NO342135B1

NO342135B1 - Fremgangsmåte for formulering av hurtig-dispergerende former omfattende fiskegelatin og fast, oral, raskt disintegrerende doseform av en farmasøytisk aktiv substans

Info

Publication number: NO342135B1
Application number: NO20066070A
Authority: NO
Inventors: Andrzej Jan Brzozowski; Leon Paul Grother; Desmond Yik Teng Wong
Original assignee: Catalent Uk Swindon Zydis Ltd
Priority date: 2004-06-03
Filing date: 2006-12-29
Publication date: 2018-03-26
Also published as: PL382307A1; CN102172345A; PL218958B1; WO2005120464A1; IS8588A; PL1765299T3; EP1765299A4; EP1765299B1; NO20066070L; MXPA06013921A; HUP0700043A2; CA2567830A1; EP1765299A1; DK1765299T3; AU2005251773A1; BRPI0511067A; CA2567830C; CN102172345B; BRPI0511067B1; ES2654293T3

Abstract

Det beskrives en farmasøytisk blanding som omfatter en bærer og et virkestoff, hvor bæreren er minst én fiskegelatin forutbestemt på grunnlag av molekylvektprofilen av gelatinen. I enkelte utførelsesformer, særlig når konsentrasjonen av bærer utgjør en relativt lav andel av totalblandingen, kan bæreren være utelukkende en høymolekylær fiskegelatin, eller utgjøres av en blanding med gelatin av standard molekylvekt, hvor en høymolekylær gelatin utgjør en fremherskende del. I de utførelsesformer hvor konsentrasjonen av bærer utgjør en relativt større andel av totalblandingen, kan bæreren utelukkende være en fiskegelatin med standard molekylvekt, eller utgjøres av en blanding hvor nevnte gelatin med standard molekylvekt utgjør en fremherskende del. Blandinger kan således fremstilles for å optimalisere ytelsen av forskjellige gelatinkonsentrasjonsformuleringer som trengs.

Description

OPPFINNELSESOMRÅDE

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte for formulering av hurtig-dispergerende former omfattende fiskegelatin og fast, oral, raskt disintegrerende doseform av en farmasøytisk aktiv substans.

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

En vanlig administrasjonsmåte av farmasøytiske virkestoffer er en rekke perorale doseringsformer, inklusivt slike kjente former som tabletter, piller og kapsler. Slike doseringsformer er i alminnelighet lettvinte, stabile ved lagring og transport og velkjent for brukeren. De er imidlertid ikke uten problemer, og disse problemene er ofte betydelige. Det er for mange mennesker svært vanskelig å svelge noen av disse perorale doseringsformene uten vann. I vår travle verden er det ofte ubeleilig eller vanskelig å måtte ta vann sammen med perorale medikamenter. Slike vansker er sammensatte for de med svelgproblemer, som for eksempel barn og eldre. Enkelte medisinske tilstander, som f.eks. parkinsonisme eller andre nevrologiske tilstander, gjør det vanskelig å svelge perorale doseringsformer selv sammen med vann.

Behovet for supplerende vann kan unngås ved å gi flytende medikamenter. Disse kan imidlertid medføre søl så vel som være vanskelige å transportere og dosere riktig. Det har følgelig vært gjort anstrengelser for å kombinere de beste trekk ved tørre medikamenter, for eksempel tabletter, piller eller kapsler, så som deres enkle transport, nøyaktige dosering og robuste produktformer, med de beste trekk ved flytende medikamenter, så som deres evne til å inntas uten vann, og av dem som har vansker med å svelge.

Dessuten impliserer svelging av perorale doseringsformer et komplekst system av variabler involvert i gastrointestinal oppløsning av doseringsformer og absorpsjon av medikamenter. Det er derfor betydelig interesse for perorale medikamenter og såkalt ”pre-gastrisk absorpsjon” av virkestoffer. Pre-gastrisk absorpsjon er absorpsjonen av virkestoffer av fordøyelseskanalen før magesekken. Pre-gastrisk absorpsjon inkluderer således bukkal, sublingval, orofaryngeal og øsofageal absorpsjon. Medikamenter absorbert ved slik pregastrisk absorpsjon passerer rett over i det systemiske kretsløp, og unngår derved first-pass metabolisme i leveren. Biotilgjengeligheten av midler absorbert på denne måten kan følgelig også være forbedret. Dette betyr at dosen av slike midler kan reduseres samtidig som de fremdeles frembringer de ønskede gunstige virkningene, og denne minskede dose kan resultere i en tilsvarende reduksjon av uønskede bivirkninger. Dagens forskning, som angitt i US-patent 6.110.486 til Dugger, viser spesielt at absorpsjon gjennom bukkal-slimhinnen representerer en ofte undervurdert måte for peroral administrasjon som er utilgjengelig for medikamenter i tablett-, pille- eller kapselform.

En retning innen disse anstrengelsene har vært utviklingen av perorale faste farmasøytiske doseringsformer som hurtig faller sammen i munnen. Disse materialene betegnes i alminnelighet hurtig-dispergerende doseringsformer. Et eksempel finnes i US-patent 5.079.018 til Ecanow, som omtaler en hurtigdispergerende doseringsform som omfatter en porøs skjelettstruktur av et vannløselig, hydratiserbart gel- eller skumdannende materiale som er blitt hydratisert med vann. Det gel- eller skumdannende materiale er stivnet i den hydratiserte tilstand med et avstivningsmiddel og dehydratisert med et flytende organisk løsningsmiddel ved en temperatur på ca.0°C eller lavere for å etterlate rom for hydratiseringsvæsken. Perorale farmasøytiske doseringsformer som hurtig faller sammen i munnen, og fremgangsmåter for fremstilling av disse, har vært foreslått i GB A-1548022 og GB-A-2111423. De angitte faste doseringsformene omfatter et åpent matriksnettverk som bærer det farmasøytiske virkestoff, hvor den åpne matriks omfatter et vannløselig eller vann-dispergerbart bærermateriale som er inert overfor det farmasøytiske virkestoff. De faste doseringsformene fremstilles ved sublimasjon eller fjerning av løsningsmiddel fra en løsning eller suspensjon som omfatter det farmasøytiske virkestoff og bærermateriale.

Sublimasjon eller fjerning av løsningsmiddel foretas fortrinnsvis ved frysetørking eller lyofilisering. En typisk tilnærming er å dosere en medikamentløsning eller suspensjon i blistere av fri form etterfulgt av hurtig frysing av løsningen eller suspensjonen og deretter frysetørking. Frysetørking fjerner isen og etterlater en porøs tablett som når den anbringes på tungen, dispergerer i løpet av få sekunder. Medikamentet svelges deretter med spyttet. Andre fremgangsmåter for fremstilling av perorale faste farmasøytiske former som hurtig faller sammen i munnen er angitt i US-patent 5.039.540; 5.120.549; og 5.330.763, så vel som PCT/JP93/01631 og PCT/US93/12566. Andre relevante patenter innen denne teknologi er US-patent 4.760.093; 4.760.094; og 4.767.789.

WO061117 beskriver hurtig-dispergerende doseringsformer inneholdende fiskegelatin.

Som det fremgår av beskrivelsen av teknikkens stand er et typisk matriksdannende middel gelatin. Gelatin benyttes i alminnelighet for å gi tilstrekkelig styrke til doseringsformen for å forhindre brekkasje under fjerning fra forpakningen, men etter anbringelse i munnen muliggjør gelatinen umiddelbar dispergering av doseringsformen. Gelatin som normalt benyttes i slike formuleringer er definert som et protein oppnådd ved partiell hydrolyse av kollagent pattedyrvev, så som hud, sener, ligamenter og ben. Gelatin kan også fås fra fisk. Ved å sammenligne gelatinkilder, øker det nødvendige oppvarmingstrinn ved bearbeidning av pattedyrgelatin, behandlingstid og omkostninger, hvor totalomkostningene ved prosessen økes sammenlignet med de for fiskegelatin. Dessuten kan forskjellige kulturelle og religiøse faktorer sammen med oppfatningen av helserisiko ved storfe- og svineprodukter, gjøre fiskegelatin mer attraktivt enn pattedyrgelatin for forbrukere.

Særlig for farmasøytiske formuleringer er et fordelaktig alternativ til anvendelsen av gelatin avledet fra pattedyr, anvendelsen av fiskegelatin, spesielt ikke-gelerende fiskegelatin. Ikke-gelerende fiskegelatin oppnås fortrinnsvis fra ”kaldtvannsfisk” og har en sol/gel-overgangstemperatur, dvs. den temperatur ved hvilken en gitt løsning av gelatin i vann er i overgangen mellom en væske og en geltilstand, som er lavere enn den for de fleste gelatiner oppnådd fra pattedyr. Det synes å være en relasjon mellom den temperatur som dyret eller fisken metaboliserer næring med, og egenskapene til huden og resulterende ekstraherte gelatiner.

US-patent 6.709.669 (’699) til Murray omtaler anvendelsen av en fiskegelatin-basert bærer og et virkestoff, beregnet for perorale og topiske doseringsformer, så vel som en metode for lyofilisering eller frysetørking og pakking av en kombinasjon av virkestoffet og fiskegelatinen. I en foretrukket utførelsesform omtalt i ’669-patentet er blandingen ifølge oppfinnelsen en fast, hurtig-dispergerende doseringsform som inneholder et nettverk av virkestoffet og en vannløselig eller vann-dispergerbar bærer som omfatter fiskegelatin (f.eks.

ikke-gelerende fiskegelatin), hvor nettverket er dannet ved å sublimere løsningen fra en blanding i fast tilstand og som inneholder virkestoffet, og en løsning eller dispersjon av bæreren i et løsningsmiddel.

Den tidligere oppfinnelse av ’669-doseringsformene benyttet imidlertid en kommersielt tilgjengelig kvalitet av fiskegelatin med en molekylvektprofil definert av leverandøren (Croda Colloids, Ltd.; Cheshire, England). Gelatin er imidlertid et naturlig forekommende, inhomogent stoff som er i stand til betydelig kjemisk variasjon og derfor betydelig variasjon i fysikalske egenskaper. Som eksempel og ikke som begrensning, har eksperimentering vist at ved anvendelse av en formulering som inneholder visse konsentrasjoner av visse kvaliteter av fiskegelatin, er det kanskje ikke mulig å fremstille produkter med en ønsket fysisk robusthet og overflateutseende. Det har følgelig vært søkt etter måter for å utvikle fremstillingsmetoder for fiskegelatinprodukter, særlig hurtig-dispergerende doseringsformer, styrt av en kvantifiserbar måling av minst én kjemisk egenskap ved gelatinen. Ideelt sett ville slike målbare parametere forbedre muligheten for prospektivt og empirisk å utvikle en fremstillingsmetode med høy grad av kommersielt effektiv reproduserbarhet.

SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN

Det er nå velkjent at mange av de problemer som er forbundet med bruken av gelatin fra pattedyr kan løses dersom fiskegelatin, spesielt ikke-gelerende eller såkalt ”kaldtvanns” fiskegelatin, benyttes for fremstilling av hurtig-dispergerende doseringsformer.

I dens mest generelle konfigurasjon bringer foreliggende oppfinnelse teknikkens stand fremover gjennom en rekke nye muligheter og unngår mange av manglene ved tidligere doseringsformer på nye måter.

I en av de enkleste konfigurasjoner tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for formulering av en farmasøytisk blanding som omfatter en bærer og et virkestoff (f.eks. medikament, forbindelse og lignende) hvor bæreren er i det minste en fiskegelatin, valgt i det minste delvis på grunnlag av molekylvekt, og hvor blandingen er i form av en hurtig-dispergerende doseringsform som frigir virkestoffet hurtig ved kontakt med en væske (f.eks. saliva, kroppsvæsker, vann og lignende).

I forskjellige utførelsesformer velges forskjellige fiskegelatiner, valgt i det minste delvis på grunnlag av molekylvekt, for å optimalisere blandingens oppførsel. En foretrukket kombinasjon av minst to fiskegelatiner av forskjellige molekylvektprofiler har vist seg å forbedre oppførselen til forskjellige hurtigdispergerende doseringsformer over et utvidet område av formuleringer.

Dette beskrives: En fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk blanding som har en fastsatt endelig total gelatinkonsentrasjon i en hurtigdispergerende doseringsform som inneholder minst ett virkestoff og minst én bærer som er inert overfor virkestoffet, valgt fra gruppen bestående av høymolekylært fiskegelatin, fiskegelatin av standard molekylvekt og kombinasjoner derav. Prosesstrinnene innbefatter valg av minst én bærer basert i det minste delvis, på molekylvektprofilen av bæreren og den tiltenkte forutbestemte endelige totale gelatinkonsentrasjon av blandingen, og dannelse av en blanding av nevnte minst ene virkestoff og minst ene bærer i et egnet løsningsmiddel for å frembringe en formulering. Formuleringen kan oppvise en relativ konstant viskositet over et tidsrom på ca.48 timer.

Formuleringen doseres deretter i diskrete enheter; de diskrete enhetene får størkne; og løsningsmiddel fjernes fra de faste diskrete enhetene for å danne et nettverk av nevnte minst ene virkestoff og minst ene bærer. Fremgangsmåten kan resultere i en forutbestemt endelig total gelatinkonsentrasjon på mellom 2% og 7 vekt% av den endelige formulering. Fiskegelatinen kan være en ikke-gelerende fiskegelatin og kan være en ikke-hydrolysert fiskegelatin, og løsningsmidlet i enkelte utførelsesformer er vann. Løsningsmiddel kan fjernes ved frysetørking, tvungen lufttørking, en fjerneprosess med et ytterligere løsningsmiddel; eller etter andre velkjente fremgangsmåter.

I enkelte utførelsesformer omfatter nevnte minste ene fiskegelatinbærer en første gelatin som ytterligere omfatter en høymolekylær gelatin hvor mer enn 50%, fortrinnsvis mer enn 60% og mest foretrukket mer enn 70% av molekylvektfordelingen av gelatinen er mer enn 30.000 dalton. I andre utførelsesformer omfatter nevnte minst ene fiskegelatinbærer ytterligere en andre gelatin som dessuten omfatter en standard molekylvekt gelatin hvor mer enn tilnærmet 50%, fortrinnsvis mer enn 60% og mest foretrukket mer enn 70% av molekylvektfordelingen av gelatinen er under 30.000 dalton.

Det beskrives forskjellige kombinasjoner, inklusivt de hvor kombinasjonen av høymolekylær gelatin og gelatin med standard molekylvekt inneholder mer enn 50% høymolekylær gelatin; de hvor kombinasjonen av høymolekylær gelatin og gelatin med standard molekylvekt inneholder mer enn 50% gelatin med standard molekylvekt. Det kan dannes kombinasjoner hvor forholdet mellom høymolekylær gelatin og gelatin med standard molekylvekt (HMW:SMW) strekker seg tilnærmet fra 1:1 til 1:9. Den faste, perorale, hurtig sønderfallende doseringsform kan også inneholde fargestoffer, aromamidler, hjelpestoffer og flere terapeutiske midler.

I enkelte utførelsesformer er blandingen beregnet på peroral administrering og frigir virkestoffet hurtig i munnhulen, hvilket kan skje i løpet av 1 til 30 sekunder, mer foretrukket fra 1 til 20 sekunder, og mest foretrukket fra 1 til 10 sekunder etter anbringelse i væske.

Beskrivelsen nedenfor angir også de former som fremstilles gjennom prosessene beskrevet ovenfor.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Foreliggende oppfinnelse omfatter fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som har en fastsatt endelig total gelatinkonsentrasjon i en hurtig-dispergerende doseform inneholdende minst én aktiv bestanddel og minst én bærer som er inert overfor den aktive bestanddel valgt fra gruppen bestående av kombinasjoner av høymolekylær fiskegelatin og standard molekylvekt fiskegelatin, omfattende trinnene:

valg av den minst éne bærer basert i det minste delvis på molekylvektsprofilen av bæreren og en fastsatt endelig total gelatinkonsentrasjon mellom 3,5% og 6,0% vekt/vekt av preparatet;

hvor vekt/vekt forholdet til det høymolekylære fiskegelatin og standard molekylvekt fiskegelatinet i den minst éne bæreren er 50:50 til 25:75 for endelige totale gelatinkonsentrasjoner på 3,5-4,0% vekt/vekt av preparatet, eller

vekt/vekt forholdet til høymolekylær fiskegelatin og standard molekylvekt fiskegelatin i den minst éne bæreren er 35:65 til 10:90 for endelige totale gelatinkonsentrasjoner på 4,0-6,0% vekt/vekt av preparatet;

dannelse av en blanding av den minst éne aktive bestanddel og minst én bærer i et egnet løsningsmiddel for å danne en formulering;

dosering av formulering i diskrete enheter ved en doseringstemperatur på 10 °C til 23 °C;

størkning av de diskrete enheter; og

fjerning av løsningsmidlet fra de faste diskrete enheter for å danne et nettverk av minst én aktiv bestanddel og den minst éne bærer; og

hvor det høymolekylære fiskegelatinet er et fiskegelatin hvor mer enn 50% av molekylvektsfordelingen er større enn 30,000 g/mol (dalton) og fiskegelatinet med standard molekylvekt er et fiskegelatin hvor mer enn 50% av molekylvektsfordelingen er under 30,000 g/mol (dalton).

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor fiskegelatinet er et ikke-geldannende fiskegelatin ved romtemperatur.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor fiskegelatinet er ikke-hydrolysert.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor løsningsmidlet er vann.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor løsningsmidlet blir fjernet fra de diskrete enhetene ved frysetørking.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor løsningsmidlet blir fjernet fra de diskrete enhetene ved tvunget-luft tørking.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor løsningsmidlet blir fjernet fra de diskrete enhetene ved en andre løsningsmiddel fjerningsprosess.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor det høymolekylære gelatin er et fiskegelatin hvor mer enn 60% av molekylvektfordelingen er større enn 30,000 g/mol (dalton).

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor det høymolekylære gelatin er et fiskegelatin hvor mer enn 70% av molekylvektfordelingen er større enn 30,000 g/mol (dalton).

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor gelatin med standard molekylvekt er et fiskegelatin hvor mer enn 60% av molekylvektfordelingen er under 30,000 g/mol (dalton).

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor gelatinet med standard molekylvekt er et fiskegelatin hvor mer enn 70% av molekylvektfordelingen er under 30,000 g/mol (dalton).

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre fremgangsmåte ifølge krav 8, hvor kombinasjonen av høy molekylvekt og gelatinet med standard molekylvekt inneholder mer enn 50% vekt/vekt gelatin med standard molekylvekt.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor kombinasjonen av høy molekylvekt og gelatinet med standard molekylvekt inneholder høymolekylært gelatin og gelatinet med standard molekylvekt i et vekt/vekt forhold på 1:1.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor kombinasjonen av høymolekylær og gelatinet med standard molekylvekt inneholder høymolekylært gelatin og gelatinet med standard molekylvekt i et vekt/vekt forhold på 1:2.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor kombinasjonen av høymolekylært og gelatinet med standard molekylvekt inneholder høymolekylært gelatin og gelatinet med standard molekylvekt i et vekt/vekt forhold på 1:3.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor kombinasjonen av høymolekylært og gelatinet med standard molekylvekt inneholder høymolekylært gelatin og gelatinet med standard molekylvekt i et vekt/vekt forhold på 1:9.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor preparatet er utformet for oral administrering og frigjøring den aktive bestanddel raskt i munnhulen.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor preparatet dispergerer innen 1 til 30 sekunder fra det blir plassert i kontakt med fluid.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor preparatet dispergerer innen 1 til 20 sekunder fra det blir plassert i kontakt med fluid.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor preparatet dispergerer innen 1 til 10 sekunder fra det blir plassert i kontakt med fluid.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre fast, oral, raskt disintegrerende doseform av en farmasøytisk aktiv substans fremstilt ved et fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1, 8-11 og 13 til 16, eventuelt inneholdende minst én ytterligere bestanddel valgt fra gruppen bestående av fargemidler, smaksgivende midler, tilsetningsmidler og multiple terapeutiske midler.

De hurtig-dispergerende doseringsformene som inneholder kun en kvalitet av fiskegelatin, eller kombinasjoner av fiskegelatiner som adskiller seg i molekylvektprofiler ifølge foreliggende oppfinnelse, gjør et betydelig fremskritt på området mulig. De foretrukne utførelsesformene av doseringsformene oppnår dette ved nye kombinasjoner av elementer som viser tidligere utilgjengelige, men foretrukne og ønskede muligheter.

Uttrykket ”hurtig-dispergerende doseringsform” i en in vivo sammenheng, refererer seg til doseringsformer som faller sammen eller dispergeres innen 1 til 60 sekunder, fortrinnsvis 1 til 30 sekunder, mer foretrukket 1 til 10 sekunder og særlig 2 til 8 sekunder, etter å være anbrakt i kontakt med en væske. Væsken er fortrinnsvis den som finnes i munnhulen, dvs. saliva. I en generell sammenheng omfatter uttrykket alle tidligere nevnte doseringsformer som her er beskrevet, så vel som eventuelle likeverdige doseringsformer.

Uttrykket ” hurtig-dispergerende” benyttet i den her beskrevne eksperimentelle del, betyr at den faste doseringsform vil dispergeres i vann ved 37°C i løpet av 60 sekunder eller mindre. Formene faller vanligvis sammen i løpet av ca.5-20 sekunder, mer vanlig 5 til 10 sekunder eller mindre.

Følgende fremgangsmåte ble benyttet for å teste og måle dispergeringstid: Juster temperaturen i et egnet vannbad til 37°C /- 0,5°C. Kontrollerer at vann-nivået er over minimumsstreken; om ikke, tilsett vann etter behov. Anbring ca. 600 mL vann i et 1000 mL begerglass og anbring begerglasset i vannbadet. Etter at tilstrekkelig tid for temperaturutligning har funnet sted, kontrolleres og noteres temperaturen i vannet i begerglasset ved å benytte et kalibrert termometer. Etter at den riktige temperatur er nådd, er dispersjonstestapparaturen klar for bruk.

En prøve på seks faste hurtig-dispergerende doseringsformer uttas fra forpakningen. Disse enhetene bør velges tilfeldig blant partiet som testes. Ved å benytte en pinsett slippes en enkelt enhet av én av de valgte former flatt på overflaten av vannet i begerglasset. Et kalibrert stoppeur benyttes for å måle tiden det tar for formen å bli fullstendig fuktet. Dette er dispergeringstiden i sekunder. Gjenta for alle hurtig-dispergerende doseringsformer i den valgte prøve under forsikring om at hver form slippes på et klart område av vannet i begerglasset, fritt for rester av tidligere dispergerte enheter. Hver dispergeringstid for de seks valgte enheter registreres.

I en foretrukket utførelsesform er blandingene heri faste hurtigdispergerende doseringsformer som omfatter et fast nettverk av virkestoffet og en vannløselig eller vanndispergerbar bærer som inneholder minst én fiskegelatin. Bæreren er følgelig inert overfor virkestoffet. Nettverket oppnås ved å fjerne løsningsmiddel fra en sammensetning i fast tilstand, hvor sammensetningen omfatter virkestoffet og en løsning av bæreren i løsningsmidlet. De endelige doseringsformene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles etter fremgangsmåten angitt i Murray et al., US-patent 6.709.669 og Gregory et al., UK-patent 1.548.022, ved å bruke fiskegelatin som bærer. Fjerning av løsningsmiddel kan skje på forskjellige måter, inklusivt eksempelvis ved sublimasjon, omluftstørking og fjerning av et andre løsningsmiddel, som de beskrevet i US-patent 6.726.928 (’928).

De hurtig-dispergerende doseringsformene ble formulert i henhold til den generelle plan som er beskrevet nedenfor:

Generell beskrivelse av formuleringene _________________________________________________________________

Materiale Formål _________________________________________________________________

Fiskegelatin (HMW) Matriksdanner

Fiskegelatin (SMW) Matriksdanner

Mannitol Gi stivhet av enheten og forbedre utseende, tekstur og smak Natriumhydroksyd (NaOH) pH-justering

Renset vann Løsningsmiddel (fjernet under prosessering) _________________________________________________________________

Høymolekylær gelatin (HMW) er definert som en gelatin hvor mer enn 50% av molekylvektfordelingen er større enn 30.000 dalton, mens gelatin av standard molekylvekt (SMW) er definert som en gelatin hvor mer enn 50% av molekylvektfordelingen er mindre enn 30.000 dalton.

For foreliggende oppfinnelse ble molekylvektfordelinger av gelatinene bestemt i henhold til følgende generelle fremgangsmåte:

Den kromatografiske metode for bestemmelse av molekylvektfordelinger av gelatiner gjør bruk av en TSK Gelsw (7,5 x 7,5 mm) beskyttelseskolonne og to seriekoblede TSK gel 4000SWXL (300 x 7,8 mm) hovedkolonner. HPLC-enheten innstilles på følgende betingelser: Strømningshastighet: 0,5 mL/min; bølgelengde: 220 nm; injeksjonsvolum: 20 µL; kolonnetemperatur: 25°C; kromatograferingstid 70 min og sammensetning av mobilfase: 71 g natriumsulfat (Na2SO4), 15,6 g natriumdihydrogenfosfat (NaH2PO4·2H2O) og 25 g natriumdodekylsulfat (C12H25NaO4S) løst i 5 liter vann justert til pH 5,3 ved bruk av 1N natriumhydroksyd. Polyetylenglykol og polyetylenoksyd standarder ble benyttet for å markere 10 MW gradienter fra 1900 til 439600 g/mol.

Prøven ble fremstilt ved å løse 100 mg gelatin i en 100 mL målekolbe fylt opp til merket med blanding av 90% mobilfase og 10% etylenglykol. En hvilken som helst standard HPLC/GPC programvare kan benyttes til å analysere dataene.

Generell fremstilling av formuleringer og hurtig-dispergerende doseringsformer I det følgende benyttes betegnelsen ”formulering” for å beskrive blandingen før den tørkes til dens endelige form, mens betegnelsen ”hurtig-dispergerende doseringsform” benyttes for å beskrive det endelige produkt etter dosering og tørking. Dataene angitt nedenfor ble oppnådd fra prøver fremstilt ved å benytte laboratorieutstyr og fremstillingsprosesser med en satsstørrelse på 900 gram for hver prøveformulering. For å fremstille en forblanding ble gelatin og mannitol tilsatt til en alikvot av renset vann på minimum 50 vekt% av det totalt forventede behov for satsen, i en 1 liter beholder, og omrørt. Forblandingen ble oppvarmet til 60°C i et vannbad og omrørt ved 100 rpm i 1 time. Forblandingen ble deretter avkjølt til de respektive doseringstemperaturer ifølge forsøksprotokollen (5°C, 10°C, 15°C og 23°C; som angitt i detalj nedenfor). Forblandingen ble deretter fylt opp til 900 gram med renset vann. En padlerørehastighet på 100 rpm ble benyttet under blandingsprosessen.

Forblandingen ble omrørt ved 100 rpm i opptil 48 timer og dosert ved de respektive doseringstemperaturer (5°C, 10°C, 15°C og 23°C; som angitt detaljert nedenfor). Den 48 timers holdetiden ble valgt for å etterligne kommersielle doseringsprotokoller, hvor formuleringer kan måtte holdes i lengre tidsrom for å kunne fullføre dosering av en sats av kommersiell størrelse. Forblandingen ble dosert i på forhånd formede blisterpakninger ved å benytte en halvautomatisk pumpe innstilt på å dispensere den riktige fyllvekt, så som 250 mg fuktig fyllvekt.

Etter doseringen ble de fylte blisterpakningene sendt gjennom en frysetunnel kjølt med flytende nitrogen, ved å benytte en innstillingstemperatur på maksimalt –50°C og en typisk oppholdstid på 3 minutter og 15 sekunder. Alle frosne produkter ble umiddelbart anbrakt i et kjøleskap innstilt på en tilstrekkelig kald temperatur til å sikre at de doserte produktene ble holdt frosne under lagring før frysetørking. De frosne produktene ble deretter frysetørket ved å benytte en hylletemperatur på 0°C og et kammertrykk på 0,5 mbar. De frysetørkede produktene, dvs. de hurtigdispergerende doseringsformene, ble deretter anbrakt i et tørt lagringsskap før evaluering av det ferdige produkt.

Evalueringsmetoder

For hver formulering holdt ved de forskjellige doseringstemperaturene, ble følgende bestemmelser foretatt:

Doserbarhet – Formuleringen ble kontrollert på tegn til gelering. Doseringslettheten ved bruk av en halvautomatisk doseringspumpe ble bestemt visuelt på indikasjoner på fysisk blokkering av doseringsrøret og på forekomsten av luftbobler i den doserte løsning. Formuleringer som var gelert på slutten av holdetiden, er ikke doserbare og ble ikke testet videre.

Viskositet – Viskositeten av forblandingen ble overvåket til regulære intervaller over en 48 timers holdeperiode. Viskositet ble testet ved å benytte en Haake VT550 Viscotester forsynt med en NV rotasjonsføler. Viskositeten ble registrert ved skjærhastigheter (shear rates) mellom 500 og 2500 (1/s) med følertemperaturen holdt ved samme temperatur som prøven.

Mikrobiologisk kvalitet – Til de relevante holdetider ble en prøve av formuleringen uttatt for TVC (Total Viable Count). Et tall på mindre enn

1000 cfu/mL (colony forming units/mL) ble vurdert som tilfredsstillende, og et tall over dette nivå ble vurdert som utilfredsstillende. TVC ble bestemt etter den platetellingsmetode som er detaljert beskrevet i European Pharmacopoeia (4.utg.) § 2.6.12 [”Microbial Examination of Non-Sterile Products (Total Viable Aerobic Count”]. For foreliggende oppfinnelses formål ble mikrobiologisk kvalitet kun testet som en veiledende parameter, dvs. ingen formulering ble til slutt vurdert som absolutt ubrukelig på grunn av at den ikke passerte TVC. Dette ble bestemt som følge av at eksperimenteringen ble foretatt uten noe virkestoff i de hurtigdispergerende doseringsformene. Variasjoner i formuleringenes pH, forskjellige egenskaper ved et virkestoff og forskjellige konserveringsmidler som illustrasjon og ikke som begrensning, bakteriostatiske og baktericide midler, kan påvirke den mikrobiologiske kvalitet av en endelig ferdig hurtig-dispergerende doseringsform.

Mengden av et virkestoff vil variere med det bestemte medikament som velges og pasientens behov. Virkestoffet kan i alminnelighet inngå i en mengde fra ca. 0,01% til ca.85%, typisk fra 0,02% til ca.60% av vekten av blandingen av den tørkede doseringsform.

Hurtig-dispergerende doseringsformer ble evaluert med henblikk på følgende:

Visuell inspisering av ferdig produkt – overflateutseende og kosmetiske overflatedefekter, iblant inklusivt det som omtales som ”noduler” og evaluert under betegnelsen ”overflateutseende” og mengden gjenværende i blisterpakken etter uttak av en enhet.

Dispergeringstid – ifølge den detaljerte fremgangsmåte ovenfor, hvor mindre enn 10 sekunder angir hurtig-dispergering; og mer enn 20 sekunder angir langsom eller uakseptabel dispersjon.

Variabel – betyr at dispergeringstiden var mindre konsistent, men alltid innenfor et akseptabelt område; dvs. en prøve kan dispergeres på mindre enn 10 sekunder i et forsøk, men så dispergere i mellom 10 og 20 sekunder i et annet forsøk.

Som en terskelverdi for evalueringen, ble en gelatinblanding formulert med enten utelukkende høymolekylær gelatin (HMW) eller utelukkende standard vekt (SMW) gelatin (Norland Products, Inc.). HMW gelatiner defineres som gelatiner hvor mer enn 50% av molekylvektfordelingen er høyere enn 30.000 dalton.

Derimot er SMW gelatiner, gelatiner hvor mer enn 50% av molekylvektfordelingen er lavere enn 30.000 dalton.

TABELL 1 – Formuleringer med høy og standard molekylvekt

_______________________________________________________________

Satskode HMW-gelatin SMW-gelatin Mannitol Doseringstemp.

% vekt/vekt % vekt/vekt % vekt/vekt (°C)

_______________________________________________________________

1A 3,5 0 2,96 5

1B 3,5 0 2,96 23

2A 5 0 4,23 5

2B 5 0 4,23 23

3A 6,5 0 5,5 5

3B 6,5 0 5,5 23

4A 0 3,5 2,96 5

4B 0 3,5 2,96 23

5A 0 5 4,23 5

5B 0 5 4,23 23

6A 0 6,5 5,5 5

6B 0 6,6 5,5 23

_______________________________________________________________

TABELL 2 – Evalueringsresultater av HMW-formuleringer ______________________________________________________________________________ Satskode Gelatin- °C Doserbarhet Viskositet Total Overflate- Rest Dispersjon kons. Viable utseende

% Count ______________________________________________________________________________ 3A 6,5 5 Gelert * * * * * 3B 6,5 23 Tilfredsstillende Konstant Svikt God Nei Langsom 2A 5,0 5 Gelert * * * * * 2B 5,0 23 Tilfredsstillende Konstant Svikt God Nei Langsom 1A 3,5 5 Gelert * * * * * 1B 3,5 23 Tilfredsstillende Konstant Svikt Akseptabel Nei Hurtig ______________________________________________________________________________ * = ikke undersøkt

TABELL 3 – Evalueringsresultater med SMW-formuleringer – 5°C og 23°C doseringstemperaturer

_______________________________________________________________________ Satskode Gelatin- °C Doserbarhet Viskositet Total Overflate- Rest Dispersjon kons. Viable utseende

% Count _______________________________________________________________________ 6A 6,5 5 Ikke tilfredsst. Variabel Pass. Akseptabel Lite Variabel

6B 6,5 23 Tilfredsstillende Konstant Svikt Akseptabel Lite Variabel

5A 5,0 5 Ikke tilfredsst. Variabel Pass. Akseptabel Noe Hurtig

5,B 5,0 23 * * * * * *

4A 3,5 5 Ikke tilfredsst. Variabel Pass. Dårlig Noe Variabel

4B 3,5 23 Tilfredsstillende Svært lav Svikt Akseptabel Lite Hurtig ______________________________________________________________________________ * = ikke undersøkt

Det fremkom problemer som syntes relatert til valget av doseringstemperatur. Med hensyn til utelukkende høymolekylære formuleringer (HMW), vist i Tabell 2, dosert ved en temperatur på 5°C, gelerte alle formuleringene som utelukkende inneholdt høymolekylær gelatin, hvilket gjør det umulig å foreta videre vurdering eller dosering. Ved en doseringstemperatur på 23°C, sviktet alle de formuleringene som utelukkende inneholdt høymolekylær gelatin ved testen TVC (Total Viable Count); det synes som om den høye doseringstemperaturen gjorde bakterievekst lettere.

Med hensyn til formuleringene med standard molekylvekt, vist i Tabell 3 ved en doseringstemperatur på 5°C, var alle formuleringene utilfredsstillende med hensyn til doseringsparametere. Viskositeten ble innledningsvis registrert å tilta, etterfulgt av en reduksjon med tiden. Som med de utelukkende høymolekylære formuleringene, sviktet alle standard molekylvektformuleringene dosert ved 23°C TVC-testen, som resulterte i avbrytelse av testen før endelige data for sats 5B. SMW-formuleringer oppviste generelt variable dispergeringstider. Formuleringer som oppviste enten ”ikke tilfredsstillende doserbarhet” eller ”svikt” i TVC, ble ikke testet på dispersjon.

Som følge av den tilsynelatende temperaturrelaterte dårlige oppførsel av formuleringene ovenfor, ble lignende høymolekylære og standard molekylvektformuleringer evaluert med mer midlere formulerings-doseringstemperaturer; f.eks. 10°C og/eller 15°C. Dessuten ble formuleringer med total konsentrasjon på 4,0 vekt% og 3,0 vekt% høymolekylær gelatin, i likhet med formuleringer som utelukkende omfattet standard molekylvekt gelatin i en konsentrasjon på 5,5%, testet. Samtidig ble det foretatt en begrenset test av like (50:50) formuleringer som kombinerte standard molekylvekt og høymolekylære formuleringer.

Formuleringene er vist i Tabell 4.

TABELL 4 – Høymolekylære og standard molekylvektformuleringer; midlere doseringstemperaturer; kombinerte høymolekylære og standard molekylvektformuleringer ____________________________________________________________________________ Satskode HMW gelatin SMW gelatin Mannitol Doseringstemp.

% vekt/vekt % vekt/vekt % vekt/vekt (°C) ____________________________________________________________________________

3C 6,5 0 5,5 10

3D 6,5 0 5,5 15

12C 5 0 2,96 10

17C 3 0 2,54 10

22C 4 0 3,38 10

6C 0 6,5 5,5 10

6D 0 6,5 5,5 15

16C 0 5,5 4,65 10

11C 0 5 2,96 10

7C 3,25 3,25 5,5 10

7D 3,25 3,25 5,5 15

_____________________________________________________________________________

TABELL 5 – Evalueringsresultater med HMW-formuleringer – 10°C og 15°C doseringstemperaturer _______________________________________________________________________ Gelatin- °C Doserbarhet Viskositet Total Overflate- Rest Dispersjon kons. Viable utseende

% Count ______________________________________________________________________________ 6,5 10 Gelert * * * * *

6,5 15 Tilfredsst. Konstant Pass. God Nei/Lite Langsom

5,0 10 Vanskelig Variabel Pass. God Nei Langsom

4,0 10 Vanskelig Økende Pass. Akseptabel Nei Variabel med tiden

3,0 10 Vanskelig Svakt Pass. Dårlig Nei Hurtig økende

med tiden ______________________________________________________________________________ * = ikke undersøkt

Evalueringsresultater, vist i Tabell 5, tyder på en bedre oppførsel enn den som ble registrert ved 5°C og 23°C doseringstemperaturer (Tabell 2 og 3), men vesentlige problemer gjensto. Ved en doseringstemperatur på 10°C forble oppførselen av formuleringen av den utelukkende høymolekylære formulering problematisk. Gelatinblandingen viste ved denne temperatur tendens til å bli mer viskøs med tiden. Ved 10°C doseringstemperatur gelerte formuleringen ved 6,5% total gelatinkonsentrasjon og var derfor umulig å dosere og evaluere. De øvrige formuleringene som varierte i konsentrasjoner av total gelatin fra 3,0 til 5,0% (doseringstemperatur på 10°C), var vanskelig å dosere som følge av blokkering av doseringsrøret. En detaljert beskrivelse av viskositetsmålinger av HMW-formuleringer er angitt i Tabell 6.

For eksempel oppviste i sats 12C, en formulering med 5% total gelatinkonsentrasjon holdt ved 10°C, en tilnærmet tredobling av viskositeten fra utgangspunktet til 34 timers holdepunktet, etterfulgt av en retur til nesten opprinnelige viskositetsnivåer ved 49 timer. Sats 22C, en 4,0% total gelatinkonsentrasjon, holdt ved 10°C, oppviste en tilnærmet dobling av viskositetsnivåer fra utgangstidspunktet til maksimal-tidspunktet uten noen tendens til tilbakevending til opprinnelige nivåer. Slike tidsavhengige endringer i viskositet kan utgjøre betydelige problemer ved kommersiell produksjon, idet formuleringene kan bli for viskøse for dosering før det er mulig å fullføre en sats av kommersiell størrelse.

TABELL 6 – HMW-formuleringer: Detaljert viskositetsbestemmelse _____________________________________________________________________________ Gelatin- Doserings- Sats- Holdetid Viskositet (mPas) @ Skjærhastighet (1/s) kons. temp. kode (timer) 500 1000 1500 2000 2500 % °C _____________________________________________________________________________ 6,5 10 3C Ikke dosert siden løsningen gelerte Initialt 16,0 15,1 14,6 14,4 14,6 18 16,9 15,8 15,5 15,3 14,9

6,5 15 3D 24 17,7 17,1 16,9 16,5 16,2

32 16,3 15,0 13,8 13,0 -43 17,6 16,5 16,6 15,9 15,8 48 17,5 16,7 16,3 15,6 16,4 Initialt 13,01 12,34 12,04 11,88 11,82

6,5 23 3B 23 14,31 13,14 13,44 12,73 12,65

42 Anm.1 Anm.1 Anm. 1 Anm.1 Anm. 1 5,0 5 2A Ikke dosert siden løsningen gelerte Initialt 10,0 10,1 9,4 9,6 9,2 10 15,2 - - - -19 11,0 10,8 10,2 10,3 10,3

5,0 10 12C 25 10,1 10,2 9,7 9,7 9,7

34 34,2 29,6 27,3 26,3 24,6 43 12,6 12,1 12,1 11,6 11,6 49 11,1 10,9 10,9 10,5 10,4 Initialt 7,47 7,16 7,75 7,09 7,31

5,0 23 2B 23 7,74 7,49 7,64 7,34 7,28

42 6,81 7,07 6,86 7,31 7,28 Initialt 9,2 8,8 9,4 8,8 8,8 12 11,5 11,2 11,0 11,0 10,7 4,0 10 22C 25 14,3 13,3 12,6 12,4 12,1

36 15,2 14,6 13,6 13,4 12,9 49 18,9 17,7 16,8 15,8 15,0 3,5 5 1A Ikke dosert siden løsningen gelerte Initialt 4,16 4,80 4,62 4,73 4,53 3,5 23 1B 23 4,51 4,46 4,78 4,51 4,70

42 4,33 3,95 4,70 4,44 4,42 Initialt 6,1 5,9 5,6 5,7 5,8 18 6,6 7,0 6,6 6,5 6,7 3,0 10 17C 24 7,1 6,7 6,7 6,6 6,5

41 8,9 8,5 8,5 8,2 8,2 49 8,6 8,4 8,4 7,7 7,7 ___________________________________________________________________________ Anmerkning 1: Prøve ikke testet som følge av datafangstproblemer.

I betraktning av at alle satser som ble holdt ved 23°C sviktet i TVC- (Total Viable Count) testing for bakterievekst, var den eneste formulering som oppviste generelt tilfredsstillende dosering, en formulering som utgjorde 6,5% total gelatinkonsentrasjon holdt ved 15°C (Sats 3D). Selv om oppførselen var akseptabel for denne formulering ved 15°C, ble det registrert at denne temperatur representerte en relativt liten forskjell i driftstemperaturen fra erfaringen ved 23°C i Forsøk 1, hvor en lignende formulering hadde sviktet i TVC. Anvendelse av denne modell i produksjonen ville derfor kunne representere prosesstemperaturer som var uakseptabelt nær de som fremmet bakterievekst i produktet. Denne formuleringen (Sats 3D; 6,5% HMW-gelatin holdt ved 15°C) var dessuten mindre enn optimal med hensyn til andre egenskaper, ved at den etterlot små rester i forpakningsmaterialet etter fjerning og oppviste både langsom dispergering og langsomt sønderfall.

Ifølge visuell inspisering ga alle formuleringene som utelukkende inneholdt høymolekylær gelatin, et produkt med et bra hvitt utseende. Det ble registrert at overflateutseende var bra eller akseptabelt for enhetene med høyere gelatinkonsentrasjonsnivåer, dvs. høyere enn 4,0 vekt% gelatin. Når gelatinkonsentrasjonen ble redusert, dvs. til 4 vekt% gelatin eller lavere, ble formuleringene funnet å ha flere overflatedefekter. Enten forble ingen rester eller bare små restmengder i forpakningen etter uttak av produktet. Med 3 vekt% høymolekylær gelatin er overflateoppførselen dårlig.

På grunn av de lovende resultater vist ved 10°C og 15°C prosesstemperaturer ble det foretatt en ny omgang forsøk for å bedre forståelsen av ytelsen ved forskjellige inkrementelle temperatur- og gelatinkonsentrasjonsnivåer. Resultater ble deretter innført i henhold til følgende protokoll. Varierende gelatinformuleringer ble formulert og bestemt etter fem bestemmelseskriterier, detaljert nedenfor, og gitt skåre på grunnlag av to poeng for god ytelse innen hver kategori, ett poeng for akseptabel ytelse innen hver kategori og null poeng for uakseptabel ytelse innen hver kategori, som vist i Tabell 7. Formuleringer ble bedømt ut fra dosering og viskositet av formuleringen, dvs. doserings- og viskositetskvaliteter av formuleringer før frysetørking og pakking; og på utseende, styrke og dispergering av den ferdige hurtig-dispergerende doseringsform. Poengene ble summert, hvor en null i enhver kategori virket som et diskvalifiserende element, hvilket vil si at den reduserte skåren for angjeldende produkt til null. Hurtig-dispergerende doseringsformer kunne følgelig ha skårer på null eller 5-10, hvor 5 er den minste akseptable skåre og 10 er en optimal skåre.

TABELL 7 – Oversikt over dataskåre-system ______________________________________________________________________________ Beskrivelse Skåre Bestemmelse angående formulering

av Doseringsoppførsel Viskositet resultater ______________________________________________________________________________ God 2 Dosering av formuleringen Viskositet holder seg uten problem relativt konstant

Akseptabel 1 Fremdeles doserbar med Liten endring i enkelte vansker fordi viskositet (liten gradvis formuleringen ble mer viskøs økning eller minskning fra det opprinnelige)

Utilfredsstillende 0 Ikke mulig å dosere enten Relativt bemerkelsesfordi formuleringen stivnet til verdig økning eller en gel eller semi-gel, eller en minskning i viskositet semi-gel som ble for vanskelig fra det opprinnelige å dosere. Skvetting og drypping

under dosering ______________________________________________________________________________

Beskrivelse av Skåre Bestemmelse av ferdig produkt

resultater Utseende Styrke Dispergering ______________________________________________________________________________ God 2 God overflate Lett fjernbar fra Dispersjon i uten overflate- blisterlommen uten vann i <10 sek. defekter rester av enhetene i

blisterlommene

Akseptabel 1 Gjennomsnittlig Lett fjernbar fra blister- Dispersjon i overflateutseende lommen med noen vann i <20 sek. med noen eller få eller små rester i

overflatedefekter blisterlommen

Utilfredsstillende 0 Dårlig overflate- Sprø og brudd ved Dispersjon i utseende med fjerning fra blister- vann; >20 sek, stort antall over- lommen. Store rest- eller dispergeres flatedefekter mengder igjen i ikke blisterlommen

______________________________________________________________________________

Den resulterende skåre ble deretter satt inn i en matrikstabell som vist i Tabell 8, for visuelt å oppdage tendenser i formuleringsadferd. Aktuelt målte parametere er vist med større tall. Ikke målte datapunkter som faller mellom målte punkter, ble anslått på basis av oppførselen av omgivende datapunkter i matriksen; for eksempel når gelatinformuleringer ble dosert ved 5°C, viser Tabell 8 at målte datapunkter ved gelatinkonsentrasjoner på 3,5%, 5% og 6,5% at formuleringene alle gelerte, hvilket gjør dosering umulig. Lignende geleringsoppførsel kan derfor forutsis for formuleringer med gelatinkonsentrasjoner på 3%, 4%, 5,5% og 6%.

I både aktuelle og forutsigbare forsøk gjelder det for alle formuleringer som oppviser en skåre på mindre enn 10, dvs. mindre enn den optimale skåre, at den bestemmelsesparameter som forårsaker skåre-reduksjonen er angitt i parentes under skåren.

Mikrobiologiske bestemmelser, dvs. TVC (Total Viable Count) ble observert for hver formulering, men ble ikke tallmessig beregnet som del av dataregistreringen. Som omtalt ovenfor ble alle forsøk foretatt ved å benytte standardiserte formuleringer uten virkestoff. TVC-verdier gir bare antydning av resultater ved aktuell produksjon, siden formuleringssammensetninger, pH og mulige tilsetningsstoffer, så som antibiotika eller andre biostatiske tilsetninger, kan påvirke det resulterende TVC. For eksempel kan en relativ høy prosesstemperatur som f.eks.23°C-nivåene som ble benyttet i dette forsøk, forårsake uakseptable TVC-resultater med enkelte formuleringer, mens andre formuleringer kan tåle ytterligere komponenter eller manipulasjoner som gjør prosessering ved denne temperatur mulig.

TABELL 8 – Høymolekylær gelatin (HMW) ____________________________________________________________________________ Gelatin- 3 3,5 4 5 5,5 6 6,5 kons.

% ____________________________________________________________________________ 5°C Ingen data 0 Ingen data 0 Ingen data Ingen data 0 Predikt 0 (løsning Predikt 0 (løsning Predikt 0 Predikt 0 (løsning (løsning gelert) (løsning gelert) (løsning (løsning gelert) gelert) gelert) gelert) gelert)

10°C 0 9 0 0 Ingen data Ingen data 0 (utseende) (viskositet) (dosering) (dosering Predikt 0 Predikt 0 (løsning og (dosering (løsning gelert) dispersjon) og gelert)

dispersjon)

15°C Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data 0 Predikt 0 Predikt 9 Predikt 9 Predikt 0 Predikt 0 Predikt 0 (dispersjon) (utseende) (viskositet) (dosering) (dispersjon) (dispersjon) (dispersjon)

23°C Ingen data 10 Ingen data 0 Ingen data Ingen data 0 Predikt 0 Predikt 10 (dispersjon) Predikt 0 Predikt 0 (dispersjon) (utseende) (dispersjon) (dispersjon) ______________________________________________________________________________ Anvendelsen av multifaktoriell analyse, hvor en uakseptabel prestasjon innen et hvilket som helst vurderingsområde forkastes, sammen med datainnføring, åpenbarte vesentlige problemer med formuleringene med utelukkende høy molekylvekt. Mens for eksempel en formulering med 6,5% gelatin dosert ved 15°C, oppviste akseptable doseringsparametere i de tidligere forsøkene (Tabell 5 og 6), gjorde uakseptabel dispergeringstid den til en kommersielt uakseptabel formulering.

Sammenfatningsvis er det for formuleringer som bare inneholder høymolekylær fiskegelatin ikke mulig å opprettholde en doseringstemperatur på 5°C som følge av gelering av formuleringen. I alminnelighet er dosering ved en temperatur på 10°C mulig, men det kan oppleves vansker med dosering ved lengre holdetider av løsningen som følge av gradvis økning av viskositeten med tiden. Oppretthold av doseringstemperaturen høyere enn 10°C gir akseptabel dosering idet viskositeten forblir relativt konstant.

Den mikrobiologiske kvalitet av løsningen svekkes imidlertid dersom det benyttes en doseringstemperatur på mer enn 15°C, som vist i prøvene holdt ved 23°C. Resultatene tyder dessuten på at anvendelsen av utelukkende høy molekylær fiskegelatin ga enheter uten eller med lav grad av overflatedefekter og ingen rester. Siden HMW-formuleringene med 4,0% eller lavere total gelatinkonsentrasjon, vist generelt i de første fire kolonnene i Tabell 8, generelt hadde oppvist hurtig-dispergerings- og desintegrasjonsparametere (selv om de var vanskelige å dosere ved lav temperatur som følge av lufting av blandingen i doseringsslangen), ble det trukket den slutning at relativt høye konsentrasjoner av HMW-gelatin bidrar til svake dispergerings- og desintegrasjonsegenskaper. Selv om det var mulig å formulere et akseptabelt produkt ved kun å benytte HMW-gelatin, forekom betydelige begrensninger og produktet syntes mest egnet for formuleringer omfattende mindre enn 5 vekt% gelatin. På grunn av disse begrensningene ble evaluering av formuleringen foretatt ved å benytte standard molekylvekt (SMW) fiskegelatin, særlig for å evaluere oppførselen av formuleringer som hadde mer enn 5 vekt% SMW-gelatin.

TABELL 9 – Resultater ved evaluering av SMW-formuleringer ______________________________________________________________________________ Gelatin- Doserings- Doserbarhet Viskositet Total Overflate- Rest Dispersjon kons. temp. Viable utseende

% °C Count ______________________________________________________________________________ 6,5 10 Vanskelig Variabel Akseptabel Akseptabel Lite Variabel

6,5 15 Tilfredsst. Konstant Akseptabel Akseptabel Lite Variabel

5,5 10 Tilfredsst. Konstant Akseptabel Akseptabel Ingen Hurtig

5,0 10 Tilfredsst. Konstant Akseptabel Akseptabel Ingen Hurtig ______________________________________________________________________________ TABELL 10 – SMW-formuleringer; Detaljert viskositetsbestemmelse ______________________________________________________________________________ Gelatin- Doserings- Sats- Holde- Viskositet (mPas) @ Skjærhastighet (1/s) kons. % temp. kode tid 500 1000 1500 2000 2500

°C ______________________________________________________________________________

Initial 13,55 12,51 11,98 11,82 11,52 6,5 5 6A 23 23,67 21,38 20,20 19,51 19,06

42 12,69 11,60 11,72 11,17 10,79 Initial 7,7 8,0 7,7 7,6 7,8 18 8,4 8,7 8,1 8,5 8,2 24 8,3 8,3 8,5 8,0 7,9 6,5 10 6C 32 11,7 10,7 10,9 10,3 10,3

43 13,3 12,4 12,6 12,1 11,9 48 8,2 8,4 7,9 8,2 8,1 Initial 7,6 7,3 7,3 6,9 6,7 18 - - - - -24 7,7 7,2 6,7 7,0 6,9 6,5 15 6D 32 7,2 7,0 6,9 6,8 6,9

43 7,3 7,1 6,8 7,0 7,0 48 7,4 7,3 7,1 7,1 6,7 Initial 5,83 5,56 5,64 5,77 5,84 6,5 23 6B 23 6,08 5,86 5,23 5,81 5,51

48 - - - - -Initial 6,5 6,3 6,1 6,3 6,4 18 6,2 6,8 6,5 6,6 6,7 5,5 10 16C 24 6,4 6,3 6,5 6,5 6,8

41 6,9 6,9 6,8 6,9 6,7 49 6,6 7,0 6,4 6,6 6,8 Initial 6,71 7,13 7,49 7,07 7,21 5,0 5 5A 23 17,73 16,36 15,58 14,97 14,70

42 8,29 7,44 7,72 7,10 7,02 Initial 5,4 5,1 5,3 5,2 5,3 10 4,3 Anm.1 Anm.1 Anm.1 Anm.1 19 4,3 4,9 4,9 5,0 4,7 5,0 10 11C 25 4,9 5,0 4,8 5,0 5,0

34 6,9 6,1 5,5 5,7 5,7 43 4,6 5,1 5,2 5,0 5,3 49 4,7 5,1 4,8 5,3 5,1 Initial 4,90 4,37 5,11 4,36 4,76 3,5 5 4A 23 7,56 7,26 7,51 7,11 6,97

48 5,02 4,64 4,95 4,41 4,52 ______________________________________________________________________________ Anm.1: Prøve ikke testet som følge av datafangstproblem.

Med hensyn til formuleringer som bare inneholder gelatin av standard molekylvekt, vist i Tabell 9 og 10, viste formuleringer inneholdende mer enn 5,5% gelatin seg ofte vanskelig å dosere som følge av lufting av blanding ved lav temperatur, mens gelatinkonsentrasjonen på 6,5% dosert ved 15°C oppviste tilfredsstillende doseringsparametere, men variabel dispersjon. Formuleringene med høyere gelatininnhold (6,5%) hadde bedre overflateutseende, men tendens til å ha variable dispersjonstider. På den annen side hadde formuleringer med 5,5% eller mindre totalt SMW-gelatin flere overflatedefekter, men hurtigere dispersjon. Sats 16C oppviste gode viskositetsegenskaper, men oppviste noe dårligere overflateutseende, i likhet med sats 11C.

Som med det foregående forsøk hvor det utelukkende ble benyttet høymolekylære formuleringer, ble det foretatt en forsøksrunde hvor det utelukkende ble benyttet gelatin med standard molekylvekt, og hvor den samme multifaktorielle vurderingsskala og dataangivelse som ved det forrige HMW-forsøk ble benyttet. Resultater fremgår av Tabell 11.

TABELL 11 – Standard molekylvekt gelatin (SMW) _____________________________________________________________________________ Gelatin 3 3,5 4 5 5,5 6 6,5 kons.

% _____________________________________________________________________________ 5°C Ingen data 0 Ingen data 0 Ingen data Ingen data 0 Predikt 0 (dosering, Predikt 0 (dosering, Predikt 0 Predikt 0 (dosering, (dosering, utseende) (dosering) viskositet) (dosering, (dosering, viskositet, utseende) viskositet) viskositet) dispers.)

10°C Ingen data 0 0 9 9 9 0 Predikt 0 (utseende) (utseende) (utseende) (utseende) (utseende) (dispers.) (dosering,

utseende)

15°C Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data 0 Predikt 0 Predikt 0 Predikt 0 Predikt 9 Predikt 9 Predikt 9 (dispers.) (utseende) (utseende) (utseende) (utseende) (utseende) (utseende)

23°C Ingen data 0 Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data 0 Predikt 0 (utseende) Predikt 0 Predikt 9 Predikt 9 Predikt 9 (dispers.) (utseende) (utseende) (utseende) (utseende) (utseende) ______________________________________________________________________________

Som nevnt ble som et supplement til HMW/SMW-studiene omtalt ovenfor, foretatt begrensede forsøk med en lik blanding av høymolekylær og standard molekylvekt gelatin til en total gelatinkonsentrasjon på 6,5%. Som vist i Tabell 12 virket denne blanding forbausende lovende, idet den oppviste gode doserings- og viskositetsparametere, få overflatedefekter og liten restavsetning i forpakning, men med langsommere dispersjon. Eksperimenteringen ble derfor utvidet ved å benytte forskjellige forhold mellom høymolekylær og standard molekylvekt fiskegelatin ved forskjellige doseringstemperaturer, som vist i Tabell 13.

TABELL 12 – Evalueringsresultater med kombinerte HMW- og SMW-formuleringer – 10°C og 15°C doseringstemperaturer ______________________________________________________________________________ Gelatin- ºC Doserbarhet Viskositet Total Overflate- Rest Dispersjon forhold Viable utseende

HMW: Count

SMW

______________________________________________________________________________ 3,25/3,25 10 Gelert * * * * * 3,25/3,25 15 Tilfredsstillende Konstant Akseptabel Bra Lite Langsom ______________________________________________________________________________

* = Ikke testet

TABELL 13 – Evalueringsresultater med kombinerte HMW- og SMW-formuleringer;

6,5% - 5,0% total gelatin; Varierende HMW:SMW-forhold ______________________________________________________________________________ Gelatin- Doseringstemp. Doserbarhet Viskositet Total Overflate- Rest Dispersjon kons. % ºC; Viable utseende

forhold Count

HMW:SMW ______________________________________________________________________________ 6,5 15º Tilfreds. Konstant Aksept. Få Lite Langsom 50:50

6,5 10º Gelert * * * * *

50:50

6,5 10º Tilfreds. Svakt Aksept. Noe Ingen Hurtig 10:90 økende så

avtagende

med tiden

6,5 10º Tilfreds. Svakt Aksept. Noe Ingen Hurtig 5:95 økende så

avtagende

med tiden

6,5 10º Tilfreds. Svakt Aksept. Noe Lite Hurtig 3:97 økende så

avtagende

med tiden

5,5 10º Tilfreds.,start, Svakt Aksept. Ingen/få Ingen Variabel 25:75 utilfreds. etter økende bobler

48 timer med tiden

5,0 10º Tilfreds. Økende og Aksept. Ingen Ingen Variabel 50:50 ved start, avtagende

utilfreds. etter med tiden

48 timer

5,0 10º Tilfreds. Svakt Aksept. Ingen Ingen Variabel 35:65 ved start økende

utilfreds. etter med tiden

48 timer

5,0 10º Tilfreds. Svakt Aksept. Ingen Ingen Hurtig 25:75 økende så

avtagende

med tiden

5,0 10º Tilfreds. Svakt Aksept. Ingen Ingen Hurtig 10:90 økende

med tiden ______________________________________________________________________________ * = Ikke testet

Som vist i Tabell 13, ble det oppnådd utmerkede resultater ved å variere den totale fiskegelatinkonsentrasjon og endre forholdet mellom høymolekylær og standard molekylvekt fiskegelatin som en avhengig variabel. Doserbarheten og jevnheten i viskositet under doseringsperioden avhenger av den totale gelatinkonsentrasjon og forholdet HMW:SMW fiskegelatin i formuleringen. Ved høyere total gelatinkonsentrasjon og ved høyere andel av HMW fiskegelatin, syntes formuleringen å gelere eller oppvise dårlig dispersjon. Ved for eksempel å redusere nivået av gelatin i kombinasjonen og velge det riktige forhold HMW:SMW fiskegelatin, kunne det oppnås tilfredsstillende dosering og akseptabel løsningsviskositet.

Mikrobiologiske kvalitetsundersøkelser viste at TVC på mindre enn

10 cfu/mL ble generelt rapportert når løsningen ble holdt ved enten 10°C eller 15°C. På grunn av tidligere erfaring (se f.eks. Tabell 2 og 3) hvor flere satser ikke besto TVC når de ble holdt ved 23°C, og i betraktning av at tilfredsstillende resultater ble oppnådd ved doseringstemperaturer på 10°C, ble de fleste forsøk konsentrert omkring denne temperatur (10°C). Eksperimentering viste imidlertid klart at høyere doseringstemperaturer er mulig, dersom problemer med mikrobevekst kan løses.

Når det gjelder det visuelle, hadde alle doserte enheter en lys kremgul farge. Det ble registrert at ingen, eller bare få, overflatedefekter, ble funnet i de enkelte doserte enheter, bortsett fra formuleringene med en liten andel HMW fiskegelatin. Få eller ingen rester var igjen i forpakningsmaterialet etter fjerning av de enkelte enheter.

Med hensyn til dispersjon oppviste de doserte enheter som hadde en høyere fiskegelatinkonsentrasjon (f.eks.6,5 vekt% gelatin) og en høyere andel HMW fiskegelatin (f.eks. HMW:SMW-forhold på 50:50) langsomme eller variable dispersjonstider. Dispersjonen var bedre for formuleringer med lav fiskegelatinkonsentrasjon (f.eks.5,0 vekt% fiskegelatin) og en lavere andel HMW fiskegelatin (f.eks. HMW:SMW-forhold på 10:90).

Multifaktoriell analyse og datainnføring ble derfor benyttet i henhold til den protokoll som er angitt ovenfor. Formuleringer ble evaluert ved doseringstemperaturer på 5°C, 10°C, 15°C og 23°C. Gelatinformuleringer inneholdende 3%, 3,5%, 4%, 5%, 5,5%, 6% og 6,5 vekt% fiskegelatin, ble bestemt i hurtig dispergerende doseringsformer, hvor totalgelatinen representerte et forhold på 50:50 HMW/SMW-gelatin, 35:65 HMW/SMW-gelatin, 25:75 HMW/SMW-gelatin og 10:90 HMW/SMW-gelatin. Resultatene er angitt i Tabell 14 til og med 17.

TABELL 14 – 50:50 vektforhold av HMW:SMW-gelatin ______________________________________________________________________________

Gelatinkonsentrasjon % ______________________________________________________________________________ Doserings- 3 3,5 4 5 5,5 6 6,5 temp.

______________________________________________________________________________ 5°C Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Predikt 0 Predikt 0 Predikt 0 Predikt 0 Predikt 0 Predikt 0 Predikt 0 (løsning (løsning (løsning (løsning (løsning (løsning (løsning gelerte) gelerte) gelerte) gelerte) gelerte) gelerte) gelerte)

10°C Ingen data 8 9 0 Ingen data Ingen data 0 Predikt 0 (viskositet, (viskositet) (dispers.) Predikt 0 Predikt 0 (løsning (utseende) utseende) (dosering, (dosering, gelerte) dispers.) dispers.)

15°C Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data 0 Predikt 0 Predikt 8 Predikt 9 Predikt 0 Predikt 0 Predikt 0 (dispers.) (utseende) (viskositet, (viskositet) (dispers.) (dispers.) (dispers.)

utseende)

23°C Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Predikt 0 Predikt 9 Predikt 10 Predikt 0 Predikt 0 Predikt 0 Predikt 0 (utseende) (utseende) (dispers.) (dispers.) (dispers.) (dispers.) ______________________________________________________________________________ TABELL 15 – 35:65 vektforhold av HMW:SMW-gelatin

______________________________________________________________________________

Gelatinkonsentrasjon %

______________________________________________________________________________

Doserings- 3 3,5 4 5 5,5 6 6,5

temp.

5°C Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Predikt 0 Predikt 0 Predikt 0 Predikt 0 Predikt 0 Predikt 0 Predikt 0 (løsning (løsning (løsning (løsning (løsning (løsning (løsning gelert gelert gelert gelert gelert gelert gelert eller eller eller eller eller eller eller dosert) dosert) dosert dosert dosert) dosert) dosert)

10°C Ingen data Ingen data 9 8 Ingen data Ingen data Ingen data Predikt 0 Predikt 8 (viskositet) (dosering, Predikt 8 Predikt 8 Predikt 0 (utseende) (viskositet, viskositet) (dosering, (dosering, løsning utseende) dispers.) dispers.) gelert eller dispers.)

15°C Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Predikt 0 Predikt 8 Predikt 9 Predikt 8 Predikt 8 Predikt 8 Predikt 0 (utseende) (viskositet, (viskositet) (dosering, (dosering, (dosering, (dispers.) utseende) viskositet) dispers.) dispers.)

23°C Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Predikt 0 Predikt 9 Predikt 10 Predikt 10 Predikt 9 Predikt 9 Predikt 0 (utseende) (utseende) (dispers.) (dispers.) (dispers.) ______________________________________________________________________________ TABELL 16– 25:75 vektforhold HMW:SMW-gelatin ______________________________________________________________________________

______________________________________________________________________________ 5º Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Predikt 0 Predikt 0 Predikt 0 Predikt 0 Predikt 0 Predikt 0 Predikt 0 (løsning (løsning (løsning (løsning (løsning (løsning (løsning gelert gelert gelert gelert gelert gelert gelert eller eller eller eller eller eller eller dosert) dosert) dosert) dosert) dosert) dosert) dosert)

10°C Ingen data 9 10 10 9 Ingen data Ingen data Predikt 0 (utseende) (dispers.) Predikt 9 Predikt 0 (utseende) (utseende) (løsning gelert eller dispers.)

15°C Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Predikt 0 Predikt 9 Predikt 10 Predikt 10 Predikt 9 Predikt 9 Predikt 0 (utseende) (utseende) (dispers.) (dispers.) (dispers.)

23°C Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Predikt 0 Predikt 9 Predikt 10 Predikt 10 Predikt 9 Predikt 9 Predikt 0 (utseende) (utseende) (dispers.) (dispers.) (dispers.) ______________________________________________________________________________ TABELL 17 – 10:90 vektforhold HMW:SMW-gelatin ______________________________________________________________________________

______________________________________________________________________________ 5°C Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Predikt 0 Predikt 0 Predikt 0 Predikt 0 Predikt 0 Predikt 0 Predikt 0 (dosering) (dosering) (dosering, (dosering, (dosering, (dosering, (dosering, viskositet) viskositet) viskositet) viskositet) viskositet, dispers.)

10ºC Ingen data 0 10 10 10 10 0 Predikt 0 (utseende) (dispers.) (utseende)

15ºC Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data 10 Ingen data Predikt 0 Predikt 0 Predikt 10 Predikt 10 Predikt 10 Predikt 0 (utseende) (utseende) (dispers.)

23ºC Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Ingen data Predikt 0 Predikt 0 Predikt 10 Predikt 10 Predikt 10 Predikt 10 Predikt 0 (utseende) (utseende) (dispers.) ______________________________________________________________________________

Sammenfatningsvis viste datainnføringen tre generelle områder av sammensetningenes oppførsel, som vist i Tabell 18, hvor tre generelt akseptable oppførselsområder lettere kan ses. I den øvre venstre del av Tabell 18 fremgår det at formuleringer med relativt høye HMW-gelatinforhold oppførte seg bra. I den nederste høyre del av Tabell 18 registreres det at formuleringene med relativt lave andeler av HMW-gelatin oppførte seg bra. På den andre siden for sentrum i Tabell 18, fremgår det at formuleringer hvor forholdet HMW:SMW-gelatin var ca. 35:65 og 25:75 oppførte seg best over det videste området av gelatinkonsentrasjoner.

TABELL 18 –Sammenfatning av data etter HMW:SMW-forhold og gelatinkonsentrasjon (%)

* - predikerte data

Den generelle tendens i Tabell 18 ses lettere dersom den samme informasjon skilles ut som tre separate funksjonelle områder, presentert i Tabell 19 til og med 21. Formuleringer hvor HMW-gelatin strekker seg opp til ca.50 vekt% av blandingen, virker best i de formuleringene hvor den totale gelatinkonsentrasjon er ca.3,5% til 4%.

TABELL 19: Oppførsel når HMW gelatin utgjør ca.50% eller mer av formulering (øverste del av Tabell 18)

Total gelatinkonsentrasjon (vektdeler) _____________________________________________________________________________ Forhold 3% 3,5% 4% 5% 5,5% 6% 6,5% HMW:SMW _____________________________________________________________________________ 100:0 0 9 0 0 0* 0* 0 50:50 0* 8 9 0 0* 0* 0 _____________________________________________________________________________

* - Predikerte data

En formulering hvor HMW:SMW-gelatinforholdet ligger i området ca.35:65 og 25:75 virker bra over et bredt område av totale gelatinkonsentrasjoner, dvs. fra ca. 3,5% til 6%.

TABELL 20: Oppførsel når HMW:SMW-forholdet utgjør ca.35:65 eller mer av formulering (sentralt bånd tvers over Tabell 18) _________________________________________________________________ Forhold av 3% 3,5% 4% 5% 5,5% 6% 6,5% HMW:SMW ______________________________________________________________________________ 35:65 0* 9* 9 8 8* 8* 0* ______________________________________________________________________________ * - Predikerte data

Endelig, virker formuleringer hvor HMW:SMW-gelatinforholdet er høyere enn ca.25:75 med SMW-gelatin som det dominerende, bra ved totale gelatinkonsentrasjoner på ca.4% til 6%.

TABELL 21: Oppførsel når HMW:SMW-forholdet utgjør ca.25:75 eller mindre av formulering (nederste område i Tabell 18) ______________________________________________________________________________

Total gelatinkonsentrasjon (vektdeler) ______________________________________________________________________________ Forhold 3% 3,5% 4% 5% 5,5% 6% 6,5% HMW:SMW ______________________________________________________________________________ 25:75 0* 9 10 10 9 9* 0* 10:90 0* 0 10 10 10 10 0 0:100 0* 0 0 9 9 9 0 ______________________________________________________________________________ * - Predikerte data

KONKLUSJON

Utvikling av formuleringen og optimaliseringen av foreliggende oppfinnelse evaluerte tre muligheter ved bruk av fiskegelatin. Disse var (1) bruk av HMW-fiskegelatin alene, (2) bruk av SMW-fiskegelatin alene og (3) bruk av en kombinasjon av HMW- og SMW-fiskegelatin.

Bruk av høymolekylær gelatin alene i formuleringer synes å gi enheter med bra overflateutseende, men har tendens til å bevirke gelering eller å bli mer viskøse ved lav doseringstemperatur. Selv om dette kan løses ved høyere doseringstemperaturer, settes den mikrobiologiske kvalitet av formuleringen i fare ved høyere doseringstemperaturer. Alternativt kan tendensen til økt viskositet overvinnes ved å redusere konsentrasjon av gelatin i formuleringen, men dette resulterte i en enhet med dårligere overflateutseende som følge av forekomsten av overflatedefekter. Dessuten synes HMW-formuleringer å gi langsomt dispergerende tabletter. Utelukkende HMW-gelatin var best egnet for formuleringer med relativt lave totalkonsentrasjoner av fiskegelatin.

Utelukkende SMW-formuleringer synes å gi enheter med dårlig overflateutseende med hensyn til overflatedefekter, bortsett fra når formuleringen inneholder en høyere konsentrasjon av fiskegelatin. Viskositeten er imidlertid ikke konstant over tid, hvilket påvirker doseringsoppførselen. Dispersjonen er også i alminnelighet hurtigere ved bruk av kun SMW-gelatin. Utelukkende SMW-gelatin var best egnet for formuleringer med relativt høye gelatinkonsentrasjoner.

Det demonstreres således en strategi for design av gelatinbærer-blandinger for hurtig-dispergerende doseringsformer som kan fordre visse gelatinkonsentrasjoner. I en hurtig-dispergerende doseringsform hvor virkestoffet best kan formuleres ved å benytte en relativt lav gelatinkonsentrasjon i bæreren, kan det for eksempel empirisk forutsies og designes blandinger for å optimalisere anvendelsen av HMW-gelatin. Omvendt, kan det i hurtig-dispergerende doseringsformer hvor det ønskes eller fordres en relativt høy gelatinkonsentrasjon, skreddersys en blanding basert på en høyere andel SMW-gelatin.

Med HMW/SMW kombinasjonsformuleringen kan det ved å benytte en passende konsentrasjon av gelatin og et passende forhold HMW:SMW oppnås en formulering med god doseringsoppførsel og akseptabel viskositet. Det endelige produkt med akseptabelt overflateutseende og hurtig dispergering kan også oppnås. Alt i alt må gelatinkonsentrasjonen for optimal oppførsel varieres direkte i henhold til den relative konsentrasjon av SMW-gelatin i totalformuleringen; og inverst varieres i henhold til den relative konsentrasjon av HMW-gelatin i totalformuleringen.

Blandingen heri kan i tillegg til virkestoffene og fiskegelatin-bærermaterialet, også inneholde andre matriksdannende midler og sekundære komponenter. Som eksempel og ikke som begrensning, kan andre virkestoffer, midler og komponenter innbefatte de som er angitt i US-patent 6.709.669.

For eksempel tilsettes en klinisk effektiv mengde av Fentanyl (N-fenyl-N-[1-(2-fenyletyl)-4-piperidinyl]-propanamid) til en 35:65 HMW/SMW-gelatinbærer forblanding som ovenfor. Formuleringen oppviser akseptabel doserbarhet og viskositet i løpet av en 48 timers holdeperiode. Formuleringen doseres i diskrete enheter, nedfryses, for deretter å frysetørkes. Enhetene oppviser akseptabelt utseende, styrke og dispersjonstider. Som et ytterligere eksempel tilsettes en klinisk effektiv mengde av apomorfin-hydroklorid til en 35:65 HMW/SMW-gelatinbærer forblanding som ovenfor. Formuleringen oppviser akseptabel doserbarhet og viskositet i løpet av en 48 timers holdeperiode. Formuleringen doseres i diskrete enheter, nedfryses, for deretter å frysetørkes. Enhetene oppviser akseptabelt utseende, styrke og dispergeringstider. Som ytterligere et eksempel tilsettes en klinisk effektiv mengde dekstrometorfan·HBr, et renset hydrogenert fosfatidylkolin av soyabønne-opprinnelse, omfattende minst 98 prosent fosfatidylkolin, og aspartam som søtningsmiddel, til en 35:65 HMW/SMW-gelatinbærer forblanding som ovenfor. Formuleringen oppviser akseptabel doserbarhet og viskositet i løpet av en 48 timers holdeperiode. Formuleringen doseres i diskrete enheter, nedfryses, for deretter å frysetørkes. Enhetene oppviser akseptabelt utseende, styrke og dispergeringstider.

Den nøyaktige mengde virkestoff vil variere med det bestemte medikament som velges og med pasientens behov. Virkestoffet kan imidlertid generelt inngå i en mengde på fra ca.0,01% til ca.85%, typisk fra ca.0,2% til ca.60% av vekten av den tørkede doseringsform.

Industriell anvendbarhet

Den farmasøytiske industri har benyttet fiskegelatin for å danne lett dispergerbare formuleringer, hvor fiskegelatin enten innkapsler i det minste ett virkestoff, eller virker som en bærermatriks for én eller flere slike ingredienser. Foreliggende fremgangsmåte tilveiebringer en hurtig-dispergerende doseringsform hvor minst én fiskegelatin, valgt på grunnlag av gelatinens molekylvektprofil, kan forutsis basert på blant andre faktorer, den predikerte endelige gelatinkonsentrasjon i bæreren.