KR101161430B1

KR101161430B1 - 분자량에 기초하여 선택되는 1 종 이상의 어류 젤라틴을 포함하는 속성 분산형 투약 제형의 제조 방법

Info

Publication number: KR101161430B1
Application number: KR1020077000078A
Authority: KR
Inventors: 데스몬드 이크 텡 웡; 안드레이 얀 브르조조프스키; 레온 폴 그로써
Original assignee: 알.피.쉐러 테크놀러지즈 엘엘씨
Priority date: 2004-06-03
Filing date: 2005-06-03
Publication date: 2012-07-02
Also published as: PL382307A1; CN102172345A; PL218958B1; WO2005120464A1; IS8588A; PL1765299T3; EP1765299A4; EP1765299B1; NO342135B1; NO20066070L; MXPA06013921A; HUP0700043A2; CA2567830A1; EP1765299A1; DK1765299T3; AU2005251773A1; BRPI0511067A; CA2567830C; CN102172345B; BRPI0511067B1

Abstract

본 발명은 담체 및 활성 성분을 포함하고, 여기서 담체는 젤라틴의 분자량 프로필에 기초하여 소정의 1 종 이상의 어류 젤라틴인 약학 조성물과 관련이 있다. 일부 구체예에 있어서, 특히 담체 농도가 총 조성물의 상대적으로 낮은 퍼센트로 포함되는 경우에, 담체는 고분자량 어류 젤라틴만으로 된 것, 또는 고분자량 젤라틴이 우세한 비율로 포함된 표준 분자량 젤라틴과의 혼합물을 포함할 수 있다. 이러한 구체예에 있어서 담체 농도가 총 조성물의 상대적으로 높은 퍼센트로 포함되는 경우에, 담체는 표준 분자량 어류 젤라틴만으로 된 것, 또는 표준 분자량 젤라틴이 우세한 비율로 포함된 혼합물을 포함할 수 있다. 따라서, 조성물은 다양한 젤라틴 농도 요구에 따른 제제의 특성을 최적화하기 위하여 디자인될 수 있다.

Description

분자량에 기초하여 선택되는 1 종 이상의 어류 젤라틴을 포함하는 속성 분산형 투약 제형의 제조 방법 {PROCESS FOR FORMULATING FAST DISPERSING DOSAGE FORMS COMPRISING AT LEAST ONE FISH GELATIN SELECTED ON THE BASIS OF MOLECULAR WEIGHT}

본 발명은 고분자량의 어류 젤라틴 및 표준 분자량의 어류 젤라틴 및 이들의 조합물을 함유하는 속성 분산형 투약 제형, 특히, 동결 건조된 속성 분산형 투약 제형을 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다.

약리학적 활성제의 일반적인 투약 경로는 여러 가지 경구 투약 제형들이다; 여기에는 정제, 환약, 및 캡슐과 같은 친숙한 제형들이 포함된다. 이러한 투약 제형은 일반적으로는 편리하고, 저장 및 운반 시에도 안정하며, 그리고 사용자에게 친숙하다. 그렇다고 하여도, 단점이 없는 것은 아니며, 이러한 단점은 때로는 중요한 문제가 된다. 여하한 상기 경구 투약 제형들은 대부분의 사람들에게 있어서 물과 함께가 아니면 삼키기가 매우 어렵다. 바쁜 일상 속에서, 경구 약제와 물을 함께 휴대하는 것은 매우 불편하거나 번거로운 일이다. 이러한 어려움은 삼키는 데 어려움이 있는 사람들, 가령, 예컨대, 소아 및 중장년층에게 더욱 문제가 된다. 일부 질환, 가령 파킨슨씨병 또는 다른 신경계통 질환 환자에 있어서는, 물과 함께라도 경구 투약 제형을 삼키기 어렵다.

액체 약제로 현탁시키면 추가적인 물이 요구되지 않을 수 있다. 그러나, 이는 번거로울 뿐만 아니라, 휴대가 불편하고 적절한 투약량을 맞추기 어렵다. 따라서, 건조 약제, 예를 들어, 정제, 환약, 또는 캡슐의 휴대 용이성, 정확한 투약량, 및 견고한 제품 형태와 같은 우수한 특성을, 액체 약제의 우수한 특성, 가령 추가적인 물이 필요 없고 삼키는 데 무리가 없다는 특성과 접목시키려는 노력이 계속 되어왔다.

또한, 경구 투약 제형을 그대로 삼키는 것은 투약 제형의 위장내 용해 및 약품의 흡수와 관련된 변수의 복잡한 시스템과 관련이 있다.

따라서, 경구용 약제 및 활성 성분의 이른바 "선-위장 흡수 (pre-gastric absorption)"는 주목 할만 하다. 선-위장 흡수는 위장 앞 부분 소화관 부위에서의 활성 성분 흡수를 말한다. 따라서 선-위장 흡수에는 협측 (buccal), 설하 (sublingual), 구인두 (oropharyngeal) 및 식도 (esophageal) 흡수가 포함된다. 약제는 이러한 선-위장 흡수 경로를 통해 체순환계로 바로 흡수되므로, 간장에서의 1차 통과 대사를 피할 수 있다. 따라서, 이러한 경로로 흡수되는 제제의 생체이용률도 증가될 것이다. 이것이 의미하는 바는, 목적한 이로운 효과를 나타내는 중인 한 이러한 제제의 투약량을 줄일 수 있고, 이러한 투약량의 감소에 따라 원하지 않는 부작용도 감소시키는 결과를 얻을 수 있다는 것이다. Dugger의 미국 특허 제 6,110,486호에 제시된, 최근의 연구에서는 특히, 정제, 환약, 또는 캡슐 형태의 약품에 있어서는 불가능하며 종종 저평가되는 경구 투약 경로인 볼점막 (buccal mucosa)을 통한 흡수를 보여 준다.

이러한 노력의 한 가지로 입 안에서 빠르게 분해되는 경구용 고형 약학 투약 제형의 발전이 있어왔다. 이러한 물질은 보통 속성 분산형 투약 제형으로 불린다. 이의 일례가 Ecanow의 미국 특허 제 5,079,018호 나타나 있는데, 수용성이고, 수화될 수 있는 겔 또는 포말을 형성하는, 물에 수화되어 있는 물질의 다공성 골격 구조를 함유하는 속성 분산형 투약 제형을 개시하고 있다. 겔 또는 포말을 형성하는 물질은 수화 상태에서 경화제에 의하여 경화되고 약 0℃ 이하의 온도에서 액체 유기 용매에 의하여 탈수되어 수화 액체를 대신하는 공간을 남긴다. 입 안에서 빠르게 분해되는 경구용 고형 약학 투약 제형 및 그 제조 방법은 GB A-1548022 및 GB-A-2111423에 제시되어 있다. 상기 제시된 고형 투약 제형은 약학적 활성 물질을 운반하는 개방형 매트릭스 망구조를 포함하고 있으며, 개방형 매트릭스는 약학적 활성 물질에 대하여 불활성인 수용성 또는 수-분산성 담체 물질을 포함한다. 고형 투약 제형은 약학적 활성 물질 및 담체 물질을 포함한 용액 또는 현탁액에서 용매를 승화 또는 제거하여 제조된다. 용매의 승화 또는 제거는 바람직하게는 동결 건조, 또는 동결 진공 건조로 수행한다. 일반적인 방법은 약품 용액 또는 현탁액을 자유로운 형태의 발포제 (blisters)에 투약하고 이어서 용액 또는 현탁액을 급속 냉동시킨 후 동결 건조시키는 것이다. 동결 건조는 얼음을 제거하여 다공성 정제가 되게 하는데, 상기 정제는 혀 위에서, 몇 초 내로 분산된다. 그러므로 약품은 타액과 함께 삼키면 된다. 입 안에서 빠르게 분해되는 경구용 고형 약학 제형의 다른 제조 방법들이 미국 특허 제 5,039,540호; 제 5,120,549호; 및 제 5,330,763호, 또한 PCT/JP93/01631 및 PCT/US93/12566에 개시되어 있다. 이 기술과 관련된 다른 특허로는 미국 특허 제 4,760,093호; 제 4,760,094호; 및 제 4,767,789호가 있다.

선행 기술에서 보여주는 것과 같이, 전형적인 매트리스 형성 제제는 젤라틴이다. 보통, 젤라틴은 패키징 (packaging)으로부터 제거하는 과정에서 투약 제형이 깨지는 것을 방지하도록 충분한 강도를 얻기 위하여 사용되지만, 일단 입 안으로 들어가면, 젤라틴은 투약 제형의 즉각적인 분산을 가능하게 해 준다. 이러한 제제에 일반적으로 사용되는 젤라틴은, 포유류의 콜라겐 조직, 가령 피부, 건 (tentons), 인대 및 뼈의 부분적인 가수분해를 통해 얻어진 단백질로 정의된다. 젤라틴은 어류로부터 유래한 것일 수도 있다. 젤라틴 원재료를 비교하자면, 포유류 젤라틴 가공과정에 필요한 가열 단계는 가공 시간 및 비용을 증가시킴으로써, 어류 젤라틴에 비하여, 전체 공정의 비용을 증가시키게 된다. 게다가, 다양한 문화적 및 종교적 요인들과 함께 소 및 돼지 가공물의 건강상 위험에 대한 인식 때문에, 어류 젤라틴이 포유류 젤라틴에 비하여 수요자에게 더욱 매력적일 수 있다.

특히 약학 제제에 있어서, 포유류 유래 젤라틴의 사용의 유용한 대체 방법은 어류 젤라틴, 구체적으로는 겔화되지 않은 (non-gelling) 어류 젤라틴을 사용하는 것이다. 겔화되지 않은 어류 젤라틴은 바람직하게는 한류성 어류로부터 얻으며 졸-겔 전이 온도,즉, 어떤 젤라틴 수용액이 액체 상태와 겔 상태 사이의 전이가 일어나는 온도를 갖는데, 이 온도는 대부분의 포유류 유래 젤라틴의 경우보다 낮다. 동물 또는 어류의 음식물 대사가 일어나는 온도와 피부 및 그로부터 추출한 젤라틴의 특성 사이에는 관련이 있는 것으로 보인다.

Murray의 미국 특허 제 6,709,669호 ('669호)에서는, 경구 및 국소 투약 제형용으로 만들어지는, 어류 젤라틴에 기초한 담체 및 활성 성분의 사용뿐만 아니라 동결 진공 건조, 또는 동결 건조, 및 활성 성분과 어류 젤라틴을 조합하여 패키징하는 방법을 보여 준다. '669호 특허에 개시된 바람직한 일구체예에 있어서, 그 발명의 조성물은 활성 성분의 망구조 및 어류 젤라틴 (예컨대, 겔화되지 않은 어류 젤라틴)을 포함하는 수용성 또는 수-분산성 담체를 포함하는 고형 속성 분산형 투약 제형이며, 상기 망구조는 활성 성분을 포함하는 고형 상태의 조성물 및 용매 중에서의 담체 용액 또는 분산액으로부터 용매를 승화시켜 제조되었다.

그러나, 상기 '669호 발명의 투약 제형에서는 판매자 (Croda Colloids, Ltd.; Cheshire, England)가 정해 놓은 분자량 프로필 (profile)을 갖는 시판용 등급의 어류 젤라틴이 사용되었다. 하지만, 젤라틴은 자연적 발생적인 것이고, 비균질적인 실체를 가지며, 화학적으로 큰 변화가 가능하므로, 물리적 특성에 있어서 상당한 변화를 보인다. 비제한적인 예시로서, 임의의 등급의 어류 젤라틴을 임의의 농도로 함유하는 제제를 사용한 실험에서는, 바람직한 물리적 강도 및 표면 형상을 갖는 가공물을 제조하는 것이 불가능함을 보여준 바 있다. 따라서, 어류 젤라틴 가공품, 특히 속성 분산형 투약 제형의 산업적으로 생산 방법을 위한 수단들이 젤라틴의 1 가지 이상의 화학적 특성의 정량적 측정에 힘입어 계속 연구되어 왔다. 이론상으로, 이러한 측정가능한 인자들은 산업적으로 유효한 고도의 재현성으로 실현가망 있고 실험적인 생산 프로토콜의 설계 능력을 향상시켜 주었다.

발명의 요약

속성 분산형 투약 제형의 제조에 있어서 포유류 젤라틴의 사용과 관련된 많은 문제들은 어류 젤라틴, 특히 겔화되지 않은 또는 이른바 "한류성" 어류 젤라틴을 사용하면 극복할 수 있다는 것은 주지의 사실이다.

이의 가장 일반적인 구성에 있어서, 본 발명은 기존 기술에 앞서는 다양한 새로운 특성을 가지며 기존 투약 제형의 많은 단점을 새롭고 독창적인 방식으로 극복하였다.

가장 단순한 구성의 일례로서, 본 발명은 담체 및 활성 성분 (예컨대, 약품, 화합물 등)을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공하며, 여기서 담체는 적어도 부분적으로는 분자량에 기초하여 선택되는 1 종 이상의 어류 젤라틴이고, 조성물은 유체 (예컨대, 타액, 체성분 유체, 물 등)와 접촉시 활성 성분을 빠른 속도로 방출하는 속성 분산형 투약 제형의 형태이다.

다양한 구체예에 있어서, 적어도 부분적으로는 분자량에 기초하여 선택되는 다른 어류 젤라틴은 조성물의 효능을 최적화하기 위하여 선택되는 것이다. 제제의 개선된 범위에 걸친 다양한 속성 분산형 투약 제형의 조성물 효능을 개선하기 위하여 분자량 프로필이 다른 2 종 이상의 어류 젤라틴의 바람직한 조합물을 제시하였다.

즉, 다음의 사항이 개시되어 있다: 1 종 이상의 활성 성분 및 고분자량 어류 젤라틴, 표준 분자량 어류 젤라틴, 및 이들의 조합물로 구성된 군에서 선택되며 활성 성분에 대하여 불활성인 1 종 이상의 담체를 포함하는 속성 분산형 투약 제형 내에서 소정의 최종 총 젤라틴 농도를 갖는 약학 조성물의 제조 방법. 상기 방법에는 적어도 부분적으로는 담체의 분자량 프로필에 기초하고 조성물의 소정의 최종 총 젤라틴 농도에 기초하는 1 종 이상의 담체를 선택하는 단계 및 제제를 만들기에 적절한 용매에서 1 종 이상의 활성 성분 및 1 종 이상의 담체로 된 혼합물을 제조하는 단계가 포함된다. 상기 제제는 약 48 시간 동안에는 매우 일정한 점성도를 나타낼 수 있다.

제제는 개별 단위들로 나누어 분주된다; 개별 단위들을 고형화 (solidified)하고; 용매를 고형의 개별 단위들로부터 제거하여 1 종 이상의 활성 성분 및 1 종 이상의 담체의 망구조를 형성시킨다. 상기의 공정을 통하여 최종 제제의 2% 내지 7% w/w 사이로 소정의 최종 총 젤라틴 농도를 얻을 수 있다. 어류 젤라틴은 겔화되지 않은 어류 젤라틴일 수 있으며 가수분해되지 않은 (non-hydrolyzed) 어류 젤라틴일 수 있고, 일부 구체예에 있어서 용매는 물이다. 용매는 동결 건조, 강제식 공기 건조 (forced-air drying), 또는 2차 용매 제거 공정; 당업자에게 공지인 다른 방법으로 제거할 수 있다.

일부 구체예에 있어서, 1 종 이상의 어류 젤라틴 담체는 분자량이 30,000 돌턴 초과하는 고분자량 젤라틴을, 젤라틴 분자량 분포의 50% 이상, 바람직하게는 60% 이상, 가장 바람직하게는 70% 이상의 비율로 더 포함하는 제1 젤라틴을 더 포함한다. 다른 일구체예에 있어서, 1 종 이상의 어류 젤라틴 담체는 분자량이 30,000 돌턴 미만인 표준 분자량 젤라틴을, 젤라틴 분자량 분포의 50% 이상, 바람직하게는 60% 이상, 가장 바람직하게는 70% 이상의 비율로 더 포함하는 제2 젤라틴을 더 포함한다.

고분자량 젤라틴과 표준 분자량 젤라틴과의 조합물로서, 고분자량 젤라틴을 50%를 초과하는 양으로 함유하는 조합물; 고분자량 젤라틴과 표준 분자량 젤라틴과의 조합물로서, 표준 분자량 젤라틴을 50%를 초과하는 양으로 함유하는 조합물을 비롯한 다양한 조합물이 개시되어 있다. 고분자량 젤라틴 대 표준 분자량 젤라틴의 비 (HMW:SMW)가 실질적으로 1:1 내지 1:9의 범위에 있는 조합물들이 제조될 수 있다. 또한 고형의, 경구용, 속성 분해형 (disintegrating) 투약 제형에는 착색제, 풍미제, 부형제, 및 다양한 치료제가 포함될 수 있다.

일부 구체예에 있어서, 조성물은 경구 투약용으로 제조되어 구강 내에서 활성 성분을 빠르게 방출하는데, 이는 유체 내에서 1 내지 30 초 내, 바람직하게는 1 내지 20 초 내, 가장 바람직하게는 1 내지 10 초 내에 일어난다.

이하에서는 전술한 방법들로 제조되는 제형들을 소개한다.

단일 등급의 어류 젤라틴, 또는 분자량 프로필이 다른 어류 젤라틴의 조합물을 포함하는 본 발명의 속성 분산형 투약 제형은 관련 기술 분야에서 큰 진보를 이룰수 있게 되었다. 투약 제형의 바람직한 일구체예에서는 전에는 불가능하였지만 바람직하고 목적하는 특성을 나타내는 요소들의 새롭고 독창적인 조합물을 통하여 이를 이루었다.

문맥상 생체 내에서 (in vivo), "속성 분산형 투약 제형"이란 문구는, 투약 제형이 유체와 접촉한 후 1 내지 60 초, 바람직하게는 1 내지 30 초, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 초, 특히 2 내지 8초 내에 분해 또는 분산되는 것을 가리킨다. 유체는 바람직하게는 구강 내에서 발견되는 것, 즉, 타액이다. 일반적인 문맥에서는, 상기 문구는 전술한 모든 본 발명의 투약 제형 및 이와 동등한 여하한 투약 제형을 모두 포괄한다.

본 발명의 실험 프로토콜을 설명하는 데 사용되는 "속성 분산"이란 용어는 고형 투약 제형이 37℃의 물에서 60 초 이하의 시간 내에 분산되는 것을 의미한다. 제형은 일반적으로는 약 5 내지 20 초 내, 더욱 일반적으로는 5 내지 10 초 이하 내에 분해된다.

이하의 프로토콜이 분산 시간의 시험 및 측정에 사용되었다:

적절한 물중탕 온도를 37℃ +/- 0.5℃로 조절한다. 수위가 최소선 (minimum fill line) 위인지 확인한다; 아닐 경우 필요한 만큼 물을 보충한다. 대략 600 ml의 물을 1000 ml 비커에 붓고 비커를 물중탕에 넣는다. 온도 평형이 이루어질 만큼 충분한 시간이 지난 후에, 눈금 온도계를 사용하여 비커 내 물의 온도를 측정하고 기록한다. 목적하는 온도에 도달하였으면, 분산 시험 기구는 사용 준비가 된 것이다.

6 개의 속성 분산형 투약 제형 시료의 패키징을 제거한다. 이러한 단위들 (units)은 시험용 배치 (batch)로부터 무작위적으로 선택되어야 한다. 핀셋을 사용하여, 선택된 제형 중 1 개의 단일 단위를 비커 내 물 표면 위로 평평하게 떨어뜨린다. 스톱워치를 사용하여 제형이 완전히 젖는 데 걸리는 시간을 측정한다. 이것이 초 단위의 분산 시간이다. 선택된 시료 내 모든 속성 분산형 투약 제형에 대하여 이를 반복하되 각 제형이 비커 내 물의, 앞서 분산된 단위의 흔적이 없는, 깨끗한 부분 위에 떨어졌는지가 확인되어야 한다. 선택된 6 개 시료의 각 분산 시간을 기록한다.

바람직한 일구체예에 있어서, 본 발명의 조성물은 활성 성분 및 1 종 이상의 어류 젤라틴을 포함하는 수용성 또는 수-분산성 담체의 고형 망구조를 포함하는 고형의 속성 분산형 투약 제형이다. 따라서, 담체는 활성 성분에 대하여 불활성이다. 망구조는 활성 성분 및 용매 중에서의 담체 용액이 포함된 고체 상태의 조성물로부터 용매를 제거하여 얻는다. 본 발명에 따른 최종 투약 제형은 Murray 외, 미국 특허 제 6,709,669호 및 Gregory 외, 영국 특허 제 1,548,022호에 개시된 방법에 따라 담체로서 어류 젤라틴을 사용하여 제조할 수 있다. 용매는 다양한 방법으로 제거할 수 있는데, 예를 들자면, 승화, 강제식 공기 건조 및 2차 용매 제거 공정들, 가령 본 명세서에 참조되어 있는 미국 특허 제 6,726,928호 ('928호)에 제시된 방법들이 있다.

본 발명의 속성 분산형 투약 제형은 아래와 같은 일반적인 절차에 따라 제조되었다:

제제에 대한 일반적인 설명

물질	목적
어류 젤라틴 (HMW)	매트릭스 형성용
어류 젤라틴 (SMW)	매트릭스 형성용
만니톨	단위의 강도 제공과 외관, 질감 및 맛 개선
수산화나트륨 (NaOH)	pH 조절
정제수	용매 (공정 중에 제거)

고분자량 젤라틴 (HMW)은 분자량 분포의 50% 초과부가 30,000 돌턴을 초과하는 젤라틴으로 정의되는 반면, 표준 분자량 (SMW) 젤라틴은 분자량 분포의 50% 초과부가 30,000 돌턴 미만인 젤라틴으로 정의된다.

본 발명에 있어서, 젤라틴의 분자량 분포는 아래의 일반적 프로토콜에 따라 결정되었다:

젤라틴의 분자량 분포 결정을 위한 크로마토그래피 기법에는 TSK Gelsw (7.5 x 7.5 mm) 가드 (guard) 칼럼 및 2 개의 TSK gel 4000SWXL (300 x 7.8 mm) 주 (main) 칼럼이 일렬로 사용된다. HPLC 유니트는 다음 조건으로 셋업한다: 흐름 속도: 0.5 ml/분; 파장: 220 nm; 주입 부피: 20 ㎕; 칼럼 온도: 25℃; 진행 시간: 70 분; 그리고 유동상 조성물: 71 g 황산나트륨 (Na₂S0₄), 15.6 g 인산이수소나트륨 (NaH₂P0₄?2H₂0), 및 25 g 소듐 도데실설페이트 (C₁₂H₂₅Na0₄S)를 5 l 물에 용해시키고 1 N 수산화나트륨을 사용하여 pH를 5.3으로 맞춘다. 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 산화물 스탠더드 (standards)가 1900 내지 439600 g/mol의 10 MW 구배를 표시하기 위하여 사용되었다.

시료는 90% 유동상 및 10% 에틸렌 글리콜의 혼합물로 표시된 100 ml 부피의 플라스크에 100 mg 젤라틴을 용해시켜 제조하였다. 여하한 표준 HPLC/GPC 소프트웨어 패키지라도 데이터 분석용으로 사용할 수 있다.

제제 및 속성 분산형 투약 제형의 일반적 제조 방법

이하에서, "제제"란 용어는 최종 제형으로 건조시키기 전의 조성물을 가리키는 것인 반면, "속성 분산형 투약 제형"이란 용어는 투약형으로 만들어 건조시킨 최종 가공물을 가리키는 것이다. 이하의 데이터는 각 제제 시료에 대하여 배치 (batch) 크기를 900 g으로 하여 벤치 규모 (bench scale)의 장비와 제조 방법을 사용하여 만든 시료로부터 얻은 것이다. 예비-혼합물 (pre-mix)을 만들기 위하여, 1 l 용기에 젤라틴 및 만니톨을, 총 예상 배치 요구량의 50 중량% 이상의 정제수 분취액 (aliquot)에 가하여 교반시켰다. 예비-혼합물을 물중탕에서 60℃로 가열하고 1 시간 동안 100 rpm으로 교반시켰다. 그 다음에 예비-혼합물을 실험 프로토콜 각각의 분주 온도 (5℃, 10℃, 15℃, 및 23℃; 상세는 이하 참조)로 냉각시켰다. 그 후 예비-혼합물을 정제수와 함께 900 g으로 만들었다. 혼합 공정 내내 100 rpm 속도의 패들 교반기를 사용하였다.

예비-혼합물을 100 rpm으로 최장 48 시간 동안 교반시키고 각 분주 온도 (5℃, 10℃, 15℃, 및 23℃; 상세는 이하 참조)에서 분주하였다. 48 시간의 유지 시간은 산업적인 분주 프로토콜을 그대로 옮기기 위하여 선택된 것이며, 제제의 경우 산업적인 규모의 배치에서 분주를 완성하기 위해서는 유지 기간의 연장이 필요할 수도 있다. 예비-혼합물을 적합한 충전량, 가령 250 mg의 습충전량 (wet fill weight)으로 분주하기 위하여, 미리 제조한 기포 팩 (blister packs)에 반자동 펌프 세트를 사용하여 적량으로 분주하였다 (dosed). 분주한 후에는, 충전된 기포 팩을 액체 질소 냉동 터널에 통과시켰는데 설정 온도는 -50℃ 이하로 하였고 일반적인 체류 시간은 3 분 15 초로 하였다. 모든 냉동 가공물은 분주된 가공물이 동결 건조 전에 저장하는 동안 냉동 상태로 유지되기에 충분한 온도의 냉장 캐비닛 세트에 즉시 넣었다. 그 다음에 냉동 가공물을 저장 (shelf) 온도 0℃ 및 챔버 (chamber) 압력 0.5 mbar로 하여 동결 건조시켰다. 동결 건조된 가공물, 즉, 속성 분산형 투약 제형을 가공물 평가를 마치기 전에 건조 저장 캐비닛에 넣었다.

평가 방법

각 제제를 다른 분주 온도로 유지하면서, 이하의 평가를 하였다:

분주 용이성 (dosability) - 제제에 겔화 (gelling) 조짐이 있는지 확인하였다. 반자동 분주용 펌프를 사용한 분주의 용이 정도는 분주용 튜브가 물리적으로 막힌 증거가 있는지 및 분주된 용액 내 기포가 존재하는지를 시각적으로 평가하였다. 유지 시간 말미에 겔화되어 분주 불능 상태인 제제는 더 이상 시험하지 않았다.

점성도 - 예비-혼합물의 점성도를 48 시간의 유지 기간에 걸쳐서 일정한 간격으로 측정하였다. 점성도는 NV 회전 센서가 구비된 Haake VT550 점성도 측정기로 측정하였다. 점성도는 센서의 온도를 시료의 온도와 같게 하여 500 내지 2500 (1/초) 사이의 전단 속도 (shear rates)에서 기록하였다.

미생물학적 품질 - 적절한 유지 시간에서, 총 생균수 (Total Viable Count; TVC) 계산을 위해 제제 시료를 취하였다. 수치가 1000 cfu/ml (콜로니 형성 단위/ml) 미만이면 합격으로 간주하고, 상기 수준을 넘는 경우에는 불합격으로 간주하였다. TVC는 European Pharmacopoeia (4판)§2.6.12 ["Microbial Examination of Non-Sterile Products (Total Viable Aerobic Count)"]에 명시된 플레이트 계산 방법에 따라 결정하였다. 본 발명의 목적상, 미생물학적 품질은 단지 참조 인자로서 측정하였을 뿐으로, 즉, 실제로 TVC를 통과하지 못하였다고 하여 완전히 불합격한 제제로 간주하지는 않았다. 이는 속성 분산형 투약 제형 내 활성 성분을 사용하지 않고 실험을 수행한 사실에 따른 것으로 결론이 났다. 제제의 pH 변화, 활성 성분의 다양한 특징, 및 다양한 예방제, 가령, 비제한적인 예시로서, 세균 발육 저지제 및 살균제는 최종적으로 완성된 속성 분산형 투약 제형의 미생물학적 품질에 영향을 줄 수 있다.

활성제의 양은 선택되는 특정 약품 및 환자의 필요에 따라 달라질 것이다. 그러나, 활성제는 건조된 투약 제형 조성물 중량에 대비하여 일반적으로 약 0.01% 내지 약 85%의 양, 보통은 약 0.02% 내지 약 60%의 양으로 존재할 수 있다.

속성 분산형 투약 제형은 다음과 같이 평가하였다:

완성된 가공물의 시각적 검사 - 표면의 외양 및 미관상의 표면 흠집, 때때로 "노듈 (nodule)"이라 불리는 것이 포함되며, "표면의 외양"이라는 제목 하에 평가하였고, 단위형 제거에 따라 기포 팩 포켓 내에 존재하는 잔류물의 양을 검사하였다.

분산 시간 - 전술한 프로토콜마다 분산 시간이, 10 초 미만이면 빠른 분산; 20 초 초과면 느린, 또는 허용불가능한 (unacceptable) 분산이라고 표시하였다.

가변성 - 분산 시간의 일관성이 떨어지나, 항상 가용 범위에 있는 것을 의미한다; 즉, 한 시료가 어떤 실험에서는 10 초 미만으로 분산되나, 또 다른 실험에서는 10 내지 20 초 사이에 분산될 수도 있다.

경계 기준 (threshold) 평가를 위하여, 젤라틴 조성물을 고분자량 (HMW)만으로 된 젤라틴 또는 표준 분자량 (SMW)만으로 된 젤라틴 (Norland Products, Inc.)으로 분주하였다. HMW 젤라틴은 30,000 돌턴 초과의 젤라틴이 분자량 분포의 50%를 초과하는 젤라틴으로 정의된다. 반대로, SMW 젤라틴은 30,000 돌턴 미만의 젤라틴이 분자량 분포의 50%를 초과하는 젤라틴이다.

고분자량 및 표준 분자량 제제

배치 번호	HMW 젤라틴 % w/w	SMW 젤라틴 % w/w	만니톨 % w/w	분주 온도 (℃)
1A	3.5	0	2.96	5
1B	3.5	0	2.96	23
2A	5	0	4.23	5
2B	5	0	4.23	23
3A	6.5	0	5.5	5
3B	6.5	0	5.5	23
4A	0	3.5	2.96	5
4B	0	3.5	2.96	23
5A	0	5	4.23	5
5B	0	5	4.23	23
6A	0	6.5	5.5	5
6B	0	6.5	5.5	23

HMW 제제의 평가 결과

배치 번호	젤라틴 농도 %	℃	분주 용이성	점성도	총 생균수	표면 외관	잔류물	분산
3A	6.5	5	겔화	*	*	*	*	*
3B	6.5	23	만족	일정	불합격	우수	없음	느림
2A	5.0	5	겔화	*	*	*	*	*
2B	5.0	23	만족	일정	불합격	우수	없음	느림
1A	3.5	5	겔화	*	*	*	*	*
1B	3.5	23	만족	일정	불합격	허용가능	없음	빠름

* = 시험하지 않음

SMW 제제의 평가 결과 - 분주 온도 5℃ 및 23℃

배치 번호	젤라틴 농도 %	℃	분주 용이성	점성도	총 생균수	표면 외관	잔류물	분산
6A	6.5	5	불만족	가변적	합격	허용가능	거의없음	가변적
6B	6.5	23	만족	일정	불합격	허용가능	거의없음	가변적
5A	5.0	5	불만족	가변적	합격	허용가능	약간	빠름
5B	5.0	23	*	*	*	*	*	*
4A	3.5	5	불만족	가변적	합격	나쁨	약간	가변적
5B	3.5	23	만족	매우느림	불합격	허용가능	거의없음	빠름

* = 시험하지 않음

분주 온도의 선택과 관련된 듯한 문제가 있음이 명백하다. 표 2에 보인, 5℃ 온도에서 분주한, 고분자량 (HMW)만으로 된 제제에 있어서, 고분자량 (HMW)만으로 된 젤라틴을 포함하는 모든 제제는 겔화되어, 추가적인 평가 또는 분주가 불가능하였다. 분주 온도를 23℃로 한 경우에는, 고분자량 젤라틴만을 포함하는 모든 제제가 총 생균수 평가에 불합격하였다; 높은 분주 온도는 세균의 성장을 용이하게 해 주는 것 같다.

표 3에 보인, 5℃ 온도에서 분주한, 표준 분자량 (SMW)만으로 된 제제에 있어서, 모든 제제가 분주 평가항목을 충족시키지 못하였다. 점성도는 처음에는 증가하다가, 시간에 따라 감소하는 것으로 나타났다. 고분자량만으로 된 제제의 경우처럼, 23℃에서 분주된 모든 표준 분자량 제제도 총 생균수 평가에 불합격한 결과로, 배치 5B에 대한 최종 데이터를 얻기 전에 시험을 포기하였다. 일반적으로 SMW 제제는 가변적인 분산 시간을 나타내었다. "분주 용이성을 불충족"시키거나 TVC에 "불합격"한 제제는 모두 분산 시험을 하지 않았다.

전술한 제제들의 조잡한 품질이 온도와 관련이 있다는 명백한 사실 때문에, 유사한 고 및 표준 분자량 제제에 대하여 좀더 중간에 있는 제제 분주 온도; 예컨대, 10℃ 및/또는 15℃로 평가하였다. 또한, 4.0% 및 3.0% w/w의 총 고분자량 젤라틴 농도를 포함하는 제제를 시험하였고, 5.5% 농도로 표준 분자량 젤라틴만을 포함하는 제제도 시험하였다. 동시에, 표준 및 고분자량 제제를 포함하는 균형 (50:50) 제제에 대한 제한적 시험을 수행하였다. 제제는 표 4에 보인 바와 같다.

고분자량 및 표준 분자량 제제; 중간 분주 온도; 고분자량 및 표준 분자량이 조합된 제제

배치 번호	HMW 젤라틴 % w/w	SMW 젤라틴 % w/w	만니톨 % w/w	분주 온도 (℃)
3C	6.5	0	5.5	10
3D	6.5	0	5.5	15
12C	5	0	2.96	10
17C	3	0	2.54	10
22C	4	0	3.38	10
6C	0	6.5	5.5	10
6D	0	6.5	5.5	15
16C	0	5.5	4.65	10
11C	0	5	2.96	10
7C	3.25	3.25	5.5	10
7D	3.25	3.25	5.5	15

HMW 제제의 평가 결과 - 분주 온도 10℃ 및 15℃

젤라틴 농도 %	℃	분주 용이성	점성도	총 생균수	표면 외관	잔류물	분산
6.5	10	겔화	*	*	*	*	*
6.5	15	만족	일정	합격	우수	없음/ 거의없음	느림
5.0	10	어려움	가변적	합격	우수	없음	느림
4.0	10	어려움	시간에따라 증가	합격	허용가능	없음	가변적
3.0	10	어려움	시간에따라 약간증가	합격	나쁨	없음	빠름

* = 시험하지 않음

표 5에 보인 평가 결과는, 5℃ 및 23℃ 분주 온도의 경우 (표 2 및 표 3)보다 우수한 품질을 나타내었으나, 중요한 문제가 남아있었다. 10℃의 분주 온도에서, 고분자량만으로 된 제제의 품질은 여전히 문제가 있었다. 상기 온도의 젤라틴 혼합물은 시간에 따라 점성도가 높아지는 경향을 보였다. 10℃의 분주 온도에서, 6.5% 총 젤라틴 농도 제제는 겔화되어 분주 및 평가가 불가능하였다. 총 젤라틴 농도 3.0 내지 5.0% 범위 (분주 온도 10℃)의, 나머지 제제의 경우, 분주용 튜브가 막혀 분주가 어려웠다. HMW 제제의 자세한 점성도 측정 상세는 표 6에 나타내었다.

예를 들어, 배치 12C에서, 10℃로 유지된 5.0% 총 젤라틴 농도 제제는 초기 시간부터 34 시간 유지 지점까지 약 3 배의 점성도를 나타내며, 49 시간에서 원래의 점성도 수준 부근으로 돌아갔다. 배치 22C에서, 10℃로 유지된 4.0% 총 젤라틴 농도의 경우, 초기 시간부터 최대 시간까지 약 2 배의 점성도를 나타내되, 원래 수준으로 감소하는 경향은 나타나지 않았다. 이러한 시간 의존적인 점성도 변화는, 제제가 산업적 규모 배치 (batch) 완료 전에 분주용으로는 너무 점성이 높아질 수 있기에, 산업적 생산에 있어서 중요한 문제가 될 수 있다.

주 1: 데이터 수집과 관련한 컴퓨터 문제로 시료를 시험하지 못함.

23℃로 유지된 모든 배치가 세균 성장에 대한 총 생균수 평가에 불합격하였다는 사실을 볼 때, 오로지 15℃로 유지된 6.5% 총 젤라틴 농도 (Batch 3D)를 포함하는 제제 만이 전반적으로 만족스러운 분주 성과를 보여주었다. 15℃에서 이 제제의 품질이 만족스럽기는 하였으나, 상기 온도는, 유사한 제제가 총 생균수 평가에 불합격한 바 있는, 실험 1의 23℃에서의 경우와 수행 온도 차이가 상대적으로 적게 나타난다는 점이 주목되었다. 따라서, 이 모델을 가공의 기초로 사용하는 경우 가공물 내 세균 성장을 촉진하는 온도에 너무 가까운 허용불가능한 처리 온도를 나타낼 수 있다. 또한, 이 제제 (배치 3D; 15℃ 유지 6.5% HMW 젤라틴)는 다른 특성에 있어서는 최선이 아니었는데, 즉 제거 후에 패키징에 부수적인 잔류물을 남기고 느린 분산 및 느린 분해 모두를 보인다.

시각적으로 관찰할 때, 고분자량 젤라틴만을 포함하는 모든 제제는 우수한 흰색 외관을 가진 가공물이었다. 젤라틴 농도 수준이 높을수록, 즉, 4.0% w/w 젤라틴 초과, 단위 제제 (units)의 표면 외관이 우수하거나 또는 허용가능하다는 사실을 알 수 있었다. 젤라틴의 농도를 감소시키면, 즉, 4.0% w/w 젤라틴 이하, 제제 표면의 결함이 늘어났다. 가공물을 제거한 후 패키징 내에 잔류물이 전혀 또는 극히 소량만 남아 있었다. 3% w/w 고분자량 젤라틴의 경우, 표면 외관이 조잡하였다.

10℃ 및 15℃ 가공 온도에서 나타난 전망에 기하여, 다양하게 증가시킨 온도 및 젤라틴 농도 수준에서의 품질을 상세히 알아보기 위하여 다음 단계의 실험을 수행하였다. 이하의 프로토콜에 따라 결과를 얻어 데이터 정리를 하였다. 젤라틴 제제를 바꾸어가며 분주하고 5 개의 평가 항목으로 평가하였는데, 상세는 이하에 설명, 표 7에 보인 바와 같이 각 카테고리에서 우수한 품질에는 2 점, 각 카테고리에서 만족스러운 품질에는 1 점, 각 카테고리에서 허용불가능한 품질에는 0 점을 부여하는 것을 기준으로 삼아 점수를 매겼다. 제제는 제제의 분주 용이성 및 점성도에 점수를 매겼다, 즉, 동결 건조하여 패키징하기 전 제제의 분주 용이성 품질 및 점성도; 그리고 외관, 강도, 및 완성된 속성 분산형 투약 제형의 분산 정도가 그것이다. 점수의 합산에 있어, 여하한 카테고리에서 0은 실격 인자의 역할, 즉, 특정 가공물의 점수를 0으로 감소시키는 것으로 하였다. 따라서, 속성 분산형 투약 제형은 0, 또는 5-10의 점수를 가질 수 있는데, 5는 허용가능한 최소 점수이고 10은 최상의 점수이다.

데이터 맵 점수 체계

결과 상세	점수	제제 평가
결과 상세	점수	분주 성능	점성도
우수	2	문제없이 제제 분주	점성도 비교적 일정
허용가능	1	제제의 점성도 증가로 인하여 약간 문제가 있으나 분주 가능.	점성도의 약간 변화 (처음보다 약감 점진적 증가 또는 감소)
불만족	0	제제가 분주하기 어려울 정도로 겔화 또는 세미-겔화되어 분주 불가능. (분주중 비산 및 적하)	점성도가 처음보다 현전히 증가 또는 감소

결과 상세	점수	완성된 가공물 평가
결과 상세	점수	외관	강도	분산
우수	2	표면 결함없이 우수한 표면 외관	발포체 포켓 내에 단위제제의 잔류물 없이 발포제 포켓으로부터 용이하게 제거 가능	물에서의 분산 ＜10초
허용가능	1	표면 결함이 약간 또는 거의 없는 평균 표면 외관	발포체 포켓 내에 잔류물 약간 또는 거의 없이 발포체 포켓으로부터 용이하게 제거 가능	물에서의 분산 ＜20초
불만족	0	표면 결함이 많은 나쁜 표면 외관	발포체 포켓으로부터 제거시 깨지고 부서짐. 발포체 포켓 내에 많은 양의 잔류물.	물에서의 분산 ＞20초 또는 분산되지 않음

얻어진 점수는 제제의 반응에 대한 경향을 시각적으로 알아보기 위하여 표 8에 보인 바와 같이 표 매트릭스로 데이터 매핑하였다. 실제 측정된 인자는 큰 숫자 형식으로 보였다. 측정된 점수 사이에 떨어진 측정되지 않은 데이터 점수는 매트릭스 내 주변 데이터 점수 성적을 기초로 유추하였다; 예를 들어, 표 8에서, 5℃에서 분주된 젤라틴 제제의 경우, 젤라틴 농도 3.5%, 5%, 및 6.5%에서 측정된 데이터 점수는 제제가 모두 겔화되었음을 보여주는 바, 분주가 비실용적이게 된다. 따라서, 젤라틴 농도 3%, 4%, 5.5%, 및 6%의 제제의 경우에 유사한 겔화 반응이 예상된다.
모든 실제 및 예상 실험에서, 10점 미만, 즉, 최적치 미만의 점수를 보이는 모든 제제의 경우, 점수 감소를 유발하는 측정 인자는 점수 아래에 소괄호로 표시하였다.
미생물학적 측정, 즉, 총 생균수 (TVC)는 각 제제에 대하여 관찰하였지만 데이터 매핑의 일부로서 산술적 계산을 하지는 않았다. 전술한 바와 같이, 모든 실험은 활성 성분이 없는 표준화된 제제를 사용하여 수행하였다. TVC는 실제 가공물의 결과에 있어서만 유의적이다; 제제 조성물, pH, 및 가능한 첨가제, 가령 항생물질 또는 다른 생물정역학적 첨가제가 TVC의 결과에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 가령 본 실험에 사용된 23℃ 수준과 같이, 상대적으로 따뜻한 가공 온도는 어떤 제제의 경우에는 TVC 결과의 부적합을 초래하고, 반면 다른 제제의 경우에는 그 온도에서의 가공이 가능하게 하는 추가적인 성분 또는 조작의 여지가 있을 수 있다.

삭제

데이터 매핑에 따라, 여하한 측정 영역의 실격 인자로서 작용하는 허용불가능한 특성과 함께, 다원적 평가의 사용은 고분자량만으로 된 제제에 있어 중요한 이슈를 드러내었다. 예를 들어, 15℃에서 분주된 6.5% 젤라틴 제제는 앞 선 실험 (표 5 및 6)에서는 허용가능한 분주 특성들을 보여주었으나; 분산 시간 측면에서 허용불가능하였기 때문에, 이 제제는 산업적으로 이용할 수 없다.

요약하면, 고분자량 어류 젤라틴만을 포함하는 제제의 경우, 제제의 겔화 때문에 분주 온도를 5℃로 유지하는 것이 가능하지 않다. 일반적으로, 10℃의 온도에서 분주하는 것이 가능하지만 분주시 시간에 따라 점성도가 점차 증가함으로써 용액 유지 시간이 길어지는 문제가 있을 수 있다. 10℃를 초과하는 분주 온도를 유지하면 점성도가 상당히 일정하게 유지되므로 허용가능한 분주가 가능하다. 그러나, 용액의 미생물학적 품질은, 시료를 23℃로 유지한 경우에서 보듯이, 15℃를 초과하는 분주 온도를 사용하면 저하된다. 게다가, 고분자량 어류 젤라틴만을 사용하면 단위의 표면 결함이 전혀 또는 거의 없는 수준을 보이고 잔류물을 남기지 않는다는 결과가 나타났다. 총 젤라틴 농도 4.0% 이하의 HMW 제제의 경우, 일반적으로 표 8의 매트릭스의 처음 4 열에 보인 바와 같이, 일반적으로는 빠른 분산 및 분해 인자를 보여주며 (비록 분주 라인에서 혼합물의 에어레이션 (aeration)으로 인하여 저온에서의 분주가 어렵다 하여도), 이는 조잡한 분산 및 분해 특성에 상대적으로 높은 HMW 젤라틴의 농도가 기여하고 있음을 암시한다. 요약하면, HMW 젤라틴만을 사용하여도 허용가능한 가공물을 분주하는 것이 가능하지만, 심각한 제한이 따르므로 5% w/w 미만의 젤라틴을 포함하는 제제의 경우가 가공물로서 최적인 것으로 나타났다. 이러한 제한 때문에, 표준 분자량 (SMW) 어류 젤라틴을 사용하는 제제의 평가, 특히 5% w/w 초과의 SMW 젤라틴을 갖는 제제의 특성 평가를 수행하였다.

SMW 제제의 평가 결과

젤라틴 농도 %	℃	분주 용이성	점성도	총 생균수	표면 외관	잔류물	분산
6.5	10	어려움	가변적	합격	허용가능	거의없음	가변적
6.5	15	만족	일정	합격	허용가능	거의없음	가변적
5.5	10	만족	일정	합격	허용가능	없음	빠름
5.0	10	만족	일정	합격	허용가능	없음	빠름

표준 분자량 젤라틴만을 포함하는 제제의 경우, 표 9 및 10에 보인 바와 같이, 5.5% 초과의 젤라틴을 포함하는 제제는 종종 저온에서 혼합물의 에어레이션 때문에 분주상의 어려움을 보였고, 반면에 15℃에서 분주된 6.5% 젤라틴 농도의 경우 만족스러운 분주 특성을 보였으나 분산 정도에 변화가 있었다. 높은 젤라틴 함량 (6.5%)의 제제는 더 우수한 표면 외관을 갖으나, 분산 시간의 변화 경향성이 있었다. 반면에, 5.5% 이하의 총 SMW 젤라틴의 제제는 더 많은 표면 결함을 갖지만, 빠른 분산을 보였다. 배치 16C는 우수한 점성도 특성을 보였으나, 배치 11C에서와 같이, 다소 조잡한 표면 외관을 보였다.

고분자량만으로 된 제제를 사용한 전술한 실험의 경우와 같이, 표준 분자량 젤라틴만을 사용하여 같은 방식의 실험들을 한 차례 수행하였고, 앞선 HMW 실험과 동일한 다원적 측정 스케일 및 데이터 매핑을 사용하였다. 결과는 표 11에 보였다.

지적한 바와 같이, 전술한 HMW/SMW 실험에 부가하여, 총 젤라틴 농도가 6.5%까지로, 제한된 실험을 고 및 표준 분자량 젤라틴의 동등한 혼합물에 대하여 수행하였다. 그 결과, 표 12에 보인 바와 같이, 상기 혼합물은 우수한 분주 및 점성도 인자, 극히 적은 표면 결함 및 극히 적은 패키징 잔류물을 나타내었으나, 느린 분산 작용을 보였다. 따라서, 다양한 분주 온도에서 고 및 표준 분자량 어류 젤라틴의 비율을 변화시켜, 표 13과 같이, 확장 수행하였다.

HMW 및 SMW가 조합된 제제의 평가 결과 - 분주 온도 10℃ 및 15℃

젤라틴비율 HMW:SMW	℃	분주 용이성	점성도	총 생균수	표면 외관	잔류물	분산
3.25/3.25	10	겔화	*	*	*	*	*
3.25/3.25	15	만족	일정	합격	우수	거의없음	느림

* = 시험하지 않음.

* = 시험하지 않음.

표 13에 보인 바와 같이, 총 어류 젤라틴 농도를 변화시키고 고분자량 대 표준 분자량 어류 젤라틴 비율을 종속 변수로서 변화시킴으로써 우수한 결과를 얻었다. 분주 용이성 및 분주 기간에 걸친 점성도 일관성은 제제 상의 총 젤라틴 농도 및 HMW:SMW 어류 젤라틴 비율에 의존적이다. 높은 총 젤라틴 농도에서 그리고 총 젤라틴 농도 중 HMW 어류 젤라틴의 농도가 더 높을수록, 제제는 겔화 경향을 보이거니 나쁜 분산을 보인다. 예를 들어, 결합물 내 젤라틴 수준을 감소시키고 적절한 HMW:SMW 어류 젤라틴 비율을 선택함으로써, 만족스러운 분주 및 허용가능한 용액 점성도를 얻을 수 있다.

10 cfu/ml 미만의 TVC를 보이는 미생물학적 품질 평가 결과는 일반적으로 용액이 10℃ 또는 15℃의 어느 한쪽으로 유지될 때 나타났다. 그러나, 앞 선 실험 결과 (예컨대, 표 2 및 3 참조) 기인하여, 23℃로 유지된 많은 배치가 TVC에 불합격하였고, 10℃로 분주한 경우 만족스러운 결과가 나왔기에, 대부분의 실험을 상기 온도 (10℃)로 집중적으로 수행하였다. 그러나, 실험 결과는 높은 분주 온도가, 미생물 성장 문제를 극복한다면, 적합함을 명백히 보여주었다.

시각적으로 보이는 외관의 관점에서, 모든 분주 유니트는 밝은 크림색의 외관을 갖는다. HMW 어류 젤라틴이 낮은 비율인 제제의 경우를 제외하고는, 개별 분주 유니트에서는 표면 결함이 전혀, 또는 거의 없었다. 여하한 유니트의 제거 후에도 패키징 내 잔류물이 전혀 또는 거의 없었다.

분산에 관하여서는, 높은 수준의 어류 젤라틴 농도 (예컨대, 6.5% w/w 젤라틴) 및 높은 비율의 HMW 어류 젤라틴 (예컨대, HMW:SMW 비율이 50:50)을 갖는 분주 유니트는 느린 또는 변화하는 분산 시간을 보였다. 낮은 어류 젤라틴 농도 (예컨대, 5.0% w/w 어류 젤라틴) 및 낮은 비율의 HMW 어류 젤라틴 (예컨대, HMW:SMW 비율 10:90)을 갖는 제제의 경우 분산이 개선되었다.

따라서, 전술한 프로토콜에 따라, 다원적 측정 및 데이터 매핑이 사용되었다. 제제를 5℃, 10℃, 15℃ 및 23℃의 분주 온도에서 평가하였다. 3%, 3.5%, 4%, 5%, 5.5%, 6%, 및 6.5% w/w 어류 젤라틴을 포함하는 젤라틴 제제를 총 젤라틴이 50:50 HMW/SMW 젤라틴, 35:65 HMW/SMW 젤라틴, 25:75 HMW/SMW 젤라틴, 및 10:90 HMW/SMW 젤라틴의 비율을 나타내는 속성 분산형 투약 제형 내에서 측정하였다. 결과는 표 14 내지 17에 보였다.

요약하면, 데이터 매핑 결과 조성물 특성에 관한 3 개의 일반적인 영역이 나타났으며, 표 18에 보인 바와 같이, 3 개의 일반적으로 허용가능한 특성 영역을 더 쉽게 찾을 수 있다. 표 18의 상단 최좌측 영역에서는, 상대적으로 높은 비율의 HMW을 갖는 제제의 품질이 우수함을 볼 수 있다. 표 18의 하단 최우측 영역에서는, 상대적으로 낮은 비율의 HMW 젤라틴을 갖는 제제의 품질이 우수함을 볼 수 있다. 표 18의 중앙을 가로질러서 보면, HMW:SMW 젤라틴의 비율이 약 35:65 및 25:75인 제제가 가장 넓은 범위의 젤라틴 농도에 걸쳐 가장 품질이 우수함을 볼 수 있다.

HMW:SMW 비율 및 젤라틴 농도 (%)에 따른 테이터 매핑의 요약

	총 젤라틴 농도 (w/w)
HMW:SMW 비율	3%	3.5%	4%	5%	5.5%	6%	6.5%
100:0	0	9	0	0	0*	0*	0
50:50	0*	8	9	0	0*	0*	0
35:65	0*	8*	9	8	8*	8*	0*
25:75	0*	9	10	10	9	9*	0*
10:90	0*	0	10	10	10	10	0
0:100	0*	0	0	9	9	9	0

* = 예측 데이터

표 18의 일반적 경향성은, 표 19 내지 21에 나타낸, 3가지 개별적인 작용 영역으로 동일한 정보가 나타난다면 더 용이하게 파악될 것이다. HMW 젤라틴 범위가 약 50% w/w 조성물까지인 경우의 제제가 총 젤라틴 농도가 약 3.5% 내지 4%인 제제 가운데서 가장 우수한 작용을 보인다.

약 50% 이상의 HMW 젤라틴을 포함하는 제제의 성능 (표 18의 최상단 영역)

	총 젤라틴 농도 (w/w)
HMW:SMW 비율	3%	3.5%	4%	5%	5.5%	6%	6.5%
100:0	0	9	0	0	0*	0*	0
50:50	0*	8	9	0	0*	0*	0

* = 예측 데이터

HMW:SMW 젤라틴 비율이 약 35:65 및 25:75 영역에 놓여 있는 제제는 총 젤라틴 농도의 넓은 범위, 즉, 약 3.5% 내지 6%에 걸쳐 우수한 작용을 보인다.

약 35:65 이상의 HMW:SMW 비율인 제제의 성능 (표 18의 중앙을 가로지르는 띠영역)

	총 젤라틴 농도 (w/w)
HMW:SMW 비율	3%	3.5%	4%	5%	5.5%	6%	6.5%
35:65	0*	9*	9	8	8*	8*	0*

* = 예측 데이터

결과적으로, HMW:SMW 젤라틴 비율이 약 25:75 보다 높은, SMW 젤라틴이 우세한, 제제는 총 젤라틴 농도가 약 4% 내지 6%에서 우수한 작용을 보인다.

약 25:75 이하의 HMW:SMW 비율인 제제의 성능 (표 18의 최하단 영역)

	총 젤라틴 농도 (w/w)
HMW:SMW 비율	3%	3.5%	4%	5%	5.5%	6%	6.5%
25:75	0*	9	10	10	9	9*	0*
10:90	0*	0	10	10	10	10	0
0:100	0*	0	0	9	9	9	0

* = 예측 데이터

결론

본 발명의 제제의 개발 및 최적화는 어류 젤라틴을 사용하는 3 가지 옵션으로 평가된다. (1) HMW 어류 젤라틴 단독 사용, (2) SMW 어류 젤라틴 단독 사용 그리고 (3) HMW 어류 젤라틴과 SMW 어류 젤라틴과의 조합물의 사용이 그것이다.

제제에서 고분자량 젤라틴 단독 사용은 단위 제제의 우수한 외관을 제공하는 경향이 있으나, 겔화를 일으키거나 낮은 분주 온도에서 점성도를 더 높이는 경향이 있다. 비록 이를 높은 분주 온도로써 극복할 수 있다 하여도, 높은 분주 온도에서는 제제의 미생물학적 품질이 저하된다. 또는, 점성도가 증가하는 경향은 제제 내 젤라틴 농도를 감소시킴으로써 극복될 수 있으나, 이 경우 단위 제제 표면 결함의 존재로 인하여 표면 외관이 조잡해진다. 게다가, HMW 제제는 느린 분산 정제를 제공하는 경향이 있다. 상대적으로 낮은 총 어류 젤라틴 농도로 HMW 젤라틴만을 사용한 제제가 가장 적합하였다.

SMW만으로 된 제제는 제제에 높은 농도의 어류 젤라틴이 포함된 경우를 제외하고는 표면 결함의 관점에서 단위 제제의 조잡한 표면 외관을 제공하는 경향이 있다. 그러나, 분주 성과에 영향을 주는 점성도가 시간에 대하여 상수가 아니다. 또한 분산 특성도 일반적으로 SMW 젤라틴 단독 사용의 경우에 빠르게 나타난다. 상대적으로 높은 젤라틴 농도로 SMW 젤라틴만을 사용한 제제가 가장 적합하였다.

따라서, 임의의 젤라틴 농도를 요구하는 속성 분산형 투약 제형을 위한 젤라틴 담체 조성물의 디자인에 있어서의 전략을 실증하였다. 예를 들어, 속성 분산형 투약 제형에 있어서, 그 안에서 활성 성분이 담체 내에서 상대적으로 낮은 젤라틴 농도를 사용하여 가장 적합하게 분주 가능한 경우에, 조성물을 HMW 젤라틴 사용의 최적화를 위하여 실험적으로 예측 및 디자인할 수 있다. 반대로, 상대적으로 높은 젤라틴 농도가 바람직하거나 요구되는 속성 분산형 투약 제형에 있어서는, 조성물을 높은 퍼센트의 SMW 젤라틴에 기초하여 맞출 수 있다.

HMW/SMW 조합물 제제에 있어서, 적절한 젤라틴 농도 및 적절한 HMW:SMW 비율을 사용하면, 제제의 우수한 분주 성과 및 허용가능한 점성도를 얻을 수 있다. 또한 허용가능한 표면 외관 및 빠른 분산을 보이는 완성된 가공물을 얻을 수 있다. 종합하면, 최적의 특성을 위해서는, 전체 제제에 있어서 SMW 젤라틴의 상대적 농도에 따라 젤라틴 농도를 정비례로 변화시켜야 하며; 전체 제제에 있어서 HMW 젤라틴의 상대적 농도에 따라 반비례로 변화시켜야 한다.

또한 본 발명에 따른 조성물은, 활성 성분 또는 원료 및 어류 젤라틴 담체에 더하여, 작용제 (agents) 및 2차적인 구성 성분을 형성하는 다른 매트릭스를 포함할 수 있다. 비제한적 예시로서, 다른 활성 성분, 작용제 및 구성 성분에는, 본 명세서에 참조되어 있는, 미국 특허 제 6,709,669호에 나열된 것들이 포함될 수 있다.

예를 들어, 임상적 유효량의 펜타닐 (Fentanyl; N-페닐-N-[1-(2- 페닐에틸)-4-피페리디닐] 프로판아미드)을 전술한 프로토콜의 35:65 HMW/SMW 젤라틴 담체 예비-혼합물에 가한다. 제제는 48시간의 유지 기간 동안 허용가능한 분주 용이성 및 점성도를 나타낸다. 제제는 개별 단위 제제로 나누어 분주하고, 냉동시킨 다음, 동결 건조시킨다. 단위 제제는 허용가능한 외관, 강도, 및 분산 시간을 나타낸다. 다른 예로서, 임상적 유효량의 아포모르핀 하이드로클로라이드를 전술한 프로토콜의 35:65 HMW/SMW 젤라틴 담체 예비-혼합물에 가한다. 제제는 48시간의 유지 기간 동안 허용가능한 분주 용이성 및 점성도를 나타낸다. 제제는 개별 단위 제제로 나누어 분주하고, 냉동시킨 다음, 동결 건조시킨다. 단위 제제는 허용가능한 외관, 강도, 및 분산 시간을 나타낸다. 또 다른 예로서, 임상적 유효량의 덱스트로메토판 (dextromethorphan) HBr, 98% 이상의 포스파티딜클로린을 포함하는 콩 유래의 정제된 수소화 포스파티딜클로린, 및 감미제로서 아스파탐을 전술한 프로토콜의 35:65 HMW/SMW 젤라틴 담체 예비-혼합물에 가한다. 제제는 48시간의 유지 기간 동안 허용가능한 분주 용이성 및 점성도를 나타낸다. 제제는 개별 단위 제제로 나누어 분주하고, 냉동시킨 다음, 동결 건조시킨다. 단위 제제는 허용가능한 외관, 강도, 및 분산 시간을 나타낸다.

활성 성분의 정확한 정량은 선택된 특정 약품 및 환자의 필요에 따라 변할 것이다. 그러나, 활성 성분은 일반적으로 건조 투약 제형 중량의 약 0.01% 내지 약 85%의 양, 보통은 약 0.2% 내지 약 60%의 양으로 존재할 것이다.

전술한 상세한 설명은 단지 본 발명의 현재 바람직한 구체예의 설명을 위한 것이며, 본 발명이 분주 또는 사용될 수 있는 제형을 한정하여 보이기 위한 것이 아니다.

약학 산업 분야에서는 제제 내에서 1 종 이상의 활성 성분을 캡슐화, 또는 그러한 성분의 하나 또는 복수의 담체 매트릭스로 기능하는 어류 젤라틴을 용이하게 분산되는 제제의 개발에 어류 젤라틴을 사용하여 왔다. 본 방법 및 제제는, 담체의 예정된 최종 젤라틴 농도에 기초하여, 다른 요인들 중에서, 소정될 수 있는, 젤라틴 분자량 프로필에 기초하여 선택되는, 1 종 이상의 어류 젤라틴을 포함하는 속성 분산형 투약 제형을 제공한다.

본 발명을 구체적이고 바람직한 다양한 구체예 및 기술에 대한 참조와 함께 설명하여 놓았다. 그러나, 본 발명의 목적 및 범위를 유지하면서 많은 변형 및 변경이 가능한 것으로 이해되어야 한다.

Claims

1 종 이상의 활성 성분과, 활성 성분에 대하여 불활성이고 고분자량 어류 젤라틴 및 표준 분자량 어류 젤라틴의 조합물인 1 종 이상의 담체를 포함하는 속성 분산형 투약 제형의 약학 조성물의 제조 방법으로서,

적어도 부분적으로는 담체의 분자량 프로필 및 조성물의 최종 총 젤라틴 농도인 3.5 중량% 내지 6.0 중량%에 기초하여 1 종 이상의 담체를 선택하는 단계;

제제를 제조하기에 허용가능한 용매 내에서 1 종 이상의 활성 성분과 1 종 이상의 담체와의 혼합물을 형성하는 단계;

제제를 5℃ 초과 23℃ 미만의 온도로 냉각하는 단계;

제제를 5℃ 초과 23℃ 미만의 온도에서 개별 단위로 분주하는 단계;

개별 단위를 고형화하는 단계; 및

1 종 이상의 활성 성분 및 1 종 이상의 담체의 망구조를 형성하기 위하여 고형의 개별 단위로부터 용매를 제거하는 단계

를 포함하고,

상기 고분자량 어류 젤라틴과 표준 분자량 어류 젤라틴의 비는 50:50 내지 10:90이고,

상기 제제의 생균수는 1000 cfu/ml이고,

상기 제제는 48 시간 동안에는 일정한 점성도를 나타내는 것이고,

상기 고분자량 어류 젤라틴은 30,000 돌턴 초과의 분자량 분포가 50%를 초과하는 어류 젤라틴이고, 상기 표준 분자량 어류 젤라틴은 30,000 돌턴 미만의 분자량 분포가 50%를 초과하는 어류 젤라틴인 것인

약학 조성물의 제조 방법.

삭제

제1항에 있어서, 어류 젤라틴은 상온에서 겔화되지 않는 (non-gelling) 어류 젤라틴인 방법.

제1항에 있어서, 어류 젤라틴은 가수분해되지 않은 것인 방법.

제1항에 있어서, 용매는 물인 방법.

제1항에 있어서, 용매를 동결 건조에 의하여 개별 단위로부터 제거하는 것인 방법.

제1항에 있어서, 용매를 강제식 공기 건조 (forced-air drying)에 의하여 개별 단위로부터 제거하는 것인 방법.

제1항에 있어서, 용매를 2차 용매 제거 공정에 의하여 개별 단위로부터 제거하는 것인 방법.

삭제

제1항에 있어서, 고분자량 어류 젤라틴은 30,000 돌턴 초과의 분자량 분포가 60%를 초과하는 어류 젤라틴인 것인 방법.

제1항에 있어서, 고분자량 어류 젤라틴은 30,000 돌턴 초과의 분자량 분포가 70%를 초과하는 어류 젤라틴인 것인 방법.

삭제

제1항에 있어서, 표준 분자량 어류 젤라틴은 30,000 돌턴 미만의 분자량 분포가 60%를 초과하는 어류 젤라틴인 것인 방법.

제1항에 있어서, 표준 분자량 어류 젤라틴은 30,000 돌턴 미만의 분자량 분포가 70%를 초과하는 어류 젤라틴인 것인 방법.

제1항에 있어서, 고분자량 젤라틴과 표준 분자량 젤라틴과의 조합물은 고분자량 젤라틴을 50 중량% 초과하는 양으로 포함하는 것인 방법.

제11항에 있어서, 고분자량 젤라틴과 표준 분자량 젤라틴과의 조합물은 표준 분자량 젤라틴을 50 중량% 초과하는 양으로 포함하는 것인 방법.

제1항에 있어서, 고분자량 젤라틴과 표준 분자량 젤라틴과의 조합물은 고분자량 젤라틴과 표준 분자량 젤라틴을 1:1 중량비로 포함하는 것인 방법.

제1항에 있어서, 고분자량 젤라틴과 표준 분자량 젤라틴과의 조합물은 고분자량 젤라틴과 표준 분자량 젤라틴을 1:2 중량비로 포함하는 것인 방법.

제1항에 있어서, 고분자량 젤라틴과 표준 분자량 젤라틴과의 조합물은 고분자량 젤라틴과 표준 분자량 젤라틴을 1:3 중량비로 포함하는 것인 방법.

제1항에 있어서, 고분자량 젤라틴과 표준 분자량 젤라틴과의 조합물은 고분자량 젤라틴과 표준 분자량 젤라틴을 1:9 중량비로 포함하는 것인 방법.

제1항에 있어서, 조성물은 경구 투약용으로 디자인되고 구강 내에서 활성 성분을 빠르게 방출하는 것인 방법.

제1항에 있어서, 조성물은 유체와 접촉시키면 1 내지 30 초 내에 분산되는 것인 방법.

제1항에 있어서, 조성물은 유체와 접촉시키면 1 내지 20 초 내에 분산되는 것인 방법.

제1항에 있어서, 조성물은 유체와 접촉시키면 1 내지 10 초 내에 분산되는 것인 방법.

삭제

제1항에 기재된 방법으로 제조된 약학적 활성 물질의 고형 경구용 속성 분산형 투약 제형.

삭제

제11항에 기재된 방법으로 제조된 약학적 활성 물질의 고형 경구용 속성 분산형 투약 제형.

제12항에 기재된 방법으로 제조된 약학적 활성 물질의 고형 경구용 속성 분산형 투약 제형.

삭제

제14항에 기재된 방법으로 제조된 약학적 활성 물질의 고형 경구용 속성 분산형 투약 제형.

제15항에 기재된 방법으로 제조된 약학적 활성 물질의 고형 경구용 속성 분산형 투약 제형.

제16항에 기재된 방법으로 제조된 약학적 활성 물질의 고형 경구용 속성 분산형 투약 제형.

제17항에 기재된 방법으로 제조된 약학적 활성 물질의 고형 경구용 속성 분산형 투약 제형.

제18항에 기재된 방법으로 제조된 약학적 활성 물질의 고형 경구용 속성 분산형 투약 제형.

제19항에 기재된 방법으로 제조된 약학적 활성 물질의 고형 경구용 속성 분산형 투약 제형.

제20항에 기재된 방법으로 제조된 약학적 활성 물질의 고형 경구용 속성 분산형 투약 제형.

제21항에 기재된 방법으로 제조된 약학적 활성 물질의 고형 경구용 속성 분산형 투약 제형.

제35항에 있어서, 착색제, 풍미제, 부형제 및 복수의 치료제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 성분을 더 포함하는 것인 고형 경구용 속성 분산형 투약 제형.