RU2639447C2 - Быстрорастворяющаяся лекарственная форма пероральной вакцины, в которой используют крахмал - Google Patents
Быстрорастворяющаяся лекарственная форма пероральной вакцины, в которой используют крахмал Download PDFInfo
- Publication number
- RU2639447C2 RU2639447C2 RU2013119946A RU2013119946A RU2639447C2 RU 2639447 C2 RU2639447 C2 RU 2639447C2 RU 2013119946 A RU2013119946 A RU 2013119946A RU 2013119946 A RU2013119946 A RU 2013119946A RU 2639447 C2 RU2639447 C2 RU 2639447C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- starch
- dosage form
- immune response
- oral
- dissolving
- Prior art date
Links
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 41
- 229940126578 oral vaccine Drugs 0.000 title abstract description 13
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 title description 115
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 title description 113
- 239000008107 starch Substances 0.000 title description 107
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 69
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims abstract description 68
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims abstract description 68
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 67
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims abstract description 64
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 63
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 62
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 62
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 62
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 62
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 50
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims abstract description 35
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims abstract description 13
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 99
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 92
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 67
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 67
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 67
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 23
- 230000036039 immunity Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract description 7
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 abstract 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 79
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 74
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 74
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 32
- 230000004044 response Effects 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 16
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 15
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 15
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 15
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 14
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 13
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 12
- -1 cyclic sugars Chemical class 0.000 description 12
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 12
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 12
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 11
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 10
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 10
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 9
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 8
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 8
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 8
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 8
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 8
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 8
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 7
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 7
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 7
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 7
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 7
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 7
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 102000014158 Interleukin-12 Subunit p40 Human genes 0.000 description 5
- 108010011429 Interleukin-12 Subunit p40 Proteins 0.000 description 5
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 5
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 5
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 5
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 5
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 5
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 5
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 5
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 5
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 5
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 4
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 4
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 4
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 4
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 4
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 4
- 241000845082 Panama Species 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 4
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 4
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 4
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 4
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 4
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 4
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 4
- 210000001845 splenic macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000010211 hemagglutination inhibition (HI) assay Methods 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 3
- 230000016379 mucosal immune response Effects 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 3
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 2
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 2
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 2
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 2
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 2
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000062793 Sorghum vulgare Species 0.000 description 2
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 2
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 2
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000011201 multiple comparisons test Methods 0.000 description 2
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000036647 reaction Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 2
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940031572 toxoid vaccine Drugs 0.000 description 2
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N (2s,3s,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[(2r,3s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](OC3[C@H](O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O)CO)[C@@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUOCOOQWZHQBJI-UHFFFAOYSA-N 4-oct-7-enoxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OCCCCCCC=C GUOCOOQWZHQBJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 241001278826 Amorphophallus Species 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 201000009695 Argentine hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 201000008283 Atrophic Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 241000209763 Avena sativa Species 0.000 description 1
- 235000007558 Avena sp Nutrition 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009182 Chikungunya Diseases 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 241000724565 Chorella virus Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 description 1
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 description 1
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 229920002558 Curdlan Polymers 0.000 description 1
- 239000001879 Curdlan Substances 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010082495 Dietary Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010066919 Epidemic polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000007212 Foot-and-Mouth Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 229920002581 Glucomannan Polymers 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 240000004670 Glycyrrhiza echinata Species 0.000 description 1
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- 206010069767 H1N1 influenza Diseases 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000004023 Legionellosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035353 Legionnaires disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 description 1
- 235000010804 Maranta arundinacea Nutrition 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010359 Newcastle Disease Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 244000090599 Plantago psyllium Species 0.000 description 1
- 235000010451 Plantago psyllium Nutrition 0.000 description 1
- 208000035109 Pneumococcal Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- 206010035718 Pneumonia legionella Diseases 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010037688 Q fever Diseases 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 206010039088 Rhinitis atrophic Diseases 0.000 description 1
- 241000158504 Rhodococcus hoagii Species 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 241000710942 Ross River virus Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000010782 T cell mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 230000029662 T-helper 1 type immune response Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 244000145580 Thalia geniculata Species 0.000 description 1
- 235000012419 Thalia geniculata Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000010530 Virus Neutralization Effects 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 235000013829 acylated starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000001339 acylated starch Substances 0.000 description 1
- 210000002534 adenoid Anatomy 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000004523 agglutinating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000420 anogeissus latifolia wall. gum Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N carbendazim Chemical compound C1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- CEZCCHQBSQPRMU-UHFFFAOYSA-L chembl174821 Chemical compound [Na+].[Na+].COC1=CC(S([O-])(=O)=O)=C(C)C=C1N=NC1=C(O)C=CC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C12 CEZCCHQBSQPRMU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 210000003477 cochlea Anatomy 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940028617 conventional vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000019316 curdlan Nutrition 0.000 description 1
- 229940078035 curdlan Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940046240 glucomannan Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 235000019314 gum ghatti Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L indigo carmine Chemical compound [Na+].[Na+].N/1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C1=O KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L 0.000 description 1
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 1
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940124590 live attenuated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940023012 live-attenuated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000034701 macropinocytosis Effects 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019713 millet Nutrition 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 244000000073 ocular pathogen Species 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000013588 oral product Substances 0.000 description 1
- 229940023486 oral product Drugs 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229920003133 pregelled starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229940076009 protein stimulant Drugs 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000000697 sensory organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 238000007473 univariate analysis Methods 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
- A61K2039/541—Mucosal route
- A61K2039/542—Mucosal route oral/gastrointestinal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55583—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6087—Polysaccharides; Lipopolysaccharides [LPS]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
- C12N2760/00011—Details
- C12N2760/16011—Orthomyxoviridae
- C12N2760/16111—Influenzavirus A, i.e. influenza A virus
- C12N2760/16151—Methods of production or purification of viral material
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к иммунологии и терапии, и предназначена для индуцирования иммунной реакции в организме пациента. Быстрорастворяющаяся лекарственная форма пероральной твердой вакцины содержит иммуногенное количество антигенного препарата и образующий потенцирующий иммунную реакцию матрикс агент, состоящий из 2,0% модифицированного крахмала (м/о), 2,4% маннита (м/о) и 1,2% желатина (м/о). Иммунная реакция индуцируется при введении лекарственной формы пациенту путем помещения в полость рта. Использование группы изобретений обеспечивает эффективную стимуляцию иммунитета в отношении инфекции. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 12 ил.,4 табл.,
Description
По этой заявке испрашивается приоритет временной заявки на патент США № 61/391,238, поданной 8 октября 2010 года, полное описание которой включено здесь посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0001] Это изобретение относится к быстрорастворяющейся лекарственной форме (FDDF), содержащей крахмал в качестве образующего потенцирующий иммунную реакцию матрикс агента для доставки вакцины. Более конкретно, это изобретение относится к FDDF, содержащей крахмал и, необязательно, маннит и желатин в качестве дополнительных образующих матрикс агентов для доставки пероральной вакцины для стимуляции иммунитета в отношении инфекции, вызываемой бактериями, вирусами, такими как вирус гриппа, другими микроорганизмами или паразитами, такими как простейшие или черви.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] В области медицины известны и легко доступны разнообразные лекарственные формы для перорального приема внутрь. Наиболее обычной является таблетка. Основные недостатки фармацевтических таблеток включают плохое соблюдение больными режима и схемы введения вследствие трудности в проглатывании и отсутствие биодоступности активного ингредиента вследствие неэффективного растворения этой таблетки.
[0003] Быстрорастворяющиеся лекарственные формы (FDDF) являются удобными для применения и часто используются для решения проблем комплаенса пациента. Существует множество форм FDDF, например, "рыхло" спрессованные таблетки, содержащие большое количество тампонирующих/дезинтегрирующих агентов, таблетки, содержащие большое количество вспенивающих агентов, и лиофилизированные таблетки. Наиболее часто, лиофилизированные, быстрорастворяющиеся лекарственные формы, которые предназначены для выделения активного ингредиента в пероральной полости, готовят с использованием быстро растворимых матриксов на основе желатина. Эти лекарственные формы хорошо известны и могут быть использованы для доставки широкого диапазона лекарственных средств. Наиболее быстро растворяющиеся лекарственные формы используют желатин и маннит в качестве носителей или образующих матрикс агентов (Seagar, H., "Drug-Delivery Products and Zydis Fast Dissolving Dosage Form," J. Pharm. Pharmaco, vol. 50, p. 375-382 (1998)).
[0004] Часто предпочтительными являются FDDF, полученные способом лиофилизации, такие как лекарственная форма Zydis®. Они имеют явные преимущества более быстрого времени дезинтеграции (т.е. меньшего, чем 5 секунд, в противоположность 1 минуте для рыхло спрессованных таблеток), однородного разжевывания (т.е. отсутствия зернистости, ассоциированной с высоко тампонирующими агентами в этих спрессованных таблетках), потенциала для улучшенной пред-желудочной абсорбции (с уменьшением посредством этого побочных эффектов и улучшенной эффективностью в отношении некоторых лекарственных средств), и увеличенных возможностей хранения.
[0005] Обычно используют желатин для придания достаточной силы лекарственной форме для предотвращения разрушения во время удаления упаковки, но при помещении в полости рта этот желатин делает возможным немедленное диспергирование этой лекарственной формы. Гидролизованный желатин млекопитающих часто является образующим матрикс агентом в FDDF, так как он быстро превращается в гель после охлаждения. Может быть также использован желатин рыбы. Во время обработки, дозируемые раствор/суспензию предпочтительно замораживают пропусканием через газообразную среду. Посредством этого, эти раствор/суспензия замораживаются быстро, что улучшает эффективность изготовления.
[0006] Вакцины, которые являются важными в профилактике против заболевания, проявляют их эффекты провоцированием иммунной реакции, действием которой является предотвращение заражения инфицирующим организмом, или появления патологических процессов, которые могли бы иным образом осуществляться, когда антиген, против которого была провоцирована этого эта иммунная реакция, опять заражает чувствительную ткань. Вакцины могут быть также использованы терапевтически для модификации характера или уровня иммунной реакции на антиген для возможности элиминации хозяином патогена, действию которого он уже был подвергнут.
[0007] Большинство существующих вакцин доставляются инъекцией, которая является травматической, неудобной, дорогостоящей и может не индуцировать подходящую иммуногенную реакцию в покрытых слизистой оболочкой тканях. Большинство инфекций поражают поверхности слизистой оболочки или начинаются в поверхностях слизистых оболочек. Активная иммунизация против этих инфекционных агентов может зависеть от успешной индукции иммунной реакции слизистой оболочки (мукозы). Успешные мукозные вакцины могут как защищать эти секреторные поверхности, т.е. мукозный иммунитет, так и индуцировать также системный иммунитет индукцией циркулирующих в кровотоке антител. Кроме того, мукозные вакцины легче вводить пациентам, и они являются менее дорогостоящими в изготовлении, чем обычные вакцины. Доставка посредством инъекции, конечно, не нацелена на поверхности слизистой оболочки и не предоставляет преимуществ, ассоциированных с пероральными вакцинами.
[0008] Индукция мукозного иммунитета доказывается появлением иммуноглобулинов (Ig), из которых антитела IgA в слизи, покрывающей слизистую оболочку, являются особенно важными. IgA проявляет множественные эффекты в слизистой оболочке. Наиболее примечательно, он действует нейтрализацией патогенов и компонентов патогенов, препятствуя доступу и проникновению их в подстилающие эпителиальные слои, которые и вызывают инфекцию. Известно, что стимуляция иммунитета в одном мукозном участке сообщает защиту мукозных мембран в других участках в теле. Потенциально, пероральные вакцины могут быть использованы для индукции иммунитета против пероральных, респираторных, мочеполовых и глазных патогенов. Эта способность генерировать иммунитет в участках тела, удаленных от пункта исходной антигенной стимуляции, привела к концепции общей мукозной иммунной системы. Дополнительно имеются указания на то, что стимуляция мукозной иммунной системы может индуцировать защитные циркулирующие антитела в этой системной иммунной системе, в частности, антитела IgG. Оптимальные мукозные вакцины должны также индуцировать реакции Т-лимфоцитов, например, продуцирование Т-клеток-хелперов, которые могут поддерживать продуцирование антител, и, для конкретных патогенов, клеток Th17, Th1, Th2 и цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL), которые действуют локально и/или системно.
[0009] Вакцины, доставляемые перорально, могут стимулировать назально-ассоциированную ткань в полости рта и носоглоточном районе, лимфатических узлах, миндалинах и аденоидах и ассоциированной с первичной кишечной трубкой лимфоидной тканью в пейеровых бляшках в тонкой кишке.
[0010] Вакцины включают антигены, которые могут быть пептидами, белками, полисахаридами или цельными или частичными фрагментами или экстрактами бактерий, вирусов или других микроорганизмов, часто аттенуированных для удаления токсичных компонентов. Для продуцирования вакцинами желаемого защитного эффекта, воздействие антигеном должно быть достаточным для провоцирования иммунной реакции в реципиенте. Первичной проблемой в процедурах вакцинации является гарантия того, что эти антигены или антигенные соединения достигают подходящего участка в достаточных количествах для провоцирования необходимой иммунной реакции. Имеются два аспекта иммунной системы, которые могут обеспечивать необходимую иммунную реакцию при стимуляции антигеном в вакцинной системе: системная иммунная система и мукозная иммунная система.
[0011] Мукозная иммунная система состоит из зон индуктивных и эффекторных лимфоидных тканей, локализованных в желудочно-кишечном тракте, дыхательных путях, мочеполовом тракте и мембранах, окружающих органы чувств. Индуктивные участки обычно имеют организованную лимфоидную структуру и способность детектировать присутствие антигенов в слизистой оболочке (мукозе). Антигенпрезентирующие клетки в локализованных зонах лимфоидной ткани способны погложать абсорбированный антиген и стимулировать Т- и В-клеточные реакции, приводящие к продуцированию плазматических клеток. Эти плазматические клетки могут находиться локально или в эффекторных участках по всему телу, секретируя антитела, такие как IgA. Секретируемые молекулы IgA выдерживают протеолиз и предотвращают колонизацию и вхождение патогенов нейтрализацией или агглютинацией их. В других ситуациях, молекулы IgA активируют антителозависимую Т-клеточноопосредуемую цитотоксичность, в случаях, когда патоген проник через первоначальный барьер. Стимуляция мукозной ткани может также приводить к продуцированию других изотипов антител, таких как IgG, IgM и IgE. Эти другие изотипы антител могут вызывать эффекты локально в мукозе или иметь системные эффекты, обеспечивая тем самым дополнительную защиту, если патогены смогли проникнуть через мукозу. Т-клеточные реакции, индуцируемые в мукозе, могут также присутствовать в мукозных участках или системно, что увеличивает защиту поверхностей слизистой оболочки и защиту против патогенов, которые проникают через мукозу.
[0012] Главной функцией клеток, образующих лимфоидную ткань, является предотвращение абсорбции патогенов и токсинов или инактивации этих патогенов и токсинов после абсорбции на мукозной ткани. Обычно, значительно более высокие дозы антигенов требуются для мукозной иммунизации, особенно, предназначенной для перорального способа введения. Это обусловлено существованием эффективных механических и химических барьеров и деградацией и расщеплением антигенов ферментами и кислотами. Дополнительно, имеется быстрый клиренс материала из верхних дыхательных путей и пищеварительного тракта в желудок посредством процессов с использованием реснитчатого эпителия, перистальтики и секреции.
[0013] Слизистая оболочка (мукоза) была развита для предотвращения индукции эффекторных иммунных реакций против безопасных антигенов, таких как пищевые продукты и вдыхаемые частицы. Таким образом, многие антигены, которые вводятся при поверхностях слизистой оболочки, индуцируют "толерантность", а не продуктивные Т- и В-клеточные реакции. Таким образом, существует потребность в преодолении этих природных процессов для получения эффективных вакцин.
[0014] В получении пероральных твердых лекарственных форм для доставки посредством мукозного пути неожиданно встретилась трудность, хотя одновременно сохранялись легкость введения и комфорт для пациента. Некоторые пациенты, которые имеют трудность в проглатывании, являются обычно плохими кандидатами в отношении твердых пероральных вакцин с увеличенным физическим пребыванием в полости рта этой лекарственной формы.
[0015] Коммерчески доступные пероральные вакцины являются либо живыми аттенуированными вакцинами (например, полио, тифоид, ротавирус), либо инактивированными вакцинами (например, холера) и являются эффективными при вызывании подходящей мукозной иммунной реакции, так как их природным участком инфицирования является слизистая оболочка пищеварительного тракта, и эта вакцинная единица запускает природные механизмы иммунной защиты тела. Однако, эффективные и безопасные пероральные вакцины субъединичных вакцин (содержащих антигенные фрагменты микробов), токсоидные вакцины или конъюгатные вакцины еще не были установлены. Пероральная доставка этих вакцинных стратегий на основе пептидов существенно тормозится вследствие их деградации при воздействии кислотной среды желудка и протеолитических ферментов, которые находятся в желудочно-кишечном тракте (GIT). Кроме того, этот антиген обычно является слишком большим для диффузии через слизистую оболочку GIT в системный кровоток и не может подвергаться активному транспорту в системное кровообращение. Таким образом, часто остается недостаточное количество антигена для вызывания либо системной, либо мукозной иммунной реакции. Кроме того, предпосылкой мукозной реакции в GIT является поглощение антигенов антигенпрезентирующими клетками (APC). Поглощение растворимых антигенов APC является гораздо менее эффективным, чем поглощение микрочастиц антигена. Таким образом, растворимые антигены часто не способны достигать адекватной иммунной реакции, которая может, действительно, приводить к толерантности к этому антигену.
[0016] Использовались различные стратегии для защиты антигенов от жесткой среды GIT и для облегчения мукозной реакции. Они включают заключение антигена в липосомах, иммуностимулирующих комплексах (ISCOM), протеосомах и микрочастицах. Однако такие стратегии могут все еще требовать очень высоких доз доставляемого антигена, вместе с совместным введением мукозных адъювантов для вызывания эффективного гуморального антитела и клеточноопосредованной реакции. Кроме того также, многие из исследуемых адъювантов, такие как холерный токсин, являются токсичными в человеке. Эти проблемы существуют независимо от источника этого антигена (бактериального, вирусного, паразитарного и т.д.).
[0017] Таким образом, существует потребность в области фармацевтики в улучшенных лекарственных формах пероральных вакцин, которые эффективно доставляют иммуногенные количества антигенных препаратов и выдерживают химические и механические барьеры для абсорбции антигенов. Существует также потребность в твердых пероральных лекарственных формах, которые могут индуцировать иммунную реакцию так эффективно, как и инъецируемая вакцина, являясь легко изготовляемыми и легкими и удобными для введения.
[0018] В публикации заявки на патент № 2008-0014260 описана пероральную твердая быстро диспергирующаяся лекарственная форма для доставки вакцин. Однако в этой публикации описана FDDF, содержащая маннит и желатин в качестве образующих матрикс агентов. В патенте США № 6509040 описана фармацевтическая композиция для перорального введения в форме быстро диспергирующейся лекарственной формы, по существу свободная от желатина млекопитающего и содержащую по меньшей мере один образующий матрикс агент и крахмал. Ни в одной из этих ссылок не описаны и не предполагаются преимущества, достигаемые настоящим изобретением, конкретно, иммунопотенциирующего эффекта крахмала.
[0019] Настоящее изобретение представляет собой новый состав FDDF, в котором используют крахмал в качестве образующего иммунопотенциирующий матрикс агента, вместе с необязательными дополнительными образующими матрикс агентами, такими как маннит и желатин, для стимуляции иммунитета в отношении инфекции, вызываемой бактериями, вирусами или другими микроорганизмами, и достижения лучшей иммунной реакции, чем составы FDDF, известные в данной области. Этот иммунопотенциирующий эффект крахмала, описанный в настоящем изобретении, не был описан или не предполагался ранее в данной области. Кроме того, этот иммунопотенциирующий эффект может быть дополнительно увеличен некоторыми дополнительными образующими матрикс агентами или компонентами, которые также не были ранее описаны или не предполагались в данной области. Это является существенным достижением в состоянии этой области.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0020] Настоящее изобретение относится к быстрорастворяющейся лекарственной форме пероральной твердой вакцины, содержащей: (a) иммуногенное количество антигенного препарата; и (b) по меньшей мере один образующий потенцирующий иммунную реакцию матрикс агент, где этот по меньшей мере один образующий потенцирующий иммунную реакцию матрикс агент является крахмалом. В одном предпочтительном варианте осуществления этого изобретения, этот антигенный препарат содержит инактивированный вирус гриппа.
[0021] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, этот крахмал присутствует в этой быстрорастворяющейся лекарственной форме пероральной твердой вакцины в количестве приблизительно 2% - приблизительно 90% масс.% и/или выбран из группы, состоящей из нативного крахмала, модифицированного крахмала и их комбнаций. В одном предпочтительном варианте осуществления этого изобретения, эта лекарственная форма дезинтегрируется в пределах 60 секунд, более предпочтительно в пределах 30 секунд, еще более предпочтительно в пределах приблизительно 10 секунд и наиболее предпочтительно в пределах 5 секунд, после помещения в полости рта.
[0022] Эти быстрорастворяющиеся лекарственные формы пероральной твердой вакцины по изобретению получают предпочтительно лиофилизацией. Эти быстрорастворяющиеся лекарственные формы пероральной твердой вакцины данного изобретения могут содержать дополнительные образующие матрикс агенты, такие как маннит и/или желатин. В дополнительных вариантах осуществления, эти быстрорастворяющиеся лекарственные формы пероральной твердой вакцины по изобретению могут дополнительно содержать по меньшей мере один дополнительный образующий матрикс агент, выбранный из группы, состоящей из камедей, предпочтительно ксантановой камеди, или поверхностно-активного вещества, предпочтительно Твина 80 или полоксамера. Эти быстрорастворяющиеся лекарственные формы пероральной твердой вакцины могут дополнительно содержать адъювант и/или мукоадгезив.
[0023] В предпочтительных вариантах осуществления этого изобретения, иммунная реакция, например, реакция грипп-специфического антитела, индуцируется при введении этой быстрорастворяющейся лекарственной формы пациенту помещением в полости рта. Предпочтительно, помещение в полости рта является помещением на язык или в щечный (внутриротовой) или фарингеальный (глоточный) район.
[0024] Настоящее изобретение относится также к способу индукции иммунной реакции, например, реакции грипп-специфических антител в организме пациента, причем указанный способ включает стадию: помещения этой быстрорастворяющейся лекарственной формы пероральной твердой вакцины, содержащей: (a) иммуногенное количество антигенного препарата; и (b) по меньшей мере один образующий потенцирующий иммунную реакцию матрикс агент, где этот по меньшей мере один образующий потенцирующий иммунную реакцию матрикс агент является крахмалом, в полости рта субъекта, нуждающегося в этой иммунной реакции. Предпочтительно, помещение в полости рта является помещением на язык или под язык или в щечный (внутриротовой) или фарингеальный (глоточный) район.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
[0025] Фиг.1 показывает средние титры конечных точек групп (EPT) +/- SEM (n=8 на группу) в дни 14, 28 и 59 для быстрорастворяющейся лекарственной формы пероральной твердой вакцины данного изобретения в сравнении с препаратами сравнительных примеров и в сравнении с необработанными мышами.
[0026] Фиг.2 показывает результаты анализа средней интенсивности флуоресценции (MFI) главного комплекса гистосовместимости (MHC) Класса II из исследования in vitro с использованием мышиных селезеночных макрофагов в культуре.
[0027] Фиг.3 показывает результаты анализа MFI CD25 из исследования in vitro с использованием мышиных селезеночных макрофагов в культуре.
[0028] Фиг.4 показывает результаты анализа MFI CD86 из исследования in vitro с использованием мышиных селезеночных макрофагов в культуре.
[0029] Фиг.5 показывает результаты анализа профиля цитокинов из исследования in vitro с использованием мышиных селезеночных макрофагов в культуре.
[0030] Фиг.6 показывает изменение массы тела после иммунизации и инфицирования мышей в тестировании in vivo.
[0031] Фиг.7 показывает показатели клинического заболевания после иммунизации и инфицирования мышей в тестировании in vivo.
[0032] Фиг.8 показывает коэффициент выживаемости после 7 дней мышей, инфицированных и иммунизированных, в тестировании in vivo.
[0033] Фиг.9-11 показывают реакции антител IgG, IgG1 и IgG2a на препараты Примера 2.
[0034] Фиг.12 показывает реакции мукозных антител с использованием анализа назальных промывок.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0035] Настоящее изобретение решает проблемы в этой области развитием FDDF, которая доставляет пероральную вакцину, для провоцирования улучшенной иммуногенной реакции для защиты против инфекций, вызываемых бактериями, вирусами или другими микроорганизмами. Авторы изобретения обнаружили, что FDDF этого изобретения, использующая крахмал в качестве образующего потенциирующий иммунную реакцию матрикс агента, необязательно вместе по меньшей мере с одним дополнительным образующим матрикс агентом, для доставки вакцин, лучше стимулирует иммунитет в отношении инфекций в теле человека. Это изобретение обеспечивает неожиданные результаты, достигаемые в иммунной реакции, при использовании состава, содержащего крахмал, для получения FDDF, где этот крахмал потенцирует иммунную реакцию, обеспечивая как системное гуморальное антитело, так и клеточноопосредованную реакцию. Таким образом, он может быть использован против некоторого диапазона антигенов.
[0036] Один новый и неожиданный аспект настоящего изобретения состоит в том, что составы на основе крахмала элиминируют препятствия для пероральной доставки вакцинных антигенов, как описано выше. Способность преодолевать природные процессы, которые действуют в качестве барьера для генерирования эффективной иммунной реакции после доставки вакцины, происходит из уникальных признаков описанных здесь составов. Быстрорастворяющиеся составы на основе крахмала, имеющие состоящую из микрочастиц природу, облегчают поглощение этого антигена в полости рта (предпочтительно через сублингвальное или буккальное введение), с избеганием посредством этого механизмов деградации GIT. Этот механизм поглощения индуцирует как гуморальное антитело, так и мукозную реакцию без необходимости сильных адъювантов.
[0037] Достигаемый профиль иммунной реакции показывает, что это изобретение применимо к любой субъединичной вакцине, белковым конъюгатным и токсоидным вакцинам и делает их эффективными против всех инфекционных агентов, т.е. антигенных препаратов из вирусных, бактериальных (целых или частичных фрагментов или экстрактов бактериальных клеток или вирусных частиц), или агентов паразитарного происхождения, таких как простейшие или черви, которые вызывают заболевания, или их комбинаций.
[0038] Первый вариант осуществления относится к быстрорастворяющейся лекарственной форме пероральной твердой вакцины, содержащей: (a) иммуногенное количество антигенного препарата; и (b) по меньшей мере один образующий потенцирующий иммунную реакцию матрикс агент, где этот по меньшей мере один образующий потенцирующий иммунную реакцию матрикс агент является крахмалом.
[0039] Здесь фразы "быстрорастворяющаяся", "быстро диспергирующаяся" и "быстро дезинтегрирующаяся" могут быть использованы взаимоменяемо. Для целей настоящего изобретения, "быстрорастворяющаяся" относится к способности твердой лекарственной формы по изобретению предпочтительно дезинтегрироваться в пределах 60 секунд (одной минуты) помещения в полости рта и/или контактирования со слюной. В более предпочтительных вариантах осуществления, эта лекарственная форма дезинтегрируется в пределах 30 секунд, в других предпочтительных вариантах осуществления, в пределах 10 секунд и в наиболее предпочтительных вариантах осуществления, в пределах 5 секунд. В рамках изобретения, термины "пероральная" и "пероральная лекарственная форма" относятся к фармацевтическому препарату, который вводят помещением в полости рта человека или животного. "Пероральная полость", в рамках изобретения относится ко всем пространствам внутри рта и глотки человека или животного, в том числе на языке или под языком (сублингвально) или в щечном или фаренгеальном районе.
[0040] "Антигенный препарат" означает в рамках изобретения готовую форму, включающую растворимые или состоящие из частиц антигены, которые могут быть пептидами, белками, полисахаридами, целыми или частичными фрагментами или экстрактами бактериальных клеток или вирусных частиц, или могут быть произведены из паразита, такого как простейшие или черви, которые вызывают заболевание, или их комбинаций. Любой антиген, известный в данной области, является подходящим для применения в настоящем изобретении, в том числе антигены, коммерчески доступные или полученные очисткой препаратов патогена, рекомбинантно экспрессируемые в безопасных векторах, или полученные синтетически с использованием стандартного изготовления. Способы генерирования подходящих антигенов и препаратов антигенов для включения в FDDF известны в данной области, и любой из этих известных способов может быть использован в настоящем изобретении.
[0041] Этот антигенный препарат включают в быстрорастворяющуюся лекарственную форму пероральной твердой вакцины по изобретению в количестве, которое является достаточным для придания ей иммуногенности при обеспечении в форме FDDF. Это "иммуногенное количество" определяется как количество, подходящее для провоцирования желаемой иммунной реакции. Для инфлюэнцы (гриппа) это иммуногенное количество этого антигенного препарата равно предпочтительно приблизительно 1 мкг - приблизительно 1 мг. Специалист с квалификацией в данной области может легко определить это иммуногенное количество для конкретного заболевания или для конкретной инфекции на основании, среди других факторов, возраста и массы пациента, которому будет вводиться FDDF.
[0042] Быстрорастворяющаяся лекарственная форма пероральной твердой вакцины по изобретению может быть использована для доставки вакцин, которые предотвращают или уменьшают симптомы (т.е. стимулируют иммунитет индуцированием создания антител и Т-лимфоцитов) большого разнообразия заболеваний. Для этой цели, антигенный препарат по изобретению может содержать антигены, применимые в обеспечении защиты против следующего репрезентативного перечня заболеваний, который не является исчерпывающим: гриппа, туберкулеза, менингита, гепатита, коклюша, полиомиелита, столбняка, дифтерии, малярии, холеры, герпеса, тифоида, ВИЧ, СПИДа, кори, болезни Лайма, поноса путешественников, гепатита А, В и С, среднего отита, лихорадки денге, бешенства, парагриппа, краснухи, желтой лихорадки, дизентерии, болезни легионеров, токсоплазмоза, Q-лихорадки, геморрагической лихорадки, Аргентинской геморрагической лихорадки, кариеса, болезни Шагаса, инфекции мочевых путей, вызываемой E. coli, пневмококкового заболевании, эпидемического паротита (свинки), чикунгуньи и их комбинаций. Кроме того, этот антигенный препарат данного изобретения может содержать антигены, применимые в обеспечении защиты против заболевания, вызываемого следующим неисчерпывающим перечнем патогенных организмов: Vibrio species, Salmonella species, Bordetella species, Haemophilus species, Toxoplasmosis gondii, Cytomegalovirus, Chlamydia species, Streptococcal species, вируса Норволк, Escherischia coli, Helicobacter pylori, ротавируса, Neisseria gonorrhae, Neisseria meningiditis, Аденовируса, вируса Эпштейна-Барр, вируса японского энцефалита, Pneumocystis carini, Herpes simplex, Clostridia species, респираторно-синцитиального вируса, Klebsiella species, Shigella species, Pseudomonas aeruginosa, Парвовируса, Camylobacter species, Rickettsia species, Varicella zoster, Yersinia species, вируса реки Росс, J.C.-вируса, Rhodococcus equi, Moraxella catarrhalis, Borrelia burgdorferi, Pasteurella haemolytica и их комбинаций.
[0043] Рассматриваются также ветеринарные применения настоящего изобретения. Таким образом, антигенный препарат по изобретению может содержать антигены, применимые в обеспечении защиты против следующего репрезентативного перечня ветеринарных заболеваний: кокцидиоза, ньюкаслской болезни, энзоотической пневмонии, собачьей лейкемии, атрофического ринита, рожи (рожистого воспаления кожи), ящура, пневмонии свиней и других патологических состояний и других инфекций, поражающих домашних и сельскохозяйственных животных, и их комбинаций.
[0044] Быстрорастворяющаяся лекарственная форма пероральной твердой вакцины согласно первому варианту этого изобретения содержит по меньшей мере один образующий потенцирующий иммунную реакцию матрикс агент, где этот по меньшей мере один образующий потенцирующий иммунную реакцию матрикс агент является крахмалом. В рамках изобретения, крахмалом называют не только природные крахмалы, но также большое разнообразие связанных с крахмалом продуктов и обычно любой материал, который обеспечивает ту же самую функциональность, что и крахмал, в быстрорастворяющейся лекарственной форме пероральной твердой вакцины данного изобретения. Предпочтительно, этот крахмал выбран из природного крахмала, модифицированного крахмала и их комбинаций. Предпочтительно, этот модифицированный крахмал выбран из группы, состоящей из предварительно желированного крахмала (набухающего в холодной воде), замещенного крахмала, сшитого крахмала, деградированного крахмала и их комбинаций. Примеры природных крахмалов включают, без ограничения, картофельный крахмал, крахмал пшеницы, кукурузный (маисовый) крахмал, маниоковый крахмал, ячменный крахмал, крахмал из корней маранта, крахмал риса, саго, сорго, овса, проса и их комбинации. Примеры модифицированных крахмалов дополнительно включают, без ограничения, крахмалы, приготовленные из природных крахмалов, но обработанные физически, ферментативно, химически или иным образом, такие как гидроксиалкилкрахмалы (например, гидроксипропилкрахмал), карбоксиалкилкрахмалы (например, карбоксиметилкрахмал), четвертичноаммониевые катионные крахмалы (например, бетаинат крахмала), сложные эфиры крахмала (например, дифосфат ацилированного крахмала, натриевая соль октенилсукцината крахмала, диадипат ацетилированного крахмала, нитрат крахмала, сульфат крахмала, монофосфат крахмала, дифосфат крахмала, карбат крахмала и т.д.). Примеры деградированных крахмалов, приготовленных физической, тепловой, химической, ферментативной или иной обработкой крахмала, включают, без ограничения, декстрин, мальтодекстрин, пуллулан, глюкозу, циклодекстрин и их комбинации.
[0045] Количество крахмала в растворе или суспензии, замороженных для образования быстрорастворяющейся лекарственной формы пероральной твердой вакцины, находится в диапазонах от приблизительно 1 масс.% до приблизительно 12 масс.%, более предпочтительно от приблизительно 2 масс.% до приблизительно 10 масс.% и наиболее предпочтительно от приблизительно 2 масс.% до приблизительно 8 масс.%. Этот раствор или эта суспензия могут быть распределены в любом количестве для замораживания и лиофилизации для обеспечения конечного количества в сухом продукте. Например, если 30 мг 2 масс.% раствора отмеряют и сушат, то эта высушенная таблетка будет содержать 0,6 мг крахмала, тогда как, если отмеряют 1 г того же самого раствора и сушат, то эта высушенная таблетка будет содержать 20 мг крахмала. Это обеспечивает необходимую гибкость в отношении введения доз различным популяциям пациентов. Предпочтительно, количество крахмала, присутствующего в быстрорастворяющейся лекарственной форме пероральной твердой вакцины, находится в диапазонах от приблизительно 2 масс.% до приблизительно 90 масс.%, более предпочтительно от приблизительно 5 масс.% до приблизительно 80 масс.% и наиболее предпочтительно от приблизительно 7 масс.% до приблизительно 75 масс.%.
[0046] Без ограничения одной теорией, авторы считают, что поскольку крахмал изготовляется из мультимакрочастиц гранулярной структуры, это потенцирует (усиливает действие) выборки или поглощения антигенов на этой гранулярной поверхности, и когда этот крахмал абсорбируется в кровоток, эти антигены абсорбируются с ним. Таким образом, авторы считают, что крахмал имеет функциональность за пределами действия в качестве образующего матрикс агента в настоящем изобретении, например, он действует в качестве образующего потенцирующий иммунную реакцию матрикс агента. Авторы изобретения считают, что, кроме улучшения доставки антигенов в тело человека, крахмал в общем и целом способствует абсорбции белков и пептидов или улучшает абсорбцию белков и пептидов в теле человека.
[0047] В рамках изобретения "потенцирование иммунной реакции" означает, что образующий матрикс агент является ответственным, по меньшей мере частично, за тип или степень иммунной реакции, достигаемой быстрорастворяющейся лекарственной формой пероральной твердой вакцины данного изобретения.
[0048] В одном предпочтительном варианте осуществления. быстрорастворяющаяся лекарственная форма пероральной твердой вакцины дополнительно содержит по меньшей мере один дополнительный образующий матрикс агент. Один или несколько дополнительных образующих матрикс агентов могут быть включены в эти раствор или суспензию перед замораживанием для образования быстрорастворяющейся лекарственной формы пероральной твердой вакцины во время изготовления. Любой общепринятый образующий матрикс агент является подходящим для применения в данном изобретении в качестве дополнительного образующего матрикс агента. Подходящие дополнительные образующие матрикс агенты включают, без ограничения, вещества, произведенные из животных или растительных белков, таких как декстрины и белки сои, пшеницы и белки семян psyllium; камеди; полисахариды; альгинаты; карбоксиметилцеллюлозы; каррагенаны; декстраны; пектины; синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон; комплексы полипептид/белок или полисахаридные комплексы, такие как комплексы желатин-аравийская камедь; сахара, такие как маннит, декстроза, лактоза, галактоза и трегалоза; циклические сахара, такие как циклодекстрин; неорганические соли, такие как фосфат натрия, хлорид натрия и силикаты алюминия; и аминокислоты, имеющие от 2 до 12 атомов углерода, такие как глицин, L-аланин, L-аспарагиновая кислота, L-глутаминовая кислота, L-гидроксипролин, L-изолейцин, L-лейцин и L-фенилаланин, или их комбинации. Количество этого по меньшей мере одного дополнительного образующего матрикс агента, присутствующего в быстрорастворяющейся лекарственной форме пероральной твердой вакцины, может находиться в диапазонах предпочтительно от приблизительно 10 масс.% до приблизительно 98 масс.%; более предпочтительно от приблизительно 20 масс.% до приблизительно 95 масс.% и наиболее предпочтительно от приблизительно 25 масс.% до приблизительно 93 масс.%. Это количество по меньшей мере одного дополнительного образующего матрикс агента, присутствующего в растворе или суспензии, замороженных для образования быстрорастворяющейся лекарственной формы пероральной твердой вакцины, находится в диапазонах предпочтительно от приблизительно 0,01 масс.% до приблизительно 45 масс.%, более предпочтительно от приблизительно 0,01 масс.% до приблизительно 33 масс.% и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,01 масс.% до приблизительно 21 масс.%.
[0049] Кроме образования матрикса, этот образующий матрикс агент может способствовать поддержанию дисперсии любого антигенного препарата с этими раствором или суспензией. Это особенно удобно в случае антигенных препаратов, которые являются недостаточно растворимыми в воде и должны, следовательно, быть суспензированными, а не растворенными.
[0050] В одном предпочтительном варианте осуществления, этим по меньшей мере одним дополнительным образующим матрикс агентом является маннит. Еще в одном предпочтительном варианте осуществления, этот по меньшей мере один дополнительный образующий матрикс агент содержит маннит и желатин, в комбинации с крахмалом в качестве по меньшей мере одного образующего потенцирующий иммунную реакцию матрикс агента.
[0051] В случае его присутствия, количество маннита в быстрорастворяющейся лекарственной форме пероральной твердой вакцины находится в диапазонах предпочтительно от приблизительно 2 масс.% до приблизительно 90 масс.%, более предпочтительно от приблизительно 5 масс.% до приблизительно 80 масс.% и наиболее предпочтительно от приблизительно 7 масс.% до приблизительно 65 масс.%. В случае его присутствия, количество маннита в растворе или суспензии, замороженных затем для образования быстрорастворяющейся лекарственной формы пероральной твердой вакцины, находится в диапазонах предпочтительно от приблизительно 1 масс.% до приблизительно 15 масс.%, более предпочтительно от приблизительно 2 масс.% до приблизительно 10 масс.% и наиболее предпочтительно от приблизительно 2 масс.% до приблизительно 5 масс.%. В случае его присутствия, количество желатина в быстрорастворяющейся лекарственной форме пероральной твердой вакцины находится в диапазонах предпочтительно от приблизительно 2 масс.% до приблизительно 85 масс.%, более предпочтительно от приблизительно 2,5 масс.% до приблизительно 65 масс.% и наиболее предпочтительно от приблизительно 3 масс.% до приблизительно 55 масс.%. В случае его присутствия, количество желатина в растворе или суспензии, замороженных затем для образования быстрорастворяющейся лекарственной формы пероральной твердой вакцины, находится в диапазонах предпочтительно от приблизительно 1 масс.% до приблизительно 10 масс.%, более предпочтительно от приблизительно 1 масс.% до приблизительно 7 масс.% и наиболее предпочтительно от приблизительно 1 масс.% до приблизительно 4 масс.%.
[0052] В одном предпочтительном варианте осуществления этого изобретения, в этой быстрорастворяющейся лекарственной форме пероральной твердой вакцины, желатин присутствует в количестве приблизительно 3 масс.% - приблизительно 55 масс.%; маннит присутствует в количестве приблизительно 7 масс.% - приблизительно 65 масс.% и крахмал присутствует в количестве приблизительно 7 масс.% - приблизительно 75 масс.%. В одном предпочтительном варианте осуществления этого изобретения, в растворе или суспензии, замороженных затем для образования быстрорастворяющейся лекарственной формы пероральной твердой вакцины, желатин присутствует в количестве приблизительно 1 масс.% - приблизительно 4 масс.%; маннит присутствует в количестве приблизительно 2 масс.% - приблизительно 5 масс.% и крахмал присутствует в количестве приблизительно 2 масс.% - приблизительно 8 масс.%.
[0053] В другом предпочтительном варианте осуществления, этим по меньшей мере одним дополнительным образующим матрикс агентом является камедь, такая как, но не ограничивающаяся ими, аравийская камедь, гуаровая камедь, агар, ксантан, геллан, каррагенан, курдлан, крахмал или паста водоросли аморфофаллюс, камедь рожкового дерева, велан, трагакантовая камедь, камедь на основе аравийской камеди, камедь карайи, камедь гхатти, пектины, декстран, глюкоманнан и альгинаты, и их комбинации. В случае присутствия, эта камедь в быстрорастворяющейся лекарственной форме пероральной твердой вакцины находится в диапазонах предпочтительно в количестве от приблизительно 0,01 масс.% до приблизительно 80 масс.%. В случае присутствия, эта камедь в растворе или суспезии, замороженных затем для образования быстрорастворяющейся лекарственной формы пероральной твердой вакцины, находится в диапазонах предпочтительно в количестве от приблизительно 0,01 масс.% до приблизительно 10 масс.%. В одном более предпочтительном варианте осуществления, этим по меньшей мере одним дополнительным образующим матрикс агентом является ксантановая камедь. В случае ее присутствия, эта ксантановая камедь в быстрорастворяющейся лекарственной форме пероральной твердой вакцины находится в диапазонах предпочтительно в количестве от приблизительно 0,01 масс.% до приблизительно 80 масс.%. В случае присутствия, эта ксантановая смола в растворе или суспензии, замороженных затем для образования быстрорастворяющейся лекарственной формы пероральной твердой вакцины, находится в диапазонах предпочтительно в количестве от приблизительно 0,01 масс.% до приблизительно 10 масс.%. При добавлении ксантановой смолы к раствору или суспензии потенциирование иммунной реакции в отношении IL-6 и TNF-α может быть увеличено в сравнении с растворами или суспензиями, не содержащими ксантановой камеди.
[0054] В одном предпочтительном варианте осуществления, этот по меньшей мере один дополнительный образующий матрикс агент содержит маннит, желатин и ксантановую камедь. В следующем предпочтительном варианте осуществления этого изобретения, в быстрорастворяющейся лекарственной форме пероральной твердой вакцины желатин присутствует в количестве приблизительно 3 масс.% - приблизительно 55 масс.%; маннит присутствует в количестве приблизительно 7 масс.% - приблизительно 65 масс.%; крахмал присутствует в количестве приблизительно 7 масс.% - приблизительно 75 масс.% и ксантановая камедь присутствует в количестве приблизительно 0,01 масс.% - приблизительно 80 масс.%. В одном предпочтительном варианте осуществления этого изобретения в растворе или суспензии, замороженных затем для образования быстрорастворяющейся лекарственной формы пероральной твердой вакцины, желатин присутствует в количестве приблизительно 1 масс.% - приблизительно 4 масс.%; маннит присутствует в количестве приблизительно 2 масс.% - приблизительно 5 масс.%; крахмал присутствует в количестве приблизительно 2 масс.% - приблизительно 8 масс.%; и ксантановая камедь присутствует в количестве приблизительно 0,01 масс.% - приблизительно 10 масс.%.
[0055] В другом варианте осуществления настоящего изобретения, быстрорастворяющаяся лекарственная форма пероральной твердой вакцины дополнительно содержит поверхностно-активное вещество. Любое поверхностно-активное вещество, известное в данной области, является подходящим для применения в настоящем изобретении, в том числе неионогенные, анионогенные и катионогенные поверхностно-активные вещества. Примеры неионогенных поверхностно-активных веществ, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, полиэтиленалкиловые простые эфиры, алкиловые эфиры полиоксиэтилена, эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (например, Tween), полиоксиэтиленстеараты, эфиры жирных кислот и сорбитана (например, Span) и сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена (например, полоксамеры). Примеры анионогенных поверхностно-активных веществ, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, лаурилсульфат натрия, докузат натрия и моноолеат глицерина. Примеры катионогенных поверхностно-активных веществ, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, хлорид бензалкония, цетримид и хлорид цетилпиридиния. Предпочтительно, это поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из Твина 80, полоксамера и их комбинаций. В случае его присутствия, это поверхностно-активное вещество в быстрорастворяющейся лекарственной форме пероральной твердой вакцины находится в диапазонах предпочтительно в количестве от приблизительно 0,01 масс.% до приблизительно 80 масс.%. В случае присутствия, это поверхностно-активное вещество в растворе или суспензии, замороженных для образования быстрорастворяющейся лекарственной формы пероральной твердой вакцины, находится в диапазонах предпочтительно в количестве от приблизительно 0,01 масс.% до приблизительно 10 масс.%. При добавлении поверхностно-активного вещества к этим раствору или суспензии, потенцирование иммунной реакции может быть увеличено в сравнении с раствором или суспензией, не содержащих поверхностно-активного вещества.
[0056] В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, по меньшей мере один дополнительный образующий матрикс агент содержит маннит и желатин и быстрорастворяющаяся лекарственная форма пероральной твердой вакцины дополнительно содержит поверхностно-активное вещество. В одном следующем предпочтительном варианте осуществления этого изобретения, в этой быстрорастворяющейся лекарственной форме пероральной твердой вакцины желатин присутствует в количестве приблизительно 3 масс.% - приблизительно 55 масс.%; маннит присутствует в количестве приблизительно 7 масс.% - приблизительно 65 масс.%; крахмал присутствует в количестве приблизительно 7 масс.% - приблизительно 75 масс.%; и поверхностно-активное вещество присутствует в количестве приблизительно 0,01 масс.% - приблизительно 80 масс.%. В одном предпочтительном варианте осуществления этого изобретения, в растворе или суспензии, замороженных затем для образования быстрорастворяющейся лекарственной формы пероральной твердой вакцины, желатин присутствует в количестве приблизительно 1 масс.% - приблизительно 4 масс.%; маннит присутствует в количестве приблизительно 2 масс.% - приблизительно 5 масс.%; крахмал присутствует в количестве приблизительно 2 масс.% - приблизительно 8 масс.% и поверхностно-активное вещество присутствует в количестве приблизительно 0,01 масс.% - приблизительно 10 масс.%.
[0057] Лекарственная форма этого изобретения необязательно содержит дополнительно адъювант, который применим в ревакцинации иммунной реакции на мертвые или инактивированные вакцины, приводя к увеличенному продуцированию антител и увеличенной иммунологической памяти. Для наибольшей эффективности, эту иммунную реакцию ассоциируют с генерированием реакции памяти, которая обеспечивает долгосрочную защиту от конкретного заболевания. После воздействия, иммунная система "помнит" этот антиген, и инициируется иммунная реакция для инактивации этого антигена. Эффективность адъюванта в усилении иммунной реакции может быть независимой от антигена, с которым он комбинируется. Подходящие адъюванты включают, но не ограничиваются ими: нетоксичные бактериальные фрагменты, холерный токсин (и его детоксифицированные формы и фракции), хитозан, чувствительный к теплу токсин E. coli (и его детоксифицированные формы и фракции), лактид/гликолид homo.+- и сополимеры (PLA/GA), полиангидрид, например, тримеллитилимидо-L-тирозин, DEAE-декстран, сапонины, образующие комплекс с мембранными белковыми антигенами (иммуностимулирующие комплексы - ISCOMS), бактериальные продукты, такие как липополисахарид (LPS) и мурамилдипептид, (MDP), липосомы, кохлеаты, протеиноиды, цитокины (интерлейкины, интерфероны), генетически сконструированные живые микробные векторы, неинфекционный мутантный токсин коклюша, нейримидаза/галактозооксидаза и аттенуированные бактериальные и вирусные токсины, полученные из мутантных штаммов, и их комбинации. Подходящее количество адъюванта может быть легко определено квалифицированным в этой области специалистом.
[0058] Лекарственная форма по изобретению стимулирует доставку вакцины к участку-мишени и, в некоторых вариантах осуществления, может быть сконструирована мукоадгезивная система для поддержания этой вакцины в контакте с мукозными лимфоидными тканями-мишенями в полости рта и для увеличения времени пребывания вакцинного элемента в этих потенциальных поверхностях для абсорбции. Таким образом, когда продукт для перорального приема, из которого эта вакцина быстро высвобождается, сразу же после приема этого продукта, высокие концентрации вакцины могут быстро доставляться к желаемым участкам-мишеням.
[0059] Некоторые быстрорастворяющиеся твердые лекарственные формы являются неотъемлемо мукоадгезивными. Тем не менее мукоадгезив может необязательно добавляться к быстрорастворяющейся лекарственной форме данного изобретения, который может увеличивать пребывание антигена в контакте с мукозной тканью в полости рта. Подходящие мукоадгезивы, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, мукоадгезивы, описанные в Европейской заявке на патент № 92109080.9, и включают: полиакриловые полимеры, такие как карбомер и производные карбомера (например, Polycarbophil™, Carbopol™ и т.п.); производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), гидроксиэтилцеллюлоза (HEC), гидроксипропилцеллюлоза (HPC) и натрий-карбоксиметилцеллюлоза (NaCPC); и природные полимеры, такие как желатин, альгинат натрия и пектин. Подходящие коммерческие источники для репрезентативных мукоадгезивных (биоадгезивных) полимеров включают, но не ограничиваются ими, Carbopolтм акриловый сополимер (доступный из BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, Ohio); гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), доступную из Dow Chemical, Midland, Mich.); HEC (Natrosol) (доступный из Hercules Inc., Wilmington, Del.); HPC (Klucel™) (доступный из Dow Chemical Co., Midland, Mich.); MaCMC (доступный из Hercules, Inc., Wilmington, Del.); желатин (доступный из Deamo Chemical Corp., Elmford, N.Y.); альгинат натрия (доступный из Edward Mandell Co., Inc., Carmel, N.Y.); пектин (доступный из BDH Chemicals Ltd., Poole, Dorset, UK); Polycarbophil™ (доступный из BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, Ohio). Подходящее количество мукоадгезива может быть легко определено специалистом в данной области.
[0060] Быстрорастворяющаяся лекарственная форма пероральной твердой вакцины по изобретению может также содержать другие необязательные компоненты, такие как консерванты, антиоксиданты, усилители вязкости, красящие агенты, ароматизирующие агенты, модифицирующие рН агенты, подслащивающие вещества, маскирующие вкус агенты и их комбинации. Подходящие окрашивающие агенты включают, без ограничения, красный, черный и желтый оксиды железа и FD&C-красители, такие как FD&C-синий № 2 и FD&C-красный № 40, доступные из Ellis & Everard. Подходящие ароматизирующие агенты включают, без ограничения, ароматизаторы мяты, малины, лакрицы, апельсина, лимона, грейпфрута, карамели, ванили, вишни и винограда, и их комбинации. Подходящие рН-модификаторы включают, без ограничения, лимонную кислоту, винную кислоту, фосфорную кислоту, хлористоводородную кислоту, малеиновую кислоту, гидроксид натрия, карбонат натрия и трис-буфер. Подходящие подслащивающие вещества включают, без ограничения, аспартам, сахарозу, сукралозу, ацесульфам К и тауматин. Подходящие маскирующие вкус агенты включают, без ограничения, включающие бикарбонат натрия и циклодекстрин соединения. Специалист в данной области может легко определить подходящие количества этих необязательных ингредиентов для включения в быстрорастворяющуюся лекарственную форму пероральной твердой вакцины по изобретению.
[0061] В одном варианте осуществления этого изобретения, быстрорастворяющаяся лекарственная форма пероральной твердой вакцины может необязательно включать микросферы, которые могут быть биодеградируемыми. Сам материал микросфер может функционировать в качестве адъюванта или может быть использован вместе с другими адъювантами. Этот антигенный препарат может быть абсорбирован или включен на микросферы или в микросферы, образуя тем самым комплекс микросфера-антиген. Таким образом, этот антигенный препарат является доступным для эффективной абсорбции в лимфоидную ткань, как только эта ткань контактирует с препаратом-комплексом микросфера-антиген.
[0062] Подходящие материалы микросфер, которые могут быть использованы с этим изобретением, включают биодеградируемые полимерные материалы. Особенно подходящими являются гидрофобные материалы, такие как полимеры поли(молочная кислота) и поли(сополимер лактида и глицида) и латексные сополимеры. Эти полимерные материалы придают также устойчивость к ферментативному и гидролитическому расщеплению до их абсорбции в лимфоидную ткань, где высвобожденный антиген может проявлять его иммуногенное действие. Предпочтительными полимерными материалами являются гидрофобные материалы, которые усиливают абсорбцию в ткани-мишени. В предпочтительных вариантах осуществления, этой микросферой является альгинат натрия или поли(сополимер лактида и глицида) (PLGA).
[0063] При введении быстрорастворяющейся лекарственной формы пероральной твердой вакцины первого варианта осуществления в полости рта пациента (человека или животного), нуждающегося в защите от заболевания, индуцируется иммунная реакция. Иммунная реакция включает продуцирование антител, специфических в отношении патогена, из которого этот антиген был получен в виде лекарственной формы, генерирование подходящего Т-клеточного антитела и, в некоторых случаях, продуцирование цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL). Эта иммунная реакция может также включать генерирование реакции памяти, которая обеспечивает долгосрочную защиту от конкретного заболевания.
[0064] В настощем изобретении, эту быстрорастворяющуюся лекарственную форму пероральной твердой вакцины помещают предпочтительно на язык или под язык (сублингвально) или в щечном или носоглоточном районе.
[0065] Быстрорастворяющиеся лекарственные формы пероральной твердой вакцины по изобретению могут приниматься без воды и диспергироваться в очень малых объемах слюны. Это увеличивает покрытие тканей слизистой оболочки, содержащих тонзиллярно ассоциированную лимфоидную ткань, и увеличивает время пребывания антигенов в этих тканях. Известно, что быстрорастворяющиеся лекарственные формы пероральной твердой вакцины быстро диспергируются и покрывают мукозные поверхности во рту и в глотке, где локализованы мукозо-ассоциированные лимфоидные ткани. В этом отношении, делается ссылка на статью Wilson et al., International Journal of Pharmaceutics, 40 (1997), pages 119-123, текст которой включен здесь посредством ссылки. Таким образом, быстрорастворяющиеся лекарственные формы пероральной твердой вакцины улучшают нацеливание вакцин на чувствительные лимфоидные ткани в полости рта, в частности, под языком, и в глотке. Таким образом, концентрация вакцины, контактирующей с этими тканями, например, чувствительной лимфоидной тканью в щечно-глоточных и подъязычных зонах, увеличивается при доставке через FDDF.
[0066] Любой известный способ получения быстрорастворяющихся лекарственных форм может быть использован в соответствии с этим изобретением. Предпочтительно эти быстрорастворяющиеся лекарственные формы пероральных твердых вакцин лиофилизируют. Предпочтительной быстрорастворяющейся лекарственной формой для применения с этим изобретением является форма, описанная в Патенте Великобритании № 1,548,022, который относится к быстрорастворяющейся лекарственной форме пероральной твердой вакцины, содержащей сетчатую структуру активного ингредиента и водорастворимого или вододиспергируемого носителя, который является инертным в отношении этого активного ингредиента, причем эта сетчатая структура была получена с использованием сублимирующего растворителя из композиции, содержащей этот активный ингредиент и раствор этого носителя в растворителе. В Патенте Великоблитании № 1548022 не описано применение крахмала в лиофилизированной форме, но описан способ, который может быть легко адаптирован для изготовления быстрорастворяющихся лекарственных форм пероральной твердой вакцины данного изобретения.
[0067] Этой быстрорастворяющейся лекарственной формой пероральной твердой вакцины является обычно белая круглая таблетка, изготовленная для быстрой дезинтеграции во рту. Однако цвет может варьировать в зависимости от материалов, использованных в ней или от добавления красителей. Размер этой таблетки равен обычно приблизительно 5 мм - приблизительно 25 мм и соответствует размеру и форме полости блистера, в который она должна помещаться во время изготовления и/или хранения. Эта таблетка содержит высокопористую сетчатую структуру, которая способствует дезинтеграции обычно в пределах 60 секунд, более предпочтительно в пределах 30 секунд, еще более предпочтительно в пределах 5 секунд после помещения в полости рта. Эта таблетка является физически крепкой для противостояния манипулированию и удалению из блистерной упаковки без разрушения.
[0068] Во втором варианте осуществления, эта быстрорастворяющаяся лекарственная форма пероральной твердой вакцины содержит: (a) иммуногенное количество инактивированного вируса гриппа; и (b) по меньшей мере один образующий потенцирующий иммунную реакцию матрикс агент, где этот по меньшей мере один образующий потенцирующий иммунную реакцию матрикс агент является крахмалом.
[0069] Любой штамм вируса гриппа удобен для применения в настощем изобретении. В получении вакцин для гриппа, международные организации, такие как Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), проводит мониторинг вызывающих заболевание штаммов и обеспечивает один раз в год конкретную информацию по наиболее важным штаммам, для которых требуется вакцинация. Вследствие непрерывного мутирования ключевых антигенов на поверхности вируса гриппа, новые штаммы подвергают непрерывному мониторингу и получают новые вакцины. Пробы идентифицированных штаммов гриппа делают доступными изготовителям вакцин, которые используют их для получения вакцин. Вирусы обычно получают для применения в вакцине, т.е. антигеном препарате, в соответствии с известными стандартными процедурами. Неактивированные вирусы гриппа могут быть включены в быстрорастворяющуюся лекарственную форму пероральной твердой вакцины в иммуногенном количестве. Обычно количество добавляемого вируса определяют из исследований иммуногенности в животных, где уровни функциональных антител, определенных в анализах, таких как анализ ингибирования гемагглютинации (HAI), достигают желаемого уровня, согласованного между регуляторами использования вакцин.
[0070] Подробности, отмечаемые выше в отношении иммуногенного количества, крахмала, образующих матрикс агентов, поверхностно-активных веществ, микросфер, адъюванта, мукоадгезива и т.д., являются такими же для этого второго варианта осуществления данного изобретения, что и для первого ванианта осуществления этого изобретения.
[0071] При введении быстрорастворяющейся лекарственной формы пероральной твердой вакцины этого второго варианта в полости рта пациента (человека или животного), нуждающегося в защите от гриппа, индуцируется реакция специфических для гриппа антител. Эта реакция антител нейтрализует способность этого вируса инфицировать клетки млекопитающих, как измеряется HAI или Тестом Нейтрализации Вирусов (VNT), который оценивает функциональную способность этой реакции антител. Другие желаемые аспекты иммунной реакции против гриппа включают генерирование реакций памяти B- и T-клеток и присутствие CTL, которые способны убивать клетки, инфицированные этим вирусом. Большинство вакцин оценивают в настоящее время только на их способность стимулировать реакцию антител. Однако возможность получения вакцин, способных придавать защитный иммунитет перекрестным штаммам гриппа, может достигаться увеличением способности новых вакцин генерировать CTL. Быстрорастворяющуюся лекарственную форму пероральной твердой вакцины предпочтительно помещают на язык или под язык (сублингвально) или в щечный или фарингеальный (глоточный) район.
[0072] Третий вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу индуцирования иммунной реакции в пациенте, включающему стадию: помещения быстрорастворяющейся лекарственной формы пероральной твердой вакцины первого варианта осуществления этого изобретения в полости рта лица, нуждающегося в этой иммунной реакции. Предпочтительно, помещением в полости рта является помещение на язык или под язык (сублингвально) или в щечный или фарингеальный (глоточный) район.
[0073] В предпочтительных вариантах осуществления этого изобретения эту быстрорастворяющуюся лекарственную форму пероральной твердой вакцины вводят для индуцирования иммунной реакции, большей, чем отрицательный контроль, и большей, чем введение FDDF без включения крахмала в качестве образующего потенцирующий иммунную реакцию матрикс агента. "Отрицательным контролем" называют здесь животное, используемое в экспериментах, которое не обрабатывается инактивированным вирусом и является неинфицированным этим вирусом.
[0074] Четвертый вариант настоящего изобретения относится к способу индуцирования реакции грипп-специфического IgG в пациенте, предусматривающему стадии: помещения быстрорастворяющейся лекарственной формы пероральной твердой вакцины второго варианта этого изобретения в полости рта пациента, нуждающегося в этой иммунной реакции. Предпочтительно, помещением в полости рта является помещение на язык или под язык (сублингвально) или в щечный или фарингеальный (глоточный) район.
[0075] Настоящее изобретение не ограничивается любой конкретной вакциной, но решает проблемы пероральной доставки вакцин. Следующие примеры будут иллюстрировать практику настоящего изобретения в некоторых из предпочтительных вариантов осуществления. Другие варианты осуществления в пределах объема формулы изобретения будут очевидными специалисту в данной области.
ПРИМЕР 1
[0076] Готовили FDDF типа, известного в данной области, описанного в Seager, H., "Drug-Delivery Products and Zydis Fast Dissolving Dosage Form," J. Pharm. Pharmacol, vol. 50, p. 375-382 (1998), но с желатином, маннитом и крахмалом. Этот новый препарат матрикса получали объединением 1,5% (375 мг) Bovine limed hide желатина, 2,5% (625 мг) гидроксипропилкрахмала, 3,0% (750 мг) маннита и 25 мл воды и нагреванием этой смеси до 75°C в течение 15 минут. Этот раствор закрывали во время нагревания для минимизации выпаривания. Затем этот раствор охлаждали до температуры окружающей среды, например, 20-25°C, на охлажденной водяной бане. 5,5 мкл исходного раствора антигена гриппа (A/Panama/2007/99 H3N2) добавляли к 24,5 мкл нового препарата матрикса, так чтобы каждая таблетка содержала 1 мг вируса гриппа. После добавлением исходного раствора антигена гриппа, конечные концентрации этих образующих матрикс агентов в этом препарате были следующими: 2,0% крахмал (м/о), 2,4% маннит (м/о) и 1,2% желатин (м/о). Затем этот препарат дозировали в карманы блистеров с использованием полуавтоматического насоса для дозирования Hamilton, выпускающего 30 мг на дозу. Затем эти дозированные препараты быстро замораживали помещением в камеру с жидким азотом на 5 минут. Затем эти замороженные препараты лиофилизировали с использованием лиофилизатора Edwards, Modulyo 4K, присоединенного к насосу Edwards RV5. Сначала, этот лиофилизатор активировали в течение периода 15 минут для предварительного охлаждения этой системы до -45°C. Затем замороженные препараты переносили немедленно на штатив в камере лиофилизатора. На эту камеру помещали крышку и вакуумный насос включали для гарантии того, что клапан дренажа был закрыт. Этому лиофилизатору давали работать в течение ночи для полной лиофилизации этих проб. После высушивания вакуумный насос и конденсатор выключали и дренажный кран медленно поворачивали для возможности вхождения воздуха в эту систему. Затем заполненные полностью замороженные упаковки вынимали и помещали в пакетики из фольги и герметизировали в стеклянном сосуде, содержащем химический осушитель, и хранили при 4°С до использования.
[0077] Лиофилизированные таблетки обследовали визуально; не обнаруживали больших дефектов. Все таблетки были интактными и выглядели нормально, за исключением легкого увеличения. Эти таблетки дезинтегрировались мгновенно, в пределах десяти секунд после помещения в очищенную воду при 37°С.
[0078] Полученные таблетки вводили сублингвально мышам и затем пробы крови тестировали в дни 14, 28 и 59. Выполняли подклассы ELISA для оценивания уровней Flu-специфических IgG1 и IgG2a в пробах сыворотки, собранной из обработанных животных. Пробы разводили для получения наивысшей концентрации 1 в 40. Затем выполняли 2-кратные серийные разведения в забуференном фосфатом солевом растворе с бычьим сывороточным альбумином (PBS/BSA) (1%) по всему 96-луночному планшету. Конъюгированные с пероксидазой хрена (HRP) детектирующие антитела, козьи антитела против мышиного IgG1 и IgG2a (Fc):HRP-конъюгата (оба из AbD Serotec) разводили 1 к 1000 в PBS/BSA. Сыворотку из животных, которые были необработанными и неинфицированными, включали в качестве отрицательного контроля. Эти результаты показаны на Фиг.1 ниже в виде «Zydis + flu s.l. (новый матрикс)».
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1
[0079] FDDF готовили в соответствии с общеизвестным приготовлением таблетки Zydis®. Эту таблетку Zydis® готовили объединением 200 мг желатина с 3,3 мл воды и нагреванием этой смеси до 60°С в течение 30 минут. Этот раствор закрывали во время нагревания для мимнимизации выпаривания. Затем этот раствор охлаждали до приблизительно 25°C на охлажденной водяной бане. После этого, добавляли 150 мг маннита при перемешивании. Исходный раствор вируса гриппа A/Panama/2007/99 H3N2 добавляли для доведения этого объема до 5 мл, так что каждая таблетка содержала 1 мкг антигена гриппа. Конечная концентрация этих образующих матрикс агентов после добавления антигенов гриппа была равна 4% желатина (м/о) и 3% маннита (м/о). Этот препарат обрабатывали при тех же самых условиях, что и условия Примера 1, т.е. при растворении, охлаждении, замораживании, лиофилизации. Лиофилизированные таблетки обследовали таким же образом, что и в Примере 1. Эти лиофилизированные таблетки обследовали на дефекты поверхности; не обнаруживали больших дефектов, и эти таблетки были интактными. Тест на диспергирование (помещением таблетки в 100 мкл очищенной воды при 37°С) проводили на таблетках Zydis®, и они растворялись в течение менее 10 секунд.
[0080] В соответствии с этим процессом готовили две партии. Полученные таблетки из первой партии вводили сублингвально мышам, тогда как 10 таблеток из второй партии растворяли в 2 мл воды, нагретой до 37°С, и 200 мкл вводили на одно животное внутрижелудочно (i.g.). Затем тестировали пробы крови из мышей в каждой группе в дни 14, 28 и 59. Анализы подкласса ELISA выполняли для оценивания уровней Flu-специфических IgG1 и IgG2a в пробах сыворотки, собранной из обработанных животных. Пробы разводили для получения наивысшей концентрации 1 в 40. Затем выполняли 2-кратные серийные разведения в забуференном фосфатом солевом растворе с бычьим сывороточным альбумином (PBS/BSA) (1%) по всему 96-луночному планшету. Конъюгированные с пероксидазой хрена (HRP) детектирующие антитела, козьи антитела против мышиного IgG1- и IgG2a-(Fc):HRP-конъюгата (оба из AbD Serotec) разводили 1 к 1000 в PBS/BSA. Сыворотку из животных, которые были необработанными и неинфицированными, включали в качестве отрицательного контроля. Эти результаты показаны на Фиг.1 ниже в виде «Zydis + flu s.l. и в виде "Zydis + flu i.g.", соответственно.
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 2
[0081] FDDF готовили в соответствии со Сравнительным Примером 1, за исключением того, что перед дозированием в карманы блистеров к этому препарату добавляли микроинкапсулированный в альгинате натрия вирус гриппа А/Panama/2007/99 H3N2 таким образом, что каждая таблетка содержала 1 мкг вируса гриппа. Для достижения этого конечного количества, 3 микроинкапсулированных гранул гриппа добавляли на одну таблетку. Затем этот раствор обрабатывали при тех же самых условиях, которые использовали в Примере 1, т.е. при растворении, охлаждении, замораживании, лиофилизации. Лиофилизированные таблетки обследовали таким же образом, что и в Примере 1.
[0082] Эти лиофилизированные таблетки обследовали на дефекты поверхности; не обнаруживали больших дефектов. Тест на диспергирование (помещением таблетки в 100 мкл очищенной воды при 37°С) проводили на этих таблетках, и они растворялись в течение менее 10 секунд.
[0083] Полученные таблетки вводили сублингвально мышам и тестировали пробы крови в дни 14, 28 и 59. Анализы подкласса ELISA выполняли для оценивания уровней Flu-специфических IgG1 и IgG2a в пробах сыворотки, собранной из обработанных животных. Пробы разводили для получения наивысшей концентрации 1 в 40. Затем выполняли 2-кратные серийные разведения проб в PBS/BSA (1%) по всему 96-луночному планшету. HRP-конъюгированные детектирующие антитела, козьи антитела против мышиного IgG1- и IgG2a-(Fc):HRP-конъюгата (оба из AbD Serotec) разводили 1 к 1000 в PBS/BSA. Сыворотку из животных, которые были необработанными и неинфицированными, включали в качестве отрицательного контроля. Эти результаты показаны на Фиг.1 ниже в виде «Zydis + flu s.l1. (альгинатные гранулы)".
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 3
[0084] FDDF готовили в соответствии со Сравнительным Примером 1, за исключением того, что перед дозированием в карманы блистеров к этому препарату добавляли PLGA- микроинкапсулированный вирус гриппа А/Panama/2007/99 H3N2 таким образом, что каждая таблетка содержала 1 мкг вируса гриппа. Для достижения этого конечного количества, в целом 10 мкг PLGA-гранул добавляли к 20 мкл смеси FDDF для достижения количества 10 мкл микроинкапсулированных гранул гриппа на таблетку. Затем этот раствор обрабатывали при тех же самых условиях, которые использовали в Примере 2, т.е. при растворении, охлаждении, замораживании, лиофилизации. Лиофилизированные таблетки обследовали таким же образом, что и в Примере 1.
[0085] Эти лиофилизированные таблетки обследовали на дефекты поверхности; не обнаруживали больших дефектов на приготовленных FDDF. Тест на диспергирование (помещением таблетки в 100 мкл очищенной воды при 37°С) проводили на этих таблетках, и они растворялись в течение менее 10 секунд.
[0086] Полученные таблетки вводили сублингвально мышам и тестировали пробы крови в дни 14, 28 и 59. Анализы подкласса ELISA выполняли для оценивания уровней Flu-специфических IgG1 и IgG2a в пробах сыворотки, взятой из обработанных животных. Пробы разводили для получения наивысшей концентрации 1 в 40. Затем выполняли 2-кратные серийные разведения проб в PBS/BSA (1%) по всему 96-луночному планшету. HRP-конъюгированные детектирующие антитела, козьи антитела против мышиного IgG1- и IgG2a-(Fc):HRP-конъюгата (оба из AbD Serotec) разводили 1 к 1000 в PBS/BSA. Сыворотку из животных, которые были необработанными и неинфицированными, включали в качестве отрицательного контроля. Эти результаты показаны на Фиг.1 ниже в виде «Zydis + flu s.1. (PLGA-гранулы)".
ПРИМЕР 2
[0087] Как показано представленными выше примерами, препарат Zydis® является эффективным средством стимуляции системной реакции антител к антигенам (Ag) после сублингвальной доставки. Профиль этой полученной иммунной реакции зависел от препарата Zydis® и включал высокую реакцию нейтрализующих антител. Это является важным в нейтрализации внеклеточных вирусных/бактериальных токсинов и антигенов, присутствующих в системном кровотоке. Препарат Примера 1 был также способен запускать экспансию антигенспецифических цитотоксических Т-клеток (CTL), которая является важной клеточноопосредованной иммунной реакцией для нейтрализации внутриклеточной реакции. Прводилась дополнительная работа для дальнейшего улучшения клеточноопосредованной реакции, достигаемой с использованием этих препаратов.
[0088] После этих первых исследований, проводили дополнительные исследования in vitro с использованием макрофагов селезенок мышей в культуре и проточной цитометрии для определения их уровней активации и экспрессии молекул, которые являются критическими в опосредовании Т-клеточной активации. Для исследований in vitro, в качестве положительного контроля использовали липополисахард (LPS), известный белковый стимулятор многих из этих факторов. Эти препараты готовили для применения в исследовании in vitro с использованием макрофагов селезенок мышей, как показано в Таблице 1 ниже.
Таблица 1 | |||||
Препарат | Доза антигена | Состав базового матрикса в суспензии, (% м/м) |
Состав базового матрикса в таблетке (мг/таблетка) | Состав базового матрикса в таблетке (% м/м) |
Приемлемое обоснование |
1 | 1 мкг | Крахмал 2,0% Желатин 1,2% Маннит 2,4% |
Крахмал 0,6 мг Желатин 0,36 мг Маннит 0,72 мг |
Крахмал 35,7 Желатин 21,4 Маннит 42,9 |
Контроль |
2 | 15 мкг | Крахмал 2,0% Желатин 1,2% Маннит 2,4% |
Крахмал 0,6 мг Желатин 0,36 мг Маннит 0,72 мг |
Крахмал 35,7 Желатин 21,4 Маннит 42,9 |
Увеличение дозы антигена |
3 | 1 мкг | Крахмал 6,5% Желатин 1,2% Маннит 2,4% |
Крахмал 1,95 мг Желатин 0,36 мг Маннит 0,72 мг |
Крахмал 64,4 Желатин 11,9 Маннит 23,8 |
Увеличение дозы крахмала |
4 | 15 мкг | Крахмал 6,5% Желатин 1,2% Маннит 2,4% |
Крахмал 1,95 мг Желатин 0,36 мг Маннит 0,72 мг |
Крахмал 64,4 Желатин 11,9 Маннит 23,8 |
Увеличение дозы антигена и крахмала |
5* | 15 мкг | Крахмал 6,5% Желатин 1,2% Маннит 2,4% |
Крахмал 1,95 мг Желатин 0,36 мг Маннит 0,72 мг |
Крахмал 64,4 Желатин 11,9 Маннит 23,8 |
Действие обработки |
6 | 15 мкг | Крахмал 6,5% Желатин 1,2% Маннит 2,4% Твин 80 0,2% |
Крахмал 1,95 мг Желатин 0,36 мг Маннит 0,72 мг Твин 80 0,06 мг |
Крахмал 63,1 Желатин 11,7 Маннит 23,3 Твин 80 1,9 |
Добавление поверхностно-активного вещества; для сравнения с препаратом 4 |
7 | 15 мкг | Крахмал 6,5% Желатин 1,2% Маннит 2,4% Полоксамер 188 0,2% |
Крахмал 1,95 мг Желатин 0,36 мг Маннит 0,72 мг Р188 0,06 мг |
Крахмал 63,1 Желатин 11,7 Маннит 23,3 Р188 1,9 |
Добавление поверхностно-активного вещества; для сравнения с препаратом 4 |
8 | 15 мкг | Крахмал 6,5% Желатин 1,2% Маннит 2,4% Ксантановая камедь 0,05% |
Крахмал 1,95 мг Желатин 0,36 мг Маннит 0,72 мг Ксантан 0,015 мг |
Крахмал 64,0 Желатин 11,8 Маннит 23,6 Ксантан 0,5 |
Добавление комплексного углевода; для сравнения с препаратом 4 |
9 | 15 мкг | Крахмал 6,5% Желатин 1,2% Маннит 2,4% Лецитин 0,2% |
Крахмал 1,95 мг Желатин 0,36 мг Маннит 0,72 мг Лецитин 0,06 мг |
Крахмал 63,1 Желатин 11,7 Маннит 23,3 Лецитин 1,9 |
Добавление фосфолипида; для сравнения с препаратом 4 |
10* | 15 мкг | Крахмал 6,5% Желатин 1,2% Маннит 2,4% |
Кукурузный крахмал 1,95 мг Желатин 0,36 мг Маннит 0,72 мг |
Кукурузный крахмал 64,4 Желатин 11,9 Маннит 23,8 |
Высокое содержание амилозы |
11* | 15 мкг | Крахмал воскосемянной кукурузы 6,5% Желатин 1,2% Маннит 2,4% |
WM-крахмал 1,95 мг Желатин 0,36 мг Маннит 0,72 мг |
WM-крахмал 64,4 Желатин 11,9 Маннит 23,8 |
Высокое содержание амилопектина |
12* | 15 мкг | Рисовый крахмал 6,5% Желатин 1,2% Маннит 2,4% |
Рисовый крахмал 1,95 мг Желатин 0,36 мг Маннит 0,72 мг |
Рисовый крахмал 64,4 Желатин 11,9 Маннит 23,8 |
Размер малых гранул |
*Обработанные при 50°С. Все тдругие составы обрабатываются при 70°С |
[0089] Эти препараты готовили следующим образом. Готовили исходный раствор flu-антигена в концентрации 3,94 мг/мл. Отдельно, готовили концентрат матрикса для каждого препарата из перечисленных выше. Затем объединяли подходящее количество исходного раствора flu-антигена и концентрата матрикса препарата с получением конечного объема 500 мкл. Из этого конечного смешанного раствора препарата аликвоты 30 мг распределяли, замораживали и лиофилизировали с получением таблеток, содержащих либо 1 мкг, либо 15 мкг flu-антигена. Таблица 2 суммирует это приготовление:
Таблица 2 | ||||
Количество концентрата раствора матрикса (мкл) | Количество исходного раствора антигена (мкл) | Общий объем раствора конечного препарата (мкл) | Количество, распределенное для таблетки | Количество антигена на таблетку (мкг) |
495,78 | 4,22 | 500 | 30 | 1 |
436 | 64 | 500 | 30 | 15 |
[0090] Концентрат матрикса готовили растворением подходящего количества каждого компонента в некотором количестве воды. Подходящее количество концентрата матрикса, при объединении с требуемым количеством исходного раствора антигена, приводило к уровню компонента матрикса в конечном смешанном растворе препарата в соответствии с величинами, представленными выше. Например, для Препарата 1, таблица 3 демонстрирует сходство между концентратом матрикса и масс.% в конечном препарате.
Таблица 3 | |||||
Компонент | Масса, выделенная для концентрата матрикса (г) | Количество взятого раствора матрикса (мкг) | Количество добавленного раствора антигена (мкл) | Общий объем конечного раствора препарата | % м/м в конечном растворе препарата |
Крахмал | 0,5 | 2 | |||
Желатин | 0,3 | 1,2 | |||
Маннит | 0,6 | 495,78 | 4,22 | 500 | 2,4 |
Вода | 23,29 |
[0091] Клетки селезенки выделяли из здоровых взрослых мышей BALB/c, промывали и затем макрофаги CD11b+ очищали разделением MACS с использованием колонки LS, удерживаемой в пределах поля сепаратора Midi/MACS. Эти макрофаги промывали и культивировали в среде для культуры ткани. Их устанавливали в культуре при 1,8 x 105 клетках CD11b+ на тест-лунку. LPS добавляли при конечной концентрации 100 нг/мл в качестве положительного контроля. Одну таблетку Zydis® для каждого из 12 препаратов растворяли в среде для культуры ткани и распределяли между тремя повторностями. Кроме того, готовили нестимулированный контроль, не содержащий ни LPS, ни один из перечисленных препаратов. Спустя 48 часов эти культуры собирали и супернатанты удаляли для анализа цитокинов. Эти клетки промывали и активацию макрофагов оценивали с использованием проточной цитометрии с последующим окрашиванием антителами к главному комплексу гистосовместимости (MHC) класса II, CD25 и CD86.
ТЕСТИРОВАНИЕ
A. IN VITRO ТЕСТИРОВАНИЕ
[0092] Характер реакции Т-клеток и антител на антигенное инфицирование диктуется состоянием активации и цитокинами, которые продуцируются моноцитами/макрофагами/дендритными клетками после контакта с антигеном. Адъюванты и носители доставки манипулируют эти реакции для запуска Т- и В-клеточных реакций конкретных типов. Например, стимуляция IL-12 этими клетками является главной детерминантой, ассоциированной со стимуляцией иммунных реакций Th1, отличающихся комплемент-фиксирующими антителами, активацией фагоцитов и продуцированием CTL. IL-4 является основным стимулятором реакций Th2, тогда как IL-6 вместе с TGFbeta является основным стимулятором мукозных IgA-реакций.
[0093] Измеряли различные маркеры как показатели уровня и типа активации макрофагов. Кроме того, оценивали ключевые цитокины, которые они продуцируют, в качестве индикатора типов иммунной реакции, которые они могут стимулировать.
[0094] 1. MHC класса II
[0095] Повышающая регуляция МНС класса II является основной стадией в усилении презентации антигена для запуска Т-клеточной реакции на антиген. Повышающая реакция является процессом, который активирует или увеличивает скорость или степень этой конкретной реакции.
[0096] Как только макрофаг захватывает внутрь антиген (Ag) посредством фагоцитоза, эндоцитоза или макропиноцитоза, этот Ag разрушается на фракции меньших пептидов. Затем эти фракции связываются с MHC, который мигрирует к поверхности этой клетки и "презентирует" этот антиген Т-клеткам. Эта презентация антигена является необходимой стадией для запуска иммунной реакции. Таким образом, способность увеличения уровней МНС класса II на макрофагах является предсказывающей увеличенную способность презентации антигена.
[0097] Данные на фиг.2 показывают, что все препараты (за исключением F9) усиливают экспрессию МНС класса II, продуцируя значимо более высокие уровни средней интенсивности флуоресценции, чем нестимулированные контроли, и подходящие уровни в сравнении с положительными контролями (LPS).
[0098] 2. CD25
[0099] CD25 является частью рецептора для IL-2. Повышающая регуляция этой молекулы является острой реакцией на активирующие стимулы, которая является показателем повышенного состояния активации и готовности функционировать в качестве антигенпрезентирующих клеток.
[00100] После презентации необученным Т-клеткам, некоторые костимулирующие факторы и цитокины влияют на дифференцировку и экспансию Т-клеток. Как показано на Фиг.3, все препараты проявляют более высокую реакцию, чем нестимулированный контроль, и сравнимую реакцию на положительные контроли (LPS). Препарат 6 (содержащий Твин 80) и Препарат 7 (содержащий Полоксамер 188) обнаруживают увеличенную реакцию в сравнении с положительными контролями.
[00101] 3. CD86
[00102] CD86 является костимулирующим фактором, влияющим как на хелперные Т-клетки, так и на цитотоксические Т-клетки (необязательно для клеточноопосредованного иммунитета). CD86 обеспечивает критический второй сигнал, требуемый для активации как хелперных, так и цитотоксических Т-клеточных реакций. Он обычно экспрессируется при очень низких уровнях на покоящихся антигенпрезентирующих клетках, и его повышающая регуляция является критическим событием в позволении таким клеткам взаимодействовать продуктивно с Т-клетками для генерирования иммунной реакции.
[00103] Как показано на Фиг.4, все препараты, за исключением препаратов, обработанных при 50°C (Препаратов 5, 10, 11, 12), и препарата содержащего лецитин (Препарата 9), были способны стимулировать увеличенную экспрессию CD86, обеспечивая хорошую реакцию в сравнении с положительными контролями.
[00104] 4. Профиль цитокинов
[00105] Профиль цитокинов оценивает реакцию цитокинов, которая является критической в стимуляции и влиянии на характер Т-клеточной реакции.
[00106] Эти данные демонстрируют иммунопотенциирующую способность препаратов на основе крахмала, а также способность запуска Т-клеточных реакций, т.е. стимуляции и экспансии (увеличенной популяции) Т-клеток.
[00107] Присутствие TNF-α и IL12p40 (как меры IL-12) является важным в драйвинге реакций Th1 и цитотоксических Т-клеток, в то время как IL-4 благоприятствует дифференцировке Т-клеток в клетки Th2, первичной ролью которых является стимуляция продуцирования антител. IL-6 участвует как в генерировании реакций Th17, которые участвуют в стимуляции активации нейтрофилов, аспект, который является важным в опосредовании защиты в некоторых заболеваниях, так и в стимуляции продуцирования антител В-клетками. IL-10 способен понижающим образом регулировать другие иммунные реакции. Понижающая регуляция является процессом, который уменьшает активацию или скорость или степень активации реакции.
[00108] Как показано на Фиг.5, все препараты проявляют значительное увеличение в реакции в IL-6, TNFalpha и IL-12p40 в сравнении с нестимулированным контролем. Препарат 1, содержащий самый низкий уровень Ag (1 мкг) и крахмала (2,0%), проявлял самую низкую реакцию на примере IL-6 и TNFalpha, хотя уровни IL-12p40 были сравнимыми с другими препаратами или большими, чем в случае других препаратов.
[00109] Увеличение уровня только Ag при поддержании низкого уровня крахмала (2%), как в Препарате 2, приводит к увеличению IL-6 и TNF-α, но реакция IL-12p40 является относительно низкой.
[00110] Увеличение уровня крахмала с низким уровнем антигена, как в Препарате 3, увеличивает IL-6 и TNF-α и продуцирует реакцию IL-12p40, сравнимую с Препаратом 1. Это демонстрирует потенцирующие свойства крахмала. Препараты 1–9 содержат гидроксилпропилкрахмал, тогда как Препарат 10 содержит кукурузный крахмал, Препарат 11 содержит крахмал воскосемянной кукурузы и Препарат 12 содержит крахмал риса. Эти данные показывают, что различные источники крахмала могут оказывать одно и то же иммунопотенциирующее действие.
[00111] Увеличение уровня как антигена, так и крахмала, как в Препарате 4, показывает неожиданно превосходную улучшенную реакцию в отношении IL-6, TNFalpha и IL-12p40.
[00112] Препарат 8 включает ксантановую камедь и обнаруживает более высокие реакции, чем другие препараты, в отношении IL-6 и TNFalpha.
[00113] Все препараты обнаруживают низкие уровни IL-4. Присутствие IL-4 очень рано в иммунных реакциях предполагает отсутствие реакций Th1 и CTL. Таким образом, низкие уровни IL-4 являются предпочтительными в отношении установления реакции CTL. IL-4 является важным в обеспечении стимула в отношении генерирования клеток Th2, которые являются, в свою очередь важными для стимуляции реакций антител. Низкие уровни IL-4 являются достаточными для этой цели, и известно, что другие типы клеток способствуют его продуцированию.
[00114] Все препараты обнаруживают более высокие уровни IL-10 относительно нестимулированного контроля. IL-10 может понижающим образом регулировать реакцию CTL и благоприятствовать реакции Th2. Однако, положительный контроль, LPS, также обнаруживает высокие уровни IL-10, и известно, что он является сильным активатором антигенпрезентирующих клеток.
B. ТЕСТИРОВАНИЕ IN VIVO
[00115] 1. Тестирование Примера 1 и Сравнительных Примеров 1-3
[00116] Пробы крови, взятые из мышей в дни 14, 28 и 59, исследовали на присутствие Flu-специфического IgG в каждой из групп животных, которым давали один из пяти препаратов, и в группе необработанных животных (отрицательный контроль). Диаграммы на Фиг.1 показывают уровни антител против вируса гриппа после 1, 2 и 3 иммунизаций с различными препаратами. Все диаграммы изображают средние конечные точки титрования групп (EPT) +/- SEM (n=8 на группу).
[00117] Как показано на Фиг.1, препарат Zydis®, имеющий новый препарат матрикса Примера 1, обнаруживает более высокие величины EPT при днях 14, 28 и 59, чем во всех сравнительных примерах и в необработанных мышах. Группа, лечившаяся таблетками нового матрикса плюс 1 мг flu, была единственными животными, которые обнаруживали реакции антител выше фона в дни 14 и 28. Кроме того, конечная точка титрования (EPT) этой реакции увеличивалась от дня 14 до дня 28 до дня 59, с увеличением иммунизаций.
[00118] 2. Тестирование Примера 2
[00119] На основе результатов исследования in vitro, показанных в Примере 2, с использованием культур макрофагов, некоторые препараты были выбраны для исследования заражения in vivo в мышах. Этими препаратами были: F8 (содержащий ксантановую камедь); F7 (содержащий полоксамер 188); F10 (содержащий кукурузный крахмал); F4 (содержащий крахмал HP); и F12 (содержащий крахмал риса).
[00120] Пять групп самок мышей BALB/c иммунизировали в дни 0, 10 и 20 тест-препаратом, как показано в таблице 1. В день 27, у животных брали кровь для анализа сыворотки и затем животные получали 50 мкл интраназальной (i.n.) провокационной пробы a/Puerto Rico/8/34 (PR8) H1N1 вируса гриппа. Этих животных подвергали мониторингу на признаки инфекции на протяжении 7 дней и оценивали в соответствии с валидизированной системой оценивания. Таблица 4 показывает схему введения для этих препаратов.
Таблица 4 | ||
Группа мышей | Препарат | Частота введения |
1 | F8 | Один раз в дни 0, 10 и 20 |
2 | F7 | Один раз в дни 0, 10 и 20 |
3 | F10 | Один раз в дни 0, 10 и 20 |
4 | F4 | Один раз в дни 0, 10 и 20 |
5 | F12 | Один раз в дни 0, 10 и 20 |
[00121] Результаты
[00122] Массу тела каждой группы мышей подвергали мониторингу в течение 7 дней после инфицирования. Эти результаты представлены на Фиг.6.
[00123] Животные, инфицированные H1N1 PR8, без иммунизации (инфицированный контроль) теряли массу быстро от дня 3 после инфицирования, достигая конечной точки титрования Home Office (HO) для потери массы 20% к дню 6. Все животные, иммунизированные препаратами, содержащими антигены гриппа, обнаруживали уменьшенную потерю массы. В частности, животные, получающие антиген в Препаратах 8, 7 и 4, обнаруживали значимо уменьшенную потерю массы (P<0,001, P<,0,01 и P<0,05, соответственно, согласно однофакторному дисперсионному анализу ANOVA и тесту множественных сравнений Бонферрони.
[00124] Для сравнения степени заболевания, животных оценивали как 0, 0,5 или 1 (нет клинических признаков, слабые клинические признаки и умеренные клинические признаки, соответственно) для каждого из следующих параметров, с возможным максимальным баллом 5;
• Пилоаррекция
• Сгорбленное положение тела
• Неустойчивое дыхание
• Нарушенная подвижность
• Слезящиеся глаза
[00125] Эти оценки вносились в таблицы в зависимости от числа дней после инфицирования и показаны на Фиг.7. Как в случае данных по потере массы, все препараты действовали лучше, чем инфицированный, неиммунизированный контроль. Клинические оценки заболеваний также показывают значимое уменьшение тяжести между группами, получающими препараты 8, 7 и 4, в сравнении с инфицированными только контролем, до дня шесть после инфицирования (P<0,01 и P<0,05, соответственно).
[00126] Вследствие потери массы и появления клинического заболевания несколько животных достигали конечной точки титрования человека Home Office (HO) ко дню 7 и требовали прекращения в день 6. Фиг.8 показывает коэффициент выживаемости в день 7 после иммунизации одним из пяти препаратов и инфицирования вирусом H1N1. Можно видеть, что 50% животных, обработанных препаратом 10, 70%, обработанных Препаратом 4, и 60%, обработанных Препаратом 12, выживали до дня 7. Только одно животное, обработанное Препаратом 8, должно был закончить испытание в день 6, и ни одно животное, получающее Препарат 7, не должно было закончить испытание в день 6.
[00127] Пробы сыворотки, полученные из проб крови, взятых в день 27, анализировали при помощи ELISA с использованием убитого вируса гриппа в качестве захватывающего антигена и либо мышиного IgG, IgG1, либо IgG2a в качестве детектирующего антитела. Эти результаты показаны на Фиг.9, 10 и 11. Обработки каждым из выбранных препаратов обнаруживают реакцию антител IgG1 и IgG2a. Обработка животных Препаратом 8 стимулировала значимо более высокие титры анти-H1N1-антитела в сравнении с другими группами обработки, Препаратами 7, 10, 4 и 12, приводящими к высоким титрам IgG (P<0,01), в частности, IgG2a-изотипа (P<0,001) при сравнении посредством однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) и теста множественных сравнений Бенферонни). Эти данные подтверждают клинические открытия, сообщенные выше (т.е. оценки массы тела, клинического заболевания и коэффициентов выживаемости), демонстрирующие, что выбранные препараты могут вызывать подходящую и защитную иммунную реакцию.
[00128] Фиг.12 показывает IgA-реакцию из промывок носа, взятых в конце исследования инфицирования in vivo. В это время испытание мышей завершалось и промывки из носа анализировали на IgA в качестве индикатора мукозной реакции антител. Эти результаты демонстрировали, что все препараты были способны стимулировать мукозную реакцию, причем Препараты 8 и 12 давали наивысшие величины средних титров.
[00129] Таким образом, имеются многочисленные преимущества в отношении препарата, содержащего крахмал в качестве образующего потенцирующий иммунную реакцию матрикс агента для изготовления FDDF пероральных вакцин. Полученная FDDF имеет неожиданное техническое преимущество увеличенной реакции иммунитета в отношении бактериальной и вирусной инфекции, которое является неизвестным или не предполагаемым в данной области.
[00130] Многочисленные изменения, модификации и вариации предпочтительных вариантов осуществления, описанных здесь, будут очевидными квалифицированным в данной области специалистам, и они все являются ожидаемыми и рассматриваемыми в пределах идеи и объема этого заявленного изобретения. Например, хотя конкретные варианты осуществления были описаны подробно, квалифицированные в данной области специалисты должны понимать, что предыдущие варианты и вариации могут быть модифицированы для включения различных типов замещающих, дополнительных или альтернативных материалов. Таким образом, даже хотя здесь описано только небольшое число вариаций данного изобретения, должно быть понятно, что применение на практике таких дополнительных модификаций и вариаций и их эквивалентов находится в пределах идеи и объема этого изобретения, определяемых в следующей формуле изобретения. Все заявки на патенты, патенты и другие публикации, цитируемые здесь, включены посредством ссылки в их полном объеме.
Claims (15)
1. Быстрорастворяющаяся лекарственная форма пероральной твердой вакцины, содержащая:
(a) иммуногенное количество антигенного препарата; и
(b) образующий потенцирующий иммунную реакцию матрикс агент, состоящий из 2,0% модифицированного крахмала (м/о), 2,4% маннита (м/о) и 1,2% желатина (м/о),
где иммунная реакция индуцируется при введении лекарственной формы пациенту путем помещения в полость рта.
2. Быстрорастворяющаяся лекарственная форма пероральной твердой вакцины по п. 1, где эта лекарственная форма дезинтегрируется в пределах 60 секунд после помещения в полости рта.
3. Быстрорастворяющаяся лекарственная форма пероральной твердой вакцины по п. 2, где эта лекарственная форма дезинтегрируется в пределах 30 секунд, будучи помещенной в полости рта.
4. Быстрорастворяющаяся лекарственная форма пероральной твердой вакцины по п. 3, где эта лекарственная форма дезинтегрируется в пределах 10 секунд, будучи помещенной в полости рта.
5. Быстрорастворяющаяся лекарственная форма пероральной твердой вакцины по п. 4, где эта лекарственная форма дезинтегрируется в пределах 5 секунд, будучи помещенной в полости рта.
6. Быстрорастворяющаяся лекарственная форма пероральной твердой вакцины по п. 1, полученная посредством лиофилизации.
7. Быстрорастворяющаяся лекарственная форма пероральной твердой вакцины по п. 1, где помещением в полости рта является помещение на язык или под язык или в щечный или фарингеальный район.
8. Способ индуцирования иммунной реакции в организме пациента, включающий стадию:
помещения быстрорастворяющейся лекарственной формы пероральной твердой вакцины по п. 1 в полости рта пациента, нуждающегося в этой иммунной реакции.
9. Способ индуцирования иммунной реакции в организме пациента по п. 8, где помещением в полости рта является помещение на язык, или под язык, или в щечный, или фарингеальный район.
10. Способ индуцирования иммунной реакции в организме пациента по п. 8, где указанный способ индуцирует реакцию грипп-специфических антител.
11. Способ индуцирования иммунной реакции в организме пациента по п. 10, где помещением в полости рта является помещение на язык, или под язык, или в щечный, или фарингеальный район.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US39123810P | 2010-10-08 | 2010-10-08 | |
US61/391,238 | 2010-10-08 | ||
PCT/US2011/055689 WO2012048333A1 (en) | 2010-10-08 | 2011-10-11 | Oral vaccine fast-dissolving dosage form using starch |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017137357A Division RU2017137357A (ru) | 2010-10-08 | 2017-10-25 | Быстрорастворяющаяся лекарственная форма пероральной вакцины, в которой используют крахмал |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013119946A RU2013119946A (ru) | 2014-11-20 |
RU2639447C2 true RU2639447C2 (ru) | 2017-12-21 |
Family
ID=44908091
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013119946A RU2639447C2 (ru) | 2010-10-08 | 2011-10-11 | Быстрорастворяющаяся лекарственная форма пероральной вакцины, в которой используют крахмал |
RU2017137357A RU2017137357A (ru) | 2010-10-08 | 2017-10-25 | Быстрорастворяющаяся лекарственная форма пероральной вакцины, в которой используют крахмал |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017137357A RU2017137357A (ru) | 2010-10-08 | 2017-10-25 | Быстрорастворяющаяся лекарственная форма пероральной вакцины, в которой используют крахмал |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9956169B2 (ru) |
EP (2) | EP3095441B1 (ru) |
JP (2) | JP6061859B2 (ru) |
KR (1) | KR101751964B1 (ru) |
CN (2) | CN103347494A (ru) |
AR (1) | AR083361A1 (ru) |
AU (1) | AU2011312107B2 (ru) |
BR (1) | BR112013009255B1 (ru) |
CA (1) | CA2813146C (ru) |
DK (2) | DK2624815T3 (ru) |
ES (2) | ES2602506T3 (ru) |
HK (1) | HK1253541A1 (ru) |
HU (1) | HUE052853T2 (ru) |
MX (1) | MX347101B (ru) |
PL (1) | PL3095441T3 (ru) |
PT (1) | PT3095441T (ru) |
RU (2) | RU2639447C2 (ru) |
WO (1) | WO2012048333A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2808276C2 (ru) * | 2018-11-29 | 2023-11-28 | Каталент Ю.Кей. Суиндон Зайдис Лимитед | Перорально диспергируемая вакцина, содержащая виросомы |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6061859B2 (ja) * | 2010-10-08 | 2017-01-18 | アール.ピー. シェーラー テクノロジーズ エルエルシー | デンプンを使用する経口ワクチン速溶性剤型 |
US9668970B2 (en) * | 2013-12-02 | 2017-06-06 | Intelgenx Corp. | Film dosage form with extended release mucoadhesive particles |
US11033493B2 (en) | 2013-12-02 | 2021-06-15 | Intelgenx Corp. | Film dosage form with extended release mucoadhesive particles |
US10272038B2 (en) | 2013-12-02 | 2019-04-30 | Intelgenx Corp. | Film dosage form with extended release mucoadhesive particles |
TWI745278B (zh) * | 2014-10-10 | 2021-11-11 | 以色列商艾畢克生物實驗有限公司 | 發泡性降低之疫苗組合物 |
CN104530489B (zh) * | 2015-02-05 | 2017-07-07 | 湖南尔康制药股份有限公司 | 一种速溶于水的淀粉成膜组合物 |
CN109224191A (zh) * | 2018-07-23 | 2019-01-18 | 西安交通大学医学院第附属医院 | 一种用于静脉输液用的无菌输液港辅助植入装置 |
US11523988B2 (en) * | 2018-11-29 | 2022-12-13 | Catalent U.K. Swindon Zydis Limited | Oral dispersible vaccine comprising virosomes |
DK3791395T3 (da) | 2019-07-31 | 2021-09-13 | Catalent Uk Swindon Zydis Ltd | Densitetsgennemstrømningsmåler til dosering af farmaceutisk formulering |
IL301250A (en) | 2020-09-17 | 2023-05-01 | Catalent Uk Swindon Zydis Ltd | Surfactant use with high molecular weight fish gelatin-based dosage formulations to improve flow properties |
WO2022074127A2 (en) | 2020-10-08 | 2022-04-14 | Catalent U.K. Swindon Zydis Limited | Stable oral dispersible formulation for epinephrine and salts or solvates thereof |
US11672761B2 (en) | 2020-11-16 | 2023-06-13 | Orcosa Inc. | Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994020070A1 (en) * | 1993-03-11 | 1994-09-15 | Secretech, Inc. | Polymeric mucoadhesives in the delivery of immunogens at mucosal surfaces |
US6509040B1 (en) * | 2001-06-22 | 2003-01-21 | R.P. Scherer Corporation | Fast dispersing dosage forms essentially free of mammalian gelatin |
WO2004014322A2 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-19 | Dynavax Technologies Corporation | Immunomodulatory compositions, methods of making, and methods of use thereof |
WO2005037190A2 (en) * | 2003-09-03 | 2005-04-28 | Dendritherapeutics, Inc. | Multiplex vaccines |
EP1579851A2 (en) * | 1997-08-29 | 2005-09-28 | Corixa Corporation | Rapid release encapsulated bioactive agents for inducing or potentiating an immune response and methods of use thereof |
WO2008002663A2 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Immunogenic protein constructs |
US20080014260A1 (en) * | 1997-10-27 | 2008-01-17 | Harry Seager | Solid dispersing vaccine composition for oral delivery |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1548022A (en) | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
US5079018A (en) * | 1989-08-14 | 1992-01-07 | Neophore Technologies, Inc. | Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs |
IT1250421B (it) | 1991-05-30 | 1995-04-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato con proprieta' bio-adesive. |
GB9517062D0 (en) * | 1995-08-18 | 1995-10-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
WO1997013531A1 (en) * | 1995-10-13 | 1997-04-17 | Zynaxis, Inc. | Solid, orally administrable viral vaccines and methods of preparation |
GB9700878D0 (en) * | 1997-01-17 | 1997-03-05 | Scherer Ltd R P | Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction |
US5976577A (en) * | 1997-07-11 | 1999-11-02 | Rp Scherer Corporation | Process for preparing fast dispersing solid oral dosage form |
GB9722682D0 (en) | 1997-10-27 | 1997-12-24 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical products |
GB9901819D0 (en) * | 1999-01-27 | 1999-03-17 | Scherer Corp R P | Pharmaceutical compositions |
GB9908014D0 (en) * | 1999-04-08 | 1999-06-02 | Scherer Corp R P | Pharmaceutical compositions |
EP2345721A1 (en) | 1999-11-12 | 2011-07-20 | Fibrogen, Inc. | Recombinant gelatin in vaccines |
EP1120109A3 (en) * | 2000-01-24 | 2002-07-10 | Pfizer Products Inc. | Rapidly disintegrating and fast dissolving solid dosage form |
GB0020089D0 (en) | 2000-08-15 | 2000-10-04 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine Composition |
DE60307082T4 (de) * | 2002-05-07 | 2015-04-30 | Ferring B.V. | In der mundhöhle dispergierbare phamarzeutische zusammensetzung mit desmopressin |
GB0210397D0 (en) * | 2002-05-07 | 2002-06-12 | Ferring Bv | Pharmaceutical formulations |
MXPA05005528A (es) | 2002-11-26 | 2006-04-05 | Alk Abello As | Producto farmaceutico de alergeno. |
US8012505B2 (en) * | 2003-02-28 | 2011-09-06 | Alk-Abello A/S | Dosage form having a saccharide matrix |
WO2004096193A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-11 | Warner-Lambert Company Llc | Fast dissolving orally consumable films containing a modified starch for improved heat and moisture resistance |
US7972621B2 (en) * | 2004-06-03 | 2011-07-05 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Process for formulating fast dispersing dosage forms comprising at least one fish gelatin selected on the basis of molecular weight |
RU2008117396A (ru) * | 2005-10-04 | 2009-11-10 | Альк-Абелло А/С (Dk) | Твердая вакцинная композиция |
US20070166239A1 (en) * | 2006-01-13 | 2007-07-19 | Haixiang Lin | Mucosal immunogenic substances comprising a polyinosinic acid - polycytidilic acid based adjuvant |
CA2696764A1 (en) * | 2007-08-20 | 2009-02-26 | Fraunhofer Usa, Inc. | Prophylactic and therapeutic influenza vaccines, antigens, compositions, and methods |
US20090226522A1 (en) * | 2008-02-28 | 2009-09-10 | Howes Simon A M | Process to minimize polymorphism |
JP2011526888A (ja) * | 2008-07-01 | 2011-10-20 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ | 治療薬を標的送達するための経口速溶性薄膜 |
US20120034253A1 (en) * | 2008-09-25 | 2012-02-09 | Fraunhofer Usa, Inc. | Influenza Vaccines, Antigens, Compositions, and Methods |
KR101074271B1 (ko) * | 2009-06-25 | 2011-10-17 | (주)차바이오앤디오스텍 | 불쾌한 맛을 효과적으로 은폐한 경구용 속용 필름 |
US8545879B2 (en) * | 2009-08-31 | 2013-10-01 | Wilmington Pharmaceuticals, Llc | Fast disintegrating compositions of meloxicam |
PL2493457T3 (pl) * | 2009-10-30 | 2018-01-31 | Ix Biopharma Ltd | Szybko rozpuszczalna stała postać dawkowana |
GB201009273D0 (en) | 2010-06-03 | 2010-07-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel vaccine |
US20130108762A1 (en) * | 2010-07-08 | 2013-05-02 | Xiaoqun Mo | Confection with gelatin complex |
JP6061859B2 (ja) * | 2010-10-08 | 2017-01-18 | アール.ピー. シェーラー テクノロジーズ エルエルシー | デンプンを使用する経口ワクチン速溶性剤型 |
-
2011
- 2011-10-11 JP JP2013533011A patent/JP6061859B2/ja active Active
- 2011-10-11 KR KR1020137011905A patent/KR101751964B1/ko active IP Right Grant
- 2011-10-11 ES ES11779263.0T patent/ES2602506T3/es active Active
- 2011-10-11 RU RU2013119946A patent/RU2639447C2/ru not_active Application Discontinuation
- 2011-10-11 AU AU2011312107A patent/AU2011312107B2/en active Active
- 2011-10-11 BR BR112013009255-6A patent/BR112013009255B1/pt active IP Right Grant
- 2011-10-11 ES ES16178493T patent/ES2842290T3/es active Active
- 2011-10-11 MX MX2013003875A patent/MX347101B/es active IP Right Grant
- 2011-10-11 AR ARP110103727A patent/AR083361A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-10-11 HU HUE16178493A patent/HUE052853T2/hu unknown
- 2011-10-11 US US13/270,411 patent/US9956169B2/en active Active
- 2011-10-11 DK DK11779263.0T patent/DK2624815T3/en active
- 2011-10-11 PL PL16178493T patent/PL3095441T3/pl unknown
- 2011-10-11 EP EP16178493.9A patent/EP3095441B1/en active Active
- 2011-10-11 WO PCT/US2011/055689 patent/WO2012048333A1/en active Application Filing
- 2011-10-11 CN CN2011800590592A patent/CN103347494A/zh active Pending
- 2011-10-11 CA CA2813146A patent/CA2813146C/en active Active
- 2011-10-11 PT PT161784939T patent/PT3095441T/pt unknown
- 2011-10-11 DK DK16178493.9T patent/DK3095441T3/da active
- 2011-10-11 CN CN201810325584.8A patent/CN108434089B/zh active Active
- 2011-10-11 EP EP11779263.0A patent/EP2624815B8/en active Active
-
2016
- 2016-09-09 JP JP2016176393A patent/JP6403738B2/ja active Active
-
2017
- 2017-10-25 RU RU2017137357A patent/RU2017137357A/ru unknown
-
2018
- 2018-10-08 HK HK18112743.5A patent/HK1253541A1/zh unknown
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994020070A1 (en) * | 1993-03-11 | 1994-09-15 | Secretech, Inc. | Polymeric mucoadhesives in the delivery of immunogens at mucosal surfaces |
EP1579851A2 (en) * | 1997-08-29 | 2005-09-28 | Corixa Corporation | Rapid release encapsulated bioactive agents for inducing or potentiating an immune response and methods of use thereof |
US20080014260A1 (en) * | 1997-10-27 | 2008-01-17 | Harry Seager | Solid dispersing vaccine composition for oral delivery |
US6509040B1 (en) * | 2001-06-22 | 2003-01-21 | R.P. Scherer Corporation | Fast dispersing dosage forms essentially free of mammalian gelatin |
WO2004014322A2 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-19 | Dynavax Technologies Corporation | Immunomodulatory compositions, methods of making, and methods of use thereof |
WO2005037190A2 (en) * | 2003-09-03 | 2005-04-28 | Dendritherapeutics, Inc. | Multiplex vaccines |
WO2008002663A2 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Immunogenic protein constructs |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2808276C2 (ru) * | 2018-11-29 | 2023-11-28 | Каталент Ю.Кей. Суиндон Зайдис Лимитед | Перорально диспергируемая вакцина, содержащая виросомы |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2639447C2 (ru) | Быстрорастворяющаяся лекарственная форма пероральной вакцины, в которой используют крахмал | |
Jin et al. | Adjuvants and delivery systems based on polymeric nanoparticles for mucosal vaccines | |
Srivastava et al. | Mucosal vaccines: a paradigm shift in the development of mucosal adjuvants and delivery vehicles | |
Alpar et al. | Biodegradable mucoadhesive particulates for nasal and pulmonary antigen and DNA delivery | |
Xia et al. | Chitosan-based mucosal adjuvants: Sunrise on the ocean | |
Kang et al. | Application of chitosan microspheres for nasal delivery of vaccines | |
Arca et al. | Chitosan-based systems for the delivery of vaccine antigens | |
Zaman et al. | Strategies for intranasal delivery of vaccines | |
US20120034305A1 (en) | Solid dispersing vaccine composition for oral delivery | |
Po et al. | Design and delivery of non-parenteral vaccines. | |
US20020068090A1 (en) | Calcium phosphate particles as mucosal adjuvants | |
EP1024824B1 (en) | Solid dispersing vaccine composition for oral delivery | |
US20020009463A1 (en) | Novel, non-antigenic, mucosal adjuvant formulation which enhances the effects of substances, including vaccine antigens, in contact with mucosal body surfaces | |
Baudner et al. | Bioadhesive delivery systems for mucosal vaccine delivery | |
Zhao et al. | The mucoadhesive nanoparticle-based delivery system in the development of mucosal vaccines | |
Anggraeni et al. | Development of mucosal vaccine delivery: an overview on the mucosal vaccines and their adjuvants | |
US20020197321A1 (en) | Solid dispersing vaccine composition for oral delivery | |
Sarti et al. | Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011 Published online: 14 April 2011 | |
Irache | NANOPARTICLES FOR ORAL VACCINATION |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20160818 |
|
FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20170214 |