶囊、胶囊，特别是药物胶囊。

胶囊的两部分优选用一个或多个本发明的成膜组合物的层来密封。胶囊的两部分优选通过液体融合工艺来密封。

此外，胶囊可在每个胶囊内形成有用于容纳不同药物的两个或多个不可分离的腔室。

采用这种胶囊，可以组合两种或多种药物，而这些药物无法在片剂或现有技术的胶囊中组合，原因在于它们往往彼此反应而得到不合适的产品。

根据本发明，可提供可被分成吞服的亚单位的胶囊剂型。

此外，根据本发明，可以提供装填两种或多种不同药物的胶囊。

本发明的胶囊优选可在低温下、优选在室温下释放所装填的产品。

在本发明的另一个方面，提供了封装在本发明的成膜组合物中的囊片。

与明胶或HPMC相比，茁霉多糖的优点如下：

·非动物来源

·无化学改性，纯天然

·通过发酵工艺控制获得更高的产品质量一致性

·膜的均质性和透明性高

·透氧率很低，其胶囊特别适用于装填对氧敏感的产品，例如鱼油和植物油

·水含量较低，低于明胶的水含量

·毒性小

·不交联

·保存时各种性质的稳定性高，例如机械性能和溶解性质

·在冷水中溶解

·溶解而不留残余物

·更佳的掩味性

·改善的微生物质量

·茁霉多糖表面与其它化合物之间的附着力较小

向茁霉多糖溶液中添加优选基于多糖的固化体系，可使特定和期望的凝胶性质适合通过常规浸渍工艺生产硬茁霉多糖胶囊。对于生产这种胶囊，防止在浸渍之后保留在模针上的成膜茁霉多糖溶液从针上流下来是极为重要的。否则，所得的膜将不具有期望的均匀厚度。

因此，本发明可使硬茁霉多糖胶囊可用生产常规硬明胶胶囊所用的同样设备在相同的工艺条件范围内生产。而且，由本发明的组合物生产的胶囊具有同样的尺寸规格，并可使用现存的填充机，并且不需要特定的和新的用于填充工艺的设备。

在本发明的优选实施方式中，浸渍水溶液中的茁霉多糖浓度范围为10-60wt％，优选10-50wt％，更优选15-40wt％，最优选10-40wt％。

尽管可使用各种分子量的茁霉多糖，但是在上述浓度下和浸渍温度(40-70℃)下优选粘度为100cps-2000cps的茁霉多糖。

可使用未脱盐的茁霉多糖(日本食品等级)，但是为了改善机械性能优选脱盐的茁霉多糖(日本药物赋形剂等级)。

已经令人惊讶地发现，添加很少量的固化体系(优选由水胶体，最优选多糖组成)可为茁霉多糖提供合适的固化能力，从而使硬茁霉多糖胶囊可通过硬明胶胶囊的浸渍成形工艺在常规工艺条件下来制造。

因此，本发明的目的是提供用于药物、兽药、食品、化妆品或其它产品(例如包装食品、肉冻或果冻的膜，优选例如软或硬胶囊的预剂量制剂用容器)的基于茁霉多糖的组合物，其中茁霉多糖组合物在水溶液中具有足够的固化能力。

本发明的一个目的是提供基于茁霉多糖的组合物，以改善和调节用于各种用途的膜的机械性能。

还已发现，可通过将茁霉多糖与其它水溶性聚合物或多糖混合来进一步改善膜的机械性能。优选的例子是果胶、藻酸盐、聚乙烯醇和高分子量聚乙二醇。

本发明的另一个目的是使茁霉多糖溶液达到工艺所需的足够的固化能力。

向茁霉多糖溶液中添加优选基于多糖的固化体系，可使特定和期望的凝胶性质与所选择的工艺(成膜和浸渍成形，例如通过常规浸渍工艺生产硬茁霉多糖胶囊)相适应。对于通过浸渍成形工艺来生产硬胶囊，极为重要的是，防止在浸渍之后保留在模针上的成膜茁霉多糖溶液从针上流下来。否则，所得的膜将不具有期望的均匀厚度。

在本发明的优选实施方式中，固化体系包含水胶体或多种水胶体的混合物。

产生协效性质的用于本发明的合适的水胶体或其混合物可选自天然海藻、天然籽胶、天然植物分泌物、天然水果提取物、生物合成橡胶、明胶、生物合成处理的淀粉或纤维素材料，优选的是多糖。

在本发明的一种优选实施方式中，多糖选自藻酸盐、琼脂胶、胍尔豆胶、刺槐豆胶(长豆角)、角叉菜胶、他拉胶、阿拉伯树胶、印度树胶、Khaya grandifolia胶、黄芪胶、卡拉亚胶、果胶、阿拉伯胶(阿拉伯聚糖)、黄原胶、结冷胶、淀粉、魔芋葡苷聚糖、半乳甘露聚糖、海萝聚糖和其它细胞外多糖。优选的是细胞外多糖。

用于本发明的优选的细胞外多糖选自黄原胶、乙酰胶、结冷胶、welan胶、鼠李聚糖胶、furcelleran胶、琥珀酰聚糖、小核菌聚糖、裂褶菌胞外多糖、罗望子胶、凝胶多糖和右旋糖苷。

在本发明的另一种优选的实施方式中，固化体系的水胶体是kappa-角叉菜胶或结冷胶，或者例如黄原胶与刺槐豆角或黄原胶与魔芋葡苷聚糖的混合物。

在上述固化体系中，kappa-角叉菜胶与阳离子体系和结冷胶与阳离子体系是特别优选的。它们可在低浓度下提供高凝胶强度，并且具有对茁霉多糖的良好相容性。

在本发明的茁霉多糖水溶液中，固化剂的量优选为0.01-0.5wt％，特别优选0.03-1.0wt％。

膜和胶囊中的固化剂的优选浓度为0.1-0.4wt％。优选的固化剂为角叉菜胶。

固化体系由水胶体或水胶体的混合物组成，并且还可包含阳离子和/或螯合剂。

阳离子优选选自K⁺、Na⁺、Li⁺、NH₄ ⁺、Ca²⁺或Mg²⁺，对于角叉菜胶(特别是kappa-角叉菜胶)，优选K⁺、NH₄ ⁺或Ca²⁺。在茁霉多糖水溶液中，阳离子的量优选小于5wt％，更优选0.01-3wt％，特别优选0.01-1wt％。膜或胶囊中优选的盐浓度为1.0wt％-1.5wt％。优选的盐是氯化钾。

在本发明的一种优选实施方式中，成膜组合物还包含一种或多种螯合剂。

在本发明的另一种优选实施方式中，螯合剂选自乙二胺四乙酸、乙酸、硼酸、柠檬酸、乙底酸、葡糖酸、乳酸、磷酸、酒石酸或其盐，甲磷酸盐、二羟基乙基甘氨酸、卵磷脂或β-环糊精及其组合。特别优选的是乙二胺四乙酸或其盐，或者柠檬酸或其盐。茁霉多糖水溶液中的螯合剂的量优选为0.08wt％或更小。膜或胶囊中的螯合剂的浓度优选为3.0wt％或更小，更优选1.0wt％或更小。

在本发明的另一种优选实施方式中，浸渍水溶液中的螯合剂的量优选小于3wt％，特别为0.01-1wt％。

在另一个优选实施方式中，本发明的茁霉多糖组合物还可包含药物上或食品上可接受的着色剂，其量基于膜的重量为0-10wt％。着色剂可选自偶氮染料、喹酞酮染料、三苯基甲烷染料、氧杂蒽或靛类染料、铁的氧化物或氢氧化物、二氧化钛或天然染料，或其混合物。例子是专利蓝V、酸性亮绿BS、红2G、偶氮玉红、丽春红4R、苋菜红、D+C红33、D+C红22、D+C红26、D+C红28、D+C黄10、黄2G、FD+C黄5、FD+C黄6、FD+C红3、FD+C红40、FD+C蓝1、FD+C蓝2、FD+C绿3、亮黑BN、碳黑、氧化铁黑、氧化铁红、氧化铁黄、二氧化钛、核黄素、胡萝卜素、前花青素、姜黄、胭脂虫提取物、clorophyllin、角黄素、焦糖或甜菜苷。

在另一种优选实施方式中，本发明的茁霉多糖组合物还可包含至少一种药物上或食品上可接受的增塑剂或调味剂。

已发现，在制剂中添加增塑剂可显著改善茁霉多糖膜的柔韧性。增塑剂或增塑剂混合物选自聚乙二醇、甘醇、甘油、山梨糖醇、蔗糖、玉米糖浆、果糖、磺基琥珀酸二辛基钠、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、1，2-丙二醇、甘油的单、二或三乙酸酯、或天然树胶。优选的是甘油、聚乙二醇、丙二醇、柠檬酸酯及其组合。增塑剂的量取决于最终的应用。对于硬膜制剂，例如硬胶囊，增塑剂的含量为0-20％，优选10-20％。对于软膜制剂，例如软胶囊，优选较高的含量(20-40％)。

在另一种优选实施方式中，本发明的茁霉多糖组合物还可包含药物上或食品上可接受的调味剂。这些调味剂的量基于膜的重量为0-10％。合适的调味剂包括天然香料、天然水果香料、人造香料、人造水果香料、增味剂或其混合物。天然香料、人造香料或其混合物包括但不限于，薄荷(例如胡椒薄荷或绿薄荷)、薄荷醇、肉桂、香草、人造香草、巧克力、人造巧克力或泡泡糖。天然水果香料、人造水果香料或其混合物包括但不限于，樱桃、葡萄、橙子、草莓或柠檬。增味剂包括但不限于柠檬酸。下列调味剂或增味剂只是示例性的：天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、自溶酵母、玉米糖浆、鸟苷酸二钠、肌苷酸二钠、乙基香草醛、甘露醇、谷氨酸单钠、甘氨酸钾、糖精、氯化钠、山梨糖醇、蔗糖、香草、木糖醇。

调味剂通常作为制剂的次要组分提供，其量可有效地为制剂提供可口的味道。

在本发明的另一种优选实施方式中，茁霉多糖容器(例如胶囊)可被合适的涂布剂涂覆以提供例如肠溶性，所述涂布剂例如是纤维素醋酸酞酸酯、聚醋酸乙烯酯酞酸酯、甲基丙烯酸明胶、羟丙甲纤维素酞酸酯、羟基丙基甲基纤维素酞酸酯、羟烷基甲基纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸或其混合物。

在本发明的一种优选实施方式中，成膜组合物还包含一种或多种表面活性剂。

组合物中的表面活性剂改善了胶囊的表面性质，以使胶囊在常规的自动高速胶囊填充设备上更好地工作。

我们已惊讶地发现，通过添加少量的药物上或食品上可接受的选定表面活性剂，可明显改善茁霉多糖膜表面的滑动性能，从而使胶囊的开启力和闭合力符合填充设备的要求。

因此，本发明提供了具有改善的表面性质的用于硬茁霉多糖胶囊的组合物，所述组合物包含茁霉多糖、固化体系和表面活性剂，本发明还提供了用于制造胶囊的所述成膜组合物的水溶液。

利用这些优选的水溶液，可以通过常规浸渍成形工艺生产具有良好填充性能的硬茁霉多糖胶囊，就像硬明胶胶囊一样。

未改进的茁霉多糖胶囊膜的另一个缺点是用手接触时的附着性或粘附性。当把胶囊握在手中30秒或更长时间时，茁霉多糖的迅速再湿性导致了可感知的粘附性。

未改进的茁霉多糖还存在另一个缺点，吞服胶囊膜时，该膜可能附着于舌头、palet(口腔上部)、喉咙或食管，在这方面不如传统的明胶膜胶囊。

传统的硬明胶胶囊的主要优点是患者合作性，这已被一些市场调研所证实，这些研究将“易于吞服”作为患者偏爱胶囊口服剂型的重要因素。

为了克服未改进的茁霉多糖胶囊膜存在的缺点，已令人惊讶地发现，茁霉多糖胶囊膜中的表面活性剂成分可提供对于触摸或吞服胶囊的可接受的暂时的疏水表面。

而且，表面活性剂可以作为粉末或油而涂布在外部，其量为75-500ppm，更优选0.5-100ppm，最优选0.5-5ppm。

组合物中的茁霉多糖是制备硬胶囊的基本材料。在包含表面活性剂的水溶液中，茁霉多糖的浓度优选为10-40％。

与表面活性剂一起使用的胶凝剂优选为kappa-角叉菜胶和/或结冷胶，其在溶液中的浓度为0.05-3％。

组合物中的表面活性剂旨在改善胶囊的表面滑动性能，从而改善胶囊在填充设备上的填充性能。表面活性剂可以是阳离子性的、阴离子性的、非离子性的或两性的，并且优选选自药物和食品质量的物质，例如月桂基硫酸钠(SLS)、磺基琥珀酸二辛基钠(DSS)、苯扎氯铵、苯索氯铵、溴棕三甲铵(溴化十四烷基三甲铵)、脂肪酸糖酯、甘油单油酸酯、聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙烯醇、二甲基聚氧硅烷、去水山梨糖醇酯或卵磷脂。其量基于茁霉多糖优选为0.01％-3％。

已发现，当粉末制剂包含于各种常规容器(例如明胶胶囊或泡)中并保存时，或者当粉末制剂被装入给药装置中时，粉末与容器发生接触，以使药物的细颗粒被吸附和附着于容器表面。当将药物给药至气道中时，吸附且附着于容器内表面的细颗粒会保留在容器中。配制人员担心无法总能重复实现将粉末从容器和吸入器中排空。在本发明的一种优选实施方式中，提供了用于气管支气管给药的制剂，所述制剂包括例如容纳于由至少茁霉多糖和固化体系组成的容器(例如胶囊)中的用于气管支气管给药的粉末制剂或液体鼻内制剂。另外，为了减少容器壁滞留的被容纳化合物粉末，容器壁上的静电荷应当不高。

在本发明的另一种优选实施方式中，提供了溶于冷水的制剂，所述制剂包括容纳于由至少茁霉多糖和固化体系组成的容器(例如胶囊)中的溶于冷水的液体、半固体或固体制剂。该制剂可选自肥料、种子、食品添加剂和/或配料，例如泡打粉、调味剂、洗涤粉、即时饮品、饮料、香料等。

本发明的另一种实施方式提供了在液体中(优选在含水介质中)溶解而不留残余物的制剂，所述制剂包括容纳于由至少茁霉多糖和固化体系组成的容器(例如胶囊)中的溶解而不留残余物的液体、半固体或固体制剂。该制剂可选自在应用前在水中重新组成的局部微乳液、洗涤粉、饮用水的消毒剂。

本发明的组合物可被用于包装例如种子、微芯片、染料、涂料等。

在本发明的另一种优选实施方式中，提供了用于口腔给药的制剂，该制剂包括容纳于由至少茁霉多糖和固化体系组成的容器(例如胶囊)中的包含至少一种不良味道的化合物的液体、半固体或固体制剂。已发现，本发明的容器提供了掩味性。

以下的非限制性的实施例和实验表明了茁霉多糖胶囊的制备及其性质。此外，这些实施例说明了硬胶囊制备、表面滑动性的改善和胶囊填充的改善。

实施例1：

将1.0kg的茁霉多糖(PI-20，日本药物赋形剂等级)粉末与10g的kappa-角叉菜胶混合。在搅拌下，向4.0kg的室温去离子水中添加20g的乙酸钾(在溶液中为0.2wt％)，然后添加上述混合物(在溶液中茁霉多糖为20％，角叉菜胶为0.2％)。为了避免形成团块(会使溶解时间很长)，添加粉末和搅拌速度应当很高。在搅拌下将溶液加热至70℃，以使角叉菜胶和茁霉多糖完全溶解。可以在70℃下直接溶解这些组分，但是这会大大提高茁霉多糖结块的倾向。

将如此制备的茁霉多糖溶液在缓慢搅拌下脱泡，然后将其倒入常规硬明胶胶囊制造设备的试验机器的浸渍盘中。在将浸渍茁霉多糖溶液保持在60℃的同时，根据常规工艺制造具有与常规硬明胶胶囊相同的尺寸规格的0号的天然透明的硬茁霉多糖胶囊。

实施例2：

将1.0kg的茁霉多糖(PI-20)粉末与6g的结冷胶混合。在搅拌下向4.0kg的室温去离子水中添加20g的乙酸钾(在溶液中为0.4wt％)和2g的乙二胺四乙酸二钠盐(在溶液中为0.04％)，然后添加上述混合物(在溶液中茁霉多糖为20％，结冷胶为0.12％)。在搅拌下将溶液加热至75℃，以使结冷胶和茁霉多糖完全溶解。

将如此制备的茁霉多糖溶液在缓慢搅拌下脱泡，然后将其倒入常规硬明胶胶囊制造设备的试验机器的浸渍盘中。在将浸渍茁霉多糖溶液保持在60℃的同时，根据常规工艺制造具有与常规硬明胶胶囊相同的尺寸规格的0号的天然透明的硬茁霉多糖胶囊。

分解测试结果：

表1：分解测试结果(根据USP XXIII 1995-<701>分解)

胶囊	实施例1	实施例2
			胶囊成空时间	3.0分钟	2.0分钟
总分解时间	10.0分钟	11.8分钟

以醋氨酚填充的胶囊在37℃的去离子水中的溶解测试结果(USPXXIII溶解)示于图1。

实施例3：茁霉多糖膜滑动改善

在搅拌下，将0.05g的SLS(500ppm/茁霉多糖)、1g的kappa-角叉菜胶(0.2％)、1.25g的乙酸钾(0.25％)和100g的茁霉多糖(20％)分散在400g的室温软化水中。在搅拌下将混合物加热至70℃以使其完全溶解，然后减慢搅拌以脱泡。然后将溶液倒在4mm厚的玻璃板上，以在环境条件下干燥之后形成约100μm厚的茁霉多糖膜。

通过明胶制造者常用的斜板测试法来评价茁霉多糖膜的滑动性能。该方法测定引起涂布膜的玻璃板相对另一个面对面地涂布膜的玻璃板滑动时的该玻璃板最小倾斜角度。因此，滑动角越小，则膜的滑动性能越好。以表2所列的表面活性剂含量重复此实施例。

表2示出了不同表面活性剂及其含量条件下的滑动性能。

表2：茁霉多糖的滑动性能(°)

表面活性剂	无	500ppm	1000ppm	5000ppm
					SLS	29	9	5	6
水解去油卵磷脂		9	9	7
					聚山梨醇酯20		12	12
聚山梨醇酯80		10	9
					去水山梨糖醇月桂酸酯		10	8
去水山梨糖醇油酸酯		9	7

实施例4：茁霉多糖胶囊的制造及其性能

在搅拌下，将20g的水解去油卵磷脂(500ppm/茁霉多糖)、363g的kappa-角叉菜胶(0.2％)和40kg的茁霉多糖(222％)分散在142升的室温软化水中。在搅拌下将混合物加热至70℃以使其完全溶解。然后在该溶液中添加预先溶解在少许水中的455g的乙酸钾。向该溶液中添加通过大剪切作用由800g的TiO₂、3升的热水和3升的如上制备的茁霉多糖溶液形成的浆液，从而制得白色不透明胶囊。脱泡之后，将溶液最终稳定在60℃。

重复相同的第二次制备过程。将两次得到的制品进料到常规的硬明胶胶囊制造机中，从而以与制造硬明胶胶囊类似的方式制得白色不透明硬茁霉多糖胶囊。

作为对比，以上述同样的方法制造在配方中不含表面活性剂的透明的茁霉多糖硬胶囊。

添加表面活性剂所引起的硬茁霉多糖胶囊的改善可由表3所列的数据看出，这也通过填充设备KGF400上进行的填充实验所证实。

表3

胶囊	预封闭的胶囊的开启力	闭合力
			实施例2的胶囊	12g	6.0N
对比胶囊	36g	7.6N

硬胶囊优选包含85wt％-90wt％的茁霉多糖，1.0wt％-1.5wt％的氯化钾，0.1wt％-0.4wt％的角叉菜胶，0.1wt％-0.2wt％的一种或多种表面活性剂和10wt％-15wt％的水。

硬胶囊特别优选包含86.3wt％的茁霉多糖，1.32wt％的氯化钾，0.27wt％的角叉菜胶，0.15wt％的表面活性剂和12wt％的水，并且所述表面活性剂选自糖酯和/或去水山梨糖醇单月桂酸酯。

已令人惊讶地发现，根据优选的组合物的硬胶囊具有改善的分解性质。

使用γ闪烁扫描法测定由茁霉多糖制成的两片拼合式胶囊的食道穿流和体内分解时间。

根据优选组合物的茁霉多糖胶囊是通过常规的浸渍成形工艺制造的。用包含¹¹¹In标记的Amberlite^IRP-69树脂的安慰剂来填充胶囊。对于一组八位禁食的健康志愿者，使用γ闪烁扫描法来监测胶囊的食道穿流和体内分解性质。

胶囊组合物

基本聚合物：           茁霉多糖(86.26％w/w)

固化剂：               角叉菜胶(0.27％w/w)

促凝剂：               KCl(1.33％w/w)

表面活性剂：           SE/SML(0.15％w/w)

胶囊(2号)采用常规的浸渍工艺制造

胶囊填充材料

乳糖                 148.3mg

微晶纤维素           45.2mg

硬脂酸镁             1.5mg

                     195.0mg

用常规的标记法通过将¹¹¹In标记的Amberlite IRP-69树脂混入填充材料对胶囊制剂进行放射性标记。

研究设计

对一组8个对象进行单剂量实验，以评价茁霉多糖和明胶胶囊的肠内性能。用连续闪烁扫描图像来评估食道穿流和胶囊分解性质。对该组8个对象进行禁食配量。

将所得的茁霉多糖结果与先前得到的1号明胶胶囊的值进行比较。

闪烁扫描图像表明，胶囊的食道穿流时间范围为1.3-10.8秒，平均值为5秒。胶囊的初始分解在胃中迅速发生，平均在服药后9分钟内(范围从x至y)。随后，胶囊完全分解平均发生在服药后的34分钟时，除了一个志愿者依然发生在胃中。

禁食状态下的茁霉多糖胶囊的食道穿流和体内分解性能与明胶胶囊的预先获取值具有可比性。因此，当需要非明胶胶囊时，基于茁霉多糖的二片拼合式胶囊可以作为明胶胶囊的可替代选择。

Claims (14)

1.用于气管支气管给药的制剂，包括容纳于由至少茁霉多糖和固化体系组成的容器中的用于气管支气管给药的粉末制剂或液体制剂。

2.在冷水中溶解的制剂，包括容纳于由至少茁霉多糖和固化体系组成的容器中的在冷水中溶解的液体、半固体或固体制剂。

3.在优选含水介质的液体中溶解而不留残余物的制剂，包括容纳于由至少茁霉多糖和固化体系组成的例如胶囊的容器中的溶解而不留残余物的液体、半固体或固体制剂。

4.用于口服给药的制剂，包括容纳于由至少茁霉多糖和固化体系组成的容器中的包含至少一种不良口味或气味的化合物的液体、半固体或固体制剂。

5.如权利要求2-4中任何一项的制剂，其中所述制剂选自肥料、种子、食品添加剂、食品配料、调味剂、维生素、洗涤粉末、饮用水的消毒剂、局部微乳液。

6.如权利要求1-5中任何一项的制剂，其中容器材料的组合物还包含一种或多种选自螯合剂、增塑剂、着色剂、表面活性剂、调味剂的添加剂。

7.如权利要求1-6中任何一项的制剂，其中所述容器为胶囊。

8.如权利要求7的制剂，其特征在于，所述胶囊为硬胶囊。

9.如权利要求7的制剂，其特征在于，所述胶囊为软胶囊。

9.一种硬胶囊，所述硬胶囊包含85wt％-90wt％的茁霉多糖，1.0wt％-1.5wt％的氯化钾，0.1wt％-0.4wt％的角叉菜胶，0.1wt％-0.2wt％的一种或多种表面活性剂和10wt％-15wt％的水。

10.如权利要求9的硬胶囊，包含86.3wt％的茁霉多糖，1.32wt％的氯化钾，0.27wt％的角叉菜胶，0.15wt％的表面活性剂和12wt％的水。

11.如权利要求9或10的硬胶囊，其中所述表面活性剂选自糖酯和/或去水山梨糖醇单月桂酸酯。

12.如权利要求9-11中任何一项的硬胶囊，还包含0wt％-10wt％的着色剂。

13.如权利要求9-12中任何一项的硬胶囊，其特征在于，体内溶解时间在5分钟与37分钟之间。

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