MXPA06013921A - Proceso para formular formas de dosificacion de rapida dispersion que comprenden gelatina de pescado seleccionada en base al peso molecular. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un portador y un ingrediente activo, en donde el portador es al menos una gelatina de pescado predeterminada en la base del perfil de peso molecular de la gelatina. En algunas modalidades, particularmente cuando la concentracion del portador comprende un porcentaje relativamente menor de la composicion total, el portador puede ser exclusivamente una gelatina de pescado de alto peso molecular, o puede estar comprendido de una mezcla con gelatina de peso molecular estandar en la cual la gelatina de alto peso molecular comprende una porcion predominante. En aquellas modalidades donde la concentracion del portador comprende un porcentaje relativamente grande de composicion total, el portador puede ser exclusivamente una gelatina de pescado de peso molecular estandar o puede estar comprendido de una mezcla en la cual la gelatina de peso molecular estandar comprende una porcion predominante. Por consiguiente, las composiciones se pueden designar para optimizar el funcionamiento de varias formulaciones de concentracion de gelatina requerida.

Description

PROCESO PARA FORMULAR FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE RÁPIDA DISPERSIÓN QUE COMPRENDEN GELATINA DE PESCADO SELECCIONADA EN BASE AL PESO MOLECULAR CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas que comprenden una forma de dosificación de rápida dispersión, particularmente, a una forma de dosificación de rápida dispersión secada por congelación que comprende gelatinas de pescado de peso molecular alto y estándar y combinaciones de las mismas. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Una ruta común para la administración de agentes farmacológicamente activos es una pluralidad de formas de dosificación orales; incluyendo tales formas familiares como tabletas, pildoras, y cápsulas. Tales formas de dosificación generalmente son convenientes, estables en almacenamiento y transporte, y familiares al usuario. Sin embargo, no están sin problemas, y estos problemas son frecuentemente significativos. Es extremadamente difícil para la mayoría de las personas tragar algunas de estas formas de dosificación orales sin agua complementaria. En el mundo de ritmo acelerado, es frecuentemente inconveniente o desagradable tener que tomar agua complementaria con medicamentos orales. Tales dificultades están compuestas para aquellos con Ref. 177821 dificultad para tragar, tales como, por ejemplo, niños y los de edad avanzada. Ciertas condiciones médicas, tal como Parkinsonismo u otros estados neurológicos, hacen difícil tragar las formas de dosificación orales, aún con agua complementaria. La necesidad de agua complementaria se puede evitar distribuyendo medicamentos líquidos. Sin embargo, estos son desagradables, así como difíciles de transportar y de dosis apropiada. En consecuencia, los esfuerzos se han dirigido a la combinación de las mejores características de medicamentos secos, por ejemplo, tabletas, pildoras, o cápsulas, tal como su facilidad de transporte, dosificación exacta, y formas de producto robustas con las mejores características de las medicaciones líquidas, tales como su capacidad para ser tomadas sin agua complementaria y por aquellos con dificultad para tragar . Adicionalmente, las formas de dosificación orales para tragar implican un sistema complejo de variables involucradas en la disolución gastrointestinal de formas de dosificación y absorción de fármacos. En consecuencia, existe interés considerable en medicamentos orales y "absorción pre-gástrica" así llamada de ingredientes activos. La absorción pre-gástrica es la absorción de ingredientes activos desde que parten del canal alimentario previo al estómago. La absorción pre-gástrica por consiguiente incluye absorción bucal, sublingual, orofaríngea y esofágica. Los medicamentos absorbidos por tal absorción pre-gástrica pasan directo en el sistema circulatorio sistémico, evitando por esto pasar primero el metabolismo en el hígado. En consecuencia, la biodisponibilidad de los agentes absorbidos de esta forma también se puede incrementar. Esto significa que la dosis de tales agentes se puede reducir mientras aún produce los efectos benéficos deseados, y esta disminución de dosis puede resultar en una reducción correspondiente de efectos laterales no deseados. La investigación actual, como se señala en la Patente de los Estados Unidos No. 6,110,486 de Dugger, muestra en particular que la absorción a través de la mucosa bucal representa una ruta de administración oral frecuentemente despreciada que es inaccesible a fármacos en forma de tableta, pildora, o cápsula. Una dirección en estos esfuerzos ha sido el desarrollo de formas de dosificación farmacéuticas sólidas orales que rápidamente se desintegran en la boca. Estos materiales típicamente son denominados formas de dosificación de rápida dispersión. Un ejemplo se ve en la Patente de los Estados Unidos No. 5,079,018 de Ecanow, que describe una forma de dosificación de rápida dispersión la cual comprende una estructura esquelética porosa de un gel hidratable soluble en agua o material formador de espuma el cual se ha hidratado con agua. El gel o material formador de espuma se vuelve rígido en el estado hidratado con un agente de rigidez y se deshidrata con un solvente orgánico líquido a una temperatura de aproximadamente 0 grados C o por debajo de los espacios dejados en el lugar del líquido de hidratación. Las formas de dosificación farmacéuticas sólidas orales las cuales rápidamente se desintegran en la boca y métodos para su preparación se han propuesto en GB A-1548022 y GB-A-2111423. Las formas de dosificación sólidas como se describió comprenden una red de matriz abierta que porta la sustancia farmacéuticamente activa, con la matriz abierta que comprende un material portador soluble en agua o dispersable en agua que es inerte hacia la sustancia farmacéuticamente activa. Las formas de dosificación sólidas se preparan por la sublimación o remoción del solvente de una solución o suspensión que comprende la sustancia farmacéuticamente activa y el material portador. La sublimación o remoción del solvente preferiblemente se realiza por secado por congelación, o liofilización. Un procedimiento típico es dosificar una solución o suspensión de fármaco en ampolletas de forma libre seguida por congelación rápida de la solución o suspensión y luego secado por congelación. El secado por congelación remueve el hielo para dejar una tableta porosa que, cuando se coloca en la lengua, se dispersa en unos cuantos segundos. El fármaco luego es tragado con la saliva.

Otros métodos para preparar formas farmacéuticas sólidas orales las cuales se desintegran rápidamente en la boca se describen en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,039,540; 5,120,549; y 5,330,763, así como PCT/JP93/01631 y PCT/US93/12566. Otras patentes relevantes en esta tecnología son las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,760,093; 4,760,094; y 4,767,789. Como se observa en la técnica previa, un agente formador de matriz típico es gelatina. Típicamente, la gelatina se usa para dar suficiente resistencia a la forma de dosificación para prevenir el rompimiento durante la remoción del envase, pero una vez colocada en la boca, la gelatina permite la inmediata dispersión de la forma de dosificación. La gelatina, la cual normalmente se utiliza en tales formulaciones, se define como una proteína obtenida por hidrólisis parcial de los tejidos colagenosos de mamífero, tales como piel, tendones, ligamentos y huesos. La gelatina también se puede derivar del pescado. En comparación de las fuentes de gelatina, la etapa de calentamiento requerida del procesamiento de gelatina de mamífero incrementa el tiempo de procesamiento y costos, incrementando por esto los costos totales del proceso, comparados con aquellos para la gelatina de pescado. Adicionalmente, varios factores culturales y religiosos, conjuntamente con las percepciones de riesgo para la salud en productos bovinos y porciones, puede volver a la gelatina de pescado más atractiva a los consumidores que la gelatina de mamífero. Particularmente para las formulaciones farmacéuticas, una alternativa ventajosa al uso de gelatina derivada de mamífero es el uso de gelatina de pescado, especialmente gelatina de pescado no gelificante. La gelatina de pescado no gelificante preferiblemente se obtiene de pescado de agua fría y tiene una temperatura de transición sol-gel, es decir, la temperatura a la cual una solución de gelatina dada en agua, cambia entre un estado líquido y un gel, es decir menor que aquella de la mayoría de las gelatinas derivadas de mamífero. Parece existir una relación entre la temperatura a la cual el animal o pescado metaboliza el alimento y las propiedades de la piel y las gelatinas extraídas resultantes. La Patente de los Estados Unidos No. 6,709,669 ('669) de Murray enseña el uso de una gelatina de pescado a base de portador y un ingrediente activo, designado para formas de dosificación tópicas y orales, así como un método de liofilización, o secado por congelación, y envasado de una combinación del ingrediente activo y la gelatina de pescado. En una modalidad preferida descrita en la patente ? 669, la composición de la invención es una forma de dosificación de rápida dispersión sólida que contiene una red del ingrediente activo y un portador soluble en agua o dispersable en agua que comprende gelatina de pescado (por ejemplo, gelatina de pescado no gelificante) , la red se ha formado por sublimación del solvente a partir de una composición en el estado sólido que contiene el ingrediente activo y una solución o dispersión del portador en un solvente. Sin embargo, la invención previa de las formas de dosificación '669 utilizó un grado de gelatina de pescado comercialmente disponible con un perfil de peso molecular definido por el proveedor (Croda Colloids, Ltd.; Cheshire, Inglaterra) . Sin embargo, la gelatina es una entidad no homogénea que se presenta naturalmente, capaz de variación química significativa y por lo tanto, variación de propiedades físicas considerables. Por vía de ejemplo y no limitación, la experimentación ha mostrado que usando una formulación que contiene ciertas concentraciones de ciertos grados de gelatina de pescado, puede no ser posible producir productos con una apariencia de superficie y robustez física deseables. En consecuencia, se ha buscado un medio para idear métodos de manufactura para los productos de gelatina de pescado, particularmente formas de dosificación de rápida dispersión, impulsados por una medición cuantificable de al menos una propiedad química de la gelatina. Idealmente, tales parámetros medibles podrían mejorar la capacidad de diseñar de manera prospectiva y empírica un protocolo de manufactura con un alto grado de reproducibilidad comercialmente efectiva. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Ahora es bien conocido que muchos de los problemas con el uso de gelatina de mamífero se pueden superar si la gelatina de pescado, especialmente gelatina de pescado de "agua fría" así llamado no gelificante, se utiliza para preparar formas de dosificación de rápida dispersión. En su configuración más general, la presente invención se adelanta al estado de la técnica con una variedad de nuevas capacidades y supera muchas de las deficiencias de las formas de dosificación previas en nuevas y novedosas formas . En una de las configuraciones más simple, la invención actual proporciona un proceso para formular una composición farmacéutica que comprende un portador y un ingrediente activo (por ejemplo, fármaco, compuesto y similares) en donde el portador es al menos una gelatina de pescado, seleccionada al menos en parte sobre la base de peso molecular, y la composición está en la forma de una forma de dosificación de rápida dispersión la cual libera el ingrediente activo rápidamente en contacto con un fluido (por ejemplo, saliva, fluidos corporales, agua y similares) . En varias modalidades, diferentes gelatinas de pescado, seleccionadas al menos en parte sobre la base de peso molecular, se seleccionan para optimizar el funcionamiento composicional . Una combinación preferida de al menos dos gelatinas de pescado de diferentes perfiles de peso molecular se muestra para mejorar el funcionamiento composicional de varias formas de dosificación de rápida dispersión a través de un intervalo de formulaciones mejorado . Esto, luego, se describe: Un proceso para preparar una composición farmacéutica que tiene una concentración de gelatina total final predeterminada en una forma de dosificación de rápida dispersión que contiene al menos un ingrediente activo y al menos un portador inerte al ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste de gelatina de pescado de alto peso molecular, gelatina de pescado de peso molecular estándar, y combinaciones de las mismas. Las etapas del proceso incluyen la selección de al menos un portador basado al menos en parte sobre el perfil de peso molecular del portador y la concentración de gelatina total predetermina propuesta y la formación de una mezcla de al menos un ingrediente activo y al menos un portador en un solvente adecuado para crear una formulación. La formulación puede exhibir una viscosidad totalmente constante durante un período de aproximadamente 48 horas. La formulación luego se dosifica en unidades discretas; las unidades discretas son solidificadas; y el solvente se remueve de las unidades discretas sólidas para formar una red de al menos un ingrediente activo y al menos un portador. El proceso puede resultar en una concentración de gelatina total final predeterminada de entre 2% y 7% p/p de la formulación final. La gelatina de pescado puede ser una gelatina de pescado no gelificante y puede ser una gelatina de pescado no hidrolizada, y el solvente en algunas modalidades es agua. El solvente se puede remover por secado por congelación, secado por aire forzado, un segundo proceso de remoción de solvente; o por otros métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. En algunas modalidades, al menos un portador de gelatina de pescado adicionalmente comprende una primera gelatina que comprende adicionalmente una gelatina de alto peso molecular en la cual más de 50%, preferiblemente más de 60% y muy preferiblemente más de 70% de la distribución de peso molecular de la gelatina es mayor que 30,000 daltons. En otras modalidades, al menos un portador de gelatina de pescado adicionalmente comprende una segunda gelatina que adicionalmente comprende una gelatina de peso molecular estándar en la cual más de sustancialmente 50%, preferiblemente más de 60% y muy preferiblemente más de 70% de la distribución de peso molecular de la gelatina está por debajo de 30,000 daltons. Se describen varias combinaciones, incluyendo aquellas donde la combinación de gelatina de alto peso molecular y de peso molécula estándar contiene más de 50% de gelatina de alto peso molecular; aquellas donde la combinación de gelatina de alto peso molecular y de peso molecular estándar contiene más de 50% de gelatina de peso molecular estándar. Se pueden formar combinaciones en donde la relación de gelatina de alto peso molecular a gelatina de peso molecular estándar (APM:PME) varía sustancialmente de 1:1 a 1:9. La forma de dosificación que se desintegra rápidamente, oral, sólida también puede contener agentes colorantes, agentes saborizantes, excipientes, y múltiples agentes terapéuticos . En algunas modalidades, la composición se designa para administración oral y libera el ingrediente activo rápidamente en la cavidad oral, lo cual puede ocurrir desde 1 a 30 segundos, más preferiblemente desde 1 a 20 segundos, y muy preferiblemente desde 1 a 10 segundos de ser colocada en fluido. La enseñanza posterior también describe las formas producidas por los procesos descritos anteriormente. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las formas de dosificación de rápida dispersión que contienen un grado único de gelatina de pescado, o combinaciones de gelatinas de pescado que difieren en perfiles de peso molecular, de la invención actual hacen posible un avance significativo en el estado de la técnica. Las modalidades preferidas de las formas de dosificación realizan esto por nuevas y novedosas combinaciones de los elementos que demuestran capacidades previamente no disponibles pero preferidas y deseables . La frase "forma de dosificación que se dispersa rápidamente", en un contexto in vivo, se refiere a las formas de dosificación las cuales se desintegran o dispersan dentro de 1 a 60 segundos, preferiblemente 1 a 30 segundos, más preferiblemente 1 a 10 segundos, y particularmente 2 a 8 segundos, después de ser colocadas en contacto con un fluido. El fluido es preferiblemente aquel encontrado en la cavidad oral, es decir, saliva. En un contexto general, la frase abarca todas las formas de dosificación previamente indicadas descritas en la presente así como cualquier forma de dosificación equivalente. El término "dispersa fácilmente" como se usa en los protocolos experimentales descritos en la presente significa que la forma de dosificación sólida se dispersará en agua a 37 grados C en 60 segundos o menos. Las formas usualmente se desintegran en aproximadamente 5-20 segundos, más usualmente 5 a 10 segundos o menos. El siguiente protocolo se usa para probar y medir el tiempo de dispersión: Ajustar la temperatura de un baño de agua adecuado a 37°C +/- 0.5°C. Verificar que el nivel de agua está arriba de la línea de llenado mínimo; si no entonces agregar agua como se necesite. Colocar aproximadamente 600 mi de agua en un vaso de laboratorio de 1000 mi y colocar el vaso de laboratorio en el baño de agua. Una vez que ha pasado el tiempo suficiente para que ocurra el equilibrio de temperatura, la temperatura del agua en el vaso de laboratorio se verifica usando un termómetro calibrado y se registra. Cuando la temperatura correcta se ha alcanzado, el aparato de prueba de dispersión está listo para el uso. Una muestra de seis formas de dosificación de rápida dispersión se remueve del envase. Estas unidades se deberán elegir aleatoriamente del lote bajo prueba. Usando un par de pinzas, una unidad única de una de las formas elegidas se deja caer directamente sobre la superficie del agua en el vaso de laboratorio. Un cronómetro calibrado se usa para medir el tiempo tomado para que la forma llegue a estar completamente humedecida. Este es el tiempo de dispersión en segundos. La repetición para todas las formas de dosificación de rápida dispersión en la muestra elegida asegura que cada forma se deja caer sobre una región clara del agua en el vaso de precipitado, libre de los residuos de las unidades previamente dispersadas. Cada tiempo de dispersión para las seis unidades elegidas se registra.

En una modalidad preferida, las composiciones de la invención son formas de dosificación de rápida dispersión sólidas que comprenden una red sólida del ingrediente activo y un portador soluble en agua o dispersable en agua que contiene al menos una gelatina de pescado. En consecuencia, el portador es inerte hacia el ingrediente activo. La red se obtiene removiendo el solvente de una composición en el estado sólido, la composición comprende el ingrediente activo y una solución del portador en el solvente. Las formas de dosificaciones finales de acuerdo con la invención se pueden preparar de acuerdo con el proceso descrito en Murray et al., Patente de los Estados Unidos No. 6,709,669 y Gregory et al., Patente del Reino Unido No. 1,548,022, usando gelatina de pescado como el portador. La remoción del solvente se puede realizar por varios métodos, incluyendo por vía de ejemplo, sublimación, secado por aire forzado, y segundos procesos de remoción de solvente, tales como aquellos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 6,726,928 (?928) e incorporados en la presente para referencia. Las formas de dosificación de rápida dispersión de la invención actual se formulan de acuerdo con el plano general como se describió posteriormente.

Descripción General de las Formulaciones La gelatina de alto peso molecular (APM) se define como una gelatina en la cual más de 50% de la distribución de peso molecular es mayor que 30,000 daltons, mientras que la gelatina de peso molecular estándar (PME) se define como una gelatina en la cual más de 50% de la distribución de peso molecular está por debajo de 30,000 daltons. En la invención actual, las distribuciones de peso molécula de las gelatinas se determinan al siguiente protocolo general : El método cromatográfico para la determinación de las distribuciones de peso molecular de gelatina usa una columna de seguridad TSK Gelsw (7.5 x 7.5 mm) y dos columnas principales TSK gel 4000SWXL (300 x 7.8 mm) en serie. La unidad de CLAR se ajusta con las siguientes condiciones: Velocidad de Flujo: 0.5 ml/min; Longitud de onda: 220 nm; Volumen de Inyección: 20 µl; Temperatura de Columna: 25°C; Tiempo de Recorrido: 70 mins; y Composición de Fase Móvil: 71g de sulfato de sodio (Na2S04) , 15.6 g de fosfato ácido de sodio (NaH2P04.2H20) , y 25 g de dodecilsulfato de sodio (C12H25Na04S) disuelto en 5 litros de agua y pH ajustado a pH 5.3 usando hidróxido de sodio 1N. Se utilizaron estándares de polietilenglicol y óxido de polietileno para marcar gradientes de 10 PM de 1900 a 439600 g/mol . La muestra se preparó disolviendo 100 mg de gelatina en un matraz volumétrico de 100 mi completado a la marca con una mezcla de 90% fase móvil y 10% etilenglicol . Cualquier paquete de software de CLAR/GPC estándar se puede usar para analizar los datos. Preparación general de las Formulaciones y Formas de Dosificación de Rápida Dispersión Después, el término "formulación" se usa para describir la composición antes de que se seque en su forma final, mientras que el término "forma de dosificación de rápida dispersión" se usa para describir el producto final después de la dosificación y secado. Los datos reportados posteriormente se generaron de las muestras hechas usando equipo a escala de laboratorio y procesos de manufactura con un tamaño de lote de 900 gramos para cada formulación de muestra. Para hacer una pre-mezcla, gelatina y manitol se adicionaron a una alícuota de agua purificada de no menos de 50% en peso del requerimiento de lote predicho total en un recipiente de 1 litro y se agitó. La pre-mezcla luego se enfrió a las temperaturas de dosificación respectivas del protocolo experimental (5°C, 10°C, 15°C, y 23°C; como se detalla posteriormente) . La pre-mezcla luego se completó hasta 900 gramos con agua purificada. Una velocidad de agitador de paletas de 100 rpm se utilizó en todo el proceso de mezclado. La pre-mezcla se agitó a 100 rpm por hasta 48 horas y se dosificó a temperaturas de dosificación respectivas (5°C, 10°C, 15°C, y 23°C; como se detalla posteriormente) . Se seleccionó el tiempo de retención de 48 horas para duplicar los protocolos de dosificación comerciales, donde las formulaciones pueden necesitar ser' mantenidas por períodos extendidos para permitir la terminación de la dosificación de un lote comercialmente dimensionado. La pre-mezcla se dosificó en envases ampolla pre-formados usando una bomba semi-automática ajustada para distribuir el peso de llenado apropiado, tal como 250 mg de peso de llenado húmedo. Una vez dosificada, los envases ampolla llenados se pasaron a través de un túnel congelado por nitrógeno líquido usando una temperatura ajustada no más caliente que -50°C y un tiempo de residencia típico de 3 minutos y 15 segundos. Todos los productos congelados se colocaron inmediatamente en una vitrina refrigerada ajustada a una temperatura suficientemente fría para asegurar que los productos dosificados fueran mantenidos congelados durante el almacenamiento previo a secado por congelación. Los productos congelados luego se secaron por congelación usando una temperatura de anaquel de 0°C y una presión de cámara de 0.5 mbar. Los productos secados por congelación, es decir, las formas de dosificación de rápida dispersión, luego se colocaron en una vitrina de almacenamiento seco previo a la evaluación del producto terminado-Métodos de Evaluación Para cada una de las formulaciones mantenidas a las diferentes temperaturas de dosificación, se hicieron las siguientes valoraciones: Capacidad de dosificación - La formulación se verificó para signos de gelificación. La facilidad de dosificación usando una bomba de dosificación semi-automática se valoró visualmente para evidencia de bloqueo físico del tubo dosificador y para la presencia de burbujas de aire en la solución dosificada. Las formulaciones que se gelificaron al final del tiempo de retención, no son dosificables, y no se probaron adicionalmente. Viscosidad - La viscosidad de la pre-mezcla se monitoreó a intervalos regulares durante el período de retención de 48 horas. La viscosidad se probó usando un Viscotester Haake VT550 equipado con un sensor rotacional NV. La viscosidad se registró a velocidades de cizallamiento entre 500 y 2500 (l/s) con la temperatura del sensor mantenida a la misma temperatura como la muestra.

Calidad Microbiológica - A los tiempos de retención relevantes, se tomó una muestra de la formulación para el Conteo Viable Total (CVT) . Un conteo de menos de 1000 cfu/ml (unidades formadoras de colonia/ml se cree que pasa, y un conteo arriba de este nivel se cree que falla) . El CVT se determinó de acuerdo con el método de conteo de placa detallado en European Pharmacopoeia (4a Ed.) §2.6.12 ["Microbial Examination of Non-Sterile Products (Total Viable Aerobic Count)"]. Para el propósito de la invención actual, la calidad microbiológica se probó como un parámetro consultivo solamente, es decir, ninguna formulación a la larga se considera absolutamente desafortunada debido a que falló el CVT. Esto se decidió debido al hecho que la experimentación se intentó no usando ingrediente activo en las formas de dosificación de rápida dispersión. Las variaciones en el pH de las formulaciones, varias características de un ingrediente activo, y varios conservadores, tales como, por vía de ilustración y no limitación, agentes bacteriostáticos y bactericidas, pueden afectar la calidad microbiológica de una forma de dosificación de rápida dispersión finalmente terminada. La cantidad de un agente activo variará de acuerdo con el fármaco particular selecciona y las necesidades del paciente. Sin embargo, el agente activo puede estar generalmente presente en una cantidad desde aproximadamente 0.01% a aproximadamente 85%, típicamente desde aproximadamente 0.02% a aproximadamente 60%, en peso de la composición de la forma de dosificación seca. Las formas de dosificación de rápida dispersión se evaluaron para lo siguiente: Inspección Visual del Producto Terminado defectos de apariencia de superficie y superficie cosmética, algunas veces incluyendo lo que es referido como "nodulos", y evaluados bajo el término "Apariencia de Superficie", y la cantidad de residuo presente en la cavidad del envase ampolla después de la remoción de la unidad. Tiempo de Dispersión - por el protocolo detallado anteriormente, con menos de 10 segundos que denotan rápida dispersión; y más de 20 segundos que denotan dispersión lenta, o inaceptable. Variable - significa que el tiempo de dispersión fue menos consistente, pero siempre dentro de un intervalo aceptable; es decir, una muestra puede dispersarse en menos de 10 segundos en un experimento, pero luego se dispersa entre 10 y 20 segundos en otro experimento. Como una evaluación inicial, las composiciones de gelatina se formularon ya sea con exclusivamente gelatina de alto peso molecular (APM) o exclusivamente de peso molecular estándar (PME) (Norland Products, Inc.). Las gelatinas de APM se definen como gelatinas en las cuales más de 50% de la distribución de peso molecular es mayor que 30,000 Daltons. En contraste, las gelatinas de PME son gelatinas en las cuales más de 50% de la distribución de peso molecular está por debajo de 30,000 Daltons.

TABLA 1 - Formulaciones Peso Molecular Alto y Estándar TABLA 2 - Resultados de Evaluación de Formulaciones de APM = No probado TABLA 3 - Resultados de Evaluación de Formulaciones de PME - Temperaturas de Dosificación de 5°C y 23 °C No probado Los problemas que llegaron a ser evidentes se cree que se relacionan a la selección de la temperatura de dosificación. En cuanto a las formulaciones exclusivamente de alto peso molecular (APM), véase en la tabla 2, dosificadas a una temperatura de 5°C, todas las formulaciones que contienen exclusivamente gelatina de alto peso molecular se gelificaron, haciendo imposible conducir la valoración adicional o dosificación. A una temperatura de dosificación de 23°C, todas las formulaciones que contienen exclusivamente gelatina de alto peso molecular fallaron en el Conteo Viable Total; se cree que la alta temperatura de dosificación facilitó el crecimiento de bacterias. En cuanto a las formulaciones exclusivamente de peso molecular estándar, véase en la tabla 3, a una temperatura de dosificación de 5°C, todas las formulaciones fueron insatisfactorias en los parámetros de dosificación la viscosidad se notó que incrementó inicialmente, seguido por una disminución de tiempo. Como con las formulaciones exclusivamente de alto peso molecular, toda las formulaciones de peso molecular estándar dosificadas a 23 °C fallaron en el Conteo Viable Total, lo cual resultó en el abandono de la prueba antes de los datos finales en el Lote 5B. Las formulaciones de PME exhibieron generalmente tiempos de dispersión variables. Las formulaciones que exhiben ya sea "capacidad de dosificación no satisfactoria" o "falla" del CVT no se probaron para dispersión. Debido a que la temperatura aparentemente se relacionó con pobre funcionamiento de las formulaciones anteriores, las formulaciones de peso molecular alto y estándar similares se evaluaron con temperaturas de dosificación de formulación más intermediarias; por ejemplo, 10°C y/o 15°C. Adicionalmente, las formulaciones que comprenden 4.0% y 3.0% p/p de concentración de gelatina de alto peso molecular total se probaron, fueron formulaciones que comprenden exclusivamente gelatina de peso molecular estándar a una concentración de 5.5%. Al mismo tiempo, se intentó una prueba limitada de formulaciones equilibradas (50:50) que combinan formulaciones de peso molecular alto y estándar. Las formulaciones se ven en la tabla 4.

TABLA 4 - Formulaciones de Peso Molecular Alto y Estándar: Temperaturas de Dosificación Intermedias: Formulaciones de Peso Molecular Alto y Estándar Combinadas TABLA 5 - Resultados de Evaluación con Formulaciones de APM Temperaturas de Dosificación de 10°C y 15°C * = No probado Los resultados de evaluación, vistos en la tabla 5, indicaron un mejor funcionamiento que aquellos vistos a las temperaturas de dosificación de 5°C y 23°C (Tablas 2 y 3), sin embargo, permanecieron problemas significativos. A una temperatura de dosificación de 10°C, el funcionamiento de la formulación de exclusivamente alto peso molecular permaneció problemático. La mezcla de gelatina a esta temperatura mostró la tendencia a llegar a ser más viscosa con el tiempo. A la temperatura de dosificación de 10°C, la formulación de concentración de gelatina total de 6.5% se gelifico y por lo tanto fue imposible de dosificar y evaluar. Las formulaciones restantes, que varían de concentraciones de gelatina totales de 3.0 a 5.0% (temperatura de dosificación de 10°C, fueron difíciles de dosificar debido al bloqueo del tubo dosificador. Una descripción detallada de las mediciones de viscosidad para las formulaciones de APM se presenta en la tabla 6. Por ejemplo, el lote 12C, una formulación de concentración de gelatina total de 5.0% mantenida a 10°C mostró un triplicado aproximado de viscosidad desde el tiempo inicial al punto de retención de 34 horas, seguido por un retorno a niveles de viscosidad casi originales a 49 horas. El lote 22C, una concentración de gelatina total de 4.0% mantenida a 10°C, mostró un doblez aproximado de niveles de viscosidad desde el tiempo inicial al tiempo máximo, sin tender hacia reducción a niveles originales. Tales cambios de viscosidad dependientes del tiempo pueden poseer problemas significativos para la producción comercial, cuando las formulaciones pueden llegar a ser demasiado viscosas de dosificar antes de que sea posible completar un lote comercialmente dimensionado. TABLA 6 - Formulaciones de APM: Valoración de Viscosidad Detallada Nota 1 : La muestra no se probó debido a problema de computadora para la adquisición de datos En vista del hecho que todos los lotes mantenidos a 23 °C fallaron en la prueba de Conteo Viable Total para crecimiento bacteriano, la única formulación que exhibe comportamiento de dosificación generalmente satisfactorio fue una formulación que comprende 6.5% de concentración de gelatina total mantenida a 15°C (lote 3D) . Mientras que el funcionamiento fue aceptable para esta formulación a 15°C, se notó que esta temperatura representa una diferencia relativamente pequeña en la temperatura de operación desde la experiencia a 23 °C del experimento 1, en el cual las formulaciones similares fallaron en el Conteo Viable Total. Por lo tanto, la utilización de este modelo en una base de producción podrá representar temperaturas de procesamiento que estuvieron inaceptablemente cercanas a aquellas que promueven el crecimiento bacteriano en el producto. Adicionalmente, esta formulación (lote 3D; 6.5% de gelatina de APM mantenida a 15°C) fue menos óptima con respecto a otras características, porque dejó menos residuos en el envase después de la remoción y exhibió tanto lenta dispersión como lenta desintegración. En inspección visual, todas las formulaciones que contienen exclusivamente gelatina de alto peso molecular dan un producto con una buena apariencia blanca. Se notó que la apariencia de superficie fue buena o aceptable para aquellas unidades con niveles mayores de concentración de gelatina, es decir, arriba de 4.0% p/p de gelatina. Cuando la concentración de la gelatina se redujo, es decir, a o por debajo de 4.0% p/p de gelatina, se encontró que las formulaciones tienen más defectos de superficie. Ya sea ningún residuo o una cantidad muy pequeña de residuo permaneció en el envase después de la remoción del producto. A 3% p/p de gelatina de alto peso molecular, la apariencia de superficie es pobre. Debido a la promesa mostrada a temperaturas de procesamiento de 10°C y 15°, una segunda ronda de experimentación se intentó para clarificar el entendimiento del funcionamiento a varios niveles de concentración de gelatina y temperatura increméntales. Los resultados luego fueron datos trazados en mapa de acuerdo con el siguiente protocolo. Se formularon formulaciones de gelatina variantes y se valoraron en cinco criterios de valoración, detallados posteriormente, y se registraron sobre la base de dos puntos para buen funcionamiento en cada categoría, un punto para funcionamiento aceptable como se ve en la tabla 7. Las formulaciones se registraron en la dosificación y viscosidad de la formulación, es decir, calidades de dosificación y viscosidad de la formulación antes del secado por congelación y envasado; y sobre la apariencia, resistencia, y dispersión de la forma de dosificación de rápida dispersión terminada. Los registros fueron sumados, con un cero en cualquier categoría actuando como un descalificador, es decir, el registro para el producto particular a cero. En consecuencia, las formas de dosificación de rápida dispersión podrán tener registros de 0, ó 5-110, con cinco siendo el registro mínimamente aceptable y 10 siendo un registro óptimo.

TABLA 7 - Sistema de Registro de Mapa de Datos Los registros resultantes luego fueron datos trazados en mapa en una matriz tubular, como se ve en la tabla 8, para discernir visualmente tendencias en el comportamiento de la formulación. Los parámetros medidos actuales se muestran en tipo numérico ampliado. Los puntos de datos no medidos que caen entre los puntos medidos fueron pronosticados basado en el funcionamiento de los puntos de datos circundantes en la matriz; por ejemplo, en la tabla 8, cuando las formulaciones de gelatina se dosificaron a 5°C, los puntos de datos medidos a concentraciones de gelatina de 3.5%, 5%, y 6.5% mostraron que todas las formulaciones se gelificaron, haciendo la dosificación impráctica. Por lo tanto, el comportamiento de gelificación similar se predice para las formulaciones con concentraciones de gelatina de 3%, 4%, 5.5, y 6%. En los experimentos tanto actuales como predichos, para todas las formulaciones que exhiben un registro de menos de 10, es decir, uno menor que el registro óptimo, el parámetro de valoración que origina la reducción de registro se identifica entre paréntesis por debajo del registro. La valoración microbiológica, es decir, Conteo Viable Totales (CVT) , se observó para cada formulación pero no se calculó numéricamente como parte del mapeo de datos. Como se discutió anteriormente, todos los experimentos se realizaron usando formulaciones estandarizadas sin ingrediente activo. Los CVT son sugerentes solamente de los resultados en la producción actual; puesto que las composiciones de formulación, pH, y aditivos posibles, tales como antibióticos u otros aditivos biostáticos, pueden afectar el CVT resultante. Por ejemplo, una temperatura de procesamiento relativamente caliente, tal como los niveles de 23 °C usados en este experimento, pueden originar resultados de CVT inaceptables con ciertas formulaciones, pero otras formulaciones pueden ser susceptibles a componentes adicionales o manipulaciones que hacen al procesamiento a esta temperatura factible.

TABLA 8 - Gelatina de Alto Peso Molecular (APM) El uso de valoración multifactorial , con un funcionamiento inaceptable en cualquier área de valoración que actúa como un descalificador, conjuntamente con el mapeo de datos, expuso emisiones significativas con las formulaciones exclusivamente de alto peso molecular. Por ejemplo, mientras una formulación de 6.5 de gelatina dosificada a 15°C exhibió parámetros de dosificación aceptables en los primeros experimentos (tabla 5 y 6) ; el tiempo de dispersión inaceptable hace una formulación comercialmente no viable. En resumen, para las formulaciones que contienen solamente gelatina de pescado de alto peso molecular, no es posible mantener una temperatura de dosificación a 5°C debido a la gelificación de la formulación. En general, la dosificación a una temperatura de 10°C es posible pero se pueden experimentar dificultades en la dosificación a tiempos de retención de solución más largos debido a un incremento gradual en la viscosidad tiempo extra. Mantener la temperatura de dosificación arriba de 10°C proporciona dosificación aceptable cuando la viscosidad permanece totalmente constante. Sin embargo, la calidad microbiológica de la solución está comprometida si una temperatura de dosificación arriba de 15°C se usa, como se observa en las muestras mantenidas a 23 °C. Adicionalmente, los resultados indican que el uso de gelatina de pescado exclusivamente de alto peso molecular produce unidades sin o bajos niveles de defectos de superficie y ningún residuo. Cuando las formulaciones de APM con concentraciones de gelatina totales de 4.0% o menores, vistas generalmente en las primera cuatro columnas de la matriz de la tabla 8, exhibieron generalmente parámetros de desintegración y dispersión rápida (aunque fueron difíciles de dosificar a baja temperatura debido a la aireación de la mezcla en la línea dosificadora) , se dedujo que las concentraciones relativamente mayores de gelatina de APM contribuyen a características de desintegración y dispersión pobre. En corto, mientras fue posible formular un producto aceptable que utiliza solamente gelatina de APM, existieron limitaciones significativas y el producto pareció- más factible para formulaciones que comprenden menos de 5% p/p de gelatina. Debido a estas limitaciones, la evaluación se realizó de formulaciones que utilizan gelatina de pescado de peso molecular estándar (PME) , en particular para evaluar el comportamiento de las formulaciones que tienen más de 5% p/p de gelatina de PME.

TABLA 9 - Resultados de Evaluación con Formulaciones de PME TABLA 10 - Formulaciones de PME: Valoración de Viscosidad Detallada Nota 1 : La muestra no se probó debido a problema de computadora para la adquisición de datos En cuanto a las formulaciones que contienen solamente gelatina de peso molecular estándar, vistas en las tablas 9 y 10, las formulaciones que contienen más de 5.5% de gelatina frecuentemente exhiben dificultad en la dosificación debido a la aireación de la mezcla a baja temperatura, mientras que la concentración de gelatina de 6.5% dosificada a 15°C exhibe parámetros de dosificación satisfactorios pero dispersión variable. Las formulaciones con contenido de gelatina mayor (6.5%) tuvieron mejor apariencia de superficie, pero necesitaron tener tiempos de dispersión variables. Por otra parte, las formulaciones con 5.5% o menos de gelatina de PME total tuvieron más defectos de superficie, pero rápida dispersión. El lote 16C exhibió buenas características de viscosidad, pero exhibió apariencia de superficie un poco pobre, como lo hizo el lote 11C. Como con el experimento previo usando formulaciones exclusivamente de alto peso molecular, una ronda de experimentos se condujo usando exclusivamente gelatina de pero molecular estándar, y utilizando la misma escala de valoración multifraccional y mapeo de datos como el experimento de APM previo. Los resultados se ven en la tabla 11. TABLA 11 - Gelatina de Peso Molecular Estándar (PME) Como se señaló, como un adjunto a los estudios de APM/PME detallados anteriormente, se intentó la experimentación limitada con una mezcla igual de gelatina de peso molecular alto y estándar, a un total de concentración de gelatina total de 6.5. Sorprendentemente, como se ve en la tabla 12, esta mezcla mostró promesas, exhibiendo parámetros de viscosidad y dosificación buenos, pocos defectos de superficie y poco residuo en envase, pero tienen comportamiento de dispersión lenta. En consecuencia, la experimentación se expandió usando relaciones variables de gelatina de pescado de peso molecular alto y estándar a temperaturas de dosificación variantes, como se ve en la tabla 13. TABLA 12 - Resultados de Evaluación con Formulaciones de APM y PME Combinadas - Temperaturas de Dosificación de 10°C y 15°C * = No probado TABLA 13 - Resultados de Evaluación con Formulaciones de APM y PME Combinadas: 6.5%-5.0% de Gelatina Total: Relación de APM: PME Variante No probado Como se observa en la tabla 13, se obtuvieron excelentes resultados variando la concentración de gelatina de pescado total y alterando la relación de gelatina de pescado de alto peso molecular y peso molecular estándar como una variable dependiente. La capacidad de dosificación y consistencia en la viscosidad durante todo el período de dosificación son dependientes de la concentración de gelatina total y la relación de gelatina de pescado de APM: PME presente en la formulación. A concentración de gelatina total mayor y para aquellas con una proporción mayor de gelatina de pescado de APM, la formación tiende a gelificarse o presentar pobre dispersión. Reduciendo, por ejemplo, el nivel de la gelatina en la combinación y seleccionando la relación apropiada de gelatina de pescado de APM: PME, la dosificación satisfactoria y viscosidad de solución aceptable se podrán lograr. La valoración de calidad microbiológica mostró que CVT de menos de 10 cfu/ml se reportaron generalmente cuando la solución se mantuvo ya se a 10°C o 15°C. Sin embargo, debido a la primera experiencia (véase, por ejemplo, Tablas 2 y 3), con múltiples lotes que fallan en el CVT cuando se mantuvieron a 23 °C, y dado que se obtuvieron resultados satisfactorios con temperaturas de dosificación de 10°C, la mayoría de la experimentación se concentró a esta temperatura (10°C) . Sin embargo, la experimentación claramente mostró que las temperaturas de dosificación mayores son factibles, si las emisiones de crecimiento microbiano se pueden superar. En términos de apariencia visual, todas las unidades dosificadas produjeron un color de apariencia crema claro. Se notó que ninguno de los defectos de superficie, o solamente raros, se encontraron en las unidades individualmente dosificadas, excepto para aquellas formulaciones con una baja proporción de gelatina de pescado de APM. Poco o ningún residuo permaneció en el envase después de la remoción de cualquiera de las unidades. En cuanto a la dispersión, las unidades dosificadas que tienen un nivel mayor de concentración de gelatina de pescado (por ejemplo, 6.5% p/p de gelatina) mostraron tiempos de dispersión lentos o variables. La dispersión mejoró para las formulaciones con concentración gelatina de pescado menor (por ejemplo, 5.0% p/p de gelatina de pescado) y una proporción menor de gelatina de pescado de APM (por ejemplo, relación de APM:PME de 10:90). Por consiguiente, la valoración multifactorial y el mapeo de datos se utilizaron, de acuerdo con el protocolo descrito anteriormente. Las formulaciones se evaluaron a temperaturas de dosificación de 5°C, 10°C, 15°C y 23°C. Las formulaciones de gelatina que contienen 3%, 3.5%, 4%, 5%, 5.5%, 6%, y 6.5% p/p de gelatina de pescado se valoraron en formas de dosificación de rápida dispersión en donde la gelatina total representó una relación de 50:50 de gelatina de APM/PME, 35:65 de gelatina de APM/PME, 25:75 de gelatina de APM/PME, y 10:90 de gelatina de APM/PME. Los resultados se ven en las tablas 14 a 17.

TABLA 14 - Relación 50:50 p/p de Gelatina de APM: PME TABLA 15 - Relación 35:65 p/p de Gelatina de APM: PME TABLA 16 - Relación 25:75 p/p de Gelatina de APM: PME TABLA 17 - Relación 10:90 p/p de Gelatina de APM: PME Cuando se resume, el mapeo de datos revela tres áreas generales de funcionamiento de composición, como se puede ver en la Tabla 18, en la cual tres áreas de funcionamiento generalmente aceptables se pueden observar más fácilmente. En la mayoría del área izquierda superior de la Tabla 18, se puede observar que las formulaciones con proporciones relativamente altas de APM funcionaron bien. En la mayoría del área derecha inferior de la Tabla 18, se puede observar que las formulaciones con proporciones relativamente bajas de gelatina de APM funcionaron bien. A través del centro de la Tabla 18, se puede observar que las formulaciones en las cuales la relación de gelatina de APM: PME fue aproximadamente 35:65 y 25:75 funcionaron bien a través del intervalo más amplio de concentraciones de gelatina. TABLA 18 - Breve descripción del Mapeo de Datos por la Relación de APM: PME y Concentración de Gelatina (%) - Datos predichos La tendencia general de la Tabla 18 se distingue más fácilmente si la misma información se divide en tres áreas funcionales separadas, presentadas en las Tablas 19 a 21. Las formulaciones en las cuales los intervalos de gelatina de APM de hasta aproximadamente 50% p/p de la mejor función de composición en aquellas formulaciones en las cuales la concentración de gelatina total es aproximadamente 3.5% a 4%. Tabla 19 : Funcionamiento Cuando la Gelatina de APM Comprende Aproximadamente 50% o más de la Formulación (Área más superior de la Tabla 18) Datos predichos Una formulación en la cual la relación de gelatina de APM: PME se une en el área de aproximadamente 35:65 y 25:75 funciona bien sobre un intervalo amplio de concentraciones de gelatina total, es decir, de aproximadamente 3.5% a 6%. TABLA 20 : Funcionamiento cuando la Relación APM: PME es Aproximadamente 35:65 o más de Formulación (banda central a través de la Tabla 18) * - Datos predichos Finalmente, las formulaciones en las cuales la relación de gelatina de APM:S M es mayor que aproximadamente 25:75, con gelatina de PME predominante, funciona bien a concentraciones de gelatina total de aproximadamente 4% a 6%.

TABLA 21 : Funcionamiento Cuando la Relación APM: PME es Aproximadamente 25:75 o menos de Formulación (Área más inferior de la Tabla 18) Datos predichos CONCLUSIÓN El desarrollo y optimización de la formulación de la presente invención evalúa tres opciones usando gelatina de pescado. Estas fueron (1) uso de gelatina de pescado de APM sola, (2) uso de gelatina de pescado de PME sola y (3) uso de una combinación de gelatina de pescado de APM y PME. El uso de gelatina de alto peso molecular sola en formulaciones tiende a producir unidades con buena apariencia en la superficie, pero tiende a causar la gelificación o llegar a ser más viscosa a baja temperatura de dosificación. Aunque esto puede superarse por altas temperaturas de dosificación, la calidad microbiológica de la formulación se compromete a altas temperaturas de dosificación. Alternativamente, la tendencia para incrementar viscosidad se puede superar reduciendo la concentración de gelatina en la formulación, pero esto resulta en una unidad con apariencia pobre de la superficie debido a la presencia de defectos de superficie. Además, las formulaciones de APM tienden a proporcionar tabletas de dispersión lenta. Exclusivamente la gelatina de APM fue más adecuada para formulaciones con concentraciones totales relativamente bajas de gelatina de pescado. Exclusivamente las formulaciones de PME tienden a proporcionar unidades con apariencia pobre de la superficie en términos de defectos de la superficie excepto cuando la formulación contiene una alta concentración de gelatina de pescado. Sin embargo, la viscosidad no es constante sobre el tiempo el cual influye en el funcionamiento de la dosificación. El funcionamiento de la dispersión también es generalmente más rápido usando solamente gelatina de PME. Exclusivamente la gelatina de PME fue más adecuada para formulaciones con concentraciones de gelatina relativamente altas. Por consiguiente, una estrategia se demuestra para designar las composiciones de portador de gelatina para formas de dosificación de dispersión rápida que pueden requerir ciertas concentraciones de gelatina. Por ejemplo, en una forma de dosificación de dispersión rápida en la cual el ingrediente activo puede estar mejor formulado usando una concentración de gelatina relativamente baja en el portador, las composiciones se pueden predecir y designar empíricamente para optimizar el uso de gelatina de APM. Por el contrario, en formas de dosificación de dispersión rápida donde una concentración de gelatina relativamente alta se puede desear o requerir, una composición se puede adaptar basada en un alto porcentaje de gelatina de PME. Con la formulación de combinación de APM/PME, cuando se usa una concentración apropiada de gelatina y una relación apropiada de APM: PME, se puede lograr una formulación con buen funcionamiento de dosificación y aceptable viscosidad. También se puede obtener el producto terminado con aceptable apariencia de la superficie y rápida dispersión. En suma, para el funcionamiento óptimo, la concentración de gelatina variará directamente de acuerdo con la concentración relativa de gelatina de PME en la formulación completa; y variará inversamente de acuerdo con la concentración relativa de gelatina de APM en la formulación completa. La composición de acuerdo con la invención también puede contener, además de los ingredientes o ingrediente activo y portador de gelatina de pescado, otra matriz que forma agentes y componentes secundarios . Por medio del ejemplo y sin limitación, otros ingredientes activos, agentes y componentes pueden incluir aquellos listados en la Patente Norteamericana No. 6,709,669, incorporada en la presente como referencia. Por ejemplo, una cantidad clínicamente efectiva de Fentanilo (N-fenil-N- [1- (2-feniletil) -4-piperidiniljpropanamida) , se adiciona a una premezcla de portador de gelatina de APM/PME de 35:65 del protocolo anterior. La formulación exhibe capacidad de dosificación y viscosidad aceptables durante un tiempo de retención de 48 horas. La formulación se dosifica en unidades discretas, se congela, y luego se seca por congelación. Las unidades exhiben apariencia, resistencia, y tiempos de dispersión aceptables. Como un ejemplo adicional, una cantidad clínicamente efectiva de clorhidrato de apomorfina se adiciona a una premezcla de portador de gelatina de APM/PME de 35:65 del protocolo anterior. La formulación exhibe capacidad de dosificación y viscosidad aceptables durante un tiempo de retención de 48 horas. La formulación se dosifica en unidades discretas, se congela, y luego se seca por congelación. Las unidades exhiben apariencia, resistencia y tiempos de dispersión aceptables. Como todavía otro ejemplo, una cantidad clínicamente efectiva de dextrometorfano HBr, una fosfatidilcolina hidrogenada purificada de origen de soya que comprende al menos 98 por ciento de fosfatidilcolina, y aspartame como un endulzante se adiciona a una premezcla de portador de gelatina de APM/PME de 35:65 del protocolo anterior. La formulación exhibe capacidad de dosificación y viscosidad aceptables durante un tiempo de retención de 48 horas. La formulación se dosifica en unidades discretas, se congela, y luego se seca por congelación. Las unidades exhiben apariencia, resistencia y tiempos de dispersión aceptables . La cantidad precisa de ingrediente activo variará de acuerdo con el fármaco particular seleccionado y las necesidades del paciente. Sin embargo, el ingrediente activo generalmente se puede presentar en una cantidad de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 85%, típicamente desde aproximadamente 0.2% a aproximadamente 60%, en peso de la forma de dosificación seca. La descripción detallada descrita anteriormente se propone solamente como una descripción de las modalidades actualmente preferidas de la invención, y no se proponen para representar la única forma en la cual la presente invención se puede formular o utilizar. Aplicabilidad Industrial La industria farmacéutica ha utilizado gelatina de pescado para la creación de formulaciones de fácil dispersión en las cuales la gelatina de pescado o encapsula al menos un ingrediente activo, o actúa como una matriz de portador para uno, o una pluralidad, de tales ingredientes. El presente método y formulación proporcionan una forma de dosificación de rápida dispersión en la cual al menos una gelatina de pescado, seleccionada de la base del perfil de peso molecular de la gelatina, puede ser predeterminada, entre otros factores, basada en la concentración de gelatina final predicha del portador. La invención se ha descrito con referencia a varias técnicas y modalidades específicas y preferidas. Sin embargo, se deberá entender que muchas variaciones y modificaciones se pueden hacer mientras permanezcan dentro del espíritu y alcance de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (39)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Proceso para preparar una composición farmacéutica que tiene una concentración de gelatina total final predeterminada en una forma de dosificación de rápida dispersión que contiene al menos un ingrediente activo y al menos un portador inerte al ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste de gelatina de pescado de alto peso molecular, gelatina de pescado de bajo peso molecular, y combinaciones de las mismas, caracterizado porque comprende las etapas de: seleccionar al menos un portador basado en al menos en parte sobre el perfil de peso molecular del portador y la concentración de gelatina total final predeterminada propuesta de la composición: formar una mezcla de al menos un ingrediente activo y al menos un portador en un solvente adecuado para crear una formulación; dosificar la formulación en unidades discretas; solidificar las unidades discretas; y remover el solvente de las unidades discretas sólidas para formar una red de al menos un ingrediente activo y al menos un portador.

2. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, la concentración de gelatina total final predeterminada está entre 2% y 7% p/p de la formulación final.

3. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la formulación exhibe una viscosidad totalmente constante durante un período de aproximadamente 48 horas .

4. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la gelatina de pescado es una gelatina de pescado no gelificante a temperatura ambiente.

5. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque a gelatina de pescado es no hidrolizada.

6. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente es agua.

7. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente se remueve de las unidades discretas por secado por congelación.

8. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente se remueve de las unidades discretas por secado con aire forzado.

9. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente se remueve de las unidades discretas por un segundo proceso de remoción de solvente.

10. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos un portador de gelatina de pescado adicionalmente comprende una primera gelatina que comprende adicionalmente una gelatina de alto peso molecular en la cual más de 50% de la distribución de peso molecular es mayor que 30,000 daltons.

11. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos un portador de gelatina de pescado adicionalmente comprende una primera gelatina que comprende adicionalmente una gelatina de alto peso molecular en la cual más de 60% de la distribución de peso molecular es mayor que 30,000 daltons.

12. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos un portador de gelatina de pescado adicionalmente comprende una primera gelatina que comprende adicionalmente una gelatina de alto peso molecular en la cual más de 70% de la distribución de peso molecular es mayor que 30,000 daltons.

13. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos un portador de gelatina de pescado adicionalmente comprende una segunda gelatina que comprende adicionalmente una gelatina de peso molecular estándar en la cual más de 50% de la distribución de peso molecular está por debajo de 30,000 daltons.

14. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos un portador de gelatina de pescado adicionalmente comprende una segunda gelatina que comprende adicionalmente una gelatina de peso molecular estándar en la cual más de 60% de la distribución de peso molecular está por debajo de 30,000 daltons.

15. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos un portador de gelatina de pescado adicionalmente comprende una segunda gelatina que comprende adicionalmente una gelatina de peso molecular estándar en la cual más de 70% de la distribución de peso molecular está por debajo de 30,000 daltons.

16. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la combinación de gelatina de alto peso molecular y peso molecular estándar contiene más de 50% p/p de la gelatina de alto peso molecular.

17. Proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la combinación de gelatina de alto peso molecular y peso molecular estándar contiene más de 50% p/p de la gelatina de peso molecular estándar.

18. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la combinación de gelatina de alto peso molecular y peso molecular estándar contiene gelatina de alto peso molecular y gelatina de peso molecular estándar en sustancialmente la relación p/p de 1:1.

19. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la combinación de gelatina de alto peso molecular y peso molecular estándar contiene gelatina de alto peso molecular y gelatina de peso molecular estándar en sustancialmente la relación p/p de 1:2.

20. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la combinación de gelatina de alto peso molecular y peso molecular estándar contiene gelatina de alto peso molecular y gelatina de peso molecular estándar en sustancialmente la relación p/p de 1:3.

21. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la combinación de gelatina de alto peso molecular y peso molecular estándar contiene gelatina de alto peso molecular y gelatina de peso molecular estándar en sustancialmente la relación p/p de 1:9.

22. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición se designa para administración oral y libera el ingrediente activo rápidamente en la cavidad oral .

23. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición se dispersa dentro de 1 a 30 segundos de ser colocada en contacto con fluido.

24. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición se dispersa dentro de 1 a 20 segundos de ser colocada en contacto con fluido.

25. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición se dispersa dentro de 1 a 10 segundos de ser colocada en contacto con fluido.

26. Forma de dosificación de rápida desintegración, oral, sólida de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque también puede contener agentes colorantes, agentes saborizantes , excipientes, múltiples agentes terapéuticos .

27. Forma de dosificación de rápida desintegración, oral, sólida de una sustancia farmacéuticamente activa, caracterizada porque es preparada por un proceso de conformidad con la reivindicación 1.

28. Forma de dosificación de rápida desintegración, oral, sólida de una sustancia farmacéuticamente activa, caracterizada porque es preparada por un proceso de conformidad con la reivindicación 10.

29. Forma de dosificación de rápida desintegración, oral, sólida de una sustancia farmacéuticamente activa, caracterizada porque es preparada por un proceso de conformidad con la reivindicación 11.

30. Forma de dosificación de rápida desintegración, oral, sólida de una sustancia farmacéuticamente activa, caracterizada porque es preparada por un proceso de conformidad con la reivindicación 12.

31. Forma de dosificación de rápida desintegración, oral, sólida de una sustancia farmacéuticamente activa, caracterizada porque es preparada por un proceso de conformidad con la reivindicación 13.

32. Forma de dosificación de rápida desintegración, oral, sólida de una sustancia farmacéuticamente activa, caracterizada porque es preparada por un proceso de conformidad con la reivindicación 14.

33. Forma de dosificación de rápida desintegración, oral, sólida de una sustancia farmacéuticamente activa, caracterizada porque es preparada por un proceso de conformidad con la reivindicación 15.

34. Forma de dosificación de rápida desintegración, oral, sólida de una sustancia farmacéuticamente activa, caracterizada porque es preparada por un proceso de conformidad con la reivindicación 16.

35. Forma de dosificación de rápida desintegración, oral, sólida de una sustancia farmacéuticamente activa, caracterizada porque es preparada por un proceso de conformidad con la reivindicación 17.

36. Forma de dosificación de rápida desintegración, oral, sólida de una sustancia farmacéuticamente activa, caracterizada porque es preparada por un proceso de conformidad con la reivindicación 18.

37. Forma de dosificación de rápida desintegración, oral, sólida de una sustancia farmacéuticamente activa, caracterizada porque es preparada por un proceso de conformidad con la reivindicación 19.

38. Forma de dosificación de rápida desintegración, oral, sólida de una sustancia farmacéuticamente activa, caracterizada porque es preparada por un proceso de conformidad con la reivindicación 20.

39. Forma de dosificación de rápida desintegración, oral, sólida de una sustancia farmacéuticamente activa, caracterizada porque es preparada por un proceso de conformidad con la reivindicación 21.