KR20140091461A - 전분을 이용한 경구 백신 급속 용해성 투여 형태 - Google Patents

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Abstract

백신 전달을 위한 급속-분산성 투여 형태(FDDF)는, 적어도 1종의 추가적 기질 형성제, 좋기로는 젤라틴 및 만니톨의 조합과 임의적으로 함께, 전분을 포함하는 제제를 사용하여 제조되며, 여기서 면역 반응을 필요로 하는 환자에게 면역 반응이 유도된다.

Description

전분을 이용한 경구 백신 급속 용해성 투여 형태{ORAL VACCINE FAST-DISSOLVING DOSAGE FORM USING STARCH}
본 출원은 2010년 10월 8일자로 출원된 미합중국 가출원 번호 제61/391,238호에 대한 이익을 주장하며, 그 개시 내용은 참조에 의하여 전체로서 본 명세서에 통합된다.
[0001] 본 발명은 면역 반응 강화 기질 형성제로서 전분을 포함하는, 백신 전달을 위한 급속-용해성 투여 형태(FDDF)에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은, 박테리아, 인플루엔자와 같은 바이러스, 다른 미생물, 또는 원생동물 또는 벌레와 같은 기생충에 의하여 발생하는 감염에 대한 면역성을 자극하기 위하여, 전분을 포함하고 추가적인 기질 형성제로서 만니톨 및 젤라틴을 임의적으로 포함하는, 백신의 경구 전달을 위한 FDDF에 관한 것이다.
[0002] 의약분야에서 경구 섭취를 위한 많은 다양한 투여 형태가 알려져 있고 쉽게 이용가능하다. 이들 중 가장 일반적인 것은 정제이다. 의약 정제의 주된 한계는 삼키기 어려움으로 인한 환자의 낮은 순응도와 정제의 비효율적 용해로 인한 활성물질의 생물학적 이용도 결여를 포함한다.
[0003] 급속 용해 투여 형태(Fast-dissolving dosage forms, FDDFs)는 사용이 편리하고, 환자 순응도 문제 해결을 위해 빈번하게 사용된다. 다양한 형태의 FDDFs가 존재하는데, 예컨대 다량의 심지/붕해제를 포함하는 "느슨하게" 압축된 정제, 다량의 발포제를 포함하는 정제 및 동결건조 정제가 있다. 가장 흔한 것으로서, 활성 성분을 구강(oral cavity) 내에 방출하도록 디자인된 동결 건조된 급속 용해 투여 형태는 신속 용해 가능한 젤라틴계 물질을 사용하여 제제화된다. 이러한 투여 형태는 잘 알려져 있고, 넓은 범위의 약물 전달을 위하여 사용될 수 있다. 대부분의 급속 용해 투여 형태는 젤라틴과 만니톨을 전달체 또는 기질 형성제로서 사용한다(Seagar, H., "Drug-Delivery Products and Zydis Fast Dissolving Dosage Form," J. Pharm . Pharmaco, vol. 50, p. 375-382 (1998)).
[0004] 자이디스(Zydis)® 투여 형태와 같이, 동결 건조 과정에 의하여 제조된 FDDFs가 종종 선호된다. 이들은 빠른 붕해 시간(즉, 5초 미만으로, 느슨하게 압축된 정제가 1분인 것과 대조됨), 부드러운 입 감촉(즉, 압축 정제 중 높은 심지 성분과 관련 있는 껄끄러움이 없음), 개선된 위장 전 흡수의 잠재력(이에 따라 부작용이 감소하고 특정 약물의 경우 효능이 개선됨) 및 증가된 저장 선택성이라는 뚜렷한 장점을 갖는다.
[0005] 투여 형태에 충분한 강도를 제공하여 포장으로부터 분리하는 동안 부서지는 것을 방지하기 위하여 통상적으로 젤라틴이 사용되지만, 일단 입에 넣으면 젤라틴은 투여 형태의 신속한 붕해를 가능하게 한다. 가수분해된 포유류 젤라틴은 냉각시 급속하게 겔화되기 때문에 FDDFs에 있어서 빈번하게 선택되는 기질 형성제이다. 비겔화성 생선 젤라틴 또한 사용될 수 있다. 가공 과정 동안에 좋기로는 용량의 용액/현탁액을 기체 매질을 통과시키어 냉동시킨다. 이에 따라 용액/현탁액은 급속하게 동결되며, 이는 제조 효율을 개선시킨다.
[0006] 백신은 질병 예방에 있어 중요한데, 면역 반응을 자극하는 것에 의하여 그 효능을 발휘하며, 그 효능은 면역 반응이 자극된 항원이 민감한 조직에 다시 도전하였을 때, 도전하는 유기체에 의한 감염 또는 예방하지 않았다면 발생하였을 질병 과정의 착수를 예방하기 위한 것이다. 백신은 또한 항원에 대한 면역 반응의 성질 또는 레벨을 수정하기 위하여 약학적으로 사용되어, 숙주가 이미 노출된 바 있는 병원체를 제거하게 할 수도 있다.
[0007] 기존의 백신 대부분은 주입에 의하여 전달되는데, 이는 침습적이고, 불편하고, 값 비싸며 점막 조직 내 적절한 면역 반응을 유도하는데 실패할 수도 있다. 감염의 대다수는 점막 표면에 영향을 주거나 또는 그로부터 시작된다. 이러한 감염적 제제에 대한 능동 면역은 점막 면역 반응의 성공적인 유도에 의존할 수 있다. 성공적인 점막 백신은 분비 표면 보호, 즉 점막 면역과 순환 항체 유도에 의한 전신 면역 유도 둘 모두가 가능하다. 점막 백신은 또한 환자에게 투여하기도 용이하고 전통적인 백신보다 제조할 때 비용이 적게 든다. 물론, 주입에 의한 전달은 점막 표면을 직접적인 표적으로 하지 않으며, 또는 구강 백신과 관련된 장점을 갖지 못한다.
[0008] 점막 면역의 유도는 면역글로불린(Ig)의 존재로 확인되는데, 점막 상의 점액 중에 있는 그것의 IgA 항체가 특히 중요하다. IgA는 점막 중에 다양한 효능을 발휘한다. 가장 주목할 것은 이것이 감염의 원인이 되는 하부에 있는 상피층에 병원체가 접근하고 관통하는 것을 방지하면서, 병원체 또는 병원체 성분들을 중화한다는 것이다. 한곳의 점막 부위에서의 면역 자극은 체내 다른 부위의 점막에도 보호를 부여하는 것으로 알려져 있다. 잠재적으로는 경구 백신은 구강, 위장관, 호흡기, 비뇨 생식기 및 안구 병원체에 대한 면역을 유도하기 위하여 사용될 수 있다. 본래 항원적 자극 지점으로부터 멀리 떨어진 신체의 부위에 면역성을 발생시키는 이러한 능력은 통상적인 점막 면역 시스템의 개념을 이끌어내었다. 점막 면역 시스템의 자극이 전신 면역 시스템 중의 보호적인 순환 항체, 특히 IgG 항체를 유도한다는 추가적인 지적이 존재한다. 적절한 점막 백신은 T 림프구의 반응, 예컨대 항체 생산을 지지할 수 있는 T 헬퍼 세포의 생산 및 특정 병원체에 대해서 부분적 및/또는 전신적으로 활동할 수 있는 Th17, Th1, Th2 세포 및 세포독성 T 림프구(CTL)와 같은 반응을 또한 유도하여야 한다.
[0009] 경구 전달된 백신은 구강 및 비인두부 영역 중의 코 관련 림프성 조직, 림프절, 편도선 및 임파선 및 소장 내 파이어판(Peyer's patch) 중의 장 관련 림프성 조직을 자극할 수 있다.
[0010] 백신은 독성 성분을 제거하기 위하여 종종 약화시킨 항원과 통합되는데, 이는 단백질, 다당류, 또는 박테리아, 바이러스 또는 다른 미생물의 전체 또는 부분적 단편 또는 추출물이 될 수 있다. 백신이 바람직한 보호적 효과를 나타내기 위해서는, 항원에의 노출이 수용자 중 면역 반응을 일으키기에 충분하여야 한다. 백신화 과정 중 주요한 문제점은 이들 항원 또는 항원성 화합물이 요구되는 면역 반응을 일으키기 위하여 충분한 양으로 적절한 장소에 도달하는 것을 보장하는 것이다. 백신 시스템 중의 항원에 의하여 자극되었을 때, 요구되는 면역 반응을 제공할 수 있는 면역 시스템의 두 가지 측면이 있다: 바로 전신 면역 시스템 및 점막 면역 시스템이다.
[0011] 점막 면역 시스템은 위장관, 호흡관, 비뇨 생식기관 및 감각 기관을 둘러싸고 있는 멤브레인에 위치하는 유도성 및 효과기 림프 조직의 영역으로 이루어진다. 유도성 부위는 일반적으로 조직화된 림프 구조를 가지고, 점막 중 항원의 존재를 감지하는 능력이 있다. 림프 조직의 국소화된 영역에 있는 항원 제시 세포는 흡수된 항원을 섭취하여 혈장 세포의 생산을 일으키는 T 및 B 세포를 자극하는 능력이 있다. 이러한 혈장 세포는 국소적으로 머물거나, IgA와 같은 항체를 분비하면서 몸 전체에 걸쳐 효과기 부위에 있을 수도 있다. 분비된 IgA 분자는 단백질 분해에 저항하고, 병원체를 중화하거나 또는 응집시키는 것에 의하여 병원체의 군집화 및 침입을 예방한다. 다른 상황에서 IgA 분자는, 병원체가 초기 장벽을 관통한 경우에, 항체-의존성 T 세포 매개 세포독성을 활성화시킨다. 점막 조직의 자극은 또한 IgG, IgM 및 IgE와 같은 다른 항체 이소타입의 생산을 일으킬 수 있다. 이들 다른 항체 이소타입은 점막 중에 국소적으로 효능을 행사하거나 또는 전신적 효과를 가질 수도 있는데, 이에 의하여 만일 변원체가 점막을 관통할 수 있게 된 경우 추가적인 보호가 제공된다. 또한, 점막 중에서 유도된 T 세포 반응은 점막 부위 또는 전신에 존재할 수 있는데, 이는 점막 표면의 보호 및 점막을 관통하는 병원체에 대한 보호를 증진시킨다.
[0012] 림프성 조직을 형성하는 세포의 주요 기능은 병원체 및 독소의 흡수를 예방하고, 점막 조직에 흡수되면 이러한 병원체 및 독소를 불활성화하는 것이다. 일반적으로 점막 면역화를 위해서는 고용량의 항원이 요구되는데, 특히 구강 경로에 대하여 의도된 경우 그러하다. 이는 효과적인 기계적 및 화학적 장벽의 존재 및 효소 및 산에 의한 항원의 분해 및 소화로 인한 것이다. 또한, 상부 호흡기로부터의 물질의 신속한 제거와, 점막섬모, 연동 및 분비 과정에 의한 위장으로의 소화 경로가 존재한다.
[0013] 점막은 음식 및 흡입된 입자와 같이 무해한 항원에 대한 효과기 면역 반응의 유도를 방지하기 위하여 진화해왔다. 그 결과 점막 표면에 도입된 많은 항원이 보호적인 T 및 B 세포 반응 대신 관용을 유도한다. 그러므로, 효과적인 백신을 만들기 위하여 이러한 자연의 과정을 극복할 필요가 존재한다.
[0014] 투여의 용이성 및 환자의 편안함을 보전함과 동시에 점막 경로를 통하여 백신을 전달하는 구강 고체 투여 제형을 제조함에 있어 어려움이 있어왔다. 삼키는데 어려움을 겪는 특정 환자들은, 구강 내 증가된 물리적 체류를 갖는 고체 구강 백신 투여 형태에 대하여 전형적으로 나쁜 후보자들이다.
[0015] 상업적으로 이용가능한 구강 백신은 살아있는 약화된 백신(예컨대, 폴리오, 장티푸스, 로타바이러스) 또는 불활성화된 백신(예컨대, 콜레라)이며, 그들의 자연적 감염부위가 위 점막이고, 백신 단위가 신체의 천연 면역 방어 기전을 발동시키기 때문에, 적절한 점막 면역 반응을 일으키는데 효과적이다. 그러나, 하부 단위 백신(미생물의 항원성 단편을 포함하는 것), 유독소 백신 또는 컨주게이트 백신의 효과적이면서도 안전한 백신은 아직 개발되지 않았다. 이러한 펩타이드계 백신의 구강 전달 전략은 위장의 산성 환경 및 위장관(GIT) 내 존재하는 단백질 분해 효소에의 노출에 따른 분해로 인하여, 현저하게 장애가 된다. 또한, 항원은 일반적으로 GIT의 점막을 가로질러 전신 순환계로 확신되기에는 너무 크며, 전신 순환계 속으로 능동 수송되는데 실패한다. 그러므로, 전신 또는 점막의 면역 반응을 이끌어내기 위하여 남아있는 항원이 종종 충분하지 않다. 또한, GIT 내 점막 반응의 선행조건은 항원 제시 세포(APCs)에 의한 항원의 섭취이다. APCs에 의한 가용성 항원의 섭취는 항원 미세입자의 섭취보다 훨씬 덜 효과적이다. 그러므로, 가용성 항원은 종종 적절한 면역 반응을 획득하는데 실패하는데, 이는 사실상 항원에 대한 관용으로 연결될 수 있다.
[0016] GIT의 가혹한 환경으로부터 항원을 보호하고, 점막 반응을 촉진하기 위하여, 다양한 전략이 채택되어 왔다. 여기에는 리포좀 내 항원을 포장하는 것, 면역 자극성 복합체(ISCOMs), 프로테오좀 및 마이크로 파티클이 포함된다. 그러나, 그러한 전략은 여전히 효과적인 체액성 항체 및 세포 매개 반응을 이끌어내기 위하여 점막 어주번트의 공동 투여와 함께, 전달될 항원의 매우 고용량을 필요로 한다. 더 나아가, 콜레라 톡신과 같이, 연구중인 많은 어주번트들은 인간에게 여전히 고도로 독성이 있다. 이러한 문제점은 항원의 원천(박테리아, 바이러스, 기생충 등)에 관계없이 존재한다.
[0017] 따라서, 효과적으로 항원성 조제품의 면역발생량을 효과적으로 전달하고, 항원의 흡수에 대한 화학적 및 기계적 장벽에 저항할 수 있는 개량된 구강 백신 투여 형태에 대한 요구가 의약 분야에 존재한다. 또한 제조하기 쉽고 투여자에 용이하고 편안하면서도, 주입가능한 백신만큼 효과적인 면역 반응을 유도해 낼 수 있는 고체 구강 투여 형태에 대한 요구가 존재한다.
[0018] 미국 특허공개공보 제2008-0014260호는 백신 전달을 위한 구강 고체 급속 분산성 투여 형태를 개시하고 있다. 그러나, 그 공보는 기질 형성제로서의 만니톨과 젤라틴에 포함되는 FDDF을 개시하고 있다. 미국 특허 제6,509,040호는 포유류 젤라틴을 필수적으로 결여하고, 적어도 1종의 기질 형성제와 전분을 포함하는, 급속 분산성 투여 형태의 형태로서 구강 투여되기 위한 의약 조성물을 교시하고 있다. 이들 문헌 그 어느 것도 본 발명에 의하여 달성되는 이점, 특히 전분의 면역 상승 효과에 대하여 교시하거나, 제시하고 있지 아니하다.
[0019] 본 발명은 박테리아, 바이러스 또는 다른 미생물에 의한 감염에 대하여 면역성을 자극하고, 본 기술 분야에서 공지된 FDDF 제제보다 우수한 면역 반응을 확득하기 위하여, 면역 반응 강화용 기질 형성제로서 전분을 사용하고, 임의로 만니톨 및 젤라틴과 같은 추가의 기질 형성제를 임으로 함께 사용하는 신규한 FDDF 제제에 관한 것이다. 본 발명에 기술된 전분의 면역 상승 효과는 본 기술분야에서 종래에 공지되거나 제시된 바 없다. 또한, 면역 상승 효과는 추가적인 특정 기질 형성제 또는 성분에 의하여 더욱 강화될 수 있는데, 이 역시 기술 분야에서 종래 개시되거나 또는 제시된 바가 없다. 이는 본 기술분야의 상태에서 현저한 진보이다.
[0020] 본 발명은 (a) 항원성 조제의 면역유발량; 및 (b) 적어도 1종의 면역 반응 강화 기질 형성제를 포함하는 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태에 관한 것인데, 여기서 상기 적어도 1종의 면역 반응 강화 기질 형성제는 전분이다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 항원성 조제는 불활성화된 인플루엔자 바이러스를 포함한다.
[0021] 바람직한 특정 구현예에서, 전분은 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태 중에, 약 2 중량% 내지 약 90 중량%의 함량으로 존재하고, 및/또는 천연 전분, 변성 전분 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 투여 형태는 구강(oral cavity)에 넣은 후 60초 이내에 분해되고, 더 바람직하게는 30초 이내, 더 더욱 바람직하게는 10초 이내, 가장 바람직하게는 5초 이내에 분해된다.
[0022] 본 발명의 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태는 바람직하게는 동결 건조에 의하여 제조된다. 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태는 만니톨 및/또는 젤라틴과 같은 추가 기질 형성제를 포함할 수 있다. 추가적인 구현예에서, 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태는 검, 바람직하게는 잔탄 검, 또는 계면활성제, 바람직하게는 트윈 80 또는 폴록사머로 이루어진 군으로부터 선택되는, 적어도 1종의 추가 기질 형성제를 더 포함할 수 있다. 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태는 어쥬번트 및/또는 점막부착제를 포함할 수 있다.
[0023] 본 발명의 바람직한 구현예에서, 면역 반응, 예컨대 인플루엔자 특이적 항체 반응은, 구강 내에 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태를 두는 것에 위하여 환자에게 투여하였을 때 유도된다. 바람직하게는 상기 구강 내에 두는 것이란, 혀 위 또는 아래, 또는 볼 또는 인두 영역 중에 위치시키는 것이다.
[0024] 본 발명은 또한 환자에게 면역 반응, 예컨대 인플루엔자 특이적 항체 반응을 유도하는 방법에 관한 것인데, 상기 방법은 (a) 항원성 조제의 면역유발량; 및 (b) 적어도 1종의 면역 반응 강화 기질 형성제를 포함하는 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태로서, 상기 적어도 1종의 면역 반응 강화 기질 형성제는 전분인 것인 투여 형태를, 면역 반응을 필요로 하는 개체의 구강 내에 두는 단계를 포함한다. 바람직하게는 상기 구강 내에 두는 것은, 혀 위 또는 아래, 또는 볼 또는 인두 영역 중에 위치시키는 것이다.
[0025] 도 1은 본 발명의 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태에 대한, 14, 28 및 59일시점에서의 그룹 평균 종말 적정점(EPT) +/- SEM (그룹 당 n=8) 을 비교실시예의 제제들 및 미처리 마우스와 비교하여 나타낸 것이다.
[0026] 도 2는 배양 중에 뮤린 비장 대식세포를 사용한 인 비트로 연구로부터 얻은, 주조직 적합성 복합체(MHC) 클래스 II 평균 형광 강도(MFI) 분석 결과를 나타낸 것이다.
[0027] 도 3은 배양 중에 뮤린 비장 대식세포를 사용한 인 비트로 연구로부터 얻은, CD25 MFI 분석 결과를 나타낸 것이다.
[0028] 도 4는 배양 중에 뮤린 비장 대식세포를 사용한 인 비트로 연구로부터 얻은, CD86 MFI 분석 결과를 나타낸 것이다.
[0029] 도 5는 배양 중에 뮤린 비장 대식세포를 사용한 인 비트로 연구로부터 얻은, 사이토카인 프로파일 분석 결과를 나타낸 것이다.
[0030] 도 6은 인 비보 시험에 있어서, 마우스의 면역화 및 감염에 따른 체중의 변화를 나타낸 것이다.
[0031] 도 7은 인 비보 시험에 있어서, 마우스의 면역화 및 감염에 따른 임상적 질병 점수를 나타낸 것이다.
[0032] 도 8은 인 비보 시험에 있어서, 감염되고 면역화된 마우스의 7일 후 생존율을 나타낸 것이다.
[0033] 도 9 내지 11은 실시예 2의 제제에 대한 IgG, IgG1 및 IgG2a 항체 반응을 나타낸 것이다.
[0034] 도 12는 비강 세척 분석을 통한 점막 항체 반응을 나타낸 것이다.
[0035] 본 발명은 박테리아, 바이러스 또는 다른 미생물에 의하여 야기되는 감염에 대한 보호를 위하여, 개선된 면역유발성 반응을 끌어내기 위한 구강 백신을 전달하는 FDDF를 개발하여, 당업계에 존재하는 문제를 해결한다. 본 발명자들은 백신의 전달을 위하여, 임의로는 적어도 1종의 추가 기질 형성제와 함께, 면역 반응 강화 기질 형성제로서 전분을 채택한 본 발명의 FDDF가, 인체에서 감염에 대한 면역성을 더 잘 자극한다는 것을 발견하였다. 본 발명은 FDDF를 만들 때, 전분을 포함하는 제제를 사용하는 경우 면역 반응에 있어 얻어지는 놀라운 결과를 제공하는데, 여기서 상기 전분은 전신의 체액성 항체 및 세포 매개 반응 둘 모두를 제공하는 면역 반응을 강화한다. 그러므로, 이는 항원의 범위에 대하여 효과적일 수 있다.
[0036] 본 발명의 신규하고도 놀라운 측면은, 상술한 바와 같이 전분에 기초한 제제가 백신 항원의 경구 전달에 대한 장애물을 우회하였다는 것이다. 경구 백산 전달에 따른 효과적인 면역 반응의 발생에 대한 장애물로서 작용하는 자연적 과정을 극복한 능력은, 본 명세서에 개시된 제제의 독특한 특징으로부터 유래한다. 전분에 기초한 급속 분산정 제제의 미립자화되는 성질은 구강(바람직하게는 설하 또는 볼 투여를 경유) 내 항원의 섭취를 촉진하며, 이에 의하여 GIT의 분해 기전을 피하게 된다. 이러한 섭취 기전은 잠재적인 강력한 어쥬번트를 필요로하지 않고도, 체액성 항체 및 점막 반응 모두를 불러 일어킨다.
[0037] 얻어진 면역 반응 프로파일은, 본 발명이 모든 감염성 제제, 즉, 바이러스, 박테리아(박테리아 세포 또는 바이러스 입자의 전체 또는 부분적 단편 또는 추출물) 또는 질병을 일으키는 원생동물 또는 벌레와 같은 기생충 파생물, 또는 이들의 조합에 대하여 그것을 효과적이게 하면서, 그 어떠한 서브-유닛 백신, 단백질 콘주게이트 및 유독소 백신에도 적용가능하다는 것을 보여준다.
[0038] 제1의 구현예는 (a) 항원성 조제의 면역유발량; 및 (b) 적어도 1종의 면역 반응 강화 기질 형성제를 포함하는 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태에 관한 것인데, 여기서 상기 적어도 1종의 면역 반응 강화 기질 형성제는 전분이다.
[0039] 본 명세서에서, 용어 "급속-용해", "급속-분산" 및 "급속하게 분해"는 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, "급속-용해"란 구강 내 및/또는 타액과의 접촉에 두었을 때, 바람직하게는 60초(1분) 이내에 분해되는 능력을 의미한다. 보다 바람직한 구현예에서, 상기 투여 형태는 30초 이내, 더 바람직한 구현예에서는 10초 이내, 가장 바람직한 구현예에서는 5초 이내에 분해된다. 본 명세서에서 사용되는 "경구" 및 "경구 투여 형태"는 인간 또는 동물의 구강 내에 위치시키는 것에 의하여 투여되는 의약 제제를 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 "구강"이란 혀의 위 또는 아래(설하) 또는 볼 또는 인두 영역을 포함하는, 인간 또는 동물의 입 및 목구멍 내부의 모든 공간을 의미한다.
[0040] 본 명세서에서 사용되는 "항원성 조제"란 펩타이드, 단백질, 다당체, 박테리아 세포 또는 바이러스 입자의 전체 또는 부분적 단편 또는 추출물이 될 수 있고, 질병을 일으키는 원생동물 또는 벌레와 같은 기생충 또는 이들의 조합으로부터 유래될 수도 있는, 가용성 또는 입자성 항원을 함유한 제제이다. 상업적으로 이용가능한 것들, 또는 무해한 벡터 중에서 재조합적으로 발현시키거나 또는 표준 제조방법에 의하여 합성적으로 생산된 병원체 조합물의 정제에 의하여 제조되는 것들을 포함하여, 당업계에 알려진 그 어떠한 항원이라도 본 발명에 사용하기에 적합하다. FDDF 중에 포함시키기 위한 적합한 항원 및 항원 조제를 생산하는 방법은 당업계에 알려져 있고, 알려진 방법 중 어느 것이라도 본 발명에 사용될 수 있다.
[0041] 항원성 조제는, FDDF의 형태로 제공되었을 때 면역유발성이 되기에 충분한 양으로 본 발명의 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태 중에 포함된다. "면역유발성 양"이란 원하는 면역 반응을 일으키기에 적합한 양으로서 정의된다. 인플루엔자의 경우, 항원성 조제의 면역유발량은 바람직하게는 약 1 ㎍ 내지 약 1 mg이다. 당업계에서 숙련된 자는, 다른 인자들 중에서 FDDF가 투여될 환자의 연령 및 체중에 기초하여, 주어진 질명 또는 감염에 대한 면역유발량을 용이하게 결정할 수 있다.
[0042] 본 발명의 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태는 다양한 종류의 질병의 증상을 예방 또는 감소(즉, 항체 및 T 림프구의 생성을 유도하는 면역성을 자극)시키는 백신을 전달하기 위하여 사용될 수 있다. 이를 위하여, 본 발명의 항원성 조제는 다음의 대표적인 질병 리스트에 대한 보호를 제공하기에 유용한 항원을 포함할 수 있는데, 이는 질병을 총 망라하는 것은 아니다: 인플루엔자, 결핵, 수막염, 간염, 백일해, 소아마비, 파상풍, 디프테리아, 말라리아, 콜레라, 헤르페스, 장티푸스, HIV, 에이즈, 홍역, 라임 병, 여행자 설사, A형, B형 및 C형 간염, 중이염, 뎅기열, 광견병, 파라인플루엔자, 풍진, 황열병, 이질, 레지오넬라균병, 톡소플라스마증, q-열, 출혈열, 아르헨티나 출혈열, 카리에스, 샤가스 병, 대장균에 의한 요도 감염, 폐렴 쌍구균 병, 유행성 이하선염, 치쿤구니야 및 이들의 조합. 또한 본 발명의 항원성 조제는 다음과 같은 비 배타적인 원인성 유기체의 리스트에 의하여 야기되는 질병에 대한 보호효과를 제공하는데 유용한 항원을 포함할 수 있다: 비브리오 종, 살모넬라 종, 보르데텔라 종, 해모필러스(Haemophilus) 종, 톡소플라스모시스 곤디(Toxoplasmosis gondii), 사이토메갈로바이러스(Cytomegalovirus), 클라미디아(Chlamydia) 종, 스트렙토코커스(Streptococcal) 종, 노워크(Norwalk) 바이러스, 대장균(Escherischia coli), 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori), 로타바이러스(Rotavirus), 임균(Neisseria gonorrhae), 수막염균(Neisseria meningiditis), 아데노바이러스(Adenovirus), 엡스타인-바바이러스(Epstein Barr virus), 일본 뇌염 바이러스, 폐포자충(Pneumocystis carini), 헤르페스 심플렉스(Herpes simplex), 클로스트리디아(Clostridia) 종, 호흡기 세포융합 바이러스( Respiratory Syncytial Virus), 클렙시엘라(Klebsiella) 종, 시겔라(Shigella) 종, 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 파보바이러스(Parvovirus), 캠필로박터(Camylobacter) 종, 리케차(Rickettsia) 종, 대상포진 바이러스(Varicella zoster), 여시니아(Yersinia) 종, 로스리버 바이러스(Ross River Virus), J.C. 바이러스, 로도코커스 이퀴(Rhodococcus equi), 모락셀라카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 반추동물 급성기관지폐렴균(Pasteurella haemolytica) 및 이들의 조합.
[0043] 본 발명의 수의학적 적용 또한 고찰된다. 이에 따라, 본 발명의 항원성 조제는 다음의 대표적인 수의학적 질병의 리스트에 대한 보호를 제공하기에 유용한 항원을 포함할 수 있다: 콕시디아증(coccidiosis), 뉴캐슬병, 유행성 폐렴(enzootic pneumonia), 고양이 백혈병(feline leukemia), 위축성비염(atrophic rhinitis), 단독(erysipelas), 구제역, 돼지병(swine), 폐렴, 및 반려동물 및 가축에 영향을 미치는 다른 질환 및 감염, 및 이들의 조합.
[0044] 본 발명의 제1의 구현예의 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태는 적어도 1종의 면역 반응 강화 기질 형성제를 포함하는데, 여기서 상기 적어도 1종의 면역 반응 강화 기질 형성제는 전분이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 전분은 천연 전분뿐만 아니라, 전분-관련된 산물의 다양한 종류와, 보다 일반적으로는 본 발명의 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 제형 내 전분으로서 동일한 기능을 제공할 수 있는 임의의 물질까지도 의미한다. 전분은 바람직하게는 천연 전분, 변성 전분 및 이들의 조합물로부터 선택된다. 변성 전분은 바람직하게는 예비-젤라틴화된 전분, 치환된 전분, 교차 결합된 전분, 분해된 전분 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 천연 전분의 예로는, 감자, 밀, 옥수수(마이즈), 카사바(tapioca), 보리, 칡가루, 쌀, 색(sag), 수수, 귀리, 기장 및 이들의 조합을 제한 없이 포함한다. 변성 전분의 예로는 하이드록시알킬 전분(예컨대, 하이드록시프로필 전분), 4차 암모늄 양이온성 전분(예컨대 베타인 전분(starch betainate)), 전분 에스테르(예컨대,아세틸인산이전분, 옥테닐석신산나트륨전분, 아세틸아디핀산이전분, 전분 니트레이트, 전분 설페이트, 인산일전분, 인산이전분, 전분 카베이트(carbate) 등)와 같이, 천연 전분으로부터 유래한 것이지만, 물리적, 효소적, 화학적 또는 다른 방식으로 처리되어 제조된 전분을 제한 없이 더 포함한다. 예시적인 분해된 전분은 물리적, 열적, 화학적, 효소적 또는 다른 방법으로 처리된 전분으로서, 덱스트린, 말토덱스트린, 풀루란, 글루코오스, 사이클로덱스트린 및 이들의 조합을 제한 없이 포함한다.
[0045] 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태를 형성하기 위하여 뒤이어 동결되는 용액 또는 현탁액 중의 전분의 양은 바람직하게는 약 1 내지 약 12중량%, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 10 중량%, 및 가장 바람직하게는 약 2 내지 약 8 중량%의 범위이다. 항원의 용액 또는 현탁액은 건조된 생산물 중의 최종 양을 제공하기 위하여, 동결 및 건조 동결되어질 임의의 양으로 분배될 수 있다. 예컨대, 만일 2% 용액 30 mg을 분배하여 건조시키면, 건조된 정제는 0.6 mg의 전분을 포함할 것인 반면에, 만일 동일한 용액 1 g을 분배하여 건조시킨다면, 건조된 정제는 20 mg의 전분을 포함하게 될 것이다. 이는 다른 환자 군집에 대한 투여량에 대하여 필수적인 유연성을 부여한다. 바람직하게는 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태 중에 존재하는 전분의 양은 약 2 내지 약 90 중량%, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 80 중량%, 및 가장 바람직하게는 약 7 내지 약 75 중량%의 범위이다.
[0046] 하나의 이론에 제한됨이 없이, 전분이 입상 구조의 다양한 입자로 이루어져 있기 때문에, 전분이 혈류 속으로 흡수된 경우, 이는 입상 표면 상의 항원의 채취 또는 섭취를 강화시키며, 항원은 그것에 흡수되는 것으로 여겨진다. 그러므로, 전분은 본 발명에 있어서 기질 형성제로서 작용함을 넘어서는 기능성을 가지는 것, 예컨대 그것은 면역 반응을 강화시키는 기질 형성제로서 작용하는 것으로 믿어진다. 또한, 항원의 인체로의 전달을 개선하는 것에 더하여, 전분은 일반적으로 인체 내 단백질 및 펩타이드의 흡수를 돕고 개선시키는 것으로 믿어진다.
[0047] 본 명세서에 사용되는 용어 "면역 반응 강화"란 본 발명의 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태에 의하여 얻어지는 면역 반응의 타입 또는 정도에 대하여, 적어도 부분적이라도, 기질 형성제가 원인이 된다는 것을 의미한다.
[0048] 바람직한 구현예에서, 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태는 적어도 1종의 추가 기질 형성제를 더 포함한다. 일 또는 그 이상의 추가 기질 형성제는 제조하는 동안 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태를 형성시키기 위하여 동결시킴에 앞서, 용액 또는 현탁액 속으로 혼합될 수 있다. 임의의 기질 형성제라도 본 발명에 있어서 추가적인 기질 형성제로 사용하기에 적합하다. 적합한 추가의 기질 형성제는 다음을 제한 없이 포함한다: 젤라틴, 덱스트린 및 대두, 밀 및 차전자(psyllium) 씨 단백질과 같이 동물 또는 식물 단백질로부터 파생된 물질; 검; 다당류; 알긴산; 카복시메틸셀룰로오스; 캐러지넌; 덱스트란; 펙틴; 폴리비닐피롤리돈과 같은 합성 고분자; 젤라틴-아카시아 복합체와 같은 폴리펩타이드/단백질 또는 다당류 복합체; 만티톨, 덱스트로오스, 락토오스, 갈락토오스 및 트레할로오스와 같은 당; 사이클로덱스트린과 같은 고리형 당; 인산 나트륨, 염화나트륨 및 알루미늄 실리케이트와 같은 무기염; 글라이신, L-알라닌, L-아스파라긴산, L-글루타민산, L-하이드록시프롤린, L-이소루이신, L-루이신 및 L-페닐알라닌과 같은 2 내지 12개 탄소 원자를 가진 아미노산, 또는 이들의 조합. 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태 중에 존재하는, 적어도 1종의 추가 기질 형성제의 양은 바람직하게는 약 10 내지 약 98 중량%, 보다 바람직하게는 약 20 내지 약 95 중량%, 및 가장 바람직하게는 약 25 내지 약 93 중량%의 범위일 수 있다. 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태를 형성하기 위하여, 뒤이어 동결되어지는 용액 또는 현탁액 중에 존재하는 적어도 1종의 추가 기질 형성제의 양은 바람직하게는 약 0.01 내지 약 45 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 약 33 중량%, 및 가장 바람직하게는 약 0.01 내지 약 21 중량%의 범위이다.
[0049] 기질을 형성하는 것에 더하여, 기질 형성제는 임의의 항원성 조제가 용액 또는 현탁액과 분산되는 것을 유지하는데 도움을 줄 수 있다. 이는 특히, 항원성 조제가 물에 충분히 용해되지 않아서, 용해되기보다는 반드시 현탁되어야 하는 경우에 특히 유용하다.
[0050] 바람직한 구현예에서, 적어도 1종의 추가 기질 형성제는 만티톨이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 적어도 1종의 추가 기질 형성제는 젤라틴이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 적어도 1종의 추가 기질 형성제는 적어도 1종의 면역 반응 강화 기실 형성제로서의 전분과 함께, 만니톨 및 젤라틴을 포함한다.
[0051] 존재하는 경우, 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태 중의 만니톨의 양은 바람직하게는 약 2 내지 약 90 중량%, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 80 중량%, 및 가장 바람직하게는 약 7 내지 약 65 중량%의 범위이다. 존재하는 경우, 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태를 형성하기 위하여 뒤이어 동결되는 용액 또는 현탁액 중의 만티톨의 양은 바람직하게는 약 1 내지 약 15 중량%, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 10 중량%, 및 가장 바람직하게는 약 2 내지 약 5 중량%의 범위이다. 존재하는 경우, 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태 중의 젤라틴의 양은 바람직하게는 약 2 내지 약 85 중량%, 보다 바람직하게는 약 2.5 내지 약 65 중량%, 및 가장 바람직하게는 약 3 내지 약 55 중량%의 범위이다. 존재하는 경우, 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태를 형성하기 위하여 뒤이어 동결되는 용액 또는 현탁액 중의 젤라틴의 양은 바람직하게는 약 1 내지 약 10 중량%, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 7 중량%, 및 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 4 중량%의 범위이다.
[0052] 본 발명의 바람직한 구현예에서, 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태 중에 젤라틴은 약 3 내지 약 55 중량%의 양으로 존재하며, 전분은 약 7 내지 약 75 중량%의 양으로 존재한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태를 형성하기 위하여 뒤이어 동결되는 용액 또는 현탁액 중에서, 젤라틴은 약 1 내지 약 4 중량%의 양으로 존재하고, 만니톨은 약 2 내지 약 5 중량%의 양으로 존재하며, 전분은 약 2 내지 약 8 중량%의 양으로 존재한다.
[0053] 다른 바람직한 구현예에서, 적어도 1종의 추가 기질 형성제는 아카시아, 구아, 아가, 잔탄, 겔란(gellan), 카라기난(carageenan), 커들란(curdlan), 곤약, 로커스트 콩, 웰란(welan), 트래거캔스고무(gum tragacanth), 아라비아 검, 카라야 ㄱ검, 가티 검, 펙틴, 덱스트란, 글루코마난 및 알긴산(alginates) 또는 이들의 조합과 같은 검이지만 이에 제한되는 것은 아니다. 존재하는 경우, 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태 중의 검은 바람직하게는 약 0.01 내지 약 80 중량%의 양으로 존재한다. 존재하는 경우, 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태를 형성하기 위하여 뒤이어 동결되는 용액 또는 현탁액 중의 검은 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 보다 바람직한 구현예에서, 적어도 1종의 추가 기질 형성제는 잔탄 검이다. 존재하는 경우, 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태 중에 잔탄 검은 바람직하게는 약 0.01 내지 약 80 중량%의 양으로 존재한다. 존재하는 경우, 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태를 형성하기 위하여 뒤이어 동결되는 용액 또는 현탁액 중의 잔탄 검은 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 잔탄 검이 용액 또는 현탁액에 첨가되는 경우, IL-6 및 TNF알파와 관련된 면역 강화 반응은 잔탄 검을 포함하지 않는 용액 또는 현탁액을 넘어서 증가할 수도 있다.
[0054] 바람직한 구현예에서, 적어도 1종의 추가 기질 형성제는 만니톨, 젤라틴 및 잔탄 검을 포함한다. 본 발명의 더 바람직한 구현예에서, 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태 중에 젤라틴은 약 3 내지 약 55 중량%의 양으로 존재하고, 만니톨은 약 7 내지 약 65 중량%의 양으로 존재하며, 전분은 약 7 내지 약 75 중량%의 양으로 존재하고, 잔탄 검은 약 0.01 내지 약 80 중량%의 양으로 존재한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태를 형성하기 위하여 뒤이어 동결되는 용액 또는 현탁액 중에, 젤라틴은 약 1 내지 약 4 중량%의 양으로 존재하고, 만니톨은 약 2 내지 약 5 중량%의 양으로 존재하며, 전분은 약 2 내지 약 8 중량%의 양으로 존재하고, 잔탄 검은 약 0.01 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다.
[0055] 본 발명의 다른 구현예에 있어서, 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태는 계면활성제를 더 포함한다. 비 이온성, 음이온성 및 양이온성 계면활성제를 포함하는, 당업계에 알려져 있는 그 어떠한 계면활성제라도 본 발명에 사용하기에 적합하다. 본 발명에 사용될 수 있는 비 이온성 계면 활성제는 폴리에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예컨대, 트윈), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 소르비탄 지방산 에스테르(예컨대, 스판(Spans)) 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(예컨대, 폴록사머)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 사용될 수 있는 음이온성 계면활성제의 예로는 소듐 라우릴 설페이트, 도큐세이트 나트륨 및 글리세롤 모노올레이트를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 사용될 수 있는 양이온성 계면활성제의 예로는 벤즈알코니움 크로라이드, 세트리마이드(cetrimide) 및 세틸피리디늄 크로라이드(cetylpyridinium chloride)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 계면 활성제는 트윈 80, 폴록사머 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 존재하는 경우, 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태 중에 계면활성제는 바람직하게는 약 0.01 내지 약 80 중량%의 양으로 존재한다. 존재하는 경우, 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태를 형성하기 위하여 뒤이어 동결되는 용액 또는 현탁액 중에 계면활성제는 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10 중량%의 범위이다. 계면 활성제가 용액 또는 현탁액에 첨가되는 경우, 면역 강화 반응은, 계면활성제를 포함하지 아니하는 용액 또는 현탁액을 넘어서 증가될 수 있다.
[0056] 본 발명의 바람직한 구현예에서, 적어도 1종의 추가 기질 형성제는 만니톨 및 젤라틴을 포함하고, 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태는 계면활성제를 더 포함한다. 본 발명의 추가적인 바람직한 구현예에서, 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태 중에 젤라틴은 약 3 내지 약 55 중량%의 양으로 존재하고, 만니톨은 약 7 내지 약 65 중량%의 양으로 존재하며, 전분은 약 7 내지 약 75 중량%의 양으로 존재하고, 계면활성제는 약 0.01 내지 약 80 중량%의 양으로 존재한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태를 형성하기 위하여 뒤이어 동결되는 용액 또는 현탁액 중에서, 젤라틴은 약 1 내지 약 4 중량%의 양으로 존재하고, 만니톨은 약 2 내지 약 5 중량%의 양으로 존재하며, 전분은 약 2 내지 약 8 중량%의 양으로 존재하고, 계면활성제는 약 0.01 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다.
[0057] 본 발명의 투여 형태는 임으로 어쥬번트를 더 포함하는데, 이는 증진된 항체 생산 및 증진된 면역학적인 기억을 야기하면서, 사멸된 또는 불활성화된 백신에 대한 면역 반응을 상승시키는데 유용하다. 가장 효과적으로는, 상기 면역 반응은 특이적 질병으로부터 오래 지속되는 보호를 제공하는 기억 반응의 발생과 관련된다. 일단 노출되면, 면역 시스템은 항원과, 그 항원을 불활성하기 위하여 개시되었던 면역 반응을 "기억"한다. 면역 반응을 증진시키는 어쥬번트의 효능은 그것이 결합되어질 항원으로부터 독립적일 수 있다. 적절한 어쥬번트로는 비독성 박테리아 단편, 콜레라 톡신 (및 해독 형태 및 그의 단편), 키토산, 대장균의 열-적응성 톡신 (및 해독 형태 및 그의 단편), 락타이드/글리코라이드 호모.+-.및 코폴리머(PLA/GA), 폴리안하이드라이드, 예컨대, 트리멜리틸이미도-L-타이로신(trimellitylimido-L-tyrosine), DEAE-덱스트란, 멤브레인 단백질 항원과 복합된 사포닌(면역 자극 복합체--ISCOMS), 리포폴리사카라이드(LPS) 및 뮤라밀 디펩타이드(MDP)과 같은 박테리아 산물, 리포솜, 코킬레이트, 프로테노이드(proteinoids), 사이토카인(인터루킨, 인터페론), 유전적으로 조작된 살이있는 미생물 벡터, 비 감염성 백일해 돌연변이 톡신, 뉴라미니다아제/갈락토오스 옥시다아제, 및 돌연변이 스트레인으로부터 유래한 약화된 박테리아 및 바이러스 톡신, 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 어쥬번트의 적절한 양은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 결정될 수 있다.
[0058] 본 발명의 투여 형태는 표적 부위로의 백신 전달을 촉진하며, 특정 구현예에서 구강 내 표적 점막 림프성 세포와 백신의 접촉을 유지시키고, 이러한 잠재적 흡수 표면에서 백신 요소의 체류 시간을 증가시키기 위하여, 점막부착 시스템을 디자인할 수 있다. 구강 섭취를 위한 제품으로서, 제품이 일단 섭취되면 이로부터 백신이 신속하게 방출되며, 따라서 백신 고농도가 원하는 표적 부위에 신속하게 전달될 수 있다.
[0059] 몇몇 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태는 본래 점막 부착성이다. 그럼에도 불구하고, 점막부착제를 임으로 본 발명의 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태에 첨가할 수 있는데, 이는 구강 내 점막 조직과 접촉하여 있는 항원의 체류를 증가시킬 수 있다. 본 발명에 사용할 수 있는 적절한 점막부착제로는, 유럽 특허 출원 제92109080.9호에 기술된 것들과, 카르보머(carbomer) 및 카르보머 유도체(예컨대, 폴리카르보필TM, 카르보폴TM, 등)과 같은 폴리아크릴 고분자; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC) 및 소듐 카르복시메틸셀룰로오스(NaCPC)와 같은 셀룰로오스 유도체; 및 젤라틴, 알긴산 나트륨 및 펙틴과 같은 천연 고분자를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 상업적으로 이용가능한 원천으로서, 대표적인 점막부착제(생접착성) 고분자로는 카보폴TM 아크릴 공중합체(BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, Ohio 제품); 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)(Dow Chemical, Midland, Mich. 제품); HEC (Natrosol) (Hercules Inc., Wilmington, Del. 제품); HPC (KlucelTM)(Dow Chemical Co., Midland, Mich. 제품); MaCMC(Hercules, Inc., Wilmington, Del. 제품); 젤라틴(Deamo Chemical Corp., Elmford, N.Y. 제품); 알긴산 나트륨(Edward Mandell Co., Inc., Carmel, N.Y. 제품); 펙틴(BDH Chemicals Ltd., Poole, Dorset, UK 제품); 폴리카보필TM (BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, Ohio 제품)을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 점막부착제의 적절한 양은 당업계에서 통상의 기술을 가진자가 용이하게 결정할 수 있다.
[0060] 본 발명의 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태는 보존제, 항산화제, 증점제, 착색제, 향미제, pH 조절제, 감미료, 맛 은폐제 및 이들의 조합과 같은 다른 임의의 성분을 또한 포함할 수 있다. 적절한 착색제로는 적색, 흑색 및 황색 산화철 및 엘리스 및 에베라드 사(Ellis & Everard)로부터 구입가능한 FD&C 청색 제2호 및 FD&C 적색 제40호와 같은 FD&C 염료를 제한없이 포함한다. 적합한 향미제로는 민트, 라스베리, 감초, 오렌지, 레몬, 그레이프프루트, 캬라멜, 바닐라, 체리 및 포도향 및 이들의 조합을 제한없이 포함한다. 적절한 pH 조절제로는 시트르산, 타르타르산, 인산, 염산, 말레인산, 수산화나트륨, 탄산나트륨 및 트리스 완충액을 제한없이 포함한다. 적절한 감미료로는 아스파탐, 수크로오스, 수크랄로스, 아세설팜 K 및 타우마틴을 제한없이 포함한다. 적절한 맛 은폐제로는 중탄산 나트륨 및 사이클로덱스트린 함유 화합물을 제한없이 포함한다. 당업계에서 통상의 지식을 가진자는 본 발명의 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태 중에 포함되기 위한, 이와 같은 임의의 성분의 적당한 양을 용이하게 결정할 수 있다.
[0061] 본 발명의 특정 구현예에서, 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태는 생분해될 수 있는 마이크로스피어를 임의로 포함할 수 있다. 마이크로스피어 물질은 그 자체로서 어쥬번트로 기능하거나, 다른 어쥬번트와 결합하여 사용될 수도 있다. 항원성 조제는 마이크로스피어의 위에 또는 그 내부에 흡수되거나 또는 결합될 수 있는데, 이에 따라 마이크로스피어-항원 복합체를 형성하게 된다. 따라서, 조직이 마이크로스피어-항원 조제 복합체와 접촉하자마자, 항원성 조제가 림프성 조직 속으로 효과적으로 흡수되는 것이 가능하다.
[0062] 본 발명과 함께 사용될 수 있는 적합한 마이크로스피어 물질로는 생분해성 고분자 물질이 포함된다. 특히 적절한 것으로는, 폴리(락트산) 및 폴리(락타이드-코-글라이사이드) 고분자 및 라텍스 공중합체와 같은 소수성 물질이 있다. 이러한 고분자 물질은, 방출된 항원이 그의 면역원성 효과를 발휘할 수 있는 림프성 조직에 그들이 흡수될 때까지 효소적 및 가수분해적 소화에 저항성을 부여한다. 바람직한 고분자성 물질은 표적 조직으로의 흡수를 촉진하는 소수성 물질이다. 바람직한 구현예에서, 마이크로스피어는 알긴산 나트륨 또는 폴리(락타이드-코-글라이사이드)(PLGA)이다.
[0063] 제1의 구현예의 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태를, 질병에 대한 보호를 필요로 하는 환자(인간 또는 동물)의 구강 내에 투여하였을 때, 면역 반응이 유도된다. 면역 반응은 투여 형태 내 항원이 유래된 병원체에 특이적인 항체의 생산, 적합한 T 세포 항체의 발생, 및 몇몇 경우에 있어서는 세포독성 T 림프구(CTL)의 생산을 포함한다. 면역 반응은 특정 질병으로부터의 장기간 지속되는 보호를 제공하는 기억 반응의 발생을 또한 포함한다.
[0064] 본 발명에 있어서, 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태를 두는 것은 바람직하게는 혀의 위 또는 아래(설하) 또는 볼 또는 인두 영역에 두는 것이다.
[0065] 본 발명의 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태는 물 없이 섭취되어 타액의 매우 소량에 분산된다. 이는 편도선 관련 림프성 조직을 포함하는 점막 조직의 코팅을 증가시키고, 이러한 조직 내 항원의 체류 시간을 증가시킨다. 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태는 신속하게 분산되고, 점막 관련 림프성 조직이 위치하는 구강 및 인두 내 점막 표면을 코팅하는 것으로 알려져 있다. 이러한 관점에서 윌슨 등의 논문(Wilson et al., International Journal of Pharmaceutics, 40 (1997), pages 119-123)을 참조로서 언급하는데, 그 내용은 본 명세서에 참조에 의하여 통합된다. 이에 따라, 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태는 구강 내, 특히 설하 및 인두 내 민감한 림프성 조직에 대한 백신의 표적화를 개선한다. 결과적으로, 이러한 조직, 예컨대 구인강 및 설하 영역 내 민감한 점막 조직과 접촉하는 백신의 농도는 FDDF를 경유하여 전달될 때 증가된다.
[0066] 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태를 제조하는 그 어떠한 알려진 방법이라도 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 본 발명의 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태는 바람직하게는 동결 건조된다. 본 발명에 사용되기에 바람직한 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태는 영국 특허 제1,548,022호에 기술되어 있는데, 이는 활성 성분과 활성 성분에 대하여 불활성화된 수용성 또는 물을 필요로 하지 않는 담체의 네트워트를 포함하는 고체 급속-용해성 고체 경구 투여 형태에 관한 것이고, 상기 네트워크는 용매 내에 활성 성분과 담체의 용액을 포함하는 조성물로부터 용매를 승화시키는 것에 의하여 얻어진다. 영국 특허 제1,548,022호는 동결 건조된 FDDF 중에 전분을 사용하는 것을 개시하지 못하고 있으나, 그 방법은 본 발명의 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태를 제조하기 위하여 용이하게 채택될 수 있다.
[0067] 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태는 전형적으로 입속에서 신속하게 붕해되도록 조제된 백색의 둥근 정제이다. 그러나, 그에 사용되는 제로 또는 색소의 첨가에 따라 색상은 변할 수 있다. 정제 크기는 일반적으로 약 5 mm 내지 약 25 mm이고, 제조 및/또는 보관 중에 그것이 위치할 블리스터 구멍의 크기 및 모양에 따라 형성된다. 정제는, 구강 내에 위치된 후에, 전형적으로 60초 이내, 보다 바람직하게는 30초 이내, 보다 더 바람직하게는 10초 이내, 및 가장 바람직하게는 5초 이내의 붕해를 돕기 위한 고도로 다공성인 네트워크를 포함한다. 정제는 취급을 견디어내고, 깨짐없이 블리스터 패킹으로부터 제거되기 위하여 물리적으로 강건하다.
[0068] 제2의 구현예에서, 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태는 (a) 불활성화된 인플루엔자 바이러스의 면역유발양; 및 (b) 적어도 1종의 면역 반응 강화 기질 형성제를 포함하며, 상기 적어도 1종의 면역 반응 강화 기질 형성제는 전분이다.
[0069] 그 어떠한 속의 인플루엔자 바이러스라도 본 발명에 사용되기에 적합하다. 인플루엔자 백신의 제조에 있어서, 세계 건강 기구와 같은 국제 기관이 질병 유발 스트레인을 모니터하고, 백신이 요구되는 가장 중요한 스트레인에 대한 특정 정보를 매년 제공한다. 인플루엔자 바이러스의 표면 상에 위치하는 핵심 항원이 계속 변이되기 때문에, 새로운 스트레인을 계속 관찰하고 새로운 백신이 제조된다. 동정된 인플루엔자 스트레인의 시료가 그들을 사용하는 백신 제조자들에게 백신 제조를 위해 이용가능하도록 만들어져 있다. 바이러스는 일반적으로 알려진 표준 절차에 따라, 백신 중에 사용되기 위하여, 즉 항원성 조제로서 제조된다. 불활성화된 인플루엔자 바이러스가 본 발명의 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태 중에 면역유발량 포함될 수 있다. 전형적으로, 첨가될 바이러스의 양은 동물 중의 면역발생 연구에 의하여 정의되어 있는데, 여기서 HAI(적혈구응집 억제) 분석법과 같은 분석법에서 정의되는 기능적 항체의 레벨은, 백신 조절자들에 의하여 합의된 바와 같은 원하는 레벨에 도달하게 된다.
[0070] 면역유발양, 전분, 기질 형성제, 계면활성제, 마이크로스피어, 어쥬번트, 점막부착제 등에 관하여 상기 기술한 상세 항목들은, 본 발명의 제2의 구현예에 대해서도 본 발명의 제1의 구현예에 대한것과 동일하다.
[0071] 제2의 구현예의 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태를 인플루엔자로부터의 보호를 필요로 하는 환자(인간 또는 동물)의 구강 으로 투여한 경우, 인플루엔자 특이적 항체 반응이 유도된다. 이러한 항체 반응은, 항체 반응의 기능적 능력을 산정하는 HAI 또는 바이러스 중화 테스트(VNT)에 의하여 측정된 바와 같이 포유류 세포를 감염시킬 수 있는 바이러스의 능력을 중화시킨다. 항-인플루엔자 면역 반응의 다른 바람직한 측면은 바이러스에 의하여 감염된 세포를 사멸시킬 수 있는 CTL의 존재 및 기억 B 및 T 세포 반응의 발생을 포함한다. 대부분의 백신이 그들의 항체 반응을 자극하는 능력에 대해서만 현재 평가되고 있다. 그러나, 교차-인플루엔자 스트레인 보호적 면역성을 부여할 수 있는 백신을 생산할 수 있는 능력은, CTL을 발생시킬 수 있는 새로운 백신의 능력을 증진시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태를 투여하는 것은 바람직하게는 혀의 위 또는 아래(설하) 또는 볼 또는 인두 영역이다.
[0072] 본 발명의 제3의 구현예는 환자에게 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것인데, 상기 방법은 면역 반응을 필요로 하는 개체의 구강 내에, 본 발명의 제1의 구현예에 따른 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태를 두는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 상기 구강 내에 두는 것은, 혀 위 또는 아래(설하), 또는 볼 또는 인두 영역 중에 위치시키는 것을 말한다.
[0073] 본 발명의 바람직한 구현예에서, 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태는, 음성적 대조군의 경우보다 더 크고, 면역 반응 강화용 기질 형성제로서의 전분을 포함하지 않는 FDDF를 투여하는 경우보다 더 큰 면역 반응을 유도하기 위하여 투여된다. 본 명세서에서 정의된 "음성적 대조군"이란 불활성화된 바이러스로 처리되지 않고, 바이러스로 감염되지 않은 실험에서 사용된 동물을 의미한다.
[0074] 본 발명의 제4의 구현예는 환자에게 인플루엔자 특이적 IgG 반응을 유도하는 방법에 관한 것인데, 상기 방법은 면역 반응을 필요로 하는 개체의 구강 내에, 본 발명의 제2이 구현예에 따른 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태를 두는 단계를 포함한다. 상기 구강 내에 두는 것이란 바람직하게는 혀 위 또는 아래(설하), 또는 볼 또는 인두 영역 중에 위치시키는 것을 말한다.
[0075] 본 발명은 어노 특정한 백신에 한정되지 않지만 백신의 경구 전달의 문제점을 해결하기 위한 것이다. 다음의 실시예는 본 발명의 실시를 몇 가지 바람직한 구현예 중에서 기술할 것이다. 청구항의 범위 내에 속하는 다른 구현예들도 당업계에서 숙련된 자에게 자명할 것이다.
실시예 1
[0076] 문헌(Seager, H., "Drug-Delivery Products and Zydis Fast Dissolving Dosage Form," J. Pharm . Pharmacol, vol. 50, p. 375-382 (1998))에 기술된 바와 같이 당업계에서 알려진 종류의 FDDF를 제조하였는데, 다만 젤라틴, 만니톨 및 전분을 가지고 제조하였다. 1.5% (375 mg) 보바인 라임드 하이드 젤라틴, 2.5% (625 mg) 하이드록시프로필 전분, 3.0% (750 mg) 만니톨 및 25 ml의 물을 조합하고, 이 혼합물을 75℃에서 15분간 가열하여 신규한 기질 조제물을 준비하였다. 증발을 최소화하기 위하여 가열하는 동안 용액을 덮어두었다. 그 다음, 찬물 욕조 중에서 용액을 주변 온도(예컨대, 20-25℃)까지 냉각시켰다. 스톡 인플루엔자 (A/Panama/2007/99 H3N2) 용액 5.5 ㎕를, 상기 신규한 기질 조제물 24.5㎕에 첨가하여, 각각의 정제가 인플루엔자 1 ㎍을 포함하도록 하였다. 스톡 인플루엔자의 첨가 후에, 제제 중 기질 형성제의 초종 농도는 다음과 같았다: 2.0% 전분 (w/v), 2.4% 만니톨 (w/v) 및 1.2% 젤라틴 (w/v). 그 다음, 반자동 해밀톤 조제 펌프를 사용하여, 1회량 당 30 mg씩 분배하면서, 제제를 블리스터 포켓에 담았다. 그 다음, 조제된 제제를 액상 질소 챔버에 5분 동안 두어 급속 냉동시켰다. 그 다음, 에드워드 RV5 펌프에 부착된 에드워드, 모듈요 4K 프리즈 드라이어를 사용하여 동결된 제제를 동결 건조시켰다. 우선 시스템을 -45℃로 사전 냉각시키기 위하여 15분 동안 프리즈 드리아어를 활성화시켰다. 그 다음, 동결된 제제를 즉시 프리즈 드라이어의 챔버 내에 있는 선반 위로 옮겼다. 챔버 위 뚜껑을 덮고, 진공 펌프를 가동하여 배수 밸브가 닫힌것을 확실히 하였다. 프리즈 드라이어를 밤새 가동하여 시료가 완전히 동결 건조되도록 하였다. 건조가 되면, 진공 펌프 및 콘덴서를 끄고, 배수 탭을 천천히 돌려 공기가 시스템 내로 들어가도록 하였다. 그 다음 완전히 채워진 동결 블리스터 팩을 제거하고, 호일 용기에 두고 건조제를 넣은 유리 용기 내에 밀봉시키고, 사용할 때까지 4℃에서 보관하였다.
[0077] 동결 건조된 정제는 시각적으로 검사하였다: 주요 결함은 발견되지 않았다. 정제는 온전하였고, 약간 부푼것만을 제외하면 정상으로 보였다. 정제를 37℃의 순수에 넣자 10초 이내에 즉각 붕해되었다.
[0078] 얻어진 정제를 마우스에 설하투여하고, 그 다음 14, 28 및 59일에 혈액 시료를 시험하였다. 서브클래스 ELISA를 수행하여 처리된 동물로부터 수집한 혈청 시료 중 플루-특이적 IgG1 및 IgG2a의 레벨을 산정하였다. 최고 농도가 40분의 1 (1 in 40)이 되도록 희석하였다. 그 다음, 96-웰 플레이트에 걸쳐서, 보바인 세럼 알부민을 포함하는 인산완충식염수 (PBS/BSA) (1%) 중에서, 일련의 시료 2배 희석을 수행하였다. 호오스래디쉬 페록시다제(HRP)-컨주게이트 탐지 항체, 고트 항-마우스 IgG1 및 IgG2a (Fc):HRP 컨주게이트 (둘 모두 AbD Serotec로부터 구입)를 PBS/BSA 중에 1000분의 1 (1 in 1000)로 희석하였다. 미처리 동물 및 비감염 동물의 혈청을 음성적 대조군으로서 포함시켰다. 결과는 도 1 하부에 "Zydis + flu s.l. (신규 기질)"로서 표시하였다.
비교실시예 1
[0079] Zydis® 정제의 일반적으로 알려진 제조법에 따라 FDDF를 제조하였다. Zydis® 정제는 젤라틴 200 mg와 물 3.3 ml를 조합하고, 이 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열하여 제조하였다. 가열 도중 증발을 최소화하기 위하여 용액을 덮어두었다. 그 다음, 찬물 욕조 중에서 용액을 약 25℃까지 냉각시켰다. 그 다음에 만니톨 150 mg를 교반하면서 첨가하였다. 인플루엔자 항원 A/Panama/2007/99 H3N2의 스톡 용액을 첨가하여 부피가 5 ml가 되도록하고, 그 결과 각각의 정제가 인플루엔자 1 ㎍을 포함하도록 하였다.인플루엔자 첨가 후의 기질 형성제의 최종 농도는 4% 젤라틴 (w/v) 및 3% 만니톨 (w/v)이었다. 실시예 1에서와 동일한 조건 하에서 제제를 처리하였는데, 즉 용해, 냉각, 동결, 동결건조시켰다. 동결 건조된 정제를 실시예 1에서와 동일한 방법으로 검사하였다. 동결 건조된 정제의 표면 결합을 검사하였다: 주요 결함은 발견되지 않았고, 정제는 온전하였다. 분산 테스트(정제를 37℃의 순수 100ml 중에 두는 것에 의함)를 Zydis® 정제에 대하여 수행하였고, 그들은 10초 미만 이내에 용해되었다.
[0080] 두 개의 배치를 이 방법에 따라 만들었다. 첫 번째 배치에서 온 정제를 마우스에 설하 투여하였다. 두 번째 배치에서 온 정제 10개는 37℃까지 덥힌 물 2 ml에 녹이고, 위관영양법(intragastrically (i.g.))으로 동물 당 200 ㎕를 투여하였다. 그 다음, 14, 28 및 59일에 각 그룹 내 마우스의 혈액 시료를 시험하였다. 서브클래스 ELISA를 수행하여, 처리된 동물로부터 수집된 혈청 시료 중의 플루-특이적 IgG1 및 IgG2a의 레벨을 산정하였다. 최고 농도가 40분의 1 (1 in 40)이 되도록 시료를 희석하였다. 96-웰 플레이트에 걸쳐서, PBS/ BSA (1%) 중에서 일련의 시료 2배 희석을 수행하였다. HRP-컨주게이트 탐지 항체, 고트 항-마우스 IgG1 및 IgG2a (Fc):HRP 컨주게이트 (둘 모두 AbD Serotec 제품임)를 PBS/BSA 중에 1000분의 1 (1 in 1000)로 희석하였다. 미처리된 동물 및 비감염 동물의 혈청을 음성적 대조군으로 포함시켰다. 결과를 도 1의 하부에 "Zydis + flu s.l." 및 "Zydis + flu i.g.,"로서 각각 표시하였다.
비교실시예 2
[0081] 블리스터 포켓에 담기전에 제제에 알긴산 나트륨 마이크로캡슐화A/Panama/2007/99 H3N2 인플루엔자 바이러스를 첨가하여, 각각의 정제가 인플루엔자 1 ㎍을 포함하도록 한 것을 제외하고는, 비교실시예 1에 따라 FDDF를 제조하였다. 최종량을 얻기 위하여 정제당 3 마이크로캡슐화 인플루엔자 비드를 첨가하였다. 그 다음 실시예 1에서와 동일한 조건하에서 용액을 처리하였는데, 즉, 용해, 냉각, 동결, 동결 건조시켰다. 동결 건조된 정제를 실시예 1에서와 동일한 방법으로 검사하였다.
[0082] 동결 건조된 정제의 표면 결함을 검사하였다: 주요 결함은 발견되지 않았다. 정제에 대하여 분산 테스트(정제를 37℃ 순수 100 ㎕에 두는 것)를 수행하였고, 이들은 10초 미만 이내에 용해되었다.
[0083] 얻어진 정제를 마우스에 설하 투여하고, 그 다음 14 및 28일에 혈액 시료를 시험하였다. 서브클래스 ELISA를 수행하여 처리된 동물로부터 수집한 혈청 시료 중 플루-특이적 IgG1 및 IgG2a의 레벨을 산정하였다. 시료를 희석하여 최고 농도가 40분의 1 (1 in 40)이 되도록 하였다. 96-웰 플레이트에 걸쳐서, PBS/ BSA (1%) 중에서 일련의 시료 2배 희석을 수행하였다. HRP-컨주게이트 탐지 항체, 고트 항-마우스 IgG1 및 IgG2a (Fc):HRP 컨주게이트 (둘 모두 AbD Serotec 제품)를 PBS/BSA 중에 1000분의 1 (1 in 1000)로 희석하였다.미처리된 동물 및 비감염 동물의 혈청을 음성적 대조군으로 포함시켰다. 결과를 도 1의 하부에 "Zydis + flu s.l. (알긴산염 비드) "로서 표시하였다.
비교실시예 3
[0084] 블리스터 포켓에 담기전에 제제에 PLGA 마이크로캡슐화A/Panama/2007/99 H3N2 인플루엔자 바이러스를 첨가하여, 각각의 정제가 인플루엔자 1 ㎍을 포함하도록 한 것을 제외하고는, 비교실시예 1에 따라 FDDF를 제조하였다. 최종량을 얻기 위하여 PLGA 비드 총 10㎕를 FDDF 혼합물 20㎕에 첨가하여, 정제당 마이크로캡슐화 인플루엔자 비드 10㎕의 양을 얻었다. 그 다음 실시예 2에서와 동일한 조건하에서 용액을 처리하였는데, 즉, 용해, 냉각, 동결, 동결 건조시켰다. 동결 건조된 정제를 실시예 1에서와 동일한 방법으로 검사하였다.
[0085] 동결 건조된 정제의 표면 결함을 검사하였다: 제조된 FDDF 상에서 주요 결함은 발견되지 않았다. 정제에 대하여 분산 테스트(정제를 37℃의 순수 100㎕에 두는 것)를 수행하였고, 이들은 10초 내에 용해되었다.
[0086] 얻어진 정제를 마우스에 설하 투여하고, 그 다음 14, 28 및 59일에 혈액 시료를 시험하였다. 서브클래스 ELISA를 수행하여 처리된 동물로부터 수집한 혈청 시료 중 플루-특이적 IgG1 및 IgG2a의 레벨을 산정하였다. 시료를 희석하여 최고 농도가 40분의 1 (1 in 40)이 되도록 하였다. 96-웰 플레이트에 걸쳐서, PBS/ BSA (1%) 중에서 일련의 시료 2배 희석을 수행하였다. HRP-컨주게이트 탐지 항체, 고트 항-마우스 IgG1 및 IgG2a (Fc):HRP 컨주게이트 (둘 모두 AbD Serotec 제품)를 PBS/BSA 중에 1000분의 1 (1 in 1000)로 희석하였다.미처리된 동물 및 비감염 동물의 혈청을 음성적 대조군으로 포함시켰다. 결과를 도 1의 하부에 "Zydis + flu s.l. (PLGA 비드)"로서 표시하였다.
실시예 2
[0087] 상기 실시예들에서 기술한 바와 같이 자이디스(Zydis)® 제제는 설하 전달에 따른 항원(Ag)에 대한 전신 항체 반응을 자극하는 효과적인 수단이다. 얻어진 면역 반응의 프로파일은 Zydis® 제제에 의존적이었고, 중화 항체의 높은 반응을 포함하였다. 이는 전신 순환계에 존재하는 세포외 바이러스/박테리아 독소 및 항원을 중화하는데 있어 중요하다. 실시예 1의 제제는 또한 항원-특이적 세포독성 T세포(CTL)의 확장을 이끌어냈는데, 이는 세포내 감염을 중화시키는 중요한 세포 매개 면역 반응이다. 본 제제에 의하여 얻어지는 세포 매개 반응을 더 개량하기 위하여 추가 연구를 수행하였다.
[0088] 이와 같은 첫 번째 연구 후에, 배양 내 뮤린 비장 대식세포 및 T 세포 활성화를 매개하는데 중요한 분자의 활성화 및 발현 레벨을 결정하기 위한 유세포분석을 사용하여, 추가적인 인 비트로 연구를 수행하였다. 인 비트로 연구를 위하여, 많은 이러한 인자들 중 알려진 잠재적인 자극제인 LPS(lipopolysaccharide)를 양성적 대조군으로서 사용하였다. 하기 표 1에 기재된 바와 같은 뮤린 비장 대식세포를 사용하여, 인 비트로 연구 중에서 사용하기 위하여, 제제를 준비하였다.
제제 항원
투여량 		현탁액 중의
베이스 기질 조성
(%w/w) 		정제 중의
베이스 기질 조성
( mg /정제) 		정제 중의
베이스 기질 조성
(%w/w) 		설명
1 1㎍ 전분 2.0 %
젤라틴 1.2 %
만니톨2.4 %		 전분 0.6mg
젤라틴 0.36mg
만니톨0.72mg		 전분 35.7
젤라틴 21.4
만니톨42.9		 대조군
2 15㎍ 전분 2.0 %
젤라틴 1.2 %
만니톨2.4 %		 전분 0.6mg
젤라틴 0.36mg
만니톨0.72mg		 전분 35.7
젤라틴 21.4
만니톨42.9		 항원 투여량 증가
3 1㎍ 전분 6.5 %
젤라틴 1.2 %
만니톨2.4 %		 전분 1.95mg
젤라틴 0.36mg
만니톨0.72mg		 전분 64.4
젤라틴 11.9
만니톨23.8		 전분 투여량 증가
4 15㎍ 전분 6.5 %
젤라틴 1.2 %
만니톨2.4 %		 전분 1.95mg
젤라틴 0.36mg
만니톨0.72mg		 전분 64.4
젤라틴 11.9
만니톨23.8		 항원 & 전분 투여량 증가
5* 15㎍ 전분 6.5 %
젤라틴 1.2 %
만니톨2.4 %		 전분 1.95mg
젤라틴 0.36mg
만니톨0.72mg		 전분 64.4
젤라틴 11.9
만니톨23.8		 가공의 영향
6 15㎍ 전분 6.5 %
젤라틴 1.2 %
만니톨2.4 %
트윈 80 0.2%		 전분 1.95mg
젤라틴 0.36mg
만니톨0.72mg
트윈 80 0.06mg		 전분 63.1
젤라틴 11.7
만니톨23.3
트윈 80 1.9		 계면활성제 첨가: 제제 4와의 비교를 위함
7 15㎍ 전분 6.5 %
젤라틴 1.2 %
만니톨2.4 %
폴록사머 188 0.2%		 전분 1.95mg
젤라틴 0.36mg
만니톨0.72mg
P188 0.06mg		 전분 63.1
젤라틴 11.7
만니톨23.3
P188 1.9		 계면활성제 첨가: 제제 4와의 비교를 위함
8 15㎍ 전분 6.5 %
젤라틴 1.2 %
만니톨2.4 %
잔탄검 0.05%		 전분 1.95mg
젤라틴 0.36mg
만니톨0.72mg
잔탄 0.015mg		 전분 64.0
젤라틴 11.8
만니톨23.6
잔탄 0.5		 복합 탄수화물의 첨가; 제제 4와의 비교를 위함
9 15㎍ 전분 6.5 %
젤라틴 1.2 %
만니톨2.4 %
레시틴 0.2%		 전분 1.95mg
젤라틴 0.36mg
만니톨0.72mg
레시틴 0.06mg		 전분 63.1
젤라틴 11.7
만니톨23.3
레시틴 1.9		 인지질의 첨가; 제제 4와의 비교를 위함
10* 15㎍ 옥수수 전분 6.5 %
젤라틴 1.2 %
만니톨2.4 %		 옥수수 전분 1.95mg
젤라틴 0.36mg
만니톨0.72mg		 옥수수 전분 64.4
젤라틴 11.9
만니톨23.8		 높은 아밀로오스 함량
11* 15㎍ 왁시 마이즈(WM)전분 6.5 %
젤라틴 1.2 %
만니톨2.4 %		 WM 전분 1.95mg
젤라틴 0.36mg
만니톨0.72mg		 WM 전분 64.4
젤라틴 11.9
만니톨23.8		 높은 아밀로펙틴 함량
12* 15㎍ 쌀 전분 6.5 %
젤라틴 1.2 %
만니톨2.4 %		 쌀 전분 1.95mg
젤라틴 0.36mg
만니톨0.72mg		 쌀 전분 64.4
젤라틴 11.9
만니톨 23.8		 작은 입자 사이즈
*50℃에서 가공함. 그외 다른 모든 제제는 70℃에서 처리함.
[0089] 다음과 같이 제제들을 제조하였다. 3.94 mg/ml의 농도에서 플루 항원의 스톡 용액을 준비하였다. 이와 별도로, 상기 나열한 각각의 제제를 위한 기질 농축물을 준비하였다. 그 다음 적절한 양의 플루 항원 스톡 용액과 제제 기질 농축물을 혼합하여 최종 부피 500 ㎕의 최종 제제 용액을 얻었다. 이 최종 혼합된 제제 용액으로부터 30mg의 당량으로 분배하고, 동결시키고, 동결 건조시키어 플루 항원 1㎍ 또는 15㎍을 포함하는 정제를 생산하였다. 이 준비과정을 표 2에 요약하였다.
기질 용액 농축 물의 양 (㎕) 항원 스톡 용액의 양 (㎕) 최종 제제 용액의 총 부피 (㎕) 정제로 분배된 양 ( mg ) 정제당 항원 함량 (㎍)
495.78 4.22 500 30 1
436 64 500 30 15
[0090] 각 성분의 적당한 양을 일정량의 물에 용해시켜 기질 농축물을 준비하였다. 적당량의 기질 농축물은 항원 스톡 용액의 요구되는 양과 혼합되었을 때, 상기 나타낸 값에 따라 최종 혼합된 제제 용액 중의 기질 성분의 레벨을 야기하였다. 예를 들어 제제 1의 경우, 표 3은 기질 농축액과 최종 제제 중의 중량 퍼센트와의 관계를 나타낸다.
성분 기질 농축물에 분배된 중량 (g) 취해진 기질 용액의 양 (㎕) 첨가된 항원 용액의 양 (㎕) 최종 제제 용액의 총 부피 (㎕) 최종 제제 용액 중의 %w/w
전분 0.5

495.78

4.22

500
 2
젤라틴 0.3 1.2
만니톨 0.6 2.4
물 23.29
[0091] 비장 세포를 정상의 성체 BALB/c 마우스로부터 분리하고, 세척하고, 그 다음 Midi/MACSTM 분리기의 필드 중에 보유된 LS 컬럼을 사용하는 MACS 분리법에 의하여 CD11b+ 대식세포를 정제하였다. 대식 세포를 세척하고 조직 배양 배지에서 배양하였다. 이는 배양 중에 시험 웰 당 1.8 x 105 CD11b+ 세포에서 설정하였다. 최종 농도 100ng/ml로 LPS를 첨가하여 양성적 대조군으로 작용하도록 하였다. 12개 제제 각각에 대하여 한개의 Zydis® 정제를 조직 배양 배지에 용해시키고, 3회 반복 중에 분할하였다. 또한, LPS도 나열된 제제 중 어느 하나도 포함하지 않은 비자극된 대조군을 준비하였다. 48시간 후에 배양물을 수확하고 사이토카인 분석을 위하여 상등물을 제거하였다. 세포를 세척하고, 주조직 적합성 복합체(MHC) 클래스 II, CD25 및 CD86에 대한 항체로 염색하고, 그 다음 유세포 분석법을 사용하여 대식 세포 활성을 측정하였다.
시험
A. 인 비트로 시험
[0092] T 세포의 성질 및 항원성 도전에 대한 항체 반응은 항원 접촉에 따른 단핵구/대식세포/수지상 세포에 의하여 생산되는 사이토카인 및 활성화 상태에 의하여 영향받는다. 어주번트 및 전달 담체는 특정 타입의 T 및 B 세포 반응을 이끌어내기 위하여 이러한 반응들을 조작한다. 예컨대, 이러한 세포들에 의한 IL-12 자극은, 보체 결합 항체, 식세포 활성화 및 CTL 생산을 특징으로 하는 Th1 면역 반응을 촉진하는 것과 관련된 주요 결정자이다. IL-6은 TGF베타와 함께 점막 IgA 반응의 주요 유도자인 반면에, IL-4는 Th2 반응의 주요 유도자이다.
[0093] 대식 세포 활성화의 레벨 및 타입의 지시자로서 다양한 마커들이 측정되었다. 또한 그들이 촉진할 수 있는 면역 반응 타입에 대한 지시자로서, 그들이 생산하는 핵심 사이토카인에 대한 산정이 평가되었다.
[0094] 1. MHC 클래스 II
[0095] 클래스 II MHC의 상향 조절은, 항원에 대한 T 세포 반응을 유도하기 위하여 항원의 제시를 촉진하는 필수적인 과정이다. 상향 조절은 그 특정 반응의 정도 또는 범위를 활성화시키거나 또는 증가시키는 과정이다.
[0096] 일단 대식 세포가 식작용(phagocytosis), 내포작용(endocytosis) 또는 대음세포작용(macropinocytosis)에 의하여 항원을 섭취하면, 항원은 더 작은 펩타이드 단편으로 분해된다. 이와 같은 단편은 그 다음 MHC에 결합하는데, 이는 세포의 표면으로 이동하여 T 세포에게 항원을 "제시"한다. 이와 같은 항원의 제시는 면역 반응을 이끌어내는데 필수적인 단계이다. 그러므로, 대식 세포 상의 MHC 클래스 II의 레벨을 증가시킬 수 있는 능력은 증가된 항원 제시 능력을 나타내는 것이다.
[0097] 도 2의 데이터는 모든 제제(F9 제외)가, 양성적 대조군(LPS)와 비교하여 바람직한 레벨 및 비자극된 대조군보다 현저하게 더 높은 레벨의 평균 형광 강도를 나타내면서, MHC 클래스 II의 발현을 촉진하였음을 나타낸다.
[0098] 2. CD25
[0099] CD25는 IL-2에 대한 수용체의 일부이다. 이 분자의 상향 조절은 활성 자극에 대한 급속한 반응인데, 이는 강화된 활성 상태 및 항원 제시 세포로서 기능하기에 용이함을 나타낸다.
[00100] 나이브 T 세포에 일단 제시되면, 특정 공동 자극 인자 및 사이토카인이 T 세포 분화 및 확장에 영향을 미친다. 도 3에서 보여지는 바와 같이, 보든 제제는 양성적 대조군(LPS)에 필적할 만한 반응 및 비자극 대조군 보다 더 큰 반응을 나타내었다. 제제 6(트윈 80 포함) 및 제제 7(폴록사머 188 포함)은 양성적 대조군을 넘어서는 증가된 반응을 보인다.
[00101] 3. CD86
[00102] CD86은 헬퍼 T 세포 및 세포독성 T 세포(세포 매개 면역성에 필수적인) 둘 모두에 영향을 미치는 공동 자극 인자이다. CD86는 헬퍼 및 세포독성 T 세포 반응 모두를 활성화시키기 위하여 요구되는 중요한 이차 신호를 제공한다. 이는 일반적으로 휴면 상태의 항원 제시 세포 상에서 매우 낮은 레벨로 발현되고, 이의 상향 조절은 그와 같은 세포가 면역 반응을 일으킬 수 있도록 T 세포와의 생산성에 상호 작용할 수 있게 하는 중요한 사건이다.
[00103] 도 4에서 보여지는 바와 같이, 50℃에서 처리된 것들(제제 5, 10, 11, 12)을 제외하고, 모든 제제 및 레시틴을 포함하는 제제(제제 9)는, 양성적 대조군과 비교하여 좋은 반응을 제공하면서, CD86 발현의 증가를 자극할 수 있는 능력이 있었다.
[00104] 4. 사이토카인 프로파일
[00105] 사이토카인 프로파일은 사이토카인 반응을 평가하는데, 이는 T 세포 반응의 성질에 영향을 미치고 자극하는데 중요하다.
[00106] 데이터는 전분계 제제의 면역 강화 능력과, 또한 T 세포 반응, 예컨대 T 세포 자극 및 확장(개체수의 증가)을 이끌어내는 능력을 보여준다.
[00107] TNF알파 및 IL12p40 (IL-12의 측정으로서)은 Th1 및 세포독성 T 세포 반응을 이끌어내는데 중요한 반면, IL-4는 T 세포를 Th2 세포로 분화시키는 것을 선호하는데, 이들의 1차 역할은 항체 생산을 자극하는 것에 있다. IL-6은 Th17 반응의 생산과 관련이 있는데, 이는 특정 질병에 있어 보호를 매개하는데 중요한 측면인 호중구 활성을 촉진하는 것과 관련되는 것이며, 또한 IL-6은 B 세포에 의한 항체의 생산을 촉진하는 것과도 관련된다. IL-10는 다른 면역 반응들은 하향 조절시키는 능력을 가진다. 하향 조절은 반응의 활성 또는 활성의 정도 또는 범위를 감소시키는 과정이다.
[00108] 도 5에서 보여지는 바와 같이, 모든 제제는 비자극된 대조군과 비교하여 IL-6, TNF알파 및 IL-12p40에 있어 현저하게 증가된 반응을 나타내었다. 제제 1은 낮은 레벨의 Ag (1ug) 및 전분 (2.0%)을 포함하는 것인데, IL-6 및 TNF알파의 측면에서 최고로 낮은 반응을 나타낸 반면에, IL-12p40의 레벨은 다른 제제와 필적할만하거나 또는 그보다 더 컸다.
[00109] 제제 2에서와 같이, 전분의 낮은 레벨(2%)을 유지하면서 Ag 레벨만을 단독으로 증가시키는 것, IL-6 및 TNF알파에 있어 증가를 일으키지만, IL-12p40 반응은 상대적으로 낮다.
[00110] 제제 3에서와 같이, 항원의 낮은 레벨과 함께 전분 레벨을 증가시키는 것은, IL-6 및 TNF알파를 증가시키고, 제제 1과 필적할 만한 IL-12p40 반응을 생산한다. 이는 전분의 면역 강화적인 성질을 나타낸다. 제제 1 내지 9는 하이드록실 프로필 전분을 포함하는 것인 반면에, 제제 10은 옥수수 전분을 포함하고, 제제 11은 왁시 마이즈 전분을 포함하며, 제제 12는 쌀 전분을 포함한다. 이들 데이터는 다른 원천의 전분이 동일한 면역 강화 효과를 행사할 수 있음을 보여준다.
[00111] 제제 4에서와 같이, 항원 및 전분 둘 모두의 레벨을 증가시키는 것은 IL-6, TNF알파 및 IL-12p40와 관련하여 예상치못하게 뛰어난 개선된 반응을 나타낸다.
[00112] 제제 8은 잔탄검을 포함하며, IL-6 및 TNF알파와 관련하여 다른 제제보다 높은 반응을 나타낸다.
[00113] 모든 제제는 낮은 IL-4 레벨을 나타낸다. 면역 반응의 매우 초기에 IL-4의 존재는 Th1 및 CTL 반응으로부터 멀어지게 하는 경향을 준다. 그러므로, IL-4의 낮은 레벨은 CTL 반응을 확립하는 관점에서 바람직하다. IL-4는 Th2 세포 발생을 향한 자극을 제공하는데 중요한데, 이는 차례로 항체 반응을 촉진하기 위하여 중요하다. IL-4의 낮은 레벨은 이러한 목적을 위하여 충분하고, 다른 세포 타입이 그 생산을 향해 기여하는 것으로 알려져 있다.
[00114] 모든 제제가 비자극 대조군과 비교하여 더 높은 레벨의 IL-10를 나타낸다. IL-10는 CTL 반응을 하향조절하고 Th2 반응을 선호할 수 있다. 그러나, 양성적 대조군인 LPS 또한 IL-10의 높은 레벨을 나타내는데, 이는 항원 제시 세포의 잠재적 활성자로서 알려져 있다.
B. 인 비보 시험
[00115] 1. 실시예 1 및 비교실시예 1-3의 시험
[00116] 5가지 제제 중 어느 하나를 투여받은 각각의 동물군 및 비처리된 동물 군(음성적 대조군) 중에서, 14, 28 및 59일에 마우스로부터 채취한 혈액 시료에서 플루-특이적 IgG의 존재를 시험하였다. 도 1의 그래프는 다른 제제를 가지고 면역화한 1, 2 및 3을 따른 인플루엔자 바이러스에 대한 항체 레벨을 나타낸다. 모든 그래프는 그룹 평균 종말 적정점 (EPT) +/- SEM (그룹 당 n=8)을 나타낸다.
[00117] 도 1에 보여지는 바와 같이, 실시예 1의 신규한 기질 제제를 가지는 Zydis® 제제는, 모든 다른 비교 실시예 및 미처리된 마우스와 비교하여 14, 28 및 59일에 높은 EPT 값을 나타낸다. 신규한 기질 정제 플러스 1㎍ 플루로 처리된 그룹은 14 및 28일에 배경을 상회하는 항체 반응을 나타내는 유일한 동물들이었다. 더 나아가, 이 반응의 종말 적정점(EPT)은 14일 내지 28일로부터 시작하여 59일까지 증가된 면역을 나타내면서 증가하였다.
[00118] 2. 실시예 2의 시험
[00119] 대식 세포 배양을 사용한 실시예 2에서 보여지는 인 비트로 연구의 결과에 근거하여, 마우스 내 인 비보 투여를 위하여 특정 제제를 선별하였다. 선별된 제제는 F8 (잔탄 검 포함); F7 (폴록사머 188 포함); F10 (옥수수 전분 포함); F4 (HP 전분 포함); 및 F12 (쌀 전분 포함)이었다.
[00120] 자성 BALB/c 마우스의 5개 군을 표 1에 기재한 시험 제제로, 0, 10 및 20일에 면역화하였다. 27일에 동물로부터 혈청 분석을 위해 채혈하고 a/Puerto Rico/8/34 (PR8) H1N1 인플루엔자 바이러스 50㎕을 비강 내 (i.n.) 투여하였다. 동물의 감염 징후를 7일 동안 관찰하고, 비준된 스코어링 시스템에 따라 기록하였다. 표 4는 제제에 대한 투여 스케줄을 나타낸다.
마우스 군 제제 투여 빈도
1 F8 0, 10 및 20일에 한번
2 F7 0, 10 및 20일에 한번
3 F10 0, 10 및 20일에 한번
4 F4 0, 10 및 20일에 한번
5 F12 0, 10 및 20일에 한번
[00121] 결과
[00122] 마우스 각 그룹의 체중을 접종 후 7일에 관찰하였다. 결과를 도 6에 나타내었다.
[00123] 면역화 없이 H1N1 PR8로 감염시킨 동물(감염된 대조군)은 감염 3일 후부터 급속하게 체중을 잃어, 6일째 되는 날 체중의 20% 손실에 대한 동의된 HO(Home Office) 종말점에 도달하였다. 인플루엔자 항원을 포함하는 제제 중 어느 하나로 면역화한 동물은 감소된 체중 손실을 나타내었다. 특히 제제 8, 7 및 4 중의 항원을 투여 받은 동물은 체중 손실이 현저하게 줄어들었다(한쪽 방향 ANOVA 및Bonferroni의 다양한 비교 테스트에 따를때, 각각 P< 0.001, P<0.01 및 P<0.05).
[00124] 질병의 정도를 비교하기 위하여, 다음의 변수 각각에 대하여 동물들을 0, 0.5 또는 1 (각각, 임상적 징후 없음, 약한 임상적 징후 및 보통의 임상적 징후)로 점수를 매겼으며, 가능한 최대 점수는 5로 하였다:
Figure pct00001
모발 직립
Figure pct00002
구부정한 자세
Figure pct00003
불규칙한 호흡
Figure pct00004
운동성 영향
Figure pct00005
눈물 흐름
[00125] 감염 후 일 수에 대하여 점수를 매기고 이를 도 7에 나타내었다. 체중 손실 데이터에서와 같아, 모든 제제는 비감염된, 비면역화된 대조군보다 좋은 성능을 보였다. 임상적 질병 점수 또한 제제 8, 7 및 4를 투여받은 그룹의 경우, 오직 감염뿐인 대조군과 비교하여, 감염 후 6일까지 심각도에 있어 현저한 감소를 나타내었다(각각 P<0.01 및 P<0.05).
[00126] 체중 상실 및 임상적 질병의 발병으로 인하여, 몇몇 동물들은 7일 이전에 HO(Home Office) 인도적 종말점에 도달하였고, 6일 째 날 종결을 필요로 하였다. 도 8은 5가지 제제 중 어느 하나로 면역화된 후 및 H1N1 바이러스로의 감염 후 7일 째 되는 날 생존율을 나타낸다. 제제 10을 처리한 동물의 50%, 제제 4를 처리한 동물의 70%, 제제 12를 처리한 동물의 60%가 7일째에 생존한 것을 확인할 수 있다. 제제 8로 처리한 동물 중 오직 한 마리만이 6일째 희생되어야만 했고, 제제 7을 수여받은 동물 중 그 어느 것도 6일째 희생될 필요가 없었다.
[00127] 탐지 항체로서 마우스 IgG, IgG1 또는 IgG2a를, 포획 항원으로서 사멸시킨 인플루엔자 바이러스를 사용한 ELISA에 의하여, 27일에 채취한 혈액으로부터의 혈청 시료를 분석하였다. 결과는 도 9, 10 및 11에 나타나있다. 제제들로부터 선택된 각각으로의 처리는 IgG1 및 IgG2a 항체 반응을 나타낸다. 한쪽 방향 ANOVA 및Bonferroni의 다양한 비교 테스트에 의하여 비교할 때, 높은 IgG 역가 (P<0.01), 특히 IgG2a 이소타입 (P<0.001)을 나타낸 다른 처리 그룹, 제제 7, 10, 4 및 12 처리 그룹과 비교하여, 제제 8로 동물을 처리하자, 현저하게 높은 항-H1N1 항체 역가를 자극하였다. 이 데이터는 선별된 제제가 적절하고 보호적인 면역 반응을 유도할 수 있다는 것을 기술하면서, 상기 보고한 임상적 발견(즉, 체중, 임상적 질병 점수 및 생존율)을 뒷받침한다.
[00128] 도 12는 인 비보 접종 연구의 마지막에 취하여진 비강 세척으로부터의 IgA 반응을 나타낸다. 이때, 마우스를 희생시키고, 비강 세척을 점막 항체 반응의 지시자로서 IgA에 대하여 분석하였다. 결과는 제제 8 및 12가 가장 높은 평균 적정값을 나타내면서, 모든 제제가 점막 반응을 자극할 능력이 있었음을 보여주었다.
[00129] 그러므로, 경구 백신의 FDDFs 제조를 위한, 면역 반응 강화 기질 형성제로서 전분을 포함하는 제제에 대한 수많은 이점이 있다. 결과물인 FDDF는 박테리아 및 바이러스 감염에 대하여 증가된 면역 반응의 예기치 못한 기술적 이점을 갖는데, 이는 종래 기술에서 알려지거나 제시되지 않았던 것이다.
[00130] 본 명세서에 기술된 바람직한 구현예의 수많은 대체물, 수정 및 변형이 당업계에서 통상의 지식을 가진자에게 자명할 것이며, 청구된 발명의 정신 및 범위 안에서 예상가능하고, 이에 속하는 것으로 해석된다. 예를 들어, 특정한 구현예가 상세하게 기술되었음에도 불구하고, 당업계에서 통상의 지식을 가진자는 선행하는 구현예 및 변형들이 다양한 형태의 치환, 부가 또는 대체적 물질과 결합하여 수정될 수 있음을 이해할 것이다. 이에 따라, 본 발명의 오직 적은 변형만이 본 명세서에 기술되어 있다고 할지라도, 그러한 부가, 수정 및 변형 및 그들과의 균등물의 실행은 이하에서 기술되는 청구항에 정의된 바와 같은 본 발명의 정신 및 범위에 속한다는 것이 이해될 것이다. 본 명세서에서 언급된 모든 특허출원, 특허 및 다른 공보들은 참조에 의하여 그 전체로서 통합된다.

Claims (49)

  1. (a) 항원성 조제의 면역유발량; 및
    (b) 적어도 1종의 면역 반응 강화 기질 형성제
    를 포함하는 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태로서,
    상기 적어도 1종의 면역 반응 강화 기질 형성제는 전분인 것인 투여 형태.
  2. 제1항에 있어서, 상기 전분은 약 2 중량% 내지 약 90 중량%의 함량으로 존재하는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  3. 제1항에 있어서, 상기 전분은 천연 전분, 변성 전분 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  4. 제1항에 있어서, 상기 투여 형태는 구강(oral cavity)에 넣은 후 60초 이내에 분해되는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  5. 제4항에 있어서, 상기 투여 형태는 구강에 넣은 후 30초 이내에 분해되는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  6. 제5항에 있어서, 상기 투여 형태는 구강에 넣은 후 10초 이내에 분해되는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  7. 제6항에 있어서, 상기 투여 형태는 구강에 넣은 후 5초 이내에 분해되는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  8. 제1항에 있어서, 동결 건조에 의하여 제조되는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  9. 제1항에 있어서, 적어도 1종의 추가 기질 형성제를 더 포함하는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  10. 제9항에 있어서, 상기 적어도 1종의 추가 기질 형성제는 만니톨인 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  11. 제9항에 있어서, 상기 적어도 1종의 추가 기질 형성제는 젤라틴인 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  12. 제10항에 있어서, 상기 적어도 1종의 추가 기질 형성제는 젤라틴을 더 포함하는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  13. 제12항에 있어서, 상기 젤라틴은 약 2.5 내지 약 65 중량%의 양으로 존재하고, 상기 만니톨은 약 5 내지 약 80 중량%의 양으로 존재하며, 상기 전분은 약 5 내지 약 80 중량%의 양으로 존재하는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  14. 제13항에 있어서, 상기 젤라틴은 약 3 내지 약 55 중량%의 양으로 존재하고, 상기 만니톨은 약 7 내지 약 65 중량%의 양으로 존재하며, 상기 전분은 약 7 내지 약 75 중량%의 양으로 존재하는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  15. 제1항에 있어서, 검(gums)으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 추가 기질 형성제를 더 포함하는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  16. 제15항에 있어서, 상기 적어도 1종의 추가 기질 형성제는 잔탄 검인 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  17. 제1항에 있어서, 계면활성제를 더 포함하는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  18. 제17항에 있어서, 상기 계면활성제는 트윈 80 및 폴록사머로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  19. 제1항에 있어서, 어쥬번트를 더 포함하는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  20. 제1항에 있어서, 점막부착제(mucoadhesive)를 더 포함하는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  21. 제1항에 있어서, 환자의 구강 내에 두어 투여하였을 때, 면역 반응을 유도하는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  22. 제21항에 있어서, 상기 구강 내에 두는 것은, 혀 위 또는 아래, 또는 볼 또는 인두 영역 중에 위치시키는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  23. (a) 불활성화된 인플루엔자 바이러스의 면역유발양; 및
    (b) 적어도 1종의 면역 반응 강화 기질 형성제
    를 포함하는 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태로서,
    상기 적어도 1종의 면역 반응 강화 기질 형성제는 전분인 것인 투여 형태.
  24. 제23항에 있어서, 상기 전분은 약 2 내지 약 90 중량%의 양으로 존재하는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  25. 제23항에 있어서, 상기 전분은 천연 전분, 변성 전분 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  26. 제23항에 있어서, 상기 투여 형태는 구강(oral cavity)에 넣은 후 60초 이내에 분해되는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  27. 제26항에 있어서, 상기 투여 형태는 구강에 넣은 후 30초 이내에 분해되는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  28. 제27항에 있어서, 상기 투여 형태는 구강에 넣은 후 10초 이내에 분해되는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  29. 제28항에 있어서, 상기 투여 형태는 구강에 넣은 후 5초 이내에 분해되는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  30. 제23항에 있어서, 동결 건조에 의하여 제조되는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  31. 제23항에 있어서, 적어도 1종의 추가 기질 형성제를 더 포함하는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  32. 제31항에 있어서, 상기 적어도 1종의 추가 기질 형성제는 만니톨인 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  33. 제31항에 있어서, 상기 적어도 1종의 추가 기질 형성제는 젤라틴인 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  34. 제32항에 있어서, 상기 적어도 1종의 추가 기질 형성제는 젤라틴을 더 포함하는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  35. 제34항에 있어서, 상기 젤라틴은 약 2.5 내지 약 65 중량%의 양으로 존재하고, 상기 만니톨은 약 5 내지 약 80 중량%의 양으로 존재하며, 상기 전분은 약 5 내지 약 80 중량%의 양으로 존재하는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  36. 제35항에 있어서, 상기 젤라틴은 약 3 내지 약 55 중량%의 양으로 존재하고, 상기 만니톨은 약 7 내지 약 65 중량%의 양으로 존재하며, 상기 전분은 약 7 내지 약 75 중량%의 양으로 존재하는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  37. 제31항에 있어서, 상기 적어도 1종의 추가 기질 형성제는 검(gums)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  38. 제37항에 있어서, 상기 적어도 1종의 추가 기질 형성제는 잔탄 검인 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  39. 제31항에 있어서, 계면활성제를 더 포함하는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  40. 제39항에 있어서, 상기 계면활성제는 트윈 80 및 폴록사머로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  41. 제23항에 있어서, 어쥬번트를 더 포함하는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  42. 제23항에 있어서, 점막부착제(mucoadhesive)를 더 포함하는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  43. 제23항에 있어서, 환자의 구강 내에 두어 투여하였을 때, 인플루엔자 특이적 IgG 반응을 유도하는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  44. 제43항에 있어서, 상기 구강 내에 두는 것은, 혀 위 또는 아래, 또는 볼 또는 인두 영역 중에 위치시키는 것인 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태.
  45. 제1항의 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태를, 면역 반응을 필요로 하는 개체의 구강 내에 위치시키는 단계를 포함하는, 환자에게 면역 반응을 유도하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 구강 내에 위치시키는 것은, 혀 위 또는 아래, 또는 볼 또는 인두 영역 중에 위치시키는 것인 환자에게 면역 반응을 유도하는 방법.
  47. 제23항의 급속-분산성 경구 고체 백신 투여 형태를, 인플루엔자 특이적 항체 반응을 필요로 하는 개체의 구강 내에 위치시키는 단계를 포함하는, 환자에게 인플루엔자 특이적 항체 반응을 유도하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 구강 내에 위치시키는 것은, 혀 위 또는 아래, 또는 볼 또는 인두 영역 중에 위치시키는 것인, 환자에게 인플루엔자 특이적 항체 반응을 유도하는 방법.
  49. 제47항에 있어서, 상기 인플루엔자 특이적 항체 반응은 IgG 반응인 것인, 환자에게 인플루엔자 특이적 항체 반응을 유도하는 방법.
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