CN106806357A - 一种盐酸溴己新口溶膜及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸溴己新口溶膜及其制备方法。本发明的盐酸溴己新口溶膜由以下重量份数的组分制成：盐酸溴己新5‑10份、成膜剂5‑20份、增塑剂1‑5份、消泡剂1‑2份、矫味剂0.5‑1份、水40‑70份。其制备方法包括以下步骤：(1)将盐酸溴己新溶于水中，并充分搅拌溶解；(2)将增塑剂、矫味剂依次加于水中，搅拌均匀，完全溶解；(3)将成膜剂、消泡剂缓慢加入(2)所得溶液中慢速搅拌，混合均匀，将所得混合溶液加热至35‑38℃，静置至完全脱泡，即得到胶液；(4)采用流延法制备薄膜，待膜完全干燥后轻轻地将膜撕下，按规格剪裁、包装即得。本发明的盐酸溴己新口溶膜释放药物迅速、口味宜人、携带方便、无需水服，适用于儿童老年患者服用、成本低。

Description

一种盐酸溴己新口溶膜及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸溴己新口溶膜及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

盐酸溴己新主要用于慢性支气管炎、哮喘等引起的粘痰不易咳出的患者。它可直接作用于支气管腺体，促使粘液分泌细胞的溶酶体释出，使痰中的粘的糖纤维分化裂解；还可抑制粘液腺和杯状细胞中酸性糖蛋白的合成，使之分泌粘滞性较低的小分子糖蛋白，从而使痰液的粘稠度降低，易于咳出。此外，盐酸溴己新还可刺激胃粘膜反射性地引起呼吸道腺体分泌增加，使痰液稀释。支气管炎、哮喘、肺气肿等粘痰不易咳出。在临床上，盐酸溴己新用于急性及慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、肺气肿，尤适用于白色粘痰咳出困难者及因痰液广泛阻塞小支气管引起的危重急症等。

盐酸溴己新为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，无味。在甲酸中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇和水中极微溶解。本品的熔点为约239℃，熔融时同时分解。盐酸溴己新对胃肠道黏膜有刺激性，胃炎或胃溃疡患者慎用。

儿童用药缺乏是全球共同面临的问题。儿童生理有特殊性，虽然其器官与成人一一对应，但生长发育尚未完成。婴幼儿吞咽功能发育不完善，就难以服用片剂，需开发滴剂、喷剂、颗粒剂等合适的剂型，这就要求对给药方式进行二次开发。研发生产适合儿童使用的药物，共同关注儿童用药，确保儿童用药安全具有现实的紧迫性和必要性。盐酸溴己新作为治疗气管炎、哮喘等引起的粘痰不易咳出的常用药，具有口服方便，价格适中等优点，被广大医生和患者所接受，尤其是在中等城市和广大农村。研发生产疗效确切、安全性高、经济效益好的小儿用盐酸溴己新口溶膜剂，填补儿童祛痰药品市场空白，满足市场需求，必将获得良好的社会效益和经济效益。

国内外有关口溶膜制剂的相关研究内容丰富。儿童用药有依从性差、不愿吞咽、剂量调节困难等缺点，Novartis公司曾在美国、加拿大、英国等国上市了一系列的口溶膜剂产品，用于儿童感冒和咳嗽的预防及治疗，其中氢溴酸右美沙芬(dextromethorphan hydrobromide)口溶膜用于暂时缓解因轻微的咽喉和支气管过敏及感冒引起的咳嗽。该剂型无需用水送服，给药方便；放入口中即黏附于给药部位不易吐出，防止儿童吐药；溶化迅速，可快速发挥药效；易精确分切为所需的剂量；采用单剂量包装，小儿不易找到剥口，可预防儿童误用，是一种非常适合儿童用药的新型制剂，有较好的应用前景。

专利文献CN103784426B公开了一种阿立哌唑口溶膜剂及其制备方法，所述阿立哌唑口溶膜剂，含有环糊精包裹的阿立哌唑，其中：所述的环糊精为羟丙基-β-环糊精或葡糖基-β-环糊精中的一种以上，环糊精与阿立哌唑的重量比为1∶1～3∶1。该专利文献所述的膜状制剂的有益效果是：制得的膜均匀、光洁；服用简单，不需饮水即可服用；溶出迅速、完全；并且吸收速度快，生物利用度高，疗效好；生产工艺简单，生产成本低，产品附加值高。阿立哌唑膜剂溶出迅速、稳定性好、生物利用度高，具有优良的生物有效性；顺应性好，受患者欢迎；成形性好，给药后可直接黏附于给药部位，无法吐出，可避免精神病吐药、藏药；在生产过程中几无粉尘飞扬，可能解决劳动保护和环境污染问题。

专利文献CN105030735A公开了一种刺激性口味被遮蔽、外观良好的盐酸美金刚口溶膜制剂。一种盐酸美金刚口溶膜剂，包含如下占膜剂重量百分比的各组分：a)盐酸美金刚30％～50％，优选30％-40％；b)高分子成膜材料35％～55％；c)矫味剂3.0％～15％；d)增塑剂2％～20％；e)其他辅料0％～5％；所述其它辅料包括色素、芳香剂中的一种或两种。该专利文献的膜剂通过提高原料药含量、选用合适的矫味剂、成膜材料，并控制原料药粒径，得到了一种无刺激性口味、表面光滑、药物含量均匀、崩解速度快、吸收快的薄膜制剂，方便服用、提高了患者的依从性。该专利文献还提供一种制备上述膜剂的方法，以及其用于治疗阿尔茨海默症的用途。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸溴己新口溶膜，为吞咽困难的儿童和老人提供了一种新型的、安全的用药途径，使儿童和老人服药更方便。

本发明的另一目的在于提供一种所述盐酸溴己新口溶膜的制备方法，成本低，生产工艺简单，重复性较好，可以大规模自动化生产，携带方便。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种盐酸溴己新口溶膜，由以下重量份数的组分制成：盐酸溴己新5-10份、成膜剂5-20份、增塑剂1-5份、消泡剂1-2份、矫味剂0.05-0.1份、水40-70份。

其中，所述成膜剂为粘度值为4000-100000cps的羟丙基甲基纤维素。

其中，所述增塑剂为丙三醇或聚乙二醇，其中聚乙二醇优选为PEG1000、PEG600或PEG1500。

其中，所述消泡剂为丙三醇、GPE10、GPE20、GPE50、吐温20、吐温60或吐温80。

其中，所述矫味剂为橙皮糖浆、樱桃糖浆、阿司帕坦、苹果香精、桔子香精或香蕉香精。

其中，所述盐酸溴己新与成膜剂的质量比为1∶1-2。

其中，所述增塑剂与水的质量比为1∶25-45。

一种所述盐酸溴己新口溶膜的制备方法，包括以下步骤：

(1)将盐酸溴己新溶于水中，并充分搅拌溶解；

(2)将增塑剂、矫味剂依次加于水中，搅拌均匀，完全溶解；

(3)将成膜剂、消泡剂缓慢加入步骤(2)所得溶液中慢速搅拌，混合均匀，将所得混合溶液加热至35-38℃，静置至完全脱泡，即得到胶液；

(4)采用流延法制备薄膜，待膜完全干燥后轻轻地将膜撕下，按规格剪裁、包装即得。

其中，所述盐酸溴己新与成膜剂分别粉碎至80-100目。

所述步骤(3)中的搅拌速度为50-80rpm。

在本发明中采用流延法涂膜，将胶液均匀的涂抹在玻璃板上，胶液在涂布时方向一致，用压舌板将其刮平整，静置干燥；或者采用自动烘干涂膜机进行流延法涂膜和干燥，型号为TD-5000M。

在本发明中，膜的厚度为1-2mm，剪裁规格为20mm×30mm/片。

本发明的优点在于：

本发明的盐酸溴己新口溶膜不需饮水即可服用，给药后可直接黏附于给药部位；溶出迅速，稳定性好，并且吸收速度快，生物利用度高，疗效好，能够减弱药物对胃肠道的刺激性，适合儿童和吞咽困难的老年患者，提高患者依从性。

本发明的盐酸溴己新口溶膜生产工艺简单，以往口溶膜生产制备溶胶液过程中，即便缓慢搅拌，体系也会产生大量气泡，一般采用真空条件下离心或静止脱泡。但是由于溶胶液粘度大，对离心设备要求很高；静止时间有时长达24小时，这对药品生产卫生环境提出了较高要求。而采用本发明工艺，加入适量消泡剂，所制备的盐酸溴己新口溶膜均匀，光洁，成形性好；产品成本没有提高，生产成本倒是大大降低，产品附加值高。近年来，口溶膜剂型逐渐受到重视，具有非常广阔的市场前景。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。

以下实施例中所使用的羟丙基甲基纤维素是粘度值为80000cps的羟丙基甲基纤维素。

实施例1

将盐酸溴己新、羟丙基甲基纤维素粉碎至80目，精密称取2.5g盐酸溴己新与3.0g羟丙基甲基纤维素及0.7g丙三醇(增塑剂和消泡剂)，将盐酸溴己新溶于盛有25g水的烧杯中，充分搅拌溶解，加入丙三醇，搅拌均匀使其溶解，缓缓加入羟丙基甲基纤维素和0.03g桔子香精，混合溶液加热至38℃保温，以60rpm的转速充分搅拌溶解形成胶液，使其静置脱泡，然后用压舌板将其刮出均匀的涂抹在玻璃板上，方向始终一致，并用压舌板轻轻地压膜，直到在玻璃板上呈现出均匀的1.5mm厚的膜，将其静置过夜使干燥，待膜完全干燥后轻轻地将膜从玻璃板上撕下，即得到盐酸溴己新口溶膜。按规格剪成每片规格为20mm×30mm的盐酸溴己新口溶膜20片，平均片重为0.02g。按照此工艺制备三批盐酸溴己新口溶膜的溶化时限46.9s、46.8s、46.8s，这三批盐酸溴己新口溶膜之间的溶出效果均能达到标准，证明盐酸溴己新口溶膜处方样品质量稳定，口溶膜已经形成。

对羟丙甲基纤维素的用量、增塑剂的种类以及增塑剂的用量、盐酸溴己新口溶膜进行溶化时限分析，分析条件为：溶液温度37℃±1℃，震荡频率40次/mim，筛孔内径2mm。其他操作条件相同的情况下：羟丙甲基纤维素用量分别为：3.0g、4.0g、5.0g，溶化时限45.3s、64.7s、78s，成膜情况：羟丙甲基纤维素用量分别为3.0g、4.0g时，成膜形态好，均匀，无气泡；羟丙甲基纤维素用量为5.0g时，膜中有气泡，综合考察选择3.0g作为羟丙基甲基纤维素的用量。

增塑剂分别为：丙三醇、PEG1000，溶化时限64.7s、73.9s，成膜情况：增塑剂为丙三醇时，成膜形态好，均匀，无气泡；增塑剂为PEG1000时，有少量气泡。

丙三醇用量分别为：0.2g、0.7g、1.5g，成膜情况：丙三醇用量为0.2g时，无法成膜，无法做溶化时限；丙三醇用量为0.7g时，成膜形态好，均匀，无气泡，溶化时限64.7s；丙三醇用量为1.5g时，有大量气泡，溶化时限85.4s。综合考察选择0.7g作为丙三醇用量。

对盐酸溴己新口溶膜的拉伸性能分析，分析条件为两夹具间距离60m、转速100±10mm/min，从拉伸测定仪显示的数据并计算出10片盐酸溴己新口溶膜的拉伸度平均值为12kg(见表1)，拉伸度值均符合国家药典中的规定。对盐酸溴己新口溶膜光照加速、高温加速稳定性分析，分析条件为：光照度为4500LX、温度为60℃和80℃，分别于第1、4、7、10天，4个时间处取样，观察溶化时限。因水分蒸发，盐酸溴己新口溶膜外观卷曲，坚硬，随着天数延长，溶解时间延长，力学性能下降，故膜剂应在阴凉处避光保存(见表2、3)。

表1实施例1所得盐酸溴己新口溶膜的拉伸度检测记录表

10片的拉伸度值(kg)	拉伸度平均值(kg)
		12、11、11、13、12、13、12、13、12、11	12

表2实施例1所得盐酸溴己新口溶膜光照加速检测结果

表3实施例1所得盐酸溴己新口溶膜高温加速检测结果

实施例2

将盐酸溴己新、羟丙基甲基纤维素粉碎至80目，精密称取2.5g盐酸溴己新，将盐酸溴己新溶于盛有25g水的烧杯中，充分搅拌溶解，静置5min左右后，待气泡完全消除后加入增塑剂0.7g丙三醇，搅拌均匀使其溶解，放置于35℃水浴中加热保温，缓缓加入4.0g羟丙基甲基纤维素和1.0g消泡剂吐温20，以及0.03g桔子香精，以60rpm的转速充分搅拌溶解形成胶液，用保鲜膜封闭瓶口静置过夜，将得到的胶液用压舌板刮出均匀的涂抹在玻璃板上，方向始终一致，并用压舌板轻轻地压膜，直到在玻璃板上呈现出均匀的1.5mm厚的膜，将其静置过夜使干燥，待膜完全干燥后轻轻地将膜从玻璃板上撕下，即得到盐酸溴己新口溶膜。膜表面光滑，有韧性，脱膜方便，有少量气泡。按规格剪成每片规格为20mm×30mm的盐酸溴己新口溶膜20片。

对比例1

将盐酸溴己新、羟丙基甲基纤维素粉碎至80目，精密称取2.5g盐酸溴己新，将盐酸溴己新溶于盛有25g水的烧杯中，充分搅拌溶解，静置5min左右后，待气泡完全消除后加入增塑剂0.7g丙三醇，搅拌均匀使其溶解，放置于70℃水浴中加热，缓缓加入5.0g羟丙基甲基纤维素、0.03g香蕉香精，以70rpm的转速充分搅拌溶解形成胶液，用保鲜膜封闭瓶口静置过夜，将得到的胶液用压舌板刮出均匀的涂抹在玻璃板上，方向始终一致，并用压舌板轻轻地压膜，直到在玻璃板上呈现出均匀的1.5mm厚的膜，将其静置过夜使干燥，待膜完全干燥后轻轻地将膜从玻璃板上撕下，即得到盐酸溴己新口溶膜。膜表面光滑，韧性好，有质感，方便脱膜，但气泡较多。按规格剪成每片规格为20mm×30mm的盐酸溴己新口溶膜20片。

对比例2

将盐酸溴己新、羟丙基甲基纤维素粉碎至80目，精密称取2.5g盐酸溴己新，将盐酸溴己新溶于盛有25g水的烧杯中，充分搅拌溶解，静置5min左右后，待气泡完全消除后加入增塑剂1.5g丙三醇，搅拌均匀使其溶解，放置于70℃水浴中加热，缓缓加入3.0g羟丙基甲基纤维素、0.03g香蕉香精，以60rpm的转速充分搅拌溶解形成胶液，用保鲜膜封闭瓶口静置过夜，将得到的胶液用压舌板刮出均匀的涂抹在玻璃板上，方向始终一致，并用压舌板轻轻地压膜，直到在玻璃板上呈现出均匀的1.5mm厚的膜，置于60℃的电热恒温鼓风干燥箱内干燥1h左右，待膜完全干燥后轻轻地将膜从玻璃板上撕下，初步形成盐酸溴己新口溶膜。膜有韧性，脱膜方便，但烘干时间难控制，容易有局部结块现象。按规格剪成每片规格为20mm×30mm的盐酸溴己新口溶膜20片。

对比例3

将盐酸溴己新、羟丙基甲基纤维素粉碎至80目，精密称取2.5g盐酸溴己新，将盐酸溴己新溶于盛有25g水的烧杯中，充分搅拌溶解，静置5min左右后，待气泡完全消除后加入增塑剂0.2g丙三醇，搅拌均匀使其溶解，放置于30℃水浴中加热，缓缓加入3.0g羟丙基甲基纤维素、0.03g香蕉香精，以50rpm的转速充分搅拌溶解形成胶液，用保鲜膜封闭瓶口静置过夜，将得到的胶液用压舌板刮出均匀的涂抹在玻璃板上，方向始终一致，并用压舌板轻轻地压膜，直到在玻璃板上呈现出均匀的1.5mm厚的膜，将其静置过夜使干燥，待膜完全干燥后轻轻地将膜从玻璃板上撕下，初步形成盐酸溴己新口溶膜。膜表面光滑，韧性一般，有脆声，不易脱膜。按规格剪成每片规格为20mm×30mm的盐酸溴己新口溶膜20片。特别稀，不易干，成膜脆。

实施例3

将盐酸溴己新、羟丙基甲基纤维素粉碎至80目，精密称取2.5g盐酸溴己新，将盐酸溴己新溶于盛有25g水的烧杯中，充分搅拌溶解，静置5min左右后，待气泡完全消除后加入增塑剂0.7gPEG1000，搅拌均匀使其溶解，放置于35℃水浴中加热保温，缓缓加入3.0g羟丙基甲基纤维素、0.7g GPE20、0.03g香蕉香精，以70rpm的转速充分搅拌溶解形成胶液，用保鲜膜封闭瓶口静置过夜，将得到的胶液用压舌板刮出均匀的涂抹在玻璃板上，方向始终一致，并用压舌板轻轻地压膜，直到在玻璃板上呈现出均匀的1.5mm厚的膜，将其静置过夜使干燥，待膜完全干燥后轻轻地将膜从玻璃板上撕下，即得到盐酸溴己新口溶膜。膜表面完整光洁，厚度一致，色泽均匀、气泡较少，较易脱膜。按规格剪成每片规格为20mm×30mm的盐酸溴己新口溶膜20片。

对比例4

将盐酸溴己新、羟丙基甲基纤维素粉碎至80目，精密称取2.5g盐酸溴己新，将盐酸溴己新溶于盛有25g水的烧杯中，充分搅拌溶解，静置5min左右后，待气泡完全消除后加入增塑剂0.7g PEG4000，搅拌均匀使其溶解，放置于30℃水浴中加热，缓缓加入3.0g羟丙基甲基纤维素、0.03g香蕉香精，以70rpm的转速充分搅拌溶解形成胶液，用保鲜膜封闭瓶口静置过夜，将得到的胶液用压舌板刮出均匀的涂抹在玻璃板上，方向始终一致，并用压舌板轻轻地压膜，直到在玻璃板上呈现出均匀的1.5mm厚的膜，将其静置过夜使干燥，待膜完全干燥后轻轻地将膜从玻璃板上撕下，即得到盐酸溴己新口溶膜。膜的性质不稳定，颜色浑浊并成乳白色，质地坚硬，卷曲。按规格剪成每片规格为20mm×30mm的盐酸溴己新口溶膜20片。

Claims (10)

1.一种盐酸溴己新口溶膜，其特征在于，由以下重量份数的组分制成：盐酸溴己新5-10份、成膜剂5-20份、增塑剂1-5份、消泡剂1-2份、矫味剂0.05-0.1份、水40-70份。

2.根据权利要求1所述的盐酸溴己新口溶膜，其特征在于，所述成膜剂为粘度值为4000-100000cps的羟丙基甲基纤维素。

3.根据权利要求1所述的盐酸溴己新口溶膜，其特征在于，所述增塑剂为丙三醇或聚乙二醇。

4.根据权利要求1所述的盐酸溴己新口溶膜，其特征在于，所述消泡剂为丙三醇、GPE10、GPE20、GPE50、吐温20、吐温60或吐温80。

5.根据权利要求1所述的盐酸溴己新口溶膜，其特征在于，所述矫味剂为橙皮糖浆、樱桃糖浆、阿司帕坦、苹果香精、桔子香精或香蕉香精。

6.根据权利要求1所述的盐酸溴己新口溶膜，其特征在于，所述盐酸溴己新与成膜剂的质量比为1:1-2。

7.根据权利要求1所述的盐酸溴己新口溶膜，其特征在于，所述增塑剂与水的质量比为1:25-45。

8.一种权利要求1所述的盐酸溴己新口溶膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将盐酸溴己新溶于水中，并充分搅拌溶解；

(2)将增塑剂、矫味剂依次加于水中，搅拌均匀，完全溶解；

(3)将成膜剂、消泡剂缓慢加入步骤(2)所得溶液中慢速搅拌，混合均匀，将所得混合溶液加热至35-38℃，静置至完全脱泡，即得到胶液；

(4)采用流延法制备薄膜，待膜完全干燥后轻轻地将膜撕下，按规格剪裁、包装即得。

9.根据权利要求8所述的盐酸溴己新口溶膜的制备方法，其特征在于，所述盐酸溴己新与成膜剂分别粉碎至80-100目。

10.根据权利要求8所述的盐酸溴己新口溶膜的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的搅拌速度为50-80rpm。