BRPI0511067B1

BRPI0511067B1 - processo para a formulação de formas de dosagem de dispersão rápida e forma de dosagem oral, sólida, de desintegração rápida de uma substância farmaceuticamente ativa

Info

Publication number: BRPI0511067B1
Application number: BRPI0511067A
Authority: BR
Inventors: Jan Brzozowski Andrzej; Yik Teng Wong Desmond; Paul Grother Leon
Original assignee: R P Scherer Tech Inc
Priority date: 2004-06-03
Filing date: 2005-06-03
Publication date: 2018-11-06
Also published as: PL382307A1; CN102172345A; PL218958B1; WO2005120464A1; IS8588A; PL1765299T3; EP1765299A4; EP1765299B1; NO342135B1; NO20066070L; MXPA06013921A; HUP0700043A2; CA2567830A1; EP1765299A1; DK1765299T3; AU2005251773A1; BRPI0511067A; CA2567830C; CN102172345B; ES2654293T3

Abstract

processo para a formulação de formas de dosagem de dispersão rápida compreendendo pelo menos uma gelatina de peixe selecionada com base no peso molecular. a invenção descrita aqui, neste pedido de patente refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um veículo e um ingrediente ativo, na qual o veículo é pelo menos uma gelatina de peixe predeterminada com base no perfil do peso molecular da gelatina. em algumas modalidades, especificamente quando a concentração do veículo compreende uma percentagem relativamente baixa do total da composição, o veículo pode ser exclusivamente uma gelatina de peixe de alto peso molecular, ou pode ser composto de uma mistura com uma gelatina de peso molecular padrão, na qual a gelatina de alto peso molecular compreende uma parte predominante. naquelas modalidades nas quais a concentração do veículo compreende uma percentagem relativamente maior do total da composição, o veículo pode ser uma gelatina de peixe exclusivamente de peso molecular padrão, ou pode ser composto por uma mistura na qual a gelatina de peso molecular padrão compreende uma parte predominante. dessa forma, podem ser projetadas composições para otimizar o desempenho com relação a diversas formulações de concentrações de gelatina requeridas.

Description

(54) Título: PROCESSO PARA A FORMULAÇÃO DE FORMAS DE DOSAGEM DE DISPERSÃO RÁPIDA E FORMA DE DOSAGEM ORAL, SÓLIDA, DE DESINTEGRAÇÃO RÁPIDA DE UMA SUBSTÂNCIA FARMACEUTICAMENTE ATIVA (51) Int.CI.: A61K 9/20; A61K 9/48; A61K 9/64.

(30) Prioridade Unionista: 03/06/2004 US 10/860,106.

(73) Titular(es): R.P. SCHERER TECHNOLOGIES, INC..

(72) Inventor(es): DESMOND YIK TENG WONG; ANDRZEJ JAN BRZOZOWSKI; LEON PAUL GROTHER.

(86) Pedido PCT: PCT US2005019589 de 03/06/2005 (87) Publicação PCT: WO 2005/120464 de 22/12/2005 (85) Data do Início da Fase Nacional: 04/12/2006 (57) Resumo: PROCESSO PARA A FORMULAÇÃO DE FORMAS DE DOSAGEM DE DISPERSÃO RÁPIDA COMPREENDENDO PELO MENOS UMA GELATINA DE PEIXE SELECIONADA COM BASE NO PESO MOLECULAR. A invenção descrita aqui, neste pedido de patente refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um veículo e um ingrediente ativo, na qual o veículo é pelo menos uma gelatina de peixe predeterminada com base no perfil do peso molecular da gelatina. Em algumas modalidades, especificamente quando a concentração do veículo compreende uma percentagem relativamente baixa do total da composição, o veículo pode ser exclusivamente uma gelatina de peixe de alto peso molecular, ou pode ser composto de uma mistura com uma gelatina de peso molecular padrão, na qual a gelatina de alto peso molecular compreende uma parte predominante. Naquelas modalidades nas quais a concentração do veículo compreende uma percentagem relativamente maior do total da composição, o veículo pode ser uma gelatina de peixe exclusivamente de peso molecular padrão, ou pode ser composto por uma mistura na qual a gelatina de peso molecular padrão compreende uma parte predominante. Dessa forma, podem ser projetadas composições para otimizar o desempenho com relação a diversas formulações de concentrações de gelatina requeridas.

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PROCESSO

PARA A FORMULAÇÃO DE FORMAS DE DOSAGEM DE DISPERSÃO

RÁPIDA E FORMA DE DOSAGEM ORAL, SÓLIDA, DE DESINTEGRAÇÃO RÁPIDA DE UMA SUBSTÂNCIA FARMACEUTICAMENTE ATIVA.

Campo Técnico

A presente invenção refere-se à preparações farmacêuticas compreendendo uma forma de dosagem de dispersão rápida, especificamente, a uma forma de dosagem de dispersão rápida secada por congelamento compreendendo gelatinas de peixe de peso molecular alto e padrão e combinações das mesmas.

Antecedentes da Invenção

Uma via comum para a administração de agentes farmacologicamente ativos é uma pluralidade de formas de dosagem oral; incluindo essas formas familiares tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Essas formas de dosagem são em geral convenientes estáveis na armazenagem e no transporte, e familiares ao usuário. No entanto, elas não são sem problemas, e esses problemas são quase sempre significativos. É extremamente difícil para a maioria das pessoas engolirem qualquer uma dessas formas de dosagem oral sem água suplementar. No de passo rápido, é frequentemente inconveniente e complicado ter que tomar água suplementar com medicamentos orais. Essas dificuldades são compostas para aquelas pessoas com dificuldade de deglutição, tais como, por exemplo, crianças e os idosos. Determinadas condições medicas, tais como o Parkinsonismo ou outros estados neurológicos, torna difícil engolir formas de dosagem oral, mesmo suplementadas com água.

A necessidade com relação a água suplementar pode ser removida pelo suprimento de medicamentos líquidos. No entanto esses medicamentos são sujos, bem como difíceis de serem transportados e de serem dosados de forma apropriada. Em consequência, têm sido direcionados esforços para combinar as melhoras características de medicamentos secos, por exemplo, comprimidos, pílulas, ou cápsulas tais como a sua facilidade de transporte, dosagem acurada, e formas de produto robustas com as melhoPetição 870180066539, de 01/08/2018, pág. 10/20

ΙΟ res características das medicações liquidas, tais como a sua capacidade de serem tomadas sem o suplemento de água e por aquelas pessoas com dificuldade de deglutição.

Além disso, a deglutição de formas de dosagem oral intactas 5 implica um sistema complexo de variáveis que envolvem a dissolução gastrointestinal das formas de dosagem e a absorção das fármacos.

Por conseqüência, há um interesse considerável em medicamentos orais e a chamada absorção pré-gástrica” de ingredientes ativos. A absorção pré-gástrica é a absorção de ingredientes ativos a partir daquela 10 parte do canal alimentar anterior ao estomago. A absorção pré-gástrica desse modo inclui a absorção bucal, sublingual, orofaríngea e pelo esôfago. Os medicamentos absorvidos através dessa a absorção pré-gástrica passam diretamente para o sistema circulatório sistêmico, evitando por esse motivo a primeira passagem de metabolismo no fígado. Por conseqüência, a biodis15 ponibilidade dos agentes absorvidos dessa forma também pode ser aumentada. Isso significa que a dose de tais agentes pode ser reduzida e ao mesmo tempo estar produzindo os efeitos benéficos desejados, e essa redução na dose pode resultar em uma redução correspondente de efeitos colaterais não desejados. Pesquisa corrente, como é observada na Patente U.S. N° 20 6.110.486 para Dugger, mostra de modo específico que a absorção através da mucosa bucal represente uma via quase sempre não apreciada de administração oral que não é disponível para fármacos em forma de comprimido,pílula ou cápsula.

Tem sido desenvolvida uma direção nesses esforços com rela25 ção a formas de dosagem farmacêutica orais que se desintegrem rapidamente na boca. Esses materiais são tipicamente denominados de formas de dosagem de dispersão rápida. Um exemplo é observado na Patente U.S. N° 5.079.018 para Ecanow, que descreve uma forma de dosagem de dispersão rápida que compreende uma estrutura esquelética porosa de um gel hidratá30 vel, solúvel em água, ou material formador de espuma que tenha sido hidratado com água. O material de formação do gel ou da espuma é tornado rígido no estado hidratado com um agente de rigidez e desidratado com um sol3 •· ··♦· ^7 vente orgânico líquido em uma temperatura de cerca de 0 graus C ou abaixo, para deixar espaços no lugar do liquido de hidratação. As formas de dosagem farmacêuticas orais sólidas que se desintegram com rapidez na boca e os métodos para a preparação das mesmas foram propostos na GB A5 1548022 e GB A- 2111423. As formas de dosagem sólidas como descritas compreendem uma rede de matriz aberta contendo a substância ativa, com a matriz aberta compreendendo um material de veículo solúvel em água ou dispersável em água, que é inerte com relação a substância farmaceuticamente ativa. As formas de dosagem sólidas são preparadas através da su10 blimação ou da remoção do solvente a partir de uma solução ou suspensão que compreende a substância farmaceuticamente ativa e o material do veículo. A sublimação ou a remoção do solvente são executadas, de preferência, através de secagem por congelamento, ou liofilização. Uma abordagem típica é a de dosar uma solução ou suspensão do fármaco dentro de blisters 15 de forma livre, seguida pelo congelamento rápido da solução ou suspensão e em seguida secando por congelamento. A secagem por congelamento remove o gelo para deixar um comprimido poroso que, quando colocado na língua, de dispersa em uns poucos segundos. O fármaco é em seguida deglutido com a saliva.

Outros métodos para a preparação de formas farmacêuticas orais sólidas que se desintegram rapidamente na boca estão descritos nas Patentes U.S. N²² 5.039.540, 5.120.549, e 5.330.763, bem como nas PCT/JP93/01631 e PCT/US93/12566. Outras patentes relevantes nessa tecnologia são as Patentes U. S. N²² 4.760.093; 4.460.094; e 4.767.789.

Como observado na técnica anterior, um agente típico de formação de matriz é a gelatina. Tipicamente, a gelatina é usada para dar uma resistência suficiente a forma de dosagem para evitar o rompimento durante a remoção da embalagem, porém, uma vez colocada na boca, a gelatina permite da dispersão imediata da forma de dosagem. A gelatina que é nor30 malmente utilizada em tais formulações, é definida como uma proteína obtida através da hidrólise parcial de tecidos colágenos de mamíferos, tais como a pele, tendões, ligamentos e ossos. A gelatina também pode ser derivada ·· ·· ··· · ♦ · ♦ · • · · ♦ · · • · · · · • * · · · ·· · de peixes. Na comparação das fontes de gelatina, a etapa de aquecimento requerida para o processamento de gelatina de mamíferos aumenta o tempo de processamento e os custos,aumentando, por esse motivo o custo total do processo, quando comparada com aquele para a gelatina de peixe. Alem 5 disso, diversos fatores culturais e religiosos, em conjunto com percepções de risco a saúde em produtos bovinos e suínos, pode tornar a gelatina de peixe mais atraente do que a gelatina de mamíferos para os consumidores.

Especificamente para as formulações farmacêuticas, uma alternativa vantajosa com relação ao uso de gelatina derivada de mamíferos é o 10 uso da gelatina de peixe, especialmente a gelatina de peixe não formadora de gel. A gelatina de peixe não formadora de gel é obtida, de preferência a partir de peixes de água fria e tem uma temperatura de transição de sol-gel, que é a temperatura na qual uma determinada solução de gelatina em água, transita entre um estado liquido e de gel, que é mais baixa do que aquela da 15 maioria das gelatinas derivadas de mamíferos. Parece ser uma relação entre a temperatura na qual o animal ou peixe metaboliza o alimento e propriedades da gelatina da pele e das gelatinas extraídas resultantes.

A Patente U.S. 6.709.669 ('669) para Murray, ensina o uso de um veículo com base em uma gelatina de peixe e um ingrediente ativo desti20 nado para formas de dosagem oral e tópica, bem como um método para liofilizar, ou secar por congelamento, e embalando uma combinação do ingrediente ativo e a gelatina de peixe. Em uma modalidade de preferência descrita na Patente *669, a composição da invenção é uma forma de dosagem sólida de dispersão rápida contendo uma rede do ingrediente ativo e um veículo 25 solúvel em água ou dispersável em água que compreende uma gelatina de peixe (por exemplo gelatina de peixe não formadora de gel), a rede tendo sido formada por sublimação do solvente a partir de uma composição no estado sólido do ingrediente ativo e uma solução ou dispersão do veículo em um solvente.

No entanto, a invenção precedente das formas de dosagem da ’669 usou um grau de gelatina de peixe comercialmente disponível com um perfil de peso molecular definido pelo fabricante (Croda Colloids, Ltd.; Che5 shire, Inglaterra). No entanto, a gelatina é uma entidade de ocorrência natural, não homogênea, capas de variações significativas na química e por esse motivo, com variações consideráveis nas propriedades físicas. A título de exemplo e não de limitação, a experimentação tem mostrado que com a utilização de uma formulação contendo determinadas concentrações de determinados graus de gelatina de peixe, pode ser possível produzir produtos com uma robustez física desejável e aparência de superfície. Por consequência, um dispositivo tem sido procurado para delinear métodos de fabricação para produtos de gelatina de peixe, especialmente formas de dosagem de dispersão rápida, acionadas por uma medição que possa ser quantificada de pelo menos uma propriedade química da gelatina. De forma ideal, esses parâmetros que possam ser medidos poderíam melhorar a capacidade para projetar de forma prospectiva e empírica um protocolo de fabricação com um alto grau de capacidade de reprodução comercialmente efetivo. Sumário da Invenção

É bem-conhecido que muitos dos problemas associados com o uso de gelatina de mamíferos podem ser superados se for usada gelatina de peixe, especialmente gelatina não formadora de gel chamada de gelatina de peixe de águas frias”, para a preparação de formas de dosagem de dispersão rápida.

Em sua configuração mais geral, a presente invenção avança o estado da técnica com uma variedade de nossas capacidades e supera muitos das dificuldades das formas de dosagem anteriores em novas e inéditas maneiras.

Em uma das configurações mais simples, a presente invenção proporciona um processo para a formulação de uma composição farmacêutica que compreende um veículo e um ingrediente ativo (por exemplo, um fármaco, composto ou similar) em que o veículo é pelo menos uma gelatina de peixe, selecionada pelo menos em parte na base de peso molecular, e a composição é na forma de ima forma de dosagem de dispersão rápida que libera o ingrediente ativo rapidamente em contato com um fluido (por exemplo, saliva, fluidos corporais, água e os similares).

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Em diversas modalidades, diferentes gelatinas de peixe, selecionadas pelo menos em parte com base no peso molecular, são selecionadas para otimizar o desempenho da composição. Uma combinação de preferência de pelo menos duas gelatinas de peixe de perfis de pesos molecula5 res diferentes é mostrada como aumentando o desempenho composicional de diversas formas de dosagem de dispersão rápida através de uma faixa melhorada de composições.

Isso, em seguida é descrito: um processo para a preparação de uma composição farmacêutica que tenha uma concentração final de gelatina 10 predeterminada em uma forma de dosagem de dispersão rápida, contendo pelo menos um ingrediente ativo e pelo menos um veículo inerte com relação ao ingrediente ativo selecionado a partir do grupo que consiste em gelatina de peixe de alto peso molecular, gelatina de peixe de peso molecular padrão, e combinações das mesmas. As etapas do processo incluem a sele15 ção de pelo menos um veículo com base, pelo menos em parte no perfil de peso molecular do veículo e a concentração final predeterminada pretendida da composição e formando uma mistura de pelo menos um ingrediente ativo e pelo menos um veículo em um solvente adequado para criar uma formulação. A formulação pode exibir uma ligeira viscosidade constante durante um 20 período de cerca de 48 horas.

A formulação é em seguida dosada em unidades separadas; as unidades separadas são solidificadas: e o solvente é removido a partir das unidades sólidas separadas para a formação de uma rede do pelo menos um ingrediente ativo e de pelo menos um veículo. O processo pode resultar 25 em uma concentração final predeterminada de gelatina de entre 2% e 7% em peso da formulação final. A gelatina de peixe pode ser uma gelatina não formadora de gel e pode ser uma gelatina de peixe não hidrolisada, e o solvente em algumas modalidades é a água. O solvente pode ser removido através de secagem por congelamento, secagem em ar forçado, um processo 30 de remoção de um segundo solvente; ou por outros métodos bemconhecidos das pessoas versadas na técnica.

Em algumas modalidades, o pelo menos um veículo de gelatina

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de peixe compreende ainda uma primeira gelatina também compreendendo uma gelatina de alto peso molecular na qual mais do que 50%, de preferência mais do que 60% e de maior preferência mais do que 70% da distribuição do peso molecular da gelatina é maior do que 30.000 dáltons. Em outras 5 modalidades, o pelo menos um veículo de gelatina de peixe compreende ainda uma segunda gelatina também compreendendo uma gelatina de peso molecular padrão na qual mais do que substancialmente 50%, de preferência mais do que 60% e de maior preferência mais do que 70% da distribuição do peso molecular da gelatina está abaixo de 30.000 dáltons.

Diversas combinações são descritas, incluindo aquelas nas quais a combinação de gelatinas de alto peso molecular e de peso molecular padrão contêm mais do que 50% de gelatina de alto peso molecular; aquelas nas quais a combinação de gelatinas de alto peso molecular e de peso molecular padrão contêm mais do que 50% de gelatina de peso molecular pa15 drão. Podem ser formadas combinações nas quais a proporção de gelatina de alto peso molecular para a gelatina de peso molecular padrão (HMW:SMW) varia substancialmente a partir de 1:1 até 1:9. A forma de dosagem oral sólida de desintegração rápida também pode conter agentes de coloração, agentes de aromatização, excipientes e múltiplos agentes tera20 pêuticos.

Em algumas modalidades, a composição é projetada para a administração oral e libera o ingrediente ativo rapidamente na cavidade oral, o que pode ocorrer em a partir de 1 até 30 segundos, de mais preferência em a partir de 1 até 20 segundos, e de maior preferência de a partir de 1 até 10 25 segundos, de ser colocada em um fluido.

A explicação abaixo também descreve as formas produzidas através dos processos descritos acima.

Descrição Detalhada da Invenção

As formas de dosagem de dispersão rápida contendo um único grau de gelatina de peixe ou a combinação de gelatinas de peixe com perfis de peso molecular diferentes, da presente invenção permite um avanço significativo no estado da técnica. As modalidades de preferência das formas

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de dosagem conseguem isso através de novas e inéditas combinações de elementos que se demonstram anteriormente capacidades indisponíveis porem de preferência e desejáveis.

A frase “forma de dosagem de dispersão rápida” em um contexto in vivo, se refere a formas de dosagem que se desintegram ou que se dispersam dentro de 1 a 60 segundos, de preferência de 1 a 30 segundos, de mais preferência de 1 a 10 segundos, e de forma específica de 2 a 8 segundos, depois de terem sido colocadas em contato com um fluido. O fluido é, de preferência aquele encontrado na cavidade oral, isto é, saliva. Em um contexto geral, a frase engloba todas as formas de dosagem previamente mencionadas descritas aqui, neste pedido de patente, bem como qualquer forma de dosagem equivalente.

A expressão “de dispersão rápida” na forma usada nos protocolos experimentais descritos aqui, neste pedido de patente, significa que a forma de dosagem sólida irá se dispersar em água a 37 graus C em 60 segundos ou menos. As formas usualmente se desintegram em cerca de 5 a 20 segundos, mais usualmente de 5 a 10 segundos ou menos.

O protocolo que se segue foi usado pata testar e medir o tempo de dispersão:

Ajuste a temperatura de um banho de água adequado a 38°C +/0,5°C. Confira se o nível da água está acima da linha de enchimento mínimo, se não adicione água o quanto necessário. Coloque aproximadamente 600 ml de água dentro de um béquer de 1000 ml e coloque o béquer dentro do banho de água. Uma vez que tenha passado tempo suficiente para que ocorra o equilíbrio da temperatura, a temperatura da água no béquer é conferida com a utilização de um termômetro calibrado e registrada. Quando a temperatura correta tenha sido alcançada, o aparelho de teste de dispersão está pronto para ser usado.

Uma amostra de seis formas de dosagem de dispersão rápida é removida a partir da embalagem. Essas unidades devem ser escolhidas de forma aleatória a partir do batelada sob teste. Usando um par de pinças, uma única unidade da forma escolhida é deixada cair de modo plano sobre a superfície da água no béquer. Um cronômetro calibrado é usado pata a medição do tempo tomado pela forma para se tornar completamente molhada. Este é o tempo de dispersão em segundos. Repetir para todas as amostras de formas de dosagem de dispersão rápida, assegurando que cada uma das formas é deixada cair sobre uma região transparente da água no béquer, livre dos restos das unidades dispersas previamente. Cada tempo de dispersão para as seis unidades escolhidas é registrado.

Em uma modalidade preferida, as composições da invenção são formas de dosagem de dispersão rápida sólidas que compreendem uma rede sólida do ingrediente ativo e um veículo solúvel em água ou dispersável em água que contenha, pelo menos uma gelatina de peixe. Por conseqüência, o veículo é inerte com relação ao ingrediente ativo. A rede é obtida através da remoção do solvente a partir de uma composição no estado sólido, a composição compreendendo o ingrediente ativo e uma solução do veículo no solvente. As formas de dosagem finais de acordo com a invenção podem ser preparadas de acordo com o processo descrito em Murray et al., Patente U. S. N° 6.709.669 e Gregory et al., Patente U. K. N° 1.548.022, usando gelatina de peixe como o veículo. A remoção do solvente pode ser conseguida através de diversos métodos, incluindo, a titulo de exemplo,sublimação, secagem de ar forçado, e processos de remoção de um segundo solvente, tais como aqueles descritos na Patente U. S. N° 6.726.928 ('928) e incorporadas aqui, neste pedido de patente por referência.

As formas de dosagem de dispersão rápida da presente invenção foram formuladas de acordo com o plano geral como descrito abaixo: Descrição Geral das Formulações

Material	Finalidade
Gelatina de peixe (HMW)	Formadora de matriz
Gelatina de peixe (SMW)	Formadora de matriz
Manitol	Proporciona rigidez da unidade e melhora a aparência, textura e sabor
Hidróxido de sódio (NaOH)	Ajuste do pH
Água purificada	Solvente (removido durante o processamento)

A gelatina de alto peso molecular (HMW) é definida como uma gelatina na qual mais do que 50% da distribuição do peso molecular é maior do que 30.000 Dáltons, enquanto que a gelatina de peso molecular padrão (SMW) é definida como uma gelatina na qual mais do que 50% da distribuição do peso molecular está abaixo de 30.000 Dáltons.

Na presente invenção, as distribuições de pesos moleculares das gelatinas foram determinadas de acordo com o protocolo geral que se segue:

O método cromatográfico para a determinação das distribuições dos pesos moleculares da gelatina usa uma coluna de guarda TSK Gelsw (7.5 X 7,5 mm) colunas principais TSK gel 4000SWXL (300 x 7,8 mm) em série. A unidade de HPLC é ajustada com as seguintes condições: Velocidade de Fluxo: 0,5 ml/minuto; Comprimento de onda: 220 nm; Volume de Injeção: 20 μΙ; Temperatura da Coluna: 25°C; Tempo de operação: 70 minutos; e Composição da Fase móvel: 71 g de sulfato de sódio (Na2SO₄), 15,6 g de fosfato diidrogênio de sódio (NaH2PO₄.2H2O), e 25 g de dodecil sulfato de sódio (Ci2H₂5NaO₄S) dissolvidos em 5 litros de água e com o pH ajustado para o pH 5,3, com a utilização de 1N hidróxido de sódio. Padrões de polietileno glicol e de óxido de polietileno foram usados para marcar gradientes de 10 MW a partir de 1900 até 439600 g/mol.

A amostra foi preparada pela dissolução de 100 mg de gelatina em um frasco volumétrico de 100 ml, cheio até a marca com uma mistura de 90% de fase móvel e 10% de etileno glicol. Qualquer padrão de pacote de software de HPLC/GPC pode ser usado para a análise dos dados. Preparação Geral de Formulações e de Formas de Dosagem de Dispersão Rápida.

A partir daqui, neste pedido de patente, o termo “formulação” é usado para descrever a composição antes que seja secada em sua forma final, enquanto que a expressão forma de dosagem de dispersão rápida” é usada para descrever o produto final depois as dosagem e secagem. Os dados reportados abaixo foram gerados a partir de amostras feitas com a utilização de equipamento em escala de bancada e processos de fabricação _____ j!U>;

/9 com um tamanho de batelada de 900 gramas para cada uma das amostras de formulação. Para fazer uma pré-mistura, a gelatina e o manitol foram adicionados em uma alíquota de água purificada de não menos do que 50% em peso da necessidade da batelada total prevista em um vaso de 1 litro e agi5 tados. A pré-misturafoi aquecida para 60°C em um banho de água e agitada a 100 rpm durante uma hora. O pré mix foi em seguida resfriado para a respectiva temperatura de dosagem do protocolo experimental (5°C, 10°C, 15°C e 23°C; como detalhado abaixo). A pré-misturafoi em seguida completada apara 900 gramas com água purificada. Uma velocidade de agitador de pá 10 de 100 rpm foi usada através de todo o processo de misturação.

A uma pré-misturafoi agitada a 100 rpm durante até 48 horas e dosada nas respectivas temperaturas de dosagem (5°C, 10°C, 15°C e 23°C; como detalhado abaixo). O tempo de retenção de 48 horas foi selecionado para replicar os protocolos de dosagem comerciais, nos quais as formula15 ções podem necessitar de serem retidas durante períodos prolongados para permitir completar a dosagem de um batelada de tamanho comercial. A prémistura foi dosada dentro de pacotes de blisters pré-formados usando um conjunto de bombas automáticas ajustado para dispensar o peso de enchimento apropriado, tai como um peso do enchimento de 250 mg. Uma vez 20 dosadas, os pacotes de blisters cheios foram passados através de um túnel de congelamento de nitrogênio líquido , usando um ajuste de temperatura de não mais quente do que -50°C e um tempo de permanência típico de 3 minutos e 15 segundos. Todos os produtos congelados foram imediatamente colocados em um gabinete refrigerado ajustado em uma temperatura suficien25 temente fria para assegurar que os produtos dosados ficassem mantidos congelados durante a armazenagem antes da secagem por congelamento. Os produtos congelados foram em seguida secados por congelamento com a utilização de uma temperatura de prateleira de 0°C e uma pressão de câmara de 0,5 mbar. Os produtos secados por congelamento, isto é, as formas 30 de dosagem de dispersão rápida, foram em seguida colocados em um gabinete de armazenamento seco antes da avaliação do produto acabado.

Métodos de Avaliação.

Para cada uma das formulações mantidas nas temperaturas de dosagem diferentes, foi feita a seguinte avaliação:

Dosabilídade - A formulação foi checada com relação a sinais da 5 formação de gel. A facilidade de dosagem usando uma bomba de dosagem semi-automática foi avaliada de forma visual com relação a evidencia de bloqueio físico do tubo de dosagem e com relação a presença de bolhas de ar na solução dosada. As formulações que tiveram formação de gel no final do tempo de retenção, não são dosáveis, e não foram mais testadas.

Viscosidade - A viscosidade da pré-misturafoi monitorada em intervalos regulares durante o período de retenção de 48 horas. A viscosidade foi testada com a utilização de Haake VT550 Viscotester equipado com um sensor rotativo NV. A viscosidade foi registrada em taxas de cisalhamento entre 500 d 2600 (1/s) com a temperatura do sensor mantida na mesma 15 temperatura como a da amostra.

Qualidade Microbiológica - Nos tempos de retenção relevantes, uma amostra da formulação foi tomada para Total Viable Count (TVC). Uma contagem de menos do que 1000 cfu/ml (unidades de formação de colônia/ml) foi considerada como passando, e uma contagem acima daquele ní20 vel foi considerada caindo. A TVC foi determinada de acordo com o método de contagem de prato detalhado na European Pharmacopoeia (4a. edição) §

2.6.12 [“Microbial Examination of Non-Sterile Products (Total Viable Aerobic Count)’*]. Para a finalidade da presente invenção, a qualidade microbiológica foi testada somente como um parâmetro de aconselhamento, isto é, nenhu25 ma formulação foi eventualmente considerada absolutamente sem sucesso devido a que ela falhou o TVC. Isso dói decidido devido ao fato de que a experimentação foi realizada com ingredientes não ativos nas formas de dosagem de dispersão rápida. Variações nos pH das formulações, diversas características de um ingrediente ativo, e diversos conservantes, tais como, a 30 titulo de ilustração e não limitação, agentes bacteriostáticos e bactericidas, podem afetar a qualidade microbiológica de uma forma de dosagem de dispersão rápida ultimamente acabada.

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A quantidade de um agente ativo irá varias de acordo com a fármaco específica selecionada e as necessidades do paciente. No entanto, o agente ativo pode estar presente de um modo geral em uma quantidade a partir de cerca de 0,01% até cerca de 85%, tipicamente a partir de cerca de 0,02% até cerca de 60% em peso da composição da forma de dosagem secada.

As formas de dosagem de dispersão rápida foram avaliadas com relação ao que se segue:

Inspeção Visual do Produto Acabado - aparência da superfície e defeitos cosméticos da superfície, incluindo algumas vezes o que é referido como “nódulos”, e avaliados sob a expressão “Aparência de Superfície”, e a quantidade de resíduo presente na bolsa do pacote de blisters em seguida a remoção da unidade.

Tempo de Dispersão - pelo protocolo detalhado acima, com menos do que 10 segundos indicando uma dispersão rápida; e mais do que 20 segundos indicando uma dispersão lenta e não aceitável.

Variável - significa que o tempo de dispersão foi menos consistente, porem sempre dentro de uma faixa aceitável; isto é, uma amostra pode se dispersar em menos do,que 10 segundos em um experimento, porem em seguida se dispersar entre 10 e 20 segundos em um outro experimento.

Como um limite de avaliação, as composições de gelatina foram formuladas exclusivamente, tanto com gelatina de peso molecular elevado (HMW) como exclusivamente com gelatina de peso molecular padrão (SWM) (Norland Products, Inc.). As gelatinas HMW são definidas como gelatinas nas quais mais do que 50% da distribuição de peso molecular é maior do que 30.000 Dáltons. Em contraste, as gelatinas SMW são gelatinas nas quais a mais do que 50% da distribuição de peso molecular está abaixo de 30.000 dáltons.

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TABELA 1 - Formulações de Peso Molecular Alto e Padrão

Código da batelada	Gelatina HMW % em peso	Gelatina SMW % em peso	Manitol % em peso	Temperatura de dosagem (°C)
1A	3,5	0	2,96	5
1B	3,5	0	2,96	23
2A	5	0	4,23	5
2B	5	0	4,23	23
3A	6,5	0	5,5	5
3B	6,5	0	5,5	23
4A	0	3,5	2,96	5
4B	0	3,5	2,96	23
5A	0	5	4,23	5
5B	0	5	4,23	23
6A	0	6,5	5,5	5
6B	0	6,5	5,5	23

TABELA 2- Resultados da avaliação das formulações HMW

Dispersão		Lenta	♦	Lenta	*	Rápida
Resíduo	+	Nenhum	♦	Nenhum		Nenhum
Aparência da superfície	*	Boa	*	Boa	*	Aceitável
Contagem Total Viável	*	Falha		Falha	*	Falha
Viscosidade I	*	Constante	*	Constante	*	Constante
Dosabilidade	Transformado em gel	Satisfatório	Transformado em gel	Satisfatório	Transformado em gel	Satisfatório
o o	LO	23	LO	CO Ol	tn	23
% de Concentração de gela- tina	LO <0	LO cd	O id	5,0	3,5	3,5
Código da batelada	3A	CQ CO	2A	2B	< V“

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TABELA 3 - Avaliação de resultados com formulações SMW - Temperaturas de dosagem 5°C e 25°C.

Dispersão	Variável	Variável	*	Rápida	Variável	Rápida
Resíduo	Pouco	Pouco	Algum	*	Algum	Pouco
Aparência da superfície	Aceitável	Aceitável	Aceitável	*	Fraca	Aceitável
Contagem Total Viável	Passa	Falha	Passa	*	Passa	Falha
Viscosidade	Variável	Constante	Variável	*	Variável	muito baixa
Dosabilidade	Não satisfatória	Satisfatória	Não satisfatória	*	Não satisfatória	Satisfatória
Temperatura de dosagem °C		23	LD	co CM	LD	23
% de Concentração de gela- tina	m co	LD <D	5,0	5,0	3,5	3,5
Código da batelada	6A	6B	5A	5B	4A	4B

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Problemas se tornaram aparentes que pareciam estarem relacionados à seleção da temperatura de dosagem. Com relação exclusivamente as formulações de peso molécula elevado (HMW), vistas na Tabela 2, dosadas em uma temperatura de 5°C, todas as formulações que continham 5 exclusivamente gelatina de alto peso molecular se tornaram em gel, tornando impossível a condução de outra avaliação ou á dose. Em uma temperatura de dosagem de 23°C, todas as formulações que continham exclusivamente gelatina de alto peso molecular falharam a Contagem Total Viável; parece que a alta temperatura de dosagem facilitou o crescimento de bactérias.

Com relação exclusivamente as formulações de peso molecular padrão, vistas na Tabela 3, na temperatura de dosagem de 5°C, todas as formulações foram insatisfatórias nos parâmetros de dosagem. A viscosidade foi observada para aumentar inicialmente, seguida por uma redução com o passar do tempo. Com relação as formulações exclusivamente de peso 15 molecular alto, todas as formulações de peso molecular padrão dosadas à 23°C falharam a Contagem Total Viável, o que resultou no abandono do teste antes dos dados finais no batelada 5B. As formulações SMW exibiram em geral tempos de dispersão variáveis. As formulações exibindo tanto “dosabilidade não satisfatória” ou “falhando” o TVC não foram testadas com relação 20 a dispersão.

Devido ao fraco desempenho das formulações acima, relacionado aparentemente com a temperatura, formulações similares de peso molecular alto e padrão foram avaliadas com temperaturas de dosagem de formulações mais intermediárias; como por exemplo, 10°C e/ou 15°C. Além 25 disso, formulações compreendendo 4,0% e 3,0% em peso de concentração de gelatina de alto peso molecular foram testadas, como foram as formulações que compreendiam gelatina de peso molecular padrão em uma concentração de 5,5%. Ao mesmo tempo, um teste limitado de formulações equilibradas (50:50) combinando formulações de peso molecular padrão e 30 alto foi realizado. As formulações são vistas na Tabela 4.

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TABELA 4 - Formulações de peso molecular alto e padrão: temperaturas de dosagem intermediárias, formulações combinadas de peso molecular alto e padrão.

Código da batelada	% em peso de Gelatina HMW	% em peso de Gelatina SMW	% em peso de Manitol	Temperatura de dosagem (°C)
3C	6,5	0	5,5	10
3D	6,5	0	5,5	15
12C	5	0	2,96	10
17C	3	0	2,54	10
22C	4	0	3,38	10
6C	0	6,5	5,5	10
6D	0	6,5	5,5	15
16C	0	5,5	4,65	10
11C	0	5	2,96	10
7C	3,25	3,25	5,5	10
7D	3,25	3,25	5,5	15

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TABELA 5: Resultados da avaliação com formulações HMW - Temperaturas de dosagem de 10°C e 15°C.

Dispersão	*	Lenta	Lenta	Variável	Rápida
Resíduo	*	Nenhum/Pouco	Nenhum	Nenhum	Nenhum
Aparência da superfície	*	Boa	Boa	Aceitável	Fraca
Contagem Total Viável	*	Passa	Passa	Passa	Passa
Viscosidade		Constante	Variável	Aumento com o tempo	Ligeiro aumento com o tempo
Dosabilidade	Transformado em gel	Satisfatória	Difícil	Difícil	Difícil
O o	o	IO	o	o	10
% de Concen-tração de gelatina	in cd	LO	5,0	4,0	o cd

Os resultados da avaliação observados na Tabela 5 indicaram um melhor desempenho do que aquele observado nas temperaturas de dosagem de 5°C e 23°C (Tabelas 2 e 3), no entanto, problemas significativos permaneceram. Em uma temperatura de dosagem de 10°C, o desempenho 5 da formulação exclusivamente de peso molecular alto continuou problemático. A mistura de gelatina naquela temperatura mostrou a tendência de se tornar mais viscosa com o passar do tempo. Na temperatura de dosagem de 10°C, a formulação de concentração total de gelatina de 6,5% se transformou em gel, e por esse motivo não foi possível a dosagem e a avaliação. As 10 formulações restantes, avariando a partir de concentrações totais de gelatina de 3,0 até 5,0% (temperatura de dosagem de 10°C), foram difíceis de serem dosadas devido ao bloqueio do tubo de dosagem. Uma descrição detalhada das medições de viscosidade para as formulações HMW está apresentada na Tabela 6.

Por exemplo, a Batelada 12C, uma formulação de concentração total de gelatina a 5,0% mantida a 10°C mostrou um triplicação aproximada de viscosidade a partir do tempo inicial para o ponto de manutenção de 34 horas, seguida por um retorno aos níveis de viscosidades próximos ao original a 49 horas. A Batelada 22 C, uma concentração de gelatina a 4% manti20 da a 10°C, mostrou uma dobra aproximada dos níveis de viscosidade a partir do tempo inicial até o tempo máximo, sem nenhuma tendência com relação a volta para os viveis originais. Essas mudanças em viscosidade dependentes de tempo podem possuir problemas significativos para a produção comercial, à medida que as formulações podem se tornar muito viscosas para 25 dosar as mesmas antes que seja possível completar uma batelada de tamanho comercial.

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TABELA 6 - Formulações HMW - Avaliação detalhada da viscosidade.

Viscosidade (Mpas) @ Taxa de Cisaihamento (1/s) _____	Não dosado à medida que a solução se transformou em gel	CO O 04 00 '«t tF tF CD ¹ !0~ CO	11,82 12,65 Nota 1	Não dosado à medida que a solução se transformou em gel	10,0 10,1 9,4 9,6 9,2 15,2 .... 11,0 10,8 10,2 10,3 10,3 10,1 10,2 9,7 9,7 9,7
cq iq o_ σ> co tF ui co co co io x— x— t— x— v- t—	11,88 12,73 Nota 1
co ίο σ> co co co tF ίο CO co co CD	12,04 13,44 Nota 1
x- co X- o LO rio io to co co	12,34 13,14 Nota 1
ο σ> r- <o co ui co co i< co N- r*· X“ X— X— X— X— X—	13,01 14,31 Nota 1
Tempo de retenção (horas)		00 tT (N CO CO .y x- 04 CO M- •‘T	CO C4 g 04		cn 75 O O) 10 \| - CM
Código da Batelada	3C	D CO	m CO	2A	12C
Temperatura de dosagem °C	o	15	CO 04	ίο	o
% de Concentração da gelatina	10 CD	6,5	10 co	5,0	O 10

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Continuação...

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Nota 1: Amostras não testadas devido a problema com o computador, com retação a aquisição de dados.

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Em vista do fato de que todas as bateladas mantidas a 23°C falharam no teste de Total Viable Count com relação ao crescimento de bactérias, a única formulação exibindo um comportamento de dosagem em geral satisfatório foi uma formulação compreendendo 6,5% de concentração total 5 de gelatina, mantida a 15°C (Batelada 3D). Embora o desempenho tenha sido aceitável para essa formulação a 15°C, foi observado que esta temperatura representou uma relativamente uma pequena diferença na temperatura de operação a partir da experiência a 23°C do Experimento 1, no qual formulações similares falharam o Total Viable Count. Por esse motivo, a utilização 10 desse modelo em uma base de produção representa temperaturas de processamento que estavam de modo inaceitável próximas daquelas promovendo o crescimento bacteriano no produto. Alem disso, esta formulação (Batelada 3D; 6,5%, gelatina HMW mantida a 15°C) foi menos do que ótima com relação as outras características, em que ela deixou resíduos menores 15 na embalagem depois da remoção e exibiu ambas uma dispersão lenta e uma desintegração lenta.

Sob inspeção visual, todas as formulações que continham exclusivamente gelatina de alto peso molecular deram um produto com uma boa aparência branca. Foi observado que a aparência da superfície foi boa e a20 ceitável para aquelas unidades com níveis mais altos de concentração de gelatina, isto é, acima de 4,0% em peso de gelatina. À medida que a concentração de gelatina foi reduzida, isto é, para ou abaixo de 4,0% em peso de gelatina, as formulações foram encontradas como tendo mais defeitos de superfície. Tanto nenhum resíduo como uma quantidade muito pequena de 25 resíduo permaneceu na embalagem depois da remoção do produto. A 3% em peso a gelatina de alto peso molecular, a aparência da superfície é fraca.

Devido à promessa mostrada nas temperaturas de processamento de 10°C e 15°C, uma segunda rodada de experimentação foi realizada para refinar o entendimento do desempenho em diversos níveis de au30 mentos de temperaturas e de concentrações de gelatina. Os resultados foram em seguida mapeados em dados de acordo com o seguinte protocolo. Formulações variáveis de gelatina foram formuladas e avaliadas em cinco •· ····

3L critérios de avaliação detalhados abaixo, e classificadas na base de dois pontos para bom desempenho em cada uma das categorias, um ponto para um desempenho aceitável em cada categoria, e zero ponto para um desempenho não aceitável em cada categoria como é visto na Tabela 7. As formu5 lações foral classificadas sobre a dosagem e viscosidade da formulação, isto é, qualidades de dosagem e viscosidade antes da secagem por congelamento e embalagem; e com relação a aparência, resistência e dispersão da forma de dosagem de dispersão rápida acabada. Os escores foram somados, com um zero em qualquer categoria agindo como um desclassificador, 10 isto é, reduzindo a classificação para o produto específico para zero. Por conseqüência, as formas de dosagem de dispersão rápida poderíam ter classificações de 0, ou 5-10, com cinco sendo a classificação mínima aceitável e 10 sendo uma classificação ótima.

TABELA 7 - Mapa dos dados do sistema de classificação.

		Avaliação sobre a formulação
Descrição dos resultados	Classificação	Desempenho de dosagem	Viscosidade
Boa	2	Dosagem da formulação sem problema	A viscosidade permanece relativamente constante
Aceitável	1	Ainda dosável com algumas dificuldades devido à formulação se tomar mais viscosa	Pequena mudança na viscosidade (pequeno aumento ou redução gradual a partir da inicial)
Insatisfatória	0	Não capaz de se dosar tanto devido à formulação se assentar como gel ou um semigel que se tomou muito difícil de dosar. Esguicho e gotejamento durante a dosagem	Aumento ou redução relativamente notado da viscosidade a partir da inicial

		Avaliação no Produto Acabado
Descrição dos resultados	Classificação	Aparência	Resistência	Dispersão
Boa	2	Boa aparência de superfície sem defeitos na superfície	Removível com facilidade do bolso do blister sem nenhum resíduo das unidades no bolso do blister	Dispersão em água em< 10 segundos
Aceitável	1	Aparência de superfície média com alguns ou poucos defeitos na superfície	Removível com facilidade do bolso do blister, com algum ou nenhum resíduo no bolso do blister	Dispersão em água em < de 20 segundos
Insatisfatória	0	Aparência de superfície deficiente com grande número de defeitos na superfície	Frágil e quebra quando removido do bolso do blister-Grande quantidade de resíduo deixado no bolso do blister	Dispersão em água; > 20 segundos ou não se dispersa

As classificações resultantes tiveram em seguida os dados mapeados em uma matriz tabular, como visto na Tabela 8, com a finalidade de discernir visualmente as tendências no comportamento da formulação. Os 5 parâmetros reais medidos estão mostrados em tipo numérico aumentado. Os pontos dos dados não medidos caindo entre os pontos medidos foram feitos por previsão com base no desempenho dos pontos de dados em torno na matriz; por exemplo, na Tabela 8. quando as formulações de gelatina foram dosadas a 5°C os pontos d dados medidos em concentrações de gelati10 na de 3,5%m 5% e 6,5% mostraram que as formulações todas se transformaram em gel, tornando a dosagem impraticável. Por esse motivo, o comportamento de geleificação similar é previsto para as formulações com concentrações de gelatina de 3%, 4%, 5,5% e 6%.

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Em ambos os experimentos reais e previstos, para todas as formulações que exibem uma classificação de menos do que 10, isto é, uma menor do que a classificação ótima, o parâmetro de avaliação ocasionando a redução da classificação é identificado entre parênteses, abaixo da classi5 ficação.

As avaliações microbiológicas, isto é, o Total Viable Count (TVG) (Contagem Total Viável) foi observada para cada formulação, porém não foi calculada numericamente como uma parte dos dados mapeados. Como discutido acima, todos os experimentos foram realizados com a utilização de 10 formulações padronizadas sem o ingrediente ativo. Os TVC são somente sugestões dos resultados na produção real; uma vez que as composições de formulação, pH e aditivos possíveis, tais como antibióticos ou outros aditivos bio-estáticos, podem afetar o RVC resultante. Por exemplo, uma temperatura de processamento relativamente quente, tal como os níveis de 23°C usa15 dos neste experimento podem ocasionar resultados de TVC inaceitáveis com determinadas formulações, porém outras formulações podem ser suscetíveis a componentes ou manipulações adicionais que tornem a temperatura de processamento viável.

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TABELA 8 - Gelatina de Alto Peso Molecular (HMW)

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O uso de avaliação de múltiplos fatores com um desempenho não aceitável em qualquer área de avaliação atuando como um agente de desclassificação, junto com o mapeamento de dados, expuseram casos significativos com as formulações exclusivamente de alto peso molecular. Por 5 exemplo, embora uma formulação de 6,5% de gelatina dosada a 15°C exibiu parâmetros de dosagem aceitáveis nos experimentos iniciais (Tabelas 5 e 6); os tempos de dispersão inaceitáveis tomaram a mesma uma formulação não viável comercialmente.

Em resumo, para as formulações que contêm somente gelatina 10 de peixe de alto peso molecular, a manutenção de uma temperatura de dosagem a 5°C não é possível devido à geleificação da formulação. Em geral, a dosagem em uma temperatura de 10°C é possível, porém podem ser experimentadas dificuldades na dosagem em tempos de retenção de solução mais longos devido a um aumento gradual na viscosidade com o passar do 15 tempo. A manutenção da temperatura de dosagem acima de 10°C proporciona uma dosagem aceitável à medida que a viscosidade permanece bastante constante.

No entanto, a qualidade microbiológica'· da solução fica comprometida de for usada uma temperatura de dosagem acima de 15°C, como 20 observado nas amostras mantidas a 25°C.

Além disso, os resultados indicam que o uso de gelatina de peixe exclusivamente de peso molecular elevado deu unidades com nenhum ou baixos níveis de defeitos de superfície e nenhum resíduo. Como as formulações HMW com concentrações totais de gelatina de 4,0% ou mais baixas, 25 observadas em geral nas primeiras quatro colunas da matriz na Tabela 8, tiveram de um modo geral exibido parâmetros de dispersão e de desintegração rápidos (embora elas fossem difíceis de serem dosados em baixa temperatura devido à aeração da mistura na linha de dosagem), foi inferido que as concentrações relativamente altas de gelatina HMW contribuem para ca30 racterísticas de dispersão e de desintegração fracas. Em resumo, embora fosse possível formular um produto aceitável usando somente gelatina HMW, houve limitações significativas e o produto apareceu viável com rela29

• · • ·	• · ·	···· ♦	• ·	• ·
» ··	• ♦ · • · ·	• • ♦
	• · · ·♦	• ·	• · ·	• ·

• · · · · ção a formulações que compreendem menos do que 5% em peso de gelatina. Devido a essas limitações, foi realizada a avaliação de formulações utilizando gelatina de peixe de peso molecular padrão (SMW), especificamente para a avaliação do comportamento das formulações que tinha mais do que 5 5% em peso de gelatina SMW.

• · · · · ·

TABELA 9 - Resultados da Avaliação com Formulações SMW.

Dispersão	Variável	Variável	Rápida	Rápida
Resíduo	Pouco	Pouco	Nenhum	Nenhum
Aparência de superfície	Aceitável	Aceitável	Aceitável	Aceitável
Contagem Total Viável	Passa	Passa	Passa	Passa
Viscosidade	Variável	Constante	Constante	Constante
Dosabilidade	Difícil	Satisfatória	Satisfatória	Satisfatória
Temperatura de dosagem (°C)	o	LO	o	o
% de Concentração de gelatina	6,5	LO co	5,5	5,0

• · ·

TABELA 10 - Formulações SMW: Avaliação Detalhada da Viscosidade.

, Viscosidade (Mpas) @ Taxa de Cisalhamento (1/s)	2500	11,52 19,06 10,79	OO CN O) 'ê ® Tb- oo b- θ oo	b- O) O) O b- CO <o co b- co	5,84 5,51
2000	CM v- bCO LD v-_ T- Ο τ-	co m ο Z (N b- oo co 5 °°	O) ₍ e> CO_ O 'C-; co b- co b. b-	5,77 5,81
1500 i	11,98 20,20 11,72	b- T- ίο ® σ> b- oo oo θ bl	co b. σ> oo T- b-‘ co co co b-~	5,64 5,23
1000	12,51 21,38 11,60	O b- CO Ύ 'T. Tfr oo’ oo oo 5 co	CO CM O T- CO b-“ κ b? b- bi	co co io co io io
500	13,55 23,67 12,69	b ω m b- co co $2 co	CO ₍ b M CO V b- bi b- b- b-	5,83 6,08
Tempo de retenção (horas)	Inicial 23 42	·§ 00 t CM CO CO T- CN CO V	co 75 00 CM CO OO •g T- cm CO Tj-	Inicial 23
Código da Batelada	á	o <0	Q co	6B
Temperatura de dosagem °C	LO	o X“	LO	23
% de Concentração da gelatina	10 CÓ	10 co	6,5	ι 6,5

	r* co b-_ oq co cd cd cd cd	7,21 14,70 7,02	CO C0 b- O b- CO T- ID O to Ιθ Ιθ LO z	CO b- CM b- ‘Q tF co tF
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	iq cm σ> cq CO CO CD CO CO	6,71 17,73 8,29	cq co cq o) cq b^ io tF xF cd tF	O CO CM cq uq cq tF b? lo
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Nota 1: Amostra não testada devido à problema de computador com relação a aquisição de dados.

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Com relação às formulações que contêm somente gelatina de peso molecular padrão, vistas nas Tabelas 9 e 10, as formulações que contêm mais do que 5,5% de gelatina quase sempre exibem dificuldade na dosagem devido à aeração da mistura em baixa temperatura, enquanto que a 5 concentração de gelatina a 6,5% dosada a 15°C exibiu parâmetros de dosagem satisfatórios, porém dispersão variável. As formulações com um teor mais alto de gelatina (6,5%) tiveram uma melhor aparência de superfície, porém tenderam a ter tempos de dispersão variáveis. Por outro lado, as formulações com 5,5% ou menos do total de gelatina SMW tiveram mais defei10 tos de superfície, porem uma dispersão rápida. O Batelada 16C exibiu boas características de viscosidade, porem exibiu uma aparência de superfície um tanto deficiente, como aconteceu com o Batelada 11C.

Como com os experimentos anteriores usando exclusivamente formulações de alto peso molecular, uma rodada de experimentos foi condu15 zida usando exclusivamente gelatina de peso molecular padrão, e utilizando a mesma escala de avaliação de fatores múltiplos e mapeamento de dados como no experimento HMW anterior. Os resultados são vistos na Tabela 11.

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TABELA 11 - Gelatina de Peso Molecular Padrão (SMW)

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Como observado, como um adjunto aos estudos de HMW/SMW detalhados acima, foi realizada uma experimentação limitada com uma mistura igual de gelatina de peso molecular alto e padrão, para um total de concentração total de 6,5% de gelatina. De forma surpreendente, como obser5 vado na Tabela 12, esta mistura exibiu uma promessa, mostrando parâmetros de uma boa dosagem e de dosagem, poucos defeitos de superfície e pequeno resíduo de embalagem, porém tendo um comportamento lento de dispersão. Por consequência, a experimentação foi expandida com a utilização de proporções variáveis de gelatina de peixe de peso molecular alto e 10 padrão em temperaturas de dosagem variáveis, como visto na Tabela 13.

TABELA 12 - Resultados da Avaliação com formulações combinadas de HMW e SMW - Temperaturas de Dosagem de 10°C e de 15°C.

Proporção de gelatina HMW:SMW	°C	Dosabilidade	Viscosidade	Contagem Total Viável	Aparência de superfície	Resíduo	Dispersão
3,25/3,25	10	Foi transformado em gel	*	*	*	*	*
3,25/3,25	15	Satisfatória	Constante	Passa	Boa	Poucos	Lenta

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TABELA 13 - Resultados da Avaliação com Formulações Combinadas de HMW e SMW: 6,5% - 5,0% Total de gelatina: Proporção variando de HMW:SMW.

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Como observado na Tabela 13, foram obtidos excelentes resultados pela variação da concentração total de gelatina de peixe e alterando a proporção de gelatina de peixe de peso molecular alto para a de peso molecular padrão como uma variável dependente. A dosabilidade e a consistên5 cia em viscosidade através de todo o período de dosagem é dependente da concentração total da gelatina e da proporção de gelatina de peixe HMW:SMW presente na formulação. Em concentrações totais de gelatina mais elevadas e para aquelas com uma proporção mais alta de gelatina de peixe HMW, a formação tende a se geleificar ou apresentar uma dispersão 10 fraca. Através da redução, por exemplo, do nível de gelatina na combinação e selecionando a proporção apropriada de gelatina de peixe HMW:SMW, podem ser conseguidas dosagens satisfatórias e viscosidade de solução aceitáveis.

As avaliações da qualidade microbiológicas mostrou que uma 15 TVG de menos do que 10 cfu/ml foi geralmente reportada quando a solução foi mantida tanto a 10°C como a 35°C. No entanto, devido à experiência antecipada (ver, por exemplo, as Tabelas 2 e 3), e com múltiplos bateladas falhando a TVC quando mantidos a 23°C, e dado que resultados satisfatórios foram obtidos com temperaturas de dosagem de 10°C, a maioria da ex20 perimentação foi concentrada naquela temperatura (10°C). No entanto, a experimentação mostrou de forma clara que temperaturas de dosagem mais altas são viáveis, se os problemas de crescimento microbiano possam ser superados.

Em termos de aparência visual, todas as unidades dosadas de25 ram uma cor creme-clara em aparência. Foi observado que nenhum, ou somente raros defeitos de superfície foram encontrados nas unidades dosadas de forma individual, exceto para aquelas formulações com uma proporção baixa de gelatina de peixe HMW. Pouco ou nenhum resíduo permaneceu na embalagem depois da remoção que qualquer uma das unidades.

Com relação à dispersão, as unidades dosadas que tinham um nível mais alto de concentração da gelatina de peixe (por exemplo,6,5% em peso de gelatina) e uma proporção mais alta de gelatina de peixe HMW (por ^τ exemplo, proporção de HMW:SMW de 50:50) mostraram tempos de dispersão lentos ou variáveis. A dispersão melhorou para as formulações com concentrações mais baixas de gelatina de peixe (por exemplo, 5,0% em peso de gelatina de peixe) e uma proporção mais baixa de gelatina de peixe 5 HMW (por exemplo, uma proporção de HMW:SMW de 10:90).

Por conseqüência, a avaliação de fatores múltiplos e o mapeamento dos dados foram usados de acordo com o protocolo ajustado abaixo. As formulações foram avaliadas nas temperaturas de dosagem de 5°C, 10°C, 15°C e 23°C. As formulações de gelatina contendo 3%, 3,5%, 4%, 5%, 10 5,5%, 6% e 6,5% em peso de gelatina de peixe foram avaliadas em formas de dosagem de dispersão rápida nas quais o total da gelatina representou uma proporção de 50:50 de gelatinas HMW:SMW, 35:65 de gelatinas HMW:SMW, 25:75 de gelatinas HMW:SMW, e 10:90 de gelatinas HMW:SMW. Os resultados podem ser vistos nas Tabelas de a4 até 17.

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TABELA 17 - Proporção de 10:90 em peso de gelatinas HMW:SMW.

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Quando resumido, o mapeamento dos dados revelou três áreas gerais de desempenho composicional, como visto na Tabela 18, na qual três áreas de desempenho aceitas em geral podem ser facilmente observadas. Na área esquerda superior mais acima da Tabela 18, pode ser observado 5 que as formulações com proporções relativamente altas de HMW se desempenharam bem. Na área mais baixa à direita da Tabela 18, pode ser observado que as formulações com proporções relativamente baixas de gelatina HMW tiveram um bom desempenho. Através do centro da Tabela 18, pode ser observado que as formulações nas quais a proporção de gelatina 10 HMW:SMW foi de cerca de 35:65 e 25:75 tiveram um melhor desempenho através da área mais ampla das concentrações de gelatina.

TABELA 18 - Resumo do Mapeamento de Dados por Proporção de HMW:SMW e Concentração de Gelatina (%).

	Concentração total de gelatina (%)
proporção de HMW:SMW	3%	33%	4%	5%	53%	6%	63%
100:0	0	9	0	0	0*	0*	0
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0:100	ο* I o	0	9	9	9	0

* = Dados previstos

A tendência feral da Tabela 18 é discernida com mais facilidade se a mesma informação for dividida como três áreas funcionais separadas, apresentadas nas Tabelas de 10 até 21. As formulações nas quais a gelatina HMW varia até aproximadamente 50% em peso da composição funcionam melhor naquelas formulações nas quais a concentração total de gelatina é 20 de aproximadamente 3,5% a 4%.

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TABELA 19 - Desempenho quando a gelatina HMW compreende aproximadamente 50% ou mais da Formulação (Área mais superior da Tabela 18).

	Concentração total de gelatina (%)
Proporção de HMW:SMW	3%	3,5%	4%	5%	5,5%	6%	6,5 %
100:0	0	9	0	0	0*	0*	0
50:50	0*	8	9	0	0*	0*	0

* = Dados previstos

Uma formulação na qual a proporção de gelatina HMW:SMW fica na área de aproximadamente 35:65 e 25:75 funciona bem sobre uma ampla faixa de concentrações totais de gelatina, isto é, a partir de aproximadamente 3,5% até 6%.

TABELA 20 - Desempenho quando a gelatina HMW é de aproximadamente 35:65 ou mais da Formulação (Faixa central através da Tabela 18).

	Concentração total de gelatina (em peso)
Proporção de HMW:SMW	3%	3,5%	4%	5%	5,5%	6%	6,5%
35:25	0*	9*	9	8	8*	8*	0*

* = Dados previstos

Finalmente, as formulações nas quais a proporção de gelatina HMW:SMW é mais alta do que aproximadamente 25:75, com a gelatina SMW predominando, funcionam bem em concentrações totais de gelatina de aproximadamente 4% até 6%.

TABELA 21 - Desempenho guando a gelatina HMW é de aproximadamente 25:75 ou menos da Formulação (Área mais baixa da Tabela 18).

	Concentração total de gelatina (em peso)
Proporção de HMW:SMW	3%	3,5%	4%	5%	5,5%	6%	6,5%
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* = Dados previstos Conclusão

O desenvolvimento e a otimização das formulações da presente invenção, avaliaram três opções com a utilização de gelatina de peixe.Elas •· »··<

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fora, (1) ο uso de gelatina de peixe de HMW de forma isolada, (2) o uso de gelatina de peixe SME de forma isolada, e (3) o uso de uma combinação de gelatinas de peixe HMW e SMW.

O uso de gelatina de alto peso molecular de forma isolada em formulações tende a dar unidades com boa aparência de superfície, porém tende a ocasionar a gelificação ou a se tornarem mais viscosas em temperaturas baixas de dosagem. Embora isso possa ser superado por temperaturas de dosagem mais elevadas, a qualidade microbiológica da formulação fica comprometida em temperaturas de dosagem mais elevadas. De forma alter10 nativa, a tendência para o aumento da viscosidade pode ser superada através da redução da concentração de gelatina na formulação, porém isso resulta em uma unidade com uma aparência de superfície deficiente devido à presença de defeitos na superfície. Além disso, as formulações de HMW tendem a dar comprimidos de dispersão lenta. Exclusivamente a gelatina 15 HMW foi mais adequada para formulações com concentrações relativamente baixas de gelatina de peixe.

As formulações exclusivamente de SMW tendem a dar unidades com aparência de superfície deficiente em termos de defeitos da superfície exceto quando a formulação contêm uma concentração mais alta de gelatina 20 de peixe. No entanto, a viscosidade não é constante com o passar do tempo o que influencia o desempenho de dosagem. O desempenho de dispersão também é em geral mais rápido com a utilização somente de gelatina SMW. A gelatina exclusivamente de SMW foi a mais adequada para formulações com concentrações relativamente elevadas de gelatina.

Por conseqüência, uma estratégia é demonstrada com relação ao projeto de composições de veículo de gelatina para formas de dosagem de dispersão rápida que podem requerer determinadas concentrações de gelatina. Por exemplo, em uma forma de dosagem de dispersão rápida na qual o ingrediente ativo pode ser mais bem formulado com a utilização de 30 uma concentração de gelatina relativamente baixa no veículo, composições podem ser empiricamente previstas e projetadas para otimizar o uso de gelatina HMW. Ao inverso, em formas de dosagem de dispersão rápida nas

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quais concentrações de gelatina relativamente altas podem ser desejadas ou necessárias, uma composição pode ser manipulada com base em uma percentagem mais alta de gelatina SMW.

Com a formulação de combinação de HMW/SMW, quando é usada uma concentração apropriada de gelatina e uma proporção apropriada de HMW:SMW, pode ser conseguida uma formulação com um bom desempenho de dosagem e uma viscosidade aceitável. O produto acabado com uma aparência de superfície aceitável e uma dispersão rápida, também pode ser obtida. Em suma, para um desempenho ótimo, a concentração de gelatina deve ser diretamente variada de acordo com a concentração relativa de gelatina SMW na formulação total; e de forma inversa, variada de acordo com a concentração relativa de gelatina HMW na formulação total.

A composição de acordo com a invenção também pode conter, além do ingrediente ou ingredientes ativos e o veículo de gelatina de peixe, outros agentes de formação de matriz e componentes secundários. A título de exemplo e não para limitação, outros ingredientes ativos, agentes e componentes podem incluir aqueles relacionados na Patente U.S. N° 6.709.669, incorporada aqui, neste pedido de patente por referência.

Por exemplo, uma quantidade clinicamente eficaz de Fentanil (N-fenil-N-[1-(2-feniletil)-4-piperidinil]propanamida] é adicionada a uma prémistura de veículo de gelatina HMW/SMW de 36:65 do protocolo acima. A formulação exibe uma dosabilidade e viscosidade aceitável durante um período de retenção de 48 horas. A formulação é dosada em unidades separadas, congelada e em seguida secada por congelamento. A unidade exibe uma aparência, resistência e tempos de dispersão aceitáveis. Como um outro exemplo, uma quantidade clinicamente eficaz de cloridrato de apomorfina é adicionada a uma pré-mistura de 35:65 de veículo de gelatina HMW/SMW do protocolo acima. A formulação exibe uma dosabilidade e viscosidade aceitável durante um período de retenção de 48 horas. A formulação é dosada em unidades separadas, congelada e em seguida secada por congelamento. A unidade exibe uma aparência, resistência e tempos de dispersão aceitáveis. Ainda como um outro exemplo, uma quantidade clinicamente efi·· ····

caz dedextrometorfano HBr, uma fosfatidilcolina hidrogenada purificada de I origem em soja que compreende pelo menos 98 por cento de fosfatidilcolina, e aspartame como um adoçante, é adicionada a uma pré-mistura de 35:65 | de veículo de gelatina HMW/SMW do protocolo acima. A formulação exibe 5 uma dosabilidade e viscosidade aceitável durante um período de retenção | de 48 horas. A formulação é dosada em unidades separadas, congelada e em seguida secada por congelamento. A unidade exibe uma aparência, re sistência e tempos de dispersão aceitáveis.

A quantidade precisa do ingrediente ativo irá variar de acordo com a fármaco específica selecionada e as necessidades do paciente. No I entanto, o ingrediente ativo pode em geral estar presente em uma quantidade a partir de cerca de 0,01% até cerca de 85%, tipicamente a partir de cer- | ca de 0,2% até cerca de 60% em peso da forma de dosagem seca.

A descrição detalhada apresentada acima é destinada mera-

5 mente como uma descrição das modalidades presentemente de preferência da invenção, e não está destinada a representar somente a única forma na ' qual a presente invenção pode ser formulada ou utilizada.

Aplicabilidade Industrial

A indústria farmacêutica tem utilizado a gelatina de peixe para a 20 criação de formulações de dispersão rápida nas quais a gelatina de peixe tanto encapsula pelo menos um ingrediente ativo, ou atua como uma matriz de veículo para um ou uma pluralidade de tais ingredientes. O presente método e formulação proporciona uma forma de dosagem de dispersão rápida na qual pelo menos uma gelatina de peixe, selecionada na base do perfil de 25 peso molecular da gelatina, pode ser predeterminada, entre outros fatores, com base na concentração final de gelatina prevista para o veículo.

A invenção foi descrita com referência a diversas modalidades e técnicas específicas e de preferência. No entanto, deve ser entendido que podem ser feitas muitas variações e modificações embora permanecendo 30 dentro do espírito e do âmbito da invenção.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica tendo uma concentração total final predeterminada de gelatina em uma forma de dosagem de dispersão rápida, que contém pelo menos um ingrediente ativo e pelo menos um veículo inerte com relação ao ingrediente ativo selecionado a partir do grupo que consiste em uma combinação de gelatina de peixe de alto peso molecular e uma gelatina de peixe de peso molecular padrão, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:

selecionar pelo menos um veículo com base pelo menos em parte sobre o perfil do peso molecular do veículo e uma concentração total final predeterminada de gelatina entre 3,5% e 6,0% p/p da composição;

em que a razão da gelatina de peixe de alto peso molecular para a gelatina de peixe de peso molecular padrão em, pelo menos, um veículo, é 50:50 a 10:90;

formar uma mistura do pelo menos um ingrediente ativo e pelo menos um veículo em um solvente adequado para a criação de uma formulação;

resfriar a formulação para uma temperatura de dosagem da formulação intermediária;

dosar a formulação em unidades separadas na temperatura de dosagem da formulação intermediária;

solidificar as unidades separadas; e remover o solvente a partir das unidades sólidas separadas para a formação de uma rede do pelo menos um ingrediente ativo e o pelo menos um veículo;

em que a formulação tem uma contagem total viável inferior a 1000 cfu/ml;

em que as unidades sólidas separadas têm uma aparência da superfície aceitável;

em que a formulação exibe uma viscosidade relativamente constante ao longo de um período de cerca de 48 horas; e em que a gelatina de peixe de alto peso molecular é uma gelatiPetição 870180066539, de 01/08/2018, pág. 11/20 na de peixe, em que mais de 50% da distribuição de peso molecular é superior a 30.000 dáltons, e a gelatina de peixe de peso molecular padrão é uma gelatina de peixe, em que mais de 50% da distribuição de peso molecular é abaixo de 30.000 dáltons.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a gelatina de peixe é uma gelatina de peixe não geleificável na temperatura ambiente.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a gelatina de peixe é não hidrolisada.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente é água.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente é removido das unidades separadas através de secagem por congelamento.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente é removido a partir da unidades separadas por secagem de ar forçado.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente é removido a partir das unidades separadas através de um processo de remoção com um segundo solvente.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que gelatina de alto peso molecular é uma gelatina de peixe, na qual mais do que 60% da distribuição do peso molecular é maior do que 30.000 dáltons.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que gelatina de alto peso molecular é uma gelatina de peixe, na qual mais do que 70% da distribuição do peso molecular é maior do que 30.000 dáltons.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que gelatina de peso molecular padrão é uma gelatina de peixe, na qual mais do que 60% da distribuição do peso molecular é mais baixa do que 30.000 dáltons.

Petição 870180066539, de 01/08/2018, pág. 12/20
11. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que gelatina de peso molecular padrão é uma gelatina de peixe, na qual mais do que 70% da distribuição do peso molecular é mais baixa do que 30.000 dáltons.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a combinação de gelatinas de alto peso molecular e de peso molecular padrão contem mais do que 50% em peso de gelatina de alto peso molecular.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a combinação de gelatinas de alto peso molecular e de peso molecular padrão contem mais do que 50% em peso de gelatina de peso molecular padrão.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a combinação de gelatinas de alto peso molecular e de peso molecular padrão contêm gelatina de alto peso molecular e gelatina de peso molecular padrão em substancialmente a proporção em peso de 1:1.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a combinação de gelatinas de alto peso molecular e de peso molecular padrão contêm gelatina de alto peso molecular e gelatina de peso molecular padrão em substancialmente a proporção em peso de 1:2.
16. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a combinação de gelatinas de alto peso molecular e de peso molecular padrão contêm gelatina de alto peso molecular e gelatina de peso molecular padrão em substancialmente a proporção em peso de 1:3.
17. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a combinação de gelatinas de alto peso molecular e de peso molecular padrão contêm gelatina de alto peso molecular e gelatina de peso molecular padrão em substancialmente a proporção em peso de 1:9.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição é destinada para a administração oral e libera o ingrediente ativo rapidamente na cavidade oral.
19. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado

Petição 870180066539, de 01/08/2018, pág. 13/20 pelo fato de que a composição se dispersa dentro de 1 a 30 segundos após ser colocada em contato com um fluido.
20. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição se dispersa dentro de 1 a 20 segundos após ser colocada em contato com um fluido.
21. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição se dispersa dentro de 1 a 10 segundos após ser colocada em contato com um fluido.
22. Forma de dosagem oral, sólida, de desintegração rápida de uma substância farmaceuticamente ativa preparada por um processo, como definido na reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que também pode conter agentes de coloração, agentes de aromatização, excipientes, múltiplos agentes terapêuticos.
23. Forma de dosagem oral, sólida, de desintegração rápida de uma substância farmaceuticamente ativa, caracterizada pelo fato de que é preparada através de um processo, como definido na reivindicação 1.
24. Forma de dosagem oral, sólida, de desintegração rápida de uma substância farmaceuticamente ativa, caracterizada pelo fato de que é preparada através de um processo, como definido na reivindicação 8.
25. Forma de dosagem oral, sólida, de desintegração rápida de uma substância farmaceuticamente ativa, caracterizada pelo fato de que é preparada através de um processo, como definido na reivindicação 9.
26. Forma de dosagem oral, sólida, de desintegração rápida de uma substância farmaceuticamente ativa, caracterizada pelo fato de que é preparada através de um processo, como definido na reivindicação 10.
27. Forma de dosagem oral, sólida, de desintegração rápida de uma substância farmaceuticamente ativa, caracterizada pelo fato de que é preparada através de um processo, como definido na reivindicação 11.
28. Forma de dosagem oral, sólida, de desintegração rápida de uma substância farmaceuticamente ativa, caracterizada pelo fato de que é preparada através de um processo, como definido na reivindicação 12.
29. Forma de dosagem oral, sólida, de desintegração rápida de

Petição 870180066539, de 01/08/2018, pág. 14/20 uma substância farmaceuticamente ativa, caracterizada pelo fato de que é preparada através de um processo ,como definido na reivindicação 13.
30. Forma de dosagem oral, sólida, de desintegração rápida de uma substância farmaceuticamente ativa, caracterizada pelo fato de que é

5 preparada através de um processo, como definido na reivindicação 14.
31. Forma de dosagem oral, sólida, de desintegração rápida de uma substância farmaceuticamente ativa, caracterizada pelo fato de que é preparada através de um processo, como definido na reivindicação 15.
32. Forma de dosagem oral, sólida, de desintegração rápida de 10 uma substância farmaceuticamente ativa, caracterizada pelo fato de que é preparada através de um processo, como definido na reivindicação 16.
33. Forma de dosagem oral, sólida, de desintegração rápida de uma substância farmaceuticamente ativa, caracterizada pelo fato de que é preparada através de um processo, como definido na reivindicação 17.

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