PL218958B1 - Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji w postaci szybko dyspergującej dawki i stała, doustna, szybko dyspergująca postać dawki - Google Patents

Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji w postaci szybko dyspergującej dawki i stała, doustna, szybko dyspergująca postać dawki

Info

Publication number
PL218958B1
PL218958B1 PL382307A PL38230705A PL218958B1 PL 218958 B1 PL218958 B1 PL 218958B1 PL 382307 A PL382307 A PL 382307A PL 38230705 A PL38230705 A PL 38230705A PL 218958 B1 PL218958 B1 PL 218958B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
molecular weight
gelatin
fish gelatin
high molecular
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
PL382307A
Other languages
English (en)
Other versions
PL382307A1 (pl
Inventor
Desmond Yik Teng Wong
Andrzej Jan Brzozowski
Leon Paul Grother
Original Assignee
R P Scherer Technologies
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by R P Scherer Technologies filed Critical R P Scherer Technologies
Publication of PL382307A1 publication Critical patent/PL382307A1/pl
Publication of PL218958B1 publication Critical patent/PL218958B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2063—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji w postaci szybko dyspergującej dawki i stała, doustna, szybko dyspergująca postać dawki. W szczególności, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania stałej, liofilizowanej, szybko dyspergującej się dawki zawierającej żelatynę rybią o wysokim i standardowym ciężarze cząsteczkowym oraz ich mieszaniny.
Znane sposoby administrowania farmaceutycznie substancji aktywnej polegają na jej wielokrotnym doustnym podawaniu w postaci tabletek, pigułek oraz kapsułek. Sposoby administrowania takich postaci są zwykle wygodne, ponadto są one trwałe w przechowywaniu i podczas transportu oraz wygodne dla pacjenta. Jednakże, mają one znaczące niedogodności. Dla większości ludzi duży problem stanowi ich połykanie bez dodatkowego popijania wodą. W dzisiejszych czasach, gdzie stawia się na szybkość oraz liczy się czas niewygodne oraz uciążliwe jest noszenie dodatkowej wody, aby przyjąć taką doustną dawkę leku. Niedogodności te jednak nie są aż tak wielkie, jeśli porównujemy je z trudnościami związanymi z połykaniem występującymi u ludzi starszych i dzieci. Ponadto, pewne schorzenia takie, jakie choroba Parkinsona oraz choroby neurologiczne stanowią poważny problem związany z połykaniem doustnej dawki leku, nawet przy popijaniu jej wodą.
Popijanie wodą leku w stałej postaci można zastąpić lekiem w postaci płynnej zawiesiny. Jednakże, są one niewygodne do administrowania, a także występują trudności związane z ich transportem oraz dokładnym dawkowaniem. W związku z powyższym, celem wynalazku jest połączenie najlepszych własności leków w postaci stałej, to jest tabletek, pigułek lub kapsułek, mając również na uwadze ich transport, dokładne administrowanie oraz ich trwałe postaci z najlepszymi własnościami leków w postaci płynnej, takich jak: brak dodatkowego popijania wodą oraz ominięcie niedogodności związanych z ich połykaniem.
Dodatkowo, połykanie dawki leku związane jest z jego rozpuszczeniem w treści żołądkowej oraz wchłanianiem.
W związku z tym należy zwrócić uwagę na leki podawane doustnie oraz tak zwane „wchłanianie przed-żołądkowe” ich składnika aktywnego. Wchłanianie przed-żołądkowe polega na wchłanianiu składnika aktywnego z układu pokarmowego znajdującego się przed żołądkiem. Zatem wchłanianie przed-żołądkowe obejmuje wchłanianie podpoliczkowe, podjęzykowe, gardłowe i przełykowe. Leki zaabsorbowane podczas wchłaniania przed-żołądkowego przechodzą prosto do krwioobiegu z pominięciem pierwszego ich metabolizmu w wątrobie. Dlatego też wzrasta bioaktywność składników wchłanianych tym sposobem. To oznacza, że dawka takiego składnika może być zmniejszona przy tym samym efekcie terapeutycznym, a zmniejszenie dawki leku pociąga za sobą zredukowanie występowania efektów ubocznych.
Obecne badania, jak opisuje amerykański patent nr 6.110.486 autorstwa Dugger, pokazują przede wszystkim, że wchłanianie przez tkankę policzkową wykazuje często niepożądane skutki, które nie występują przy lekach w postaci tabletek, pigułek lub kapsułek.
Jednym z nieoczekiwanych efektów jest to, że doustne, stałe farmaceutyczne dawki leku bardzo szybko rozpuszczają się w ustach. Takie dawki określane są, jako szybko dyspergującej się dawki. Jako przykład może posłużyć amerykański patent nr 5.079.018 autorstwa Ecanow, który opisuje szybko dyspergującą dawkę, zawierającą porowaty, szkieletowy rozpuszczalny w wodzie, uwodniony żel lub piankę, jako materiał formujący, który został uwodniony. Żel lub piankę, jako materiały formujące utwardza się w stanie uwodnionym za pomocą czynnika usztywniającego, a następnie odwadnia się w wodnym roztworze organicznego rozpuszczalnika w temperaturze około 0°C lub poniżej pozostawiając miejsca po płynie uwodnionym.
Stałe doustne farmaceutyczne dawki, które rozpuszczają się natychmiast w ustach oraz sposoby ich wytwarzania opisują brytyjskie patenty GB A-1548022 oraz GB A-2111423.
Wyżej wymienione patenty opisują dawki leku w postaci stałej, które zawierają otwartą usieciowaną matrycę z farmaceutycznie aktywną substancją oraz rozpuszczalny w wodzie lub tworzący w niej zawiesinę nośnik, obojętny do farmaceutycznie aktywnej substancji. Następnie, stałe dawki leku otrzymuje się w wyniku sublimacji lub usunięcia rozpuszczalnika z roztworu lub z zawiesiny zawierającej farmaceutycznie aktywną substancję oraz nośnik. Korzystnie, sublimację lub usuwanie rozpuszczalnika przeprowadza za pomocą odparowania go ze stanu zamrożenia lub w wyniku liofilizacji. Zwykle roztwór lub zawiesinę z lekiem formuje się w opakowaniach blister, które dalej poddaje się natychmiastowemu zamrożeniu, a następnie liofilizacji. W wyniku liofilizacji usuwa się lód i otrzymuje
PL 218 958 B1 porowatą tabletkę, która po umieszczeniu na języku rozpuszcza się w przeciągu kilku sekund. Następnie, lek jest połykany ze śliną.
Inne sposoby wytwarzania doustnych stałych dawek leku, które natychmiast rozpadają się w ustach opisują amerykańskie patenty nr 5.039.540, 5.120.549 oraz 5.330.763 oraz zgłoszenia PCT/JP93/01631 i PCT/US93/12566. Inne amerykańskie patenty z tej dziedziny to: amerykański patent nr 4.760.093, 4.760.094 oraz 4.767.789.
Jak wynika z opisanego stanu techniki, jako składnik kształtujący matrycę stosuje się żelatynę.
Zwykle stosuje się żelatynę, gdyż dzięki niej uzyskuje się odpowiednio trwałą postać leku odporną na uszkodzenia podczas pakowania, a jednocześnie po umieszczeniu go w ustach żelatyna powoduje, że lek rozpuszcza się natychmiast. W wyżej wymienionych preparatach stosuje się zazwyczaj żelatynę, którą otrzymuje się w wyniku częściowej hydrolizy kolagenowych tkanek ssaków, takich jak skóra, mięśnie szkieletowe, włókna mięśniowe oraz kości. Stosuje się również żelatynę rybią. Porównując źródła pochodzenia żelatyny oraz proces ogrzewania konieczny do obróbki żelatyny ssaków, wynika, że koszt oraz czas jej obróbki jest większy, a tym samym cały proces wytwarzania jest droższy w stosunku do żelatyny rybiej. Dodatkowo, zróżnicowanie kulturowe oraz religijne, a także ryzyko spożywania żelatyny wołowej i wieprzowej, powoduje, że żelatyna rybia ma większą popularność wśród konsumentów niż żelatyna ssaków.
Przede wszystkim, w kompozycjach farmaceutycznych zaletą w stosunku do stosowania żelatyny ssaków jest stosowanie żelatyny rybiej, a głównie nie-żelującej żelatyny rybiej. Nie-żelującą żelatynę rybią, korzystnie otrzymuje się z ryb zamieszkujących wody zimne. Taka żelatyna ma temperaturę przejścia roztwór-żel, to jest temperaturę, w której dany roztwór żelatyny w wodzie jest w stanie przejścia pomiędzy płynem a żelem mniejszą niż większość żelatyny ssaków. Nieoczekiwanie okazało się, że powiązanie pomiędzy temperaturą, w której ssaki i ryby przetwarzają pożywienie oraz właściwości ich skóry mają wpływ na otrzymaną z nich żelatynę.
Amerykański patent nr 6.709.669 ('669) autorstwa Murray, opisuje zastosowanie żelatyny rybiej, jako podstawowego nośnika oraz substancji aktywnej do otrzymywania dawek leku przeznaczonych do administrowania doustnego i miejscowego, a także sposoby liofilizacji lub suszenia ze stanu zamrożenia jak również przechowywanie oraz pakowanie kompozycji zawierającej substancję aktywną i żelatynę rybią. W korzystnym wykonaniu według patentu '669, kompozycja ma postać trwałej szybko dyspergującej się dawki zawierającej sieć z substancją czynną oraz z rozpuszczonym lub rozproszonym w wodzie nośnikiem zawierającym żelatynę rybią (np., nieżelującą żelatynę rybią), przy czym sieć poddaje się formowaniu poprzez sublimację rozpuszczalnika z kompozycji będącej w stanie stałym, zawierającej substancję czynną oraz roztwór lub zawiesinę nośnika w rozpuszczalniku.
Poprzedni wynalazek według patentu '669 opisuje dawki leku z dostępnym w handlu gatunkiem żelatyny rybiej o masie cząsteczkowej zdefiniowanej przez dostawcę (Croda Colloids, Ltd., Cheshire, Anglia). Ponieważ żelatyna jest naturalnie niehomogeniczna, zatem może mieć różne właściwości chemiczne oraz fizyczne. Jeden z przykładów wykonania według patentu, który nie zawęża wynalazku, opisuje, że zastosowanie kompozycji zawierających określone stężenie danego gatunku żelatyny rybiej nie daje możliwości otrzymywania kompozycji o żądanych własnościach fizycznych i wymaganym wyglądzie. W związku z tym, celem jest opracowanie sposobów wytwarzania żelatyny rybiej, a zwłaszcza postaci szybko dyspergującej się dawki, zawierającej, co najmniej jedną żelatynę rybią wybraną na podstawie jej chemicznych właściwości. Przede wszystkim, celem wynalazku jest, aby odpowiednio dobrane chemiczne właściwości żelatyny poprawiły efektywność produkcji odznaczającej się wysokim stopniem sprzedawalności.
Obecnie, znane problemy związane ze stosowaniem żelatyny ssaków można wyeliminować stosując - do wytwarzania postaci szybko dyspergujących) dawek - żelatynę rybią, zwłaszcza nieżelującą lub tak zwaną żelatynę rybią pochodzącą z „zimnych wód”.
Celem niniejszego wynalazku jest ulepszenie znanych ze stanu techniki metod oraz ominięcie wyżej opisanych niedogodności za pomocą nieoczekiwanych, nieoczywistych oraz nowych rozwiązań.
Jedno z najprostszych wykonań według niniejszego wynalazku dotyczy sposobu otrzymywania farmaceutycznej kompozycji zawierającej nośnik oraz substancję czynną (np. lek, związek i tym podobne), w którym nośnikiem jest, co najmniej jedna żelatyna rybia, wybrana na podstawie jej ciężaru cząsteczkowego. Kompozycja ta ma postać szybko dyspergującej się dawki, z której natychmiast uwalnia się substancja czynna podczas kontaktu z płynem (np. śliną, potem, wodą i tym podobnymi).
W innych wykonaniach, według wynalazku, stosuje się różne żelatyny rybie, wybrane, co najmniej na podstawie ich określonego ciężaru cząsteczkowego dla optymalizacji właściwości kompozycji.
PL 218 958 B1
W jednym z korzystnych wykonań według wynalazku, stosuje się mieszaninę, co najmniej dwóch żelatyn rybich o różnym ciężarze cząsteczkowym w celu ulepszenia właściwości otrzymanych kompozycji, w postaci różnych szybko dyspergujących dawek, oraz w celu uzyskania ich ulepszonych różnych postaci.
Zatem, istota wynalazku dotyczy sposobu wytwarzania farmaceutycznej kompozycji w postaci szybko dyspergującej się dawki, charakteryzującej się określonym całkowitym stężeniem żelatyny i zawierającej, co najmniej jedną substancję czynną oraz co najmniej jeden nośnik obojętny do substancji czynnej, wybrany z grupy zawierającej żelatynę rybią o wysokim ciężarze cząsteczkowym, żelatynę rybią o standardowym ciężarze cząsteczkowym oraz ich mieszaniny. Sposób według wynalazku, polega na tym, że wybiera się, co najmniej jeden nośnik, co najmniej częściowo na podstawie jego ciężaru cząsteczkowego oraz wcześniej wybraną żelatynę rybią o całkowitym ostatecznym stężeniu, a następnie formuje się mieszaninę, zawierającą, co najmniej jedną substancję czynną oraz co najmniej jeden nośnik w odpowiednim rozpuszczalniku i otrzymuje kompozycję. Tak otrzymana kompozycja wykazuje stałą lepkość w przeciągu około 48 godzin.
Następnie, kompozycję porcjuje się na małe dawki i poddaje krzepnięciu. Po czym usuwa się rozpuszczalnik ze stałych dawek i formuje siatkę, zawierającą, co najmniej jedną substancję czynną oraz co najmniej jeden nośnik. W ten sposób osiąga się całkowite ostateczne stężenie żelatyny pomiędzy 2% do 7% wag. w stosunku do kompozycji końcowej. Żelatyna rybia może być żelatyną rybią nie-żelującą oraz może być żelatyną rybią nie-hydrolizowaną, zaś, jako rozpuszczalnik w niektórych wykonaniach stosuje się wodę. Następnie, rozpuszczalnik usuwa się za pomocą suszenia ze stanu zamrożenia, dosuszania na powietrzu, oraz ponownego usuwania rozpuszczalnika lub za pomocą innych metod znanym znawcy przedmiotu.
W pewnych wykonaniach, co najmniej jedna żelatyna rybia będąca nośnikiem, dalej zawiera pierwszą żelatynę o wysokim ciężarze cząsteczkowym, w której ponad 50%, korzystnie więcej niż 60% oraz najkorzystniej więcej niż 70% udziału ciężaru cząsteczkowego wynosi powyżej 30 000. W innych wykonaniach, według wynalazku, nośnik zawierający, co najmniej jedną żelatynę rybią, zawiera drugą żelatynę, która dalej zawiera żelatynę o standardowym ciężarze cząsteczkowym, w którym zasadniczo więcej niż 50%, korzystniej 60% oraz najkorzystniej więcej niż 70% udziału ciężaru cząsteczkowego wynosi powyżej 30 000.
Różne warianty według wynalazku opisują przypadki, w których mieszanina żelatyny o wysokim ciężarze cząsteczkowym oraz o standardowym ciężarze cząsteczkowym zawiera więcej niż 50% żelatyny o wysokim ciężarze cząsteczkowym. Ponadto, istnieją również warianty, w których mieszanina żelatyny o wysokim ciężarze cząsteczkowym oraz o standardowym ciężarze cząsteczkowym zawiera więcej niż 50% żelatyny o standardowym ciężarze cząsteczkowym. Ponadto, możliwe są mieszaniny gdzie stosunek wagowy żelatyny o wysokim ciężarze cząsteczkowym do żelatyny o standardowym ciężarze cząsteczkowym (HMW:SMW) - (Wysoki Ciężar Cząsteczkowy: Standardowy Ciężar Cząsteczkowy) wynosi zasadniczo pomiędzy 1:1 do 1:9. Stała, doustna, szybko dyspergująca dawka również może zawierać dodatki barwiące, dodatki smakowe, zaróbki oraz wiele substancji terapeutycznych.
W pewnych wykonaniach, według wynalazku, kompozycja jest przeznaczona do doustnego administrowania i natychmiast uwalnia substancję czynną w jamie ustnej w czasie od 1 do 30 sekund, korzystniej w czasie od 1 do 20 sekund oraz najkorzystniej od 1 do 10 sekund od momentu zetknięcia się jej z płynem.
Szybko dyspergującej się dawki zawierające jeden rodzaj żelatyny rybiej oraz ich mieszaninę, różniącą się ciężarem cząsteczkowym wnoszą znaczące osiągnięcie w porównaniu z obecnym stanem techniki. Korzystne wykonania według wynalazku, dotyczące postaci dawek opisują nowe i nieoczywiste rozwiązania, jako korzystne i pożądane.
Określenie „szybko dyspergująca postać dawki” w znaczeniu „in vivo” odnosi do postaci dawki, która rozpada się lub rozpuszcza się w czasie od 1 do 60 sekund, korzystnie od 1 do 30 sekund, najkorzystniej od 1 do 10 sekund oraz przede wszystkim w czasie od 2 do 8 sekund po zetknięciu się z płynem. Korzystnie, płyn znajduje się w jamie ustnej i jest to: ślina. W znaczeniu ogólnym powyższe określenie dotyczy wszystkich wcześniej wymienionych postaci dawki jak również wszelkich podobnych postaci dawek.
Określenie „szybko dyspergująca” wymienione w przykładach wykonania, oznacza, że stała postać dawki rozpuszcza się w wodzie o temperaturze 37°C w czasie 60 sekund lub mniejszym. Dawki zazwyczaj rozpuszczają się w czasie od 5 do 20 sekund, a częściej w czasie od 5 do 10 sekund lub mniejszym.
PL 218 958 B1
Poniższe przykłady opisują pomiar czasu dyspersji:
Temperaturę łaźni wodnej ustala się na poziomie 37°C+/-0,5°C. Następnie sprawdza się, aby poziom wody znajdował się powyżej minimalnej linii wypełnienia, a jeśli nie, to należy dodać jeszcze trochę wody. Wlewa się około 600 ml wody do 1000 ml zlewki i umieszcza się ją w łaźni wodnej. Po przekroczeniu czasu potrzebnego do osiągnięcia równowagi temperaturowej, mierzy się i zapisuje temperaturę wody w zlewce za pomocą skalibrowanego termometru. Osiągnięcie odpowiedniej temperatury oznacza, że można dokonywać pomiarów na aparacie do pomiaru dyspersji.
Z opakowania wyjmuje się sześć próbek szybko dyspergujących dawek. Dawki wybiera się losowo z danej partii. Przy pomocy szczypców wybiera się i umieszcza się pojedynczą dawkę płasko na powierzchni wody w zlewce. Następnie, skalibrowanym sekundnikiem mierzy się czas potrzebny do całkowitego zamoczenia się dawki. W ten sposób oznacza się czas dyspersji w sekundach. Podobnie postępuje się z pozostałymi szybko dyspergującymi dawkami, przy czym zwraca się uwagę, aby każda dawka była rzucona na czysty obszar wody w zlewce bez jakichkolwiek pozostałości po poprzednio rozpuszczonej dawce. Czas dyspersji mierzy się dla sześciu wybranych dawek.
W korzystnym wykonaniu według wynalazku, postaci stałych szybko dyspergujących dawek zawierają substancję czynną w postaci stałej siatki oraz rozpuszczalny w wodzie lub rozproszony w wodzie nośnik, zawierający, co najmniej jedną żelatynę rybią. W związku z powyższym, nośnik jest obojętny w stosunku do substancji czynnej. Siatkę otrzymuje się przez usunięcie rozpuszczalnika z kompozycji w stanie stałym, która zawiera substancję czynną oraz roztwór nośnika w rozpuszczalniku. Końcowe postaci dawek według wynalazku można otrzymać stosując sposób wytwarzania opisany przez Murray i innych w amerykańskim patencie nr 6.709.669 oraz opisany przez Gregory i innych w brytyjskim patencie nr 1,548.022 stosując żelatynę rybią, jako nośnik. Rozpuszczalnik można usunąć na wiele sposobów, na przykład na drodze sublimacji, dosuszania na powietrzu, jak również w procesie usuwania drugiego rozpuszczalnika, tak jak to opisuje amerykański patent nr 6.726.928 ('928).
Postaci szybko dyspergujących dawek, według niniejszego wynalazku, przygotowuje się według schematu podanego w tabeli poniżej:
Ogólny opis preparatów:
Materiał Przeznaczenie
Żelatyna rybia (HMW) Tworzy matrycę
Żelatyna rybia (SMW) Tworzy matrycę
Mannit Ma wpływ na sztywność, poprawia wygląd, konsystencję oraz smak dawki
Wodorotlenek sodu (NaOH) Utrzymuje prawidłowe pH
Woda oczyszczona Rozpuszczalnik (Usuwa się go podczas procesu)
Żelatyna o wysokim ciężarze cząsteczkowym (HMW) to żelatyna, w której więcej niż 50% udziału ciężaru cząsteczkowego wynosi powyżej 30 000. Podczas gdy, żelatyna o standardowym ciężarze cząsteczkowym (SMW) to żelatyna, w której więcej niż 50% udziału ciężaru cząsteczkowego wynosi poniżej 30 000.
Udział ciężaru cząsteczkowego w żelatynie według wynalazku określa się na podstawie metod chromatograficznych. Stosuje się kontrolną kolumnę TSK Gelsw (7,5 x 7,5 mm) oraz dwie kolumny główne TSK gel (żel) 4000SWXL (300 x 7,8 mm). Chromatograf do chromatografii HPLC ustawia się tak, aby miał następujące parametry: prędkość przepływu: 0,5 ml/min, długość fali: 220 nm, wtrysk:
μ|, temperaturę kolumny: 25°C, czas przepływu: 70 min. oraz fazę ruchomą o następującym składzie: 71 g siarczanu sodu (Na2SO4), 15,6 g dwuwodorofosforanu sodu (NaH2PO<2H2O) oraz 25 g dodecy|osiarczanu sodu (C12H25NaO4S), rozpuszczonych w 5 |itrach wody o pH=5,3, dobranym za pomocą 1N wodorotlenku sodu. Stosuje się również gliko| po|iety|enowy oraz t|enek po|iety|enowy do oznaczania 10 MW gradientu w zakresie od 1900 do 439600 g/mo|.
Próbkę przygotowuje się rozpuszczając 100 mg żelatyny w 100 ml kolbie pomiarowej przygotowanej do oznaczania mieszaniny składającej się z 90% fazy ruchomej oraz 10% glikolu etylenowego. Otrzymane dane można analizować za pomocą standardowego oprogramowania HPLC/GPC.
Określenie „preparat” oznacza kompozycję przed jej wysuszeniem do postaci końcowej, podczas gdy określenie „postać szybko dyspergującej dawki” oznacza produkt końcowy po dozowaniu i wysuszeniu. Dane przedstawione poniżej pochodzą z przykładów, do których zastosowano skalę
PL 218 958 B1 laboratoryjną oraz proces przeprowadzono dla partii próbki preparatu wynoszącej 900 g każda. W celu wytwarzania przed-mieszaniny przygotowuje się naczynie o pojemności 1 litra. Następnie, dodaje się żelatynę i mannit do podwielokrotnej części wody oczyszczonej w ilości nie mniejszej niż 50% wag. w stosunku do całkowitej partii i dalej całość miesza się. Przed-mieszaninę ogrzewa się do temperatury 60°C w łaźni wodnej i miesza z szybkością 100 obrotów/minutę przez 1 godzinę. Następnie, przed-mieszaninę oziębia odpowiednio do temperatur (5°C, 10°C, 15°C i 23°C, jak opisano poniżej). Dalej, przed-mieszaninę uzupełnia się do 900 g dodając wodę oczyszczoną. Całość miesza się przez cały czas za pomocą łopatki z szybkością 100 obrotów/minutę.
Przed-mieszaninę miesza się z szybkością 100 obrotów/minutę przez około 48 godzin oraz dozuje odpowiednio w temperaturach (5°C, 10°C, 15°C i 23°C, jak opisano poniżej). Czas 48 godzin ustala się, aby spełnić wymogi handlu, w którym preparaty mogą być przechowywane przez dłuższy okres czasu w celu spełnienia handlowych wymogów dotyczących danych partii dawek. Następnie, przed-mieszaninę dozuje się do opakowań w postaci pęcherzyków za pomocą zestawu składającego się z półautomatycznej pompy w celu wydzielenia odpowiedniej wagi dawki, to jest 250 mg w postaci mokrej. Po dozowaniu, napełnione opakowania w postaci pęcherzyków przepuszcza się przez tunel z zamrożonym ciekłym azotem o ustalonej temperaturze nie mniejszej niż -50°C w czasie 3 minut i 15 sekund. Wszystkie zamrożone produkty umieszcza się następnie w lodówce w niskiej temperaturze, aby zapewnić, że wszystkie dawki są zamrożone podczas przechowywania i przed suszeniem. Dalej, zamrożone produkty suszy się w stanie zamrożenia w temperaturze 0°C i pod ciśnieniem 0,5 mB (500 hPa). Po wysuszeniu, produkty w postaci szybko dyspergujących dawek umieszcza się w suchej przechowalni, przed ich ostateczną oceną.
Każdy preparat otrzymany w różnych temperaturach dozowania poddaje się następującej ocenie pod względem:
Dozowanie: preparat ocenia się pod względem jego zdolności do żelowania. Łatwość dozowania ocenia się stosując półautomatyczną pompę do dozowania i wizualnie szuka się potencjalnych blokad w tubie dozującej oraz pęcherzyków powietrza w dozowanym roztworze. Preparaty, które uległy zżelowaniu pod koniec przechowywania nie dozuje się i nie poddaje dalszym badaniom.
Lepkość: poziom lepkości przed-mieszanki sprawdza się w regularnych odstępach przez ponad 48 godzin przechowywania. Lepkość bada się stosując urządzenie Haake VT550 Viscotester wyposażone w czujnik obrotowy NV. Lepkość zapisuje się w przedziałach pomiędzy 500 a 2500 (l/s), przy utrzymaniu temperatury czujnika na poziomie temperatury próbki.
Jakość mikrobiologiczna: po odpowiednim czasie przechowywania, próbkę preparatu bada się pod względem całkowitej ilości mikroorganizmów (TVC). Pomiar poniżej 1000 cfu/ml (jednostki tworzące kolonię/ml) uznaje się za dopuszczalny, natomiast pomiar powyżej tego poziomu uznaje się za niedostateczny. Pomiar TVC szacuje się według metody liczenia płytek określonej w European Pharmacopoeia (wydanie 4)§ 2.6.12 [„Microbial Examination of Non-Sterile Products (Total Viable Aerobic Count)”]. Dla badań związanych wyłączenie z niniejszym wynalazkiem poziom, jakości mikrobiologicznej ocenia się, jako parametr informujący jedynie, gdyż żaden z preparatów nie okazał się, jako kategorycznie niedopuszczalny z powodu, że nie spełniał wymogów TVC, przede wszystkim, dlatego, że ocenę w postaciach szybko dyspergujących dawek przeprowadza się bez obecności substancji czynnej. Zmiany pH preparatów, różne charakterystyki substancji czynnej oraz różne konserwanty a także czynniki bakteriostatyczne i bakteriobójcze, które nie mają na celu zawężenia wynalazku, mogą mieć wpływ, na jakość mikrobiologiczną końcowej postaci szybko dyspergującej dawki.
Ilość substancji czynnej także ulega zmianie w zależności od leku, wybranego dla danego pacjenta. Jednakże, substancja czynna zwykle występuje w ilości od około 0,01% do około 85%, zazwyczaj od około 0,02% do około 60% w stosunku do masy kompozycji w postaci suchej dawki.
Szybko dyspergujące dawki, jako produkty końcowe ocenia się pod względem ich wyglądu zewnętrznego oraz kosmetycznych defektów występujących na ich powierzchni, które czasami określa się, jako „nodules” - „grudki” i opisuje, jako „Wygląd Powierzchni”, a także ocenia się ilość pozostałości obecnych w folii z blisterami po wyjęciu dawki.
Następnie określa się czas dyspersji, to jest: czas mniejszy niż 10 sekund określa się, jako szybką dyspersję oraz w czas większy niż 20 sekund określa się, jako dyspersję wolną lub niedopuszczalną.
Zmienny --- oznacza, że czas dyspersji jest mniej stały, ale zawsze w przedziale dopuszczalnym, co oznacza, że próbka może rozpuszczać się w czasie mniejszym niż 10 sekund podczas jednego badania, albo rozpuszcza się pomiędzy 10 i 20 sekundach podczas innego badania.
PL 218 958 B1
Do oceny progowej, kompozycje żelatynowe składają się wyłącznie z żelatyny o wysokim ciężarze cząsteczkowym (HMW) lub wyłącznie z żelatyny o standardowym ciężarze cząsteczkowym (SMW) pochodzących z (Norland Products, Inc.). Żelatynę o wysokim ciężarze cząsteczkowym HMW określa się, jako żelatynę, w której więcej niż 50% udziału ciężaru cząsteczkowego wynosi więcej niż 30 000. W przeciwieństwie, żelatyna o standardowym ciężarze cząsteczkowym SMW ma więcej niż 50% udziału ciężaru cząsteczkowego poniżej 30 000.
T a b e l a 1. Preparaty z żelatyną o wysokim HMW i standardowym SMW ciężarze cząsteczkowym
Kod próbki Żelatyna HMW % wag. Żelatyna SMW % wag. Mannit Temp. dozowania °C
1A 3,5 0 2,96 5
1B 3,5 0 2,96 23
2A 5 0 4,23 5
2B 5 0 4,23 23
3A 6,5 0 5,5 5
3B 6,5 0 5,5 23
4A 0 3,5 2,96 5
4B 0 3,5 2,96 23
5A 0 5 4,23 5
5B 0 5 4,23 23
6A 0 6,5 5,5 5
6B 0 6,5 5,5 23
T a b e l a 2. Wyniki oceny preparatów zawierających żelatynę o wysokim ciężarze cząsteczkowym HMW
Kod próbki Stężenie żelatyny % °C Dozowanie Lepkość Całkowita ilość mikroorganizmów TVC Wygląd powierzchni Pozo- stałość Dyspersja
3A 6,5 5 Żeluje się * * * * *
3B 6,5 23 Zadowalające Stała Nie nadają się Dobry Brak Wolna
2A 5,0 5 Żeluje się * * * * *
2B 5,0 23 Zadowalające Stała Nie nadają się Dobry Brak Wolna
1A 3,5 5 Żeluje się * * * * *
1B 3,5 23 Zadowalające Stała Nie nadają się Dopuszczalny Brak Szybka
= nie bada się
PL 218 958 B1
T a b e l a 3. Wyniki oceny preparatów zawierających żelatynę o standardowym ciężarze cząsteczkowym SMW w temperaturze dozowania wynoszącej 5°C i 23°C
Kod próbki Stężenie żelatyny % °C Dozowanie Lepkość Całkowita ilość mikroorganizmów TVC Wygląd powierzchni Pozo- stałość Dyspersja
6A 6,5 5 Niezadowalające Zmienna Spełnia wymogi Dopuszczalny Niewielkie Zmienna
6B 6,5 23 Zadowalające Stała Nie nadają się Dopuszczalny Niewielkie Zmienna
5A 5,0 5 Niezadowalające Zmienna Spełnia wymogi Dopuszczalny Śladowe Szybka
5B 5,0 23 * * * * * *
4A 3,5 5 Niezadowalające Zmienna Zmienna Zły Śladowe Zmienna
4B 3,5 23 Zadowalające Bardzo mała Nie nadają się Dopuszczalny Niewielkie Szybka
*=nie bada się
Problemy pojawiają się wówczas, gdy dobiera się temperaturę dozowania. W odniesieniu do preparatów o wysokim ciężarze cząsteczkowym HMW, jak opisuje tabela 2, w temperaturze dozowania 5°C, wszystkie preparaty zawierające żelatynę o wysokim ciężarze cząsteczkowym żelują się, co oznacza niemożność prowadzenia dalszych badań lub dozowania. Przy temperaturze dozowania 23°C, wszystkie preparaty zawierające żelatynę o wysokim ciężarze cząsteczkowym HMW wykazują, że nie spełniają wymogów TVC (Całkowita Liczba Mikroorganizmów) - wydaje się, że wysoka temperatura dozowania sprzyja wzrostowi liczby bakterii.
W odniesieniu do preparatów zawierających żelatynę o standardowym ciężarze cząsteczkowym SMW, jak opisuje tabela 3, w temperaturze dozowania 5°C żaden z preparatów nie spełnia wymogów. Najpierw notuje się wzrost lepkości, której poziom następnie opada w czasie. Tak jak w przypadku preparatów o wyjątkowo wysokim ciężarze cząsteczkowym HMW, wszystkie preparaty o standardowym ciężarze cząsteczkowym SMW w temperaturze dozowania 23°C nie spełniają wymogów TVC (Całkowitej Liczby Mikroorganizmów), co spowodowało przerwanie badań przed osiągnięciem ostatecznych danych dotyczących próbki 5B. Preparaty o standardowym ciężarze cząsteczkowym SMW wykazują zmienny czas dyspersji. Preparaty, które wykazują wynik „niezadowalające dozowanie” lub nie spełniają wymogów TVC (Całkowita Liczba Mikroorganizmów) nie bada się na dyspersję.
W związku ze złymi wynikami preparatów opisanych powyżej, spowodowane prawdopodobnie wpływem temperatury, podobne preparaty o wysokim i standardowym ciężarze cząsteczkowym bada się stosując pośrednie temperatury dozowania np. 10°C i/lub 15°C. Dodatkowo, bada się preparaty z żelatyną o wysokim ciężarze cząsteczkowym o całkowitym stężeniu żelatyny wynoszącym 4,0% i 3,0% wag., jak również preparaty zawierające żelatynę o wyjątkowo standardowym ciężarze cząsteczkowym o stężeniu żelatyny wynoszącym 5,5% wag. Jednocześnie, przeprowadza się ograniczone badanie na preparatach zawierających mieszaninę żelatyny o wysokim i standardowym ciężarze cząsteczkowym w ilości (50:50), jak opisuje tabela 4.
T a b e l a 4. Preparaty, zawierające żelatynę o wysokim i standardowym ciężarze cząsteczkowym. Pośrednie temperatury dozowania, Preparaty zawierające mieszaninę żelatyny o wysokim i standardowym ciężarze cząsteczkowym
Kod próbki Żelatyna HMW % wag. Żelatyna SMW % wag. Mannit % wag. Temperatura dozowania °C
1 2 3 4 5
3C 6,5 0 5,5 10
3D 6,5 0 5,5 15
12C 5 0 2,96 10
17C 3 0 2,54 10
PL 218 958 B1 cd. tabeli 4
1 2 3 4 5
22C 4 0 3,38 10
6C 0 6,5 5,5 10
6D 0 6,5 5,5 15
16C 0 5,5 4,65 10
11C 0 5 2,96 10
7C 3,25 3,25 5,5 10
7D 3,25 3,25 5,5 15
T a b e l a 5. Wyniki badań preparatów z żelatyną o wysokim ciężarze cząsteczkowym HMW w temperaturach dozowania 10°C i 15°C
Stężenie Żelatyny °C Dozowanie Lepkość Całkowita ilość mikroorganizmów Wygląd powierzchni Pozostałość Dyspersja
6,5 10 Żeluje się * * * * *
6,5 15 Zadowalające Stała Spełnia wymogi Dobry Brak/Nie- wielkie Wolna
5,0 10 Trudne Zmienna Spełnia wymogi Dobry Brak Wolna
4,0 10 Trudne Wzrasta z czasem Spełnia wymogi Dopuszczalny Brak Zmienna
3,0 10 Trudne Niewielki wzrost w czasie Spełnia wymogi Zły Brak Szybka
* = nie bada się
Wyniki badań zamieszczone w tabeli 5 są lepsze niż w temperaturach dozowania 5°C i 23°C (jak pokazuje tabela 2 i 3), jednakże nadal pozostają znaczące problemy. W temperaturze dozowania 10°C, zachowanie preparatów z żelatyną o wyjątkowo wysokim ciężarze cząsteczkowym jest nadal problematyczne. Mieszanina żelatyny w tej temperaturze wykazuje tendencję do większej lepkości wraz z upływem czasu. W temperaturze dozowania wynoszącej 10°C, preparat o 6,5% całkowitym stężeniu żelatyny ulega żelowaniu, dlatego nie można go dalej dozować i prowadzić badań. Pozostałych preparatów, mających całkowite stężenie żelatyny w przedziale od 3,0 do 5,0% (w temperaturze dozowania 10°C) nie można dozować z powodu zablokowania rury dozującej. Szczegółowy opis pomiarów lepkości dla preparatów z żelatyną o wysokim ciężarze cząsteczkowym HMW opisuje tabela 6. Na przykład, próbka 12C, o całkowitym stężeniu żelatyny w preparacie wynoszącym 5%, w temperaturze 10°C potraja swoją lepkość od czasu początkowego przez 34 godziny i wraca do niemalże wyjściowego poziomu lepkości w ciągu 49 godzin. Próbka 22C, o całkowitym stężeniu żelatyny wynoszącym 4% w temperaturze 10°C, wykazuje podwojenie poziomu lepkości od czasu początkowego do maksymalnego bez tendencji powrotu do poziomu wyjściowego. Zmiany lepkości zależne od czasu powodują, że powstają problemy w przypadku produkcji przemysłowej, ponieważ preparaty mogą być za lepkie, aby je dozować przed zakończeniem handlowej serii produkcyjnej.
PL 218 958 B1
T a b e l a 6. Preparaty z żelatyną o wysokim ciężarze cząsteczkowym HMW. Szczegółowa ocena lepkości
Stężenie żelatyny % Temperatura dozowania °C Kod Próbki Czas (godziny) Lepkość (mPas) @ Szybkość wzrostu lepkości (ścinania) (l/s)
500 1000 1500 2000 2500
6,5 10 3C Nie dozuje się ponieważ roztwór żeluje się
6,5 15 3D Początkowy 16,0 15,1 14,6 14,4 14,6
18 16,9 15,8 15,5 15,3 14,9
24 17,7 17,1 16,9 16,5 16,2
32 16,3 15,0 13,8 13,0 -
43 17,6 16,5 16,6 15,9 15,8
48 17,5 16,7 16,3 15,6 16,4
6,5 23 3B 23 13,01 12,34 12,04 11,88 11,82
42 14,31 13,14 13,44 12,73 12,65
Uwaga 1 Uwaga 1 Uwaga 1 Uwaga 1 Uwaga 1
5,0 5 2A Nie dozuje się ponieważ roztwór żeluje się
5,0 10 12C Początkowy 10,0 10,1 9,4 9,6 9,2
10 15,2 - - - -
19 11,0 10,8 10,2 10,3 10,3
25 10,1 10,2 9,7 9,7 9,7
34 34,2 29,6 27,3 26,3 24,6
43 12,6 12,1 12,1 11,6 11,6
49 11,1 10,9 10,9 10,5 10,4
5,0 23 2B Początkowy 7,47 7,16 7,75 7,09 7,31
23 7,74 7,49 7,64 7,34 7,28
42 6,81 7,07 6,86 7,31 7,28
4,0 10 22C Początkowy 9,2 8,8 9,4 8,8 8,8
12 11,5 11,2 11,0 11,0 10,7
25 14,3 13,3 12,6 12,4 12,1
36 15,2 14,6 13,6 13,4 12,9
49 18,9 17,7 16,8 15,8 15,0
3,5 5 1A Nie dozuje się ponieważ roztwór żeluje się
3,5 23 1B Początkowy 4,16 4,80 4,62 4,73 4,53
23 4,51 4,46 4,78 4,51 4,70
42 4,33 3,95 4,70 4,44 4,42
3,0 10 17C Początkowy 6,1 5,9 5,6 5,7 5,8
18 6,6 7,0 6,6 6,5 6,7
24 7,1 6,7 6,7 6,6 6,5
41 8,9 8,5 8,5 8,2 8,2
49 8,6 8,4 8,4 7,7 7,7
Uwaga 1: Próbek nie bada się z powodu awarii komputera w dziedzinie pobierania danych.
PL 218 958 B1
Z powyższego wynika, że wszystkie próbki w temperaturze 23°C nie nadają się, aby je badać na wzrost bakterii, czyli nie spełniają wymogów badania na Całkowitą Liczbę Mikroorganizmów TVC, a jedyny preparat, który nadaje się do dozowania w temperaturze 15°C jest preparat zawierający żelatynę o całkowitym stężeniu wynoszącym 6,5% (próbka 3D). Podczas gdy można prowadzić proces dla tego preparatu w temperaturze 15°C, to obserwuje się, że w tej temperaturze wykazuje on niewielką różnicę w stosunku do badania przeprowadzonego w temperaturze 23°C z Przykładu 1, w którym podobne preparaty nie spełniają wymogów badania na Całkowitą Liczbę Mikroorganizmów TVC. W związku z tym, wdrożenie takiego modelu produkcji z takimi temperaturami, które są niedopuszczalnie bliskie do temperatur, w których rozwijają się bakterie w produkcie jest niemożliwe. Dodatkowo, preparat ten (Próbka 3D, o stężeniu żelatyny HMW 6,5%, w temperaturze 15°C) jest mniej optymalny, jeżeli chodzi o inne charakterystyki to jest: po wyjęciu z opakowania pozostawia niewielkie pozostałości oraz wykazuje wolną dyspersję i rozpad.
Pod względem wizualnym, wszystkie preparaty zawierające żelatynę o wyjątkowo wysokim ciężarze cząsteczkowym HMW dają biały produkt o dobrym wyglądzie. Zaobserwowano, że wygląd powierzchni jest również dobry lub akceptowalny dla jednostek o wyższym poziomie stężenia żelatyny, to jest powyżej 4,0% wag. żelatyny. Wraz ze zmniejszeniem stężenia żelatyny do 4% wag. lub poniżej, preparaty wykazują więcej defektów na ich powierzchni. Nie obserwuje się lub są bardzo niewielkie pozostałości po wyjęciu produktu z opakowania. Przy stężeniu żelatyny o wysokim ciężarze cząsteczkowym wynoszącym 3% wag. wygląd powierzchni jest niezadowalający.
Z powodu dobrych wyników, które obserwuje się w temperaturach 10°C i 15°C, przeprowadza się drugie badanie przy różnym wzroście temperatury i poziomie stężenia żelatyny otrzymane wyniki zapisuje się. Różne preparaty żelatynowe ocenia się na podstawie pięciu kryteriów, opisanych szczegółowo poniżej, dając dwa punkty za dobre wyniki w dwóch kategoriach, jeden punkt za dobry wynik w jednej kategorii oraz zero punktów za niedopuszczalne wyniki w każdej z kategorii, jak opisuje tabela 7. Preparaty punktuje się, biorąc pod uwagę dozowanie i ich lepkość to jest, jakość dozowania i jakość lepkości preparatu przed liofilizacją i pakowaniem oraz wygląd, wytrzymałość oraz dyspersję końcowej postaci szybko dyspergującej dawki. Następnie punkty sumuje się. Zero w jakiejkolwiek z kategorii dyskwalifikuje dany produkt. W związku z powyższym, postaci szybko dyspergujących dawek mogą znajdować się w punktacji od 0 lub 5-10, przy czym 5 jest minimalnie akceptowalną, a 10 optymalną punktacją.
T a b e l a 7. System punktacji danych
Ocena preparatu
Wynik Punkty Dozowanie Lepkość
Dobry 2 Dozowanie preparatu odbywa się bez problemów Lepkość względnie na poziomie stałym
Dopuszczalny 1 Jeszcze nadający się do dozowania, chociaż występują problemy związane ze wzrostem lepkości preparatu Niewielka zmiana lepkości (mały stopniowy wzrost lub spadek w porównaniu do stanu początkowego)
Niedopuszczalny 0 Nienadający się do dozowania, ponieważ preparat ulega żelowaniu lub pół-żelowaniu. Pryskanie i kapanie podczas dozowania. Obserwuje się względny wzrost lub spadek lepkości w porównaniu do stanu początkowego
Ocena produktu końcowego
Wynik Punkty Wygląd Wytrzymałość Dyspersja
Dobry 2 Dobry wygląd powierzchni bez defektów Gotowy do wyjęcia z opakowania bez pozostałości Dyspersja w wodzie w czasie <10 sekund
Dopuszczalny 1 Wygląd powierzchni na średnim poziomie z kilkoma defektami Gotowy do wyjęcia z opakowania w całości lub niewielka pozostałość po wyjęciu Dyspersja w wodzie w czasie <20 sekund
Niedopuszczalny 0 Wygląd powierzchni na niskim poziomie z dużą liczbą defektów Ulega zniszczeniu podczas wyjmowania z opakowania. Duża ilość pozostaje po wyjęciu z pakowania Dyspersja w wodzie w czasie >20 sekund lub nie ma dyspersji
PL 218 958 B1
Następnie wyniki punktacji umieszcza się w tabeli, jak pokazuje tabela 8 tak, aby wizualnie pokazać jak zachowuje się preparat. Rzeczywiste, zmierzone parametry zapisuje się za pomocą powiększonych cyfr. Parametry niezmierzone mieszące się pomiędzy parametrami zmierzonymi, przewiduje się na podstawie danych w tabeli, na przykład podczas dozowania preparatów żelatynowych w temperaturze 5°C, zmierzone parametry przy stężeniach żelatyny wynoszących 3,5%, 5% oraz 6,5% pokazują, że wszystkie preparaty ulegają żelowaniu i nie nadają się do dozowania. W związku z tym, podobne zachowanie przewiduje się dla preparatów o stężeniu żelatyny wynoszącym 3%, 4%, 5,5% i 6%.
W obu rzeczywistych oraz przewidywanych badaniach dla wszystkich preparatów o liczbie punktów mniejszej niż 10, to jest mniejszej niż optymalna, parametr powodujący redukcję punktacji podaje się w nawiasach poniżej punktacji.
Ocenę jakości mikrobiologicznej, to jest Całkowitą Liczbę Mikroorganizmów (TVC), przeprowadza się dla każdego preparatu, ale nie zapisuje danych liczbowych. Jak już zostało wspomniane, wszystkie badania przeprowadza się na standaryzowanych preparatach bez substancji czynnej. Całkowita Liczba Mikroorganizmów (TVC) jest oceniana tylko w przypadku rzeczywistej produkcji, gdyż skład preparatu, pH, oraz możliwe dodatki, takie jak antybiotyki oraz inne dodatki biostatyczne mogą mieć wpływ na TVC. Na przykład, względnie wysoka temperatura, to jest 23°C, jaką stosuje się w tym badaniu może spowodować że TVC jest niedopuszczalne dla niektórych preparatów, natomiast inne preparaty mogą reagować na dodatkowe składniki lub manipulacje, które powodują że proces w tej temperaturze jest możliwy.
T a b e l a 8. Preparaty z żelatyną o wysokim ciężarze cząsteczkowym (HMW)
Stężenie żelatyny % 3 3,5 4 5 5,5 6 6,5
5°C Brak danych Przewidywane - 0 (Roztwór żeluje się) 0 (Roztwór żeluje się) Brak danych Przewidywane - 0 (Roztwór żeluje się) 0 (Roztwór żeluje się) Brak danych Przewidywane - 0 (Roztwór żeluje się) Brak danych Przewidywane 0 (Roztwór żeluje się) 0 (Roztwór żeluje się)
10°C 0 (Wygląd) 9 (Lepkość) 0 (Dozowanie) 0 (Dozowanie i dyspersja) Brak danych Przewidywane - 0 (Dozowanie i dyspersja) Brak danych Przewidywane - 0 (Roztwór żeluje się) 0 (Roztwór żeluje się)
15°C Brak danych - Przewidywane - 0 (Wygląd) Brak danych Przewidywane - 9 (Lepkość) Brak danych Przewidywane - 9 (Dozowanie) Brak danych Przewidywane - 0 (Dyspersja) Brak danych Przewidywane - 0 (Dyspersja) Brak danych Przewidywane - 0 (Dyspersja) 0 (Dys- persja)
23°C Brak danych - Przewidywane - 0 (Wygląd) 10 Brak danych Przewidywane - 10 0 (Dyspersja) Brak danych Przewidywane - 0 (Dyspersja) Brak danych Przewidywane - 0 (Dyspersja) 0 (Dys- persja)
Zastosowanie wieloczynnikowej oceny przy niedopuszczalnym, jako dyskwalifikującym zachowaniu w jakiejkolwiek z badanych dziedzin, jak również umieszczenie danych w tabelach, wykazuje, że preparaty z żelatyną o wysokim ciężarze cząsteczkowym wyjątkowo zasługują na uwagę. Na przykład, podczas gdy preparat o stężeniu żelatyny wynoszącym 6,5% dozowany w temperaturze 15°C, wykazuje dopuszczalne parametry dozowania we wcześniejszych badaniach, jak pokazują (tabela 5 i 6), to ma on niedopuszczalny czas dyspersji, który powoduje, że nie jest to preparat nadający się do handlu.
Podsumowując, stwierdza się, że preparaty zawierające jedynie żelatynę rybią o wysokim ciężarze cząsteczkowym, ulegają żelowaniu w temperaturze dozowania 5°C. Ogólnie, dozowanie w temperaturze 10°C jest możliwe, ale trudności z dozowaniem mogą pojawić się wraz z upływem czasu z powodu stopniowego wzrostu lepkości po upływie określonego czasu. Utrzymywanie temperatury dozowania powyżej 10°C pozwala na dozowanie, ponieważ lepkość pozostaje w miarę stała.
Jednakże oceniając, jakość mikrobiologiczną roztworu przy temperaturze dozowania powyżej 15°C należy wykazać kompromis, jak widać na przykładzie próbek w temperaturze 23°C.
PL 218 958 B1
Dodatkowo, wyniki pokazują, że zastosowanie żelatyny rybiej o wyjątkowo wysokim ciężarze cząsteczkowym HMW daje dawki pozbawione defektów lub o niskim poziomie defektów powierzchniowych i bez jakichkolwiek pozostałości. Preparaty HMW o całkowitym stężeniu żelatyny wynoszącym 4% lub mniej, jak pokazują pierwsze cztery kolumny w tabeli 8, charakteryzują się szybką dyspersją oraz rozpadem (chociaż wykazują trudności w dozowaniu przy niskiej temperaturze w związku z zapowietrzaniem się mieszaniny na taśmie dozującej). Natomiast, preparaty o wysokim ciężarze cząsteczkowym HMW i o odpowiednio większym stężeniu żelatyny wykazują słabą dyspersję oraz rozpad. Podsumowując, podczas gdy możliwe jest otrzymanie dopuszczalnego produktu zawierającego jedynie żelatynę o wysokim ciężarze cząsteczkowym HMW, to są znaczące ograniczenia dla preparatów o stężeniu żelatyny wynoszącym mniej niż 5% wag., ale produkt wygląda najbardziej korzystnie. Mając na uwadze te ograniczenia, ocenę przeprowadza się dla preparatów zawierających żelatynę rybią o standardowym ciężarze cząsteczkowym SMW, a w szczególności bada się zachowanie preparatów o stężeniu żelatyny rybiej SMW większym niż 5% wag.
T a b e l a 9. Ocena wyników dla preparatów z żelatyną o standardowym ciężarze cząsteczkowym SMW
Stężenie żelatyny % Temperatura dozowania °C Dozowanie Lepkość Całkowita ilość mikroorganizmów Wygląd powierzchni Pozostałość Dyspersja
6,5 10 Trudne Zmienna Spełnia wymogi Dopuszczalny Niewielkie Zmienna
6,5 15 Zadowalające Stała Spełnia wymogi Dopuszczalny Niewielkie Zmienna
5,5 10 Zadowalające Stała Spełnia wymogi Dopuszczalny Brak Szybka
5,0 10 Zadowalające Stała Spełnia wymogi Dopuszczalny Brak Szybka
T a b e l a 10. Preparaty o standardowym stężeniu żelatyny SMW. Szczegółowa ocena lepkości
Stężenie żelatyny % Temperatura dozowania °C Kod Próbek Czas Lepkość (MPas) @ Szybkość wzrostu lepkości (ścinania) (l/s)
500 1000 1500 2000 2500
6,5 5 6A Początkowy 13,55 12,51 11,98 11,82 11,52
23 23,67 21,38 20,20 19,51 19,06
42 12,69 11,60 11,72 11,17 10,79
6,5 10 6C Początkowy 7,7 8,0 7,7 7,6 7,8
18 8,4 8,7 8,1 8,5 8,2
24 8,3 8,3 8,5 8,0 7,9
32 11,7 10,7 10,9 10,3 10,3
43 13,3 12,4 12,6 12,1 11,9
48 8,2 8,4 7,9 8,2 8,1
6,5 15 6D Początkowy 7,6 7,3 7,3 6,9 6,7
18 - - - - -
24 7,7 7,2 6,7 7,0 6,9
32 7,2 7,0 6,9 6,8 6,9
43 7,3 7,1 6,8 7,0 7,0
48 7,4 7,3 7,1 7,1 6,7
6,5 23 6B Początkowy 5,83 5,56 5,64 5,77 5,84
23 6,08 5,86 5,23 5,81 5,51
48 - - - - -
5,5 10 16C Początkowy 6,5 6,3 6,1 6,3 6,4
18 6,2 6,8 6,5 6,6 6,7
24 6,4 6,3 6,5 6,5 6,8
41 6,9 6,9 6,8 6,9 6,7
49 6,6 7,0 6,4 6,6 6,8
PL 218 958 B1 cd. tabeli 10
5, 0 5 5A Początkowy 6,71 7,13 7,49 7,07 7,21
23 17,73 16,36 15,58 14,97 14,70
42 8,29 7,44 7,72 7,10 7,02
5 0 10 11C Początkowy 5,4 5,1 5,3 5,2 5,3
10 4,3 Uwaga 1 Uwaga 1 Uwaga 1 Uwaga 1
19 4,3 4,9 4,9 5,0 4,7
25 4,9 5,0 4,8 5,0 5,0
34 6,9 6,1 5,5 5,7 5,7
43 4,6 5,1 5,2 5,0 5,3
49 4,7 5,1 4,8 5,3 5,1
3 5 5 4A Początkowy 4,90 4,37 5,11 4,36 4,76
23 7,56 7,26 7,51 7,11 6,97
48 5,02 4,64 4,95 4,41 4,52
Uwaga 1: Próbek nie bada się z powodu awarii komputera w dziedzinie pobierania danych.
Preparaty zawierające żelatynę rybią o standardowym ciężarze cząsteczkowym, jak pokazują tabele 9 i 10, o stężeniu żelatyny powyżej 5,5% wag., często wykazują trudności w dozowaniu spowodowane zapowietrzaniem się mieszaniny na taśmie dozującej. Natomiast, preparaty o stężeniu żelatyny 6,5% wag. przy temperaturze dozowania 15°C wykazują zadowalające parametry dozowania, ale mają zmienną dyspersję. Preparaty o stężeniu żelatyny wyższym niż 6,5% mają lepszy wygląd powierzchni, ale wykazują tendencję do zmiennego czasu dyspersji. Z drugiej strony, preparaty o stężeniu żelatyny SMW 5,5% wag., lub mniejszym mają więcej defektów na powierzchni, ale szybszą dyspersję. Próbka 16C wykazuje dobrą lepkość, ale ma zły wygląd powierzchni, podobnie jak próbka 11C.
Tak jak w poprzednim badaniu z zastosowaniem preparatów z żelatyną o wyłącznie wysokim ciężarze cząsteczkowym HMW, przeprowadza się badania dla preparatów z żelatyną o wyłącznie standardowym ciężarze cząsteczkowym SMW oraz stosuje tę samą wieloczynnikową skalę ocen jak również umieszcza się dane w tabelach. Wyniki podaje tabela 11.
T a b e l a 11. Preparaty z żelatyną o standardowym ciężarze cząsteczkowym (SMW)
Stężenie żelatyny % 3 3,5 4 5 5,5 6 6,5
5°C Brak danych Przewidywane - 0 (Dozowanie, Wygląd) 0 (Dozo- wanie, Wygląd) Brak danych Przewidywane - 0 (Dozowanie) 0 (Dozowanie, Lepkość) Brak danych Przewidywane - 0 (Dozowanie, Lepkość) Brak danych Przewidywane 0 (Dozowanie, Lepkość) 0 (Dozowanie, Lepkość, Dyspersja)
10°C Brak danych Przewidywane - 0 (Dozowanie, Wygląd) 0 (Wygląd) 0 (Wygląd) 9 (Wygląd) 9 (Wygląd) 9 (Wygląd) 0 (Dyspersja)
15°C Brak danych Przewidywane - 0 (Wygląd) Brak danych Przewidywane - 0 (Wygląd) Brak danych Przewidywane - 0 (Wygląd) Brak danych Przewidywane - 9 (Wygląd) Brak danych Przewidywane - 9 (Wygląd) Brak danych Przewidywane - 9 (Wygląd) 0 (Dyspersja)
23°C Brak danych - Przewidywane - 0 (Wygląd) 0 (Wygląd) Brak danych Przewidywane - 0 (Wygląd) Brak danych Przewidywane - 9 (Wygląd) Brak danych Przewidywane - 9 (Wygląd) Brak danych Przewidywane - 9 (Wygląd) 0 (Dyspersja)
Następnie, miesza się żelatynę o wysokim ciężarze cząsteczkowym HMW z żelatyną o standardowym ciężarze cząsteczkowym HMW/SMW i przeprowadza się badania, wyniki których umieszcza się poniżej. Przeprowadza się ograniczone badania, stosując mieszaninę równych ilości żelatyny o wysokim i standardowym ciężarze cząsteczkowym, o całkowitym stężeniu żelatyny wynoszącym
PL 218 958 B1
6,5% wag. Nieoczekiwanie okazało się, jak pokazuje tabela 12, mieszanina ta charakteryzuje się zadowalającymi parametrami, tzn. wykazuje dobre parametry dozowania oraz lepkości, niewiele defektów powierzchniowych oraz niewielkie pozostałości po wyjęciu z opakowania, ale jednocześnie charakteryzuje się wolną dyspersją. W związku z powyższym, badania rozszerza się i stosuje zmienny stosunek ilości żelatyny rybiej o wysokim i standardowym ciężarze cząsteczkowym w różnych temperaturach dozowania, jak pokazuje tabela 13.
T a b e l a 12. Ocena wyników preparatów składających się z mieszaniny żelatyny o wysokim ciężarze cząsteczkowym HMW i standardowym ciężarze cząsteczkowym SMW - w temperaturach dozowania wynoszących 10°C oraz 15°C
Stosunek żelatyny HMW:SMW °C Dozowanie Lepkość Całkowita ilość mikroorganizmmów TVC Wygląd Powierzchni Pozostałości Dyspersja
3,25/3,25 10 Żeluje się * * * * *
3,25/3,25 15 Zadowalające Stała Spełnia wymogi Dobry Niewielkie Wolna
*-nie bada się
T a b e l a 13. Ocena wyników preparatów składających się z mieszaniny żelatyny o wysokim ciężarze cząsteczkowym HMW i standardowym ciężarze cząsteczkowym SMW.
Całkowite stężenie żelatyny wynosi 6,5%-5% wag. Zmienny stosunek HMW:SMW
Stężenie żelatyny % Temp. dozowania°C Stosunek HMW:SMW Dozowanie Lepkość Całkowita Ilość mikroorganizmów Wygląd Powierzchni Pozosta- łości Dyspersja
1 2 3 4 5 6 7 8
6,5 15° 50:50 Zadowalające Stała Spełnia wymogi Kilka pęcherzyków Niewiel- kie Wolna
6,3 10°, 50:50 Żeluje się * * *
6,5 10° 10:90 Zadowalające Niewielki wzrost, a dalej spadek wraz z upływem czasu Spełnia wymogi Śladowe Brak Szybka
6,5 10° 5:95 Zadowalające Niewielki wzrost, a dalej spadek wraz z upływem czasu Spełnia wymogi Śladowe Brak Szybka
6,5 10° 3:97 Zadowalające Niewielki wzrost, a dalej spadek wraz z upływem czasu Spełnia wymogi Śladowe Niewiel- kie Szybka
5,5 10° 25:75 Zadowalające po 48 godzinach. Niezadowalające na początku Niewielki wzrost wraz z upływem czasu Spełnia wymogi Brak/kilka pęcherzyków Brak Zmienna
5,0 10° 50:50 Zadowalające po 48 godzinach. Niezadowalające na początku Wzrost i spadek wraz z upływem czasu Spełnia wymogi Brak Brak Zmienna
5,0 10° 35:65 Zadowalające po 48 godzinach. Niezadowalające na początku Wolny wzrost wraz z upływem czasu Spełnia wymogi Brak Brak Zmienna
PL 218 958 B1 cd. tabeli 13
1 2 3 4 5 6 7 8
5,0 10° 25:75 Zadowalające Niewielki wzrost, a dalej spadek wraz z upływem czasu Spełnia wymogi Brak Brak Szybka
5,0 10° 10:90 Zadowalające Niewielki wzrost wraz z upływem czasu Spełnia wymogi Brak Brak Szybka
* = nie bada się
Jak pokazuje tabela 13, najlepsze wyniki uzyskuje się poprzez zmianę całkowitego stężenia żelatyny oraz poprzez zmianę stosunku żelatyny rybiej o wysokim ciężarze cząsteczkowym HMW do żelatyny rybiej o standardowym ciężarze cząsteczkowym SMW. Dozowanie oraz konsystencja lepkości podczas trwania dozowania zależy od całkowitego stężenia żelatyny oraz stosunku żelatyny rybiej o wysokim ciężarze cząsteczkowym do żelatyny o standardowym ciężarze cząsteczkowym HMW: SMW w preparacie. Wyższe stężenie żelatyny rybiej oraz większe proporcje żelatyny rybiej o wysokim ciężarze cząsteczkowym, powodują że preparaty mają tendencje do żelowania oraz charakteryzują się wolną dyspersją. Poprzez zredukowanie, na przykład, poziomu żelatyny w mieszaninie oraz dobranie odpowiedniego stosunku żelatyny rybiej HMW:SMW osiąga się zadowalające dozowanie oraz dopuszczalną lepkość roztworu.
Ocena jakości mikrobiologicznej, pokazuje że TVC mniejsze niż 10 cfu/ml osiąga się zazwyczaj dla roztworu w temperaturze zarówno 10°C lub 15°C. Natomiast jak pokazują wcześniejsze badania (na przykład tabele 2 i 3), wieloskładnikowe próbki w temperaturze 23°C nie dają wymaganych wyników TVC. Zaś przy temperaturze dozowania 10°C osiąga się satysfakcjonujące wyniki TVC i większość badań przeprowadza się w temperaturze 10°C. Jednakże badania wyraźnie pokazują, że wyższe temperatury dozowania są możliwe, jeśli udałoby się rozwiązać problem związany z jakością mikrobiologiczną.
Jeśli chodzi o wygląd zewnętrzny, wszystkie postaci dawek mają jasno-kremowy kolor. Obserwuje się również że w ogóle lub jedynie rzadko widoczne są defekty powierzchni dla indywidualnych postaci dawek, z wyjątkiem tych preparatów które mają niską zawartość żelatyny rybiej o wysokim ciężarze cząsteczkowym HMW. Niewielkie ilości pozostałości lub ich brak dają się zauważyć po wyjęciu jakiejkolwiek dawki z opakowania.
W przypadku dyspersji, dawki mające wyższy poziom stężenia żelatyny rybiej (na przykład 6,5% wag.) oraz wyższy stosunek żelatyny rybiej o wysokim ciężarze cząsteczkowym HMW (np. przy stosunku HMW:SMW wynoszącym 50:50) wykazują wolny lub zmienny czas dyspersji. Lepszą dyspersję wykazują preparaty o mniejszym stężeniu żelatyny rybiej (np. 5,0% wag.) oraz mniejszym stosunku żelatyny rybiej o wysokim ciężarze cząsteczkowym HMW (np. przy stosunku HMW:SMW wynoszącym 10:90).
W związku z tym, stosuje się wielofunkcyjną ocenę oraz umieszcza dane w tabelach jak wyżej. Preparaty ocenia się w temperaturach dozowania wynoszących 5°C, 10°C, 15°C oraz 23°C. Bada się preparaty o stężeniu żelatyny rybiej wynoszącym 3,5%, 4%, 5%, 5,5%, 6% oraz 6,5% wag., w postaci szybko dyspergujących dawek, w których całkowity stosunek żelatyny o wysokim ciężarze cząsteczkowym do żelatyny o standardowym ciężarze cząsteczkowym HMW:SMW wynosi jak 50:50, 35:65, 25:75 oraz 10:90. Wyniki opisują tabele 14 do 17.
PL 218 958 B1
T a b e l a 14. Stosunek żelatyny o wysokim ciężarze cząsteczkowym do żelatyny o standardowym ciężarze cząsteczkowym HMW:SMW wynosi 50:50
Stężenie żelatyny %
Temp. dozownia 3 3,5 4 5 5,5 6 6,5
5°C Brak danych Przewidywane - 0 (roztwór żeluje) Brak danych Przewidywane - 0 (roztwór żeluje) Brak danych Przewidywane - 0 (roztwór żeluje) Brak danych Przewidywane - 0 (roztwór żeluje) Brak danych Przewidywane - 0 (roztwór żeluje) Brak danych Przewidywane 0 (roztwór żeluje) Brak danych Przewidywane - 0 (roztwór żeluje)
10°C Brak danych Przewidywane - 0 (wygląd) 8 (lepkość, wygląd) 9 (lepkość) 0 (dyspersja) Brak danych Przewidywane - 0 (dozowanie, dyspersja) Brak danych Przewidywane - 0 (dozowanie, dyspersja) 0 (roztwór żeluje)
15°C Brak danych - Przewidywane - 0 (wygląd) Brak danych Przewidywane - 8 (lepkość, wygląd) Brak danych Przewidywane - 9 (lepkość) Brak danych Przewidywane - 0 (dyspersja) Brak danych Przewidywane - 0 (dyspersja) Brak danych Przewidywane - 0 (dyspersja) 0 (dyspersja)
23°C Brak danych - Przewidywane - 0 (wygląd) Brak danych Przewidywane - 9 (wygląd) Brak danych Przewidywane - 10 Brak danych Przewidywane - 0 (dyspersja) Brak danych Przewidywane - 0 (dyspersja) Brak danych Przewidywane - 0 (dyspersja) Brak danych Przewidywane - 0 (dyspersja)
T a b e l a 15 Stosunek żelatyny o wysokim ciężarze cząsteczkowym do żelatyny o standardowym ciężarze cząsteczkowym HMW:SMW wynosi 35:65
Stężenie żelatyny %
Temp. dozowania 3 3,5 4 5 5,5 6 6,5
5°C Brak danych Przewidywane - 0 (roztwór żeluje lub dozuje się) Brak danych Przewidywane - 0 (roztwór żeluje lub dozuje się) Brak danych Przewidywane - 0 (roztwór żeluje lub dozuje się) Brak danych Przewidywane - 0 (roztwór żeluje lub dozuje się) Brak danych Przewidywane - 0 (roztwór żeluje lub dozuje się) Brak danych Przewidywane 0 (roztwór żeluje lub dozuje się) Brak danych Przewidywane - 0 (roztwór żeluje lub dozuje się)
10°C Brak danych Przewidywane - 0 (wygląd) Brak danych Przewidywane - 8 (lepkość, wygląd) 9 (lepkość) 0 (dozowanie, lepkość) Brak danych Przewidywane - 8 (dozowanie, dyspersja) Brak danych Przewidywane 8 (dozowanie, dyspersja) Brak danych Przewidywane - 0 (roztwór żeluje lub dozuje się)
15°C Brak danych Przewidywane - 0 (wygląd) Brak danych Przewidywane - 8 (lepkość, wygląd) Brak danych Przewidywane - 9 (lepkość) Brak danych Przewidywane - 8 (dozowanie, lepkość) Brak danych Przewidywane - 8 (dozowanie, lepkość) Brak danych Przewidywane 8 (dozowanie, dyspersja) Brak danych Przewidywane - 0 (dyspersja)
23°C Brak danych Przewidywane - 0 (wygląd) Brak danych Przewidywane 9 (wygląd) Brak danych Przewidywane - 10 Brak danych Przewidywane - 10 Brak danych Przewidywane - 9 (dyspersja) Brak danych Przewidywane - 9 (dyspersja) Brak danych Przewidywane - 0 (dyspersja)
PL 218 958 B1
T a b e l a 16 Stosunek żelatyny o wysokim ciężarze cząsteczkowym do żelatyny o standardowym ciężarze cząsteczkowym HMW:SMW wynosi 25:75
Stężenie żelatyny %
Temp. dozowania 3 3,5 4 5 5,5 6 6,5
5°C Brak danych Przewidywane - 0 (roztwór żeluje lub dozuje się) Brak danych Przewidywane - 0 (roztwór żeluje lub dozuje się) Brak danych Przewidywane - 0 (roztwór żeluje lub dozuje się) Brak danych Przewidywane - 0 (roztwór żeluje lub dozuje się) Brak danych Przewidywane - 0 (roztwór żeluje lub dozuje się) Brak danych Przewidywane 0 - (roztwór żeluje lub dozuje się) Brak danych Przewidywane - 0 (roztwór żeluje lub dozuje się)
10°C Brak danych Przewidywane - 0 (wygląd) 9 (wygląd) 10 10 9 (dyspersja) Brak danych Przewidywane - 9 (wygląd) Brak danych Przewidywane - 0 (roztwór żeluje lub dyspersja)
15°C Brak danych Przewidywane - 0 (wygląd) Brak danych Przewidywane - 9 (wygląd) Brak danych Przewidywane - 10 Brak danych Przewidywane - 10 Brak danych Przewidywane - 9 (dyspersja) Brak danych Przewidywane - 9 (dyspersja) Brak danych Przewidywane - 0 (dyspersja)
23°C Brak danych Przewidywane - 0 (wygląd) Brak danych Przewidywane - 9 (wygląd) Brak danych Przewidywane - 10 Brak danych Przewidywane - 10 Brak danych Przewidywane - 9 (dyspersja) Brak danych Przewidywane - 9 (dyspersja) Brak danych Przewidywane - 0 (dyspersja)
T a b e l a 17 Stosunek żelatyny o wysokim ciężarze cząsteczkowym do żelatyny o standardowym ciężarze cząsteczkowym HMW:SMW wynosi 10:90
Stężenie żelatyny %
Temp. dozowania 3 3,5 4 5 5,5 6 6,5
5°C Brak danych Przewidywane - 0 (dozowanie) Brak danych Przewidywane - 0 (dozowanie) Brak danych Przewidywane - 0 (dozowanie, lepkość) Brak danych Przewidywane - 0 (dozowanie, lepkość) Brak danych Przewidywane - 0 (dozowanie, lepkość) Brak danych Przewidywane 0 (dozowanie, lepkość) Brak danych Przewidywane - 0 (dozowanie, lepkość, dyspersja)
10°C Brak danych Przewidywane - 0 (wygląd) 0 (wygląd) 10 10 10 10 0 (Dys- persja)
15°C Brak danych Przewidywane - 0 (wygląd) Brak danych Przewidywane - 0 (wygląd) Brak danych Przewidywane - 10 Brak danych Przewidywane - 10 Brak danych Przewidywane - 10 10 Brak danych Przewidywane - 0 (dyspersja)
PL 218 958 B1 cd. tabeli 17
23°C Brak Brak Brak danych Brak danych Brak danych Brak danych Brak
danych - danych Przewi- Przewi- Przewi- Przewi- danych
Przewidywane - 0 (wygląd) Przewidywane - 0 (wygląd) dywane - 10 dywane - 10 dywane - 10 dywane - 10 Przewidywane - 0 (dyspersja)
Podsumowując, przy porównywaniu danych zauważamy trzy zasadnicze obszary opisujące zachowanie preparatów, jak pokazuje tabela 18, w której zasadniczo widoczne są trzy dopuszczalne obszary zachowania się preparatów. W lewym najwyższym górnym obszarze tabeli 18, widać że preparaty o stosunkowo niskim stężeniu żelatyny o wysokim ciężarze cząsteczkowym HMW wykazują dobre parametry. Wzdłuż środka tabeli 18, można zobaczyć że preparaty, dla których stosunek żelatyny rybiej o wysokim ciężarze cząsteczkowym do żelatyny o standardowym ciężarze cząsteczkowym HMW:SMW wynosi około 35:65 oraz 25:75 zachowują się najlepiej w całym szerokim obszarze stężenia żelatyny.
T a b e l a 18 Podsumowanie danych na podstawie stosunku HMW:SMW oraz stężenia żelatyny %
Całkowite stężenie żelatyny (wag.)
Stosunek HMW:SMW 3% 3,5% 4% 5% 5,5% 6% 6,5%
100:0 0 9 0 1 1 0 0* 0* 0
50:50 0* 8 9 1 1 0 0* 0* 0
35:65 0* 8* 9 8 8* 8* 0*
25:75 1 1 o * 1 9 10 10 9 9* 0*
10:90 0* | 1 0 10 10 10 10 0
0:100 0* | 1 0 0 9 9 9 0
*- Wyniki przewidziane
Zasadnicza tendencja widoczna w tabeli 18 jest łatwiejsza do interpretacji, jeżeli wyniki dzieli się na trzy oddzielne obszary, jak pokazują tabele 19 do 21. Preparaty, w których udział żelatyny rybiej o wysokim ciężarze cząsteczkowym HMW wynosi mniej więcej 50% wag., zachowują się najlepiej, jeśli całkowite stężenie żelatyny wynosi mniej więcej od 3,5% do 4%.
T a b e l a 19 Zachowanie preparatu w przypadku zawartości żelatyny o wysokim ciężarze cząsteczkowym mniej więcej 50% lub więcej (najniższy górny obszar w tabeli 18)
Całkowite stężenie żelatyny (wag.)
Stosunek HMW: SMW 3% 3,5% 4% 5% 5,5% 6% 6,5%
100:0 0 9 0 0 0* 0* 0
50:50 0* 8 9 0 0* 0* 0
*- Wyniki przewidziane
Preparat, w którym stosunek żelatyny HMW:SMW mieści się w obszarze mniej więcej od 35:65 oraz 25:75 zachowuje się dobrze w szerokim zakresie, w którym całkowite stężenie żelatyny wynosi mniej więcej od 3,5% do 6%.
T a b e l a 20 Zachowanie preparatu w przypadku kiedy stosunek HMW:SMW wynosi mniej więcej 35:65 lub więcej (środkowy pas wzdłuż tabeli 18)
Całkowite stężenie żelatyny (wag.)
Stosunek HMW: SMW 3% 3,5% 4% 5% 5,5% 6% 6,5%
35:65 0* 9* 9 8 8* 8* 0*
*- Wyniki przewidziane
PL 218 958 B1
Podsumowując, preparaty w których stosunek żelatyny HMW:SMW jest większy niż mniej więcej 25:75 z przewagą żelatyny rybiej o standardowym ciężarze cząsteczkowym zachowują się dobrze gdy całkowite stężenie żelatyny wynosi mniej więcej od 4% do 6%.
T a b e l a 21 Zachowanie preparatu w przypadku kiedy stosunek HMW:SMW wynosi mniej więcej 25:75 lub mniej (najniższy obszar w tabeli 18)
Całkowite stężenie żelatyny (wag.)
Stosunek HMW:SMW 3% 3,5% 4% 5% 5,5% 6% 6,5%
25:75 0* 9 10 10 9 9* 0*
10:90 0* 0 10 10 10 10 0
0:100 0* 0 0 9 9 9 0
*- Wyniki przewidziane
W preparatach według niniejszego wynalazku stosuje się trzy rodzaje żelatyny rybiej, to jest: samą żelatynę rybią o wysokim ciężarze cząsteczkowym HMW, samą żelatynę rybią o standardowym ciężarze cząsteczkowym SMW oraz mieszaninę żelatyny rybiej o wysokim ciężarze cząsteczkowym HMW z żelatyną rybią o standardowym ciężarze cząsteczkowym SMW.
Zastosowanie w preparatach samej żelatyny rybiej o wysokim ciężarze cząsteczkowym, powoduje że otrzymuje się postaci dawki o dobrym wyglądzie powierzchni, ale z tendencją do żelowania lub większej lepkości w niskich temperaturach dozowania. I chociaż problem ten można rozwiązać przez zastosowanie wyższych temperatur dozowania, to jakość mikrobiologiczna nie jest najlepsza dla wyższych temperatur dozowania. Alternatywnie, również problem wzrostu lepkości można rozwiązać poprzez zredukowanie stężenia żelatyny w preparacie, lecz powoduje to że otrzymuje się dawki o złym wyglądzie powierzchni w związku z obecnością defektów powierzchni. W dodatku, z preparatów z żelatyną o wysokim ciężarze cząsteczkowym HMW otrzymuje się tabletki o wolnej dyspersji. Wyjątkowo, żelatyna o wysokim ciężarze cząsteczkowym HMW jest najbardziej korzystna dla preparatów o stosunkowo niskim całkowitym stężeniem żelatyny rybiej.
Przede wszystkim, z preparatów z żelatyną rybią o standardowym ciężarze cząsteczkowym otrzymuje się dawki o złym wyglądzie powierzchni spowodowanym defektami powierzchni, z wyjątkiem gdy preparat zawiera wyższe stężenie żelatyny rybiej. Lepkość również nie jest stała przez cały czas dozowania. Natomiast dyspersja jest szybsza, gdy stosuje się samą żelatynę rybią o standardowym ciężarze cząsteczkowym SMW. W szczególności, żelatyna rybia o standardowym ciężarze cząsteczkowym SMW jest najbardziej korzystna dla preparatów o stosunkowo wysokim stężeniu żelatyny rybiej.
W związku z powyższym, celem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji z nośnikiem żelatynowym do otrzymywania postaci szybko dyspergującej się dawki, o wymaganym, określonym stężeniu żelatyny. Na przykład, dla postaci szybko dyspergujących dawek, w których substancja czynna najkorzystniej składa się z nośnika o stosunkowo niskim stężeniu żelatyny, można empirycznie otrzymać kompozycje, w których optymalnie stosuje się żelatynę o wysokim ciężarze cząsteczkowym HMW. I odwrotnie, dla postaci szybko dyspergujących dawek, dla których stosuje się stosunkowo wysokie stężenie żelatyny, otrzymuje się kompozycje z wyższą zawartością procentową żelatyny o standardowym ciężarze cząsteczkowym SMW.
Z mieszaniny żelatyny o wysokim ciężarze cząsteczkowym z żelatyną o standardowym ciężarze cząsteczkowym HMW/SMW o odpowiednim stężeniu żelatyny oraz o odpowiednim stosunku HMW: SMW, otrzymuje się preparat o dobrych parametrach dozowania i o dopuszczalnej lepkości. Ponadto końcowy produkt ma dopuszczalny wygląd powierzchni oraz charakteryzuje się szybką dyspersją. Podsumowując, w celu uzyskania optymalnych wyników, stężenie żelatyny zmienia się bezpośrednio do względnego stężenia żelatyny rybiej o standardowym ciężarze cząsteczkowym SMW w całym preparacie oraz zmienia się odwrotnie do względnego stężenia żelatyny rybiej o wysokim ciężarze cząsteczkowym HMW w całym preparacie.
Kompozycja według wynalazku może również zawierać, dodatkowo do substancji czynnej lub składników oraz nośnika z żelatyny rybiej, inne czynniki formujące matrycę oraz wtórne składniki. Jako przykład, który nie ma na celu ograniczenia zakresu ochrony niniejszego wynalazku,
PL 218 958 B1 jako inne substancje czynne, środki oraz składniki stosuje się te wymienione w amerykańskim patencie nr 6.709.669 i podaje poniżej.
Na przykład, klinicznie efektywną ilość (N-fenylo-N-[1-(2-fenyloetylo)-4-piperydynylo]propanoamidu) Fentanylu dodaje się do przed-mieszanki z nośnikiem składającej się z żelatyny o stosunku 35:65 HMW:SMW. Preparat taki wykazuje dopuszczalne parametry dozowania i lepkości przez 48 godzin przechowywania. Następnie, preparat dozuje się na drobne jednostki, zamraża i dalej suszy ze stanu zamrożenia. Jednostki mają dopuszczalny wygląd zewnętrzny, wytrzymałość oraz czas dyspersji. Jako kolejny przykład, klinicznie efektywną ilość chlorowodorku amorfiny dodaje się do przedmieszanki z nośnikiem składającej się z żelatyny o stosunku 35:65 HMW:SMW. Preparat wykazuje dopuszczalne parametry dozowania oraz lepkości przez 48 godzin przechowywania. Następnie, preparat dozuje się na drobne jednostki, zamraża i dalej suszy ze stanu zamrożenia.
Jako następny przykład, klinicznie efektywną ilość bromowodorku dekstrotrometorfanu, i oczyszczoną uwodornioną fosfatydylocholinę (lecytynę) ziaren soi, zawierającą co najmniej 98% ibsfatydylocholiny (lecytyny) oraz aspartam jako słodzik dodaje się do przed-mieszanki z nośnikiem składającej się z żelatyny o stosunku 35:65 HMW:SMW. Preparat taki wykazuje dopuszczalne parametry dozowania i lepkości przez 48 godzin przechowywania. Następnie, preparat dozuje się na drobne jednostki, zamraża i dalej suszy ze stanu zamrożenia. Jednostki mają dopuszczalny wygląd zewnętrzny, dopuszczalną wytrzymałość oraz czas dyspersji.
Dokładna ilość substancji czynnej zmienia się w zależności od wybranego leku i potrzeb pacjenta. Jednakże, ilość substancji czynnej zazwyczaj wynosi od około 0,01% do około 85%, zasadniczo od około 0,2% do około 60% wag. na suchą postać dawki.
W przemyśle farmaceutycznym stosuje się żelatynę rybią do otrzymywania gotowych dyspergujących się preparatów, w których żelatyna rybia zawiera co najmniej jedną substancję czynną, lub zachowuje się jak nośnik dla jednego lub więcej takich składników. Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania postaci szybko dyspergującej się dawki oraz preparatu, w którym co najmniej jedna żelatyna rybia wybrana jest na postawie jej ciężaru cząsteczkowego, określonego spośród innych czynników, na podstawie przewidzianego, ostatecznego stężenia żelatyny w nośniku. Niniejszy wynalazek opisuje różne korzystne przykłady wykonania.

Claims (33)

1. Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji w postaci szybko dyspergującej dawki zawierającej, co najmniej jedną farmaceutycznie aktywną substancję i co najmniej jeden nośnik, zawierający żelatynę rybią, znamienny tym, że:
(a) wybiera się, co najmniej jeden nośnik częściowo na podstawie jego ciężaru cząsteczkowego oraz wcześniej określonego całkowitego stężenia żelatyny w kompozycji w wysokości 3,5 do 6,0% wagowych, przy czym, co najmniej jeden nośnik jest obojętny w stosunku do substancji czynnej i co najmniej jeden nośnik zawiera żelatynę rybią o wysokim ciężarze cząsteczkowym i żelatynę rybią o standardowym ciężarze cząsteczkowym, zaś stosunek żelatyny rybiej o wysokim ciężarze cząsteczkowym do żelatyny rybiej o standardowym ciężarze cząsteczkowym wynosi 50:50 do 10:90, (b) następnie przygotowuje się w odpowiednim rozpuszczalniku mieszaninę składającą się, z co najmniej, jednej substancji czynnej oraz z co najmniej, jednego nośnika w celu otrzymania preparatu, (c) po czym preparat chłodzi się do temperatury dozowania, a następnie:
(d) w temperaturze dozowania preparat dozuje się do pojedynczych foremek, (e) zestala się preparat w foremkach i (f) z zestalonego preparatu w foremkach usuwa się rozpuszczalnik i otrzymuje usieciowany preparat zawierający, co najmniej jedną substancję aktywną oraz co najmniej jeden nośnik, przy czym preparat ma całkowitą ilość zdolnych do życia komórek mniejszą od 1000 cfu/ml, a pojedyncze jednostki preparatu mają akceptowalny wygląd powierzchniowy, wykazują zupełnie stałą lepkość ponad około 48 godzin, przy czym żelatyna, jest żelatyną rybią o wysokim ciężarze cząsteczkowym, której powyżej 50% wagowych ma ciężar cząsteczkowy wyższy od 30 000, oraz standardową żelatynę rybią o ciężarze cząsteczkowym poniżej 30 000.
PL 218 958 B1
2. Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji, według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się żelatynę rybią nieżelującą się w temperaturze pokojowej.
3. Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji, według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się żelatynę rybią nieulegającą hydrolizacji.
4. Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji, według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się wodę.
5. Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji, według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnik usuwa się z pojedynczych jednostek za pomocą liofilizacji, w stanie zamrożenia pod obniżonym ciśnieniem.
6. Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji, według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnik usuwa się z pojedynczych jednostek za pomocą suszenia w wymuszonym przepływie powietrza.
7. Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji, według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnik usuwa się z pojedynczych jednostek wraz z dodanym drugim rozpuszczalnikiem.
8. Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji, według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się żelatynę rybią o wysokim ciężarze cząsteczkowym, której więcej niż 60%, ma ciężar cząsteczkowy wyższy od 30 000.
9. Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji, według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się żelatynę rybią o wysokim ciężarze cząsteczkowym, której więcej niż 70%, ma ciężar cząsteczkowy wyższy od 30 000.
10. Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji, według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się żelatynę rybią o standardowym ciężarze cząsteczkowym, której więcej niż 60% ma ciężar cząsteczkowy poniżej 30 000.
11. Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji, według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się żelatynę rybią o standardowym ciężarze cząsteczkowym, której więcej niż 70% ma ciężar cząsteczkowy poniżej niż 30 000.
12. Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji, według zastrz. 1, znamienny tym, że mieszanina żelatyny o wysokim ciężarze cząsteczkowym z żelatyną o standardowym ciężarze cząsteczkowym, zawiera więcej niż 50% wag. żelatyny o wysokim ciężarze cząsteczkowym.
13. Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji, zastrz. 1, znamienny tym, że mieszanina żelatyny o wysokim ciężarze cząsteczkowym z żelatyną o standardowym ciężarze cząsteczkowym zawiera więcej niż 50% wag. żelatyny o standardowym ciężarze cząsteczkowym.
14. Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji, według zastrz. 1, znamienny tym, że żelatynę rybią o wysokim ciężarze cząsteczkowym miesza się z żelatyną rybią o standardowym ciężarze cząsteczkowym, w stosunku wagowym 1:1.
15. Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji, według zastrz. 1, znamienny tym, że żelatynę rybią o wysokim ciężarze cząsteczkowym miesza się z żelatyną rybią o standardowym ciężarze cząsteczkowym, w stosunku wagowym 1:2.
16. Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji, według zastrz. 1, znamienny tym, że żelatynę rybią o wysokim ciężarze cząsteczkowym miesza się z żelatyną rybią o standardowym ciężarze cząsteczkowym, w stosunku wagowym 1:3.
17. Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji, według zastrz. 1, znamienny tym, że żelatynę rybią o wysokim ciężarze cząsteczkowym miesza się z żelatyną rybią o standardowym ciężarze cząsteczkowym, w stosunku wagowym 1:9.
18. Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji, według zastrz. 1, znamienny tym, że po podaniu doustnym kompozycji substancja czynna uwalnia się natychmiast w jamie ustnej.
19. Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji, według zastrz. 1, znamienny tym, że kompozycja ulega dyspersji w czasie 1 do 30 sekund od kontaktu z płynem.
20. Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji, według zastrz. 1, znamienny tym, że kompozycja ulega dyspersji w czasie 1 do 20 sekund od kontaktu z płynem.
21. Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji, według zastrz. 1, znamienny tym, że kompozycja ulega dyspersji w czasie 1 do 10 sekund od kontaktu z płynem.
22. Stała, doustna, szybko dyspergująca dawka zawierająca farmaceutycznie aktywną substancję i nośnik z żelatyny otrzymana sposobem określonym z zastrz. 1 do 22, znamienna tym, że zawiera:
(a) nośnik wybrany częściowo na podstawie, co najmniej ciężaru cząsteczkowego oraz wcześniej określonego całkowitego stężenia żelatyny w kompozycji o wysokości 3,5 do
PL 218 958 B1
6,0% wagowych, przy czym co najmniej jeden nośnik jest obojętny w stosunku do substancji czynnej i co najmniej jeden nośnik zawiera żelatynę rybią o wysokim ciężarze cząsteczkowym i żelatynę rybią o standardowym ciężarze cząsteczkowym, a stosunek żelatyny rybiej o wysokim ciężarze cząsteczkowym do żelatyny rybiej o standardowym ciężarze cząsteczkowym wynosi, 50:50 do 10:90, który (b) w odpowiednim rozpuszczalniku jest zmieszany, z co najmniej jedną substancją aktywną, (c) schłodzony do średniej temperatury dozowania, (d) dozowany do jednostkowych foremek, (e) zestalony w foremkach i (f) po usunięciu rozpuszczalnika jest usieciowany w postaci preparatu zawierającego, co najmniej jedną substancję aktywną oraz co najmniej jeden nośnik, przy czym preparat ma całkowitą ilość zdolnych do życia komórek mniejszą od 1000 cfu/ml, a pojedyncze, jednostki preparatu mają akceptowalny wygląd powierzchniowy, wykazują zupełnie stałą lepkość ponad około 48 godzin, zaś żelatyna jest mieszaniną żelatyny rybiej o wysokim ciężarze cząsteczkowym, której powyżej 50% wagowych ma ciężar cząsteczkowy wyższy od 30 000, oraz standardowej żelatyny rybiej o ciężarze cząsteczkowym poniżej 30 000.
23. Stała, doustna, szybko dyspergująca dawka według zastrz. 22, znamienna tym, że zawiera: żelatynę rybią o wysokim ciężarze cząsteczkowym, której więcej niż 60% ma ciężar cząsteczkowy wyższy od 30 000, przy czym mieszanina żelatyny rybiej o wysokim ciężarze cząsteczkowym z żelatyną rybią o standardowym ciężarze cząsteczkowym zawiera więcej niż 50% wag. żelatyny o standardowym ciężarze cząsteczkowym, a ponadto korzystnie zawiera również, co najmniej środki wybrane z grupy związków koloryzujących, zapachowych zaróbek i związków terapeutycznych.
24. Stała, doustna, szybko dyspergująca dawka według zastrz. 22, albo 23, znamienna tym, że zawiera żelatynę rybią o wysokim ciężarze cząsteczkowym, której więcej niż 60%, ma ciężar cząsteczkowy wyższy od 30 000.
25. Stała, doustna, szybko dyspergująca dawka według zastrz. 22, albo 23, znamienna tym, że zawiera żelatynę rybią o wysokim ciężarze cząsteczkowym, której więcej niż 70%, ma ciężar cząsteczkowy wyższy od 30 000.
26. Stała, doustna, szybko dyspergująca dawka według zastrz. 22, albo 23, znamienna tym, że zawiera żelatynę rybią o standardowym ciężarze cząsteczkowym, której więcej niż 60% ma ciężar cząsteczkowy poniżej 30 000.
27. Stała, doustna, szybko dyspergująca dawka według zastrz. 22, albo 23, znamienna tym, że zawiera żelatynę rybią o standardowym ciężarze cząsteczkowym, której więcej niż 70% ma ciężar cząsteczkowy poniżej 30 000.
28. Stała, doustna, szybko dyspergująca dawka według zastrz. 22, albo 23, znamienna tym, że mieszanina żelatyny o wysokim ciężarze cząsteczkowym z żelatyną o standardowym ciężarze cząsteczkowym zawiera więcej niż 50% wag. żelatyny o wysokim ciężarze cząsteczkowym.
29. Stała, doustna, szybko dyspergująca dawka według zastrz. 22, albo 23, znamienna tym, że mieszanina żelatyny o wysokim ciężarze cząsteczkowym z żelatyną o standardowym ciężarze cząsteczkowym zawiera więcej niż 50% wag. żelatyny o standardowym ciężarze cząsteczkowym.
30. Stała, doustna, szybko dyspergująca dawka według zastrz. 22, albo 23, znamienna tym, że zawiera żelatynę rybią o wysokim ciężarze cząsteczkowym zmieszaną z żelatyną rybią o standardowym ciężarze cząsteczkowym, w stosunku wagowym 1:1.
31. Stała, doustna, szybko dyspergująca dawka według zastrz. 22, albo 23, znamienna tym, że zawiera żelatynę rybią o wysokim ciężarze cząsteczkowym zmieszaną z żelatyną rybią o standardowym ciężarze cząsteczkowym, w stosunku wagowym 1:2.
32. Stała, doustna, szybko dyspergująca dawka według zastrz. 22, albo 23, znamienna tym, że zawiera żelatynę rybią o wysokim ciężarze cząsteczkowym zmieszaną z żelatyną rybią o standardowym ciężarze cząsteczkowym, w stosunku wagowym 1:3.
33. Stała, doustna, szybko dyspergująca dawka według zastrz. 22, albo 23, znamienna tym, że zawiera żelatynę rybią o wysokim ciężarze cząsteczkowym zmieszaną z żelatyną rybią o standardowym ciężarze cząsteczkowym, w stosunku wagowym 1:9.
PL382307A 2004-06-03 2005-06-03 Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji w postaci szybko dyspergującej dawki i stała, doustna, szybko dyspergująca postać dawki PL218958B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/860,106 US7972621B2 (en) 2004-06-03 2004-06-03 Process for formulating fast dispersing dosage forms comprising at least one fish gelatin selected on the basis of molecular weight

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL382307A1 PL382307A1 (pl) 2007-08-20
PL218958B1 true PL218958B1 (pl) 2015-02-27

Family

ID=35449231

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL382307A PL218958B1 (pl) 2004-06-03 2005-06-03 Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji w postaci szybko dyspergującej dawki i stała, doustna, szybko dyspergująca postać dawki
PL05758824T PL1765299T3 (pl) 2004-06-03 2005-06-03 Sposób formułowania szybko dyspergujących postaci dawkowania, zawierających co najmniej jedną rybią żelatynę wybraną na podstawie masy cząsteczkowej

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL05758824T PL1765299T3 (pl) 2004-06-03 2005-06-03 Sposób formułowania szybko dyspergujących postaci dawkowania, zawierających co najmniej jedną rybią żelatynę wybraną na podstawie masy cząsteczkowej

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7972621B2 (pl)
EP (1) EP1765299B1 (pl)
JP (1) JP5144258B2 (pl)
KR (1) KR101161430B1 (pl)
CN (2) CN1960710A (pl)
AU (1) AU2005251773B2 (pl)
BR (1) BRPI0511067B8 (pl)
CA (1) CA2567830C (pl)
DK (1) DK1765299T3 (pl)
ES (1) ES2654293T3 (pl)
HU (1) HU230429B1 (pl)
IL (1) IL179777A (pl)
IS (1) IS8588A (pl)
MX (1) MXPA06013921A (pl)
NO (1) NO342135B1 (pl)
PL (2) PL218958B1 (pl)
RU (1) RU2415665C2 (pl)
WO (1) WO2005120464A1 (pl)
ZA (1) ZA200610664B (pl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9908014D0 (en) * 1999-04-08 1999-06-02 Scherer Corp R P Pharmaceutical compositions
US20060210590A1 (en) 2005-02-03 2006-09-21 Alk-Abello A/S Minor allergen control to increase safety of immunotherapy
JP2008540627A (ja) 2005-05-19 2008-11-20 アクア バイオ テクノロジー エーエスエー ゼラチン含有局所用組成物
DE102006033168A1 (de) * 2006-07-10 2008-01-17 Gelita Ag Verwendung von Gelatine und einem Vernetzungsmittel zur Herstellung einer vernetzenden therapeutischen Zusammensetzung
RU2010139643A (ru) * 2008-02-28 2012-04-10 Ар.Пи. ШЕРЕР ТЕКНОЛОДЖИЗ, ЭлЭлСи к/о СиЭсСи Сервисиз оф Невада, Инк., (US) Способ минимизации полиморфизма
US10548839B2 (en) 2010-03-16 2020-02-04 Wei Tian Process of manufacturing a lyophilized fast dissolving, multi-phasic dosage form
RU2639447C2 (ru) * 2010-10-08 2017-12-21 Ар.Пи. ШЕРЕР ТЕКНОЛОДЖИЗ, ЭлЭлСи Быстрорастворяющаяся лекарственная форма пероральной вакцины, в которой используют крахмал
BR112019013503A2 (pt) 2016-12-31 2020-01-07 Bioxcel Therapeutics, Inc. Uso de dexmedetomidina sublingual para o tratamento da agitação
CN114983980A (zh) 2018-06-27 2022-09-02 比奥克斯塞尔医疗股份有限公司 含右美托咪定的膜制剂及其制造方法
US11523988B2 (en) 2018-11-29 2022-12-13 Catalent U.K. Swindon Zydis Limited Oral dispersible vaccine comprising virosomes
WO2021016112A2 (en) 2019-07-19 2021-01-28 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens
US11672761B2 (en) 2020-11-16 2023-06-13 Orcosa Inc. Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans
CN117529324A (zh) 2021-06-11 2024-02-06 奥夫艾治疗公司 稳定的阿匹莫德组合物和其用途

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1548022A (en) 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
GB2111423B (en) 1981-12-02 1985-06-26 Wyeth John & Brother Ltd Making quick-dissolving pills
US4760093A (en) * 1986-10-21 1988-07-26 American Home Products Corporation (Del.) Spray dried acetaminophen
US4760094A (en) * 1986-10-21 1988-07-26 American Home Products Corporation (Del.) Spray dried acetaminophen
US4767789A (en) * 1986-10-21 1988-08-30 American Home Products Corporation (Del.) Spray dried acetaminophen
US5039540A (en) * 1989-08-14 1991-08-13 Neophore Technologies, Inc. Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs
US5079018A (en) * 1989-08-14 1992-01-07 Neophore Technologies, Inc. Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs
US5215756A (en) * 1989-12-22 1993-06-01 Gole Dilip J Preparation of pharmaceutical and other matrix systems by solid-state dissolution
US5298261A (en) 1992-04-20 1994-03-29 Oregon Freeze Dry, Inc. Rapidly distintegrating tablet
WO1994011438A1 (en) 1992-11-11 1994-05-26 Toray Industries, Inc. Polyester composition and film made therefrom
US6726928B2 (en) * 1994-10-28 2004-04-27 R.P. Scherer Technologies, Inc. Process for preparing solid dosage forms for unpalatable pharmaceuticals
ES2234010T3 (es) * 1996-04-12 2005-06-16 Novadel Pharma Inc. Aerosol bucal polar.
US6258380B1 (en) * 1999-03-05 2001-07-10 Banner Pharmacaps, Inc. Chewable soft capsule
GB9908014D0 (en) * 1999-04-08 1999-06-02 Scherer Corp R P Pharmaceutical compositions
US6284270B1 (en) * 1999-08-04 2001-09-04 Drugtech Corporation Means for creating a mass having structural integrity
US6709699B2 (en) * 2000-09-27 2004-03-23 Kabushiki Kaisha Toshiba Film-forming method, film-forming apparatus and liquid film drying apparatus
US6706669B2 (en) * 2001-07-13 2004-03-16 Exxonmobil Research And Engineering Company Method for inhibiting corrosion using phosphorous acid
GB0210397D0 (en) * 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
JP2006502972A (ja) * 2002-05-07 2006-01-26 フェリング ベスローテン フェンノートシャップ デスモプレシンの口腔内分散性医薬製剤
GB2388776B (en) * 2002-05-21 2004-08-25 Croda Int Plc Succinylated fish gelatin for use as a blood plasma expander
GB0226076D0 (en) * 2002-11-08 2002-12-18 Rp Scherer Technologies Inc Improved formulations containing substituted imidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP1765299B1 (en) 2017-11-15
IL179777A (en) 2015-09-24
JP5144258B2 (ja) 2013-02-13
CA2567830A1 (en) 2005-12-22
RU2415665C2 (ru) 2011-04-10
HUP0700043A3 (en) 2012-09-28
HU230429B1 (hu) 2016-06-28
US7972621B2 (en) 2011-07-05
BRPI0511067B8 (pt) 2021-05-25
EP1765299A1 (en) 2007-03-28
IS8588A (is) 2006-12-28
BRPI0511067B1 (pt) 2018-11-06
IL179777A0 (en) 2007-05-15
ZA200610664B (en) 2007-12-27
BRPI0511067A (pt) 2007-12-26
CA2567830C (en) 2013-08-13
DK1765299T3 (en) 2018-01-22
KR20070039524A (ko) 2007-04-12
ES2654293T3 (es) 2018-02-13
EP1765299A4 (en) 2011-03-09
WO2005120464A1 (en) 2005-12-22
JP2008501709A (ja) 2008-01-24
MXPA06013921A (es) 2007-01-26
CN1960710A (zh) 2007-05-09
CN102172345B (zh) 2018-05-04
CN102172345A (zh) 2011-09-07
KR101161430B1 (ko) 2012-07-02
HUP0700043A2 (en) 2009-03-02
NO342135B1 (no) 2018-03-26
PL382307A1 (pl) 2007-08-20
US20050271719A1 (en) 2005-12-08
PL1765299T3 (pl) 2018-05-30
AU2005251773A1 (en) 2005-12-22
NO20066070L (no) 2007-02-27
RU2006147244A (ru) 2008-07-20
AU2005251773B2 (en) 2010-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL218958B1 (pl) Sposób wytwarzania farmaceutycznej kompozycji w postaci szybko dyspergującej dawki i stała, doustna, szybko dyspergująca postać dawki
KR20020000544A (ko) 복용성을 개량한 츄잉형 소프트 캡슐제 및 그 제조방법
TW200425888A (en) Controlled-release of an active substance into a high fat environment
RO112991B1 (ro) Preparat tip hidrogel, cu eliberare sustinuta
MX2008000847A (es) Pelicula oral de rapida desintegracion, imposible de escupir, para un medicamento neuroleptico.
Parejiya et al. Quick dissolving films of nebivolol hydrochloride: formulation and optimization by a simplex lattice design
JP5054940B2 (ja) 錠剤組成物
Kshirsagar et al. Formulation & evaluation of fast dissolving oral film
CN101985044B (zh) 一种掩味的药物涂层组合物
JP3261331B2 (ja) 咀嚼用ソフトカプセル剤
EP2377522B1 (en) Orally disintegrating tablet formulations of mirtazapine and process for preparing the same
US20110269844A1 (en) Thin film with propofol active ingredient
CN102000344B (zh) 一种掩味的药物涂层组合物
JP4364869B2 (ja) 咀嚼性カプセルの製造方法
US11273123B2 (en) Chewable pharmaceutical dosage forms
EP2471520B1 (en) Pharmaceutical compositions of levetiracetam
JPWO2019202968A1 (ja) 易服用性顆粒剤及びその製造方法
Mane et al. A review on-Fast disintegrating drug delivery system
JPH0611696B2 (ja) ゼラチン皮膜組成物
Anitha et al. Pharmaceutical Oral Jellies-An Overview
WO2024080884A1 (en) Pharmaceutical compositions of tretinoin and methods of producing such compositions
JP2000309525A (ja) 服用性を改良した咀嚼型ソフトカプセル剤およびその製法
Darandale et al. INNOVATIVE EDIBLE MEDICATION: METFORMIN FILMS AND DIABETES WELLNESS
JPH0899869A (ja) 変性の防止された硬質ゼラチンカプセル剤及びその製造方法
Gunashekara Formulation and Evaluation of Mouth Dissolving Film Containing Rofecoxib