CN1960710A - 用于调配包含至少一种基于分子量选择的鱼明胶的快速分散剂型的方法 - Google Patents

用于调配包含至少一种基于分子量选择的鱼明胶的快速分散剂型的方法 Download PDF

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Abstract

本文中所揭示的发明是针对一种医药组合物，其包含载剂和活性成份，其中所述载剂为至少一种鱼明胶，其是根据所述明胶的分子量分布而预定的。在某些实施例中，尤其当载剂的浓度构成所述总组合物的一相对较低百分比时，所述载剂可全部为高分子量鱼明胶，或可包含与其中高分子量明胶构成主要部分的标准分子量明胶的混合物。在那些其中所述载剂的浓度构成所述总组合物的相对较大百分比的实施例中，所述载剂可全部为标准分子量鱼明胶，或可包含其中标准分子量明胶构成主要部分的混合物。因此，组合物可经设计以优化各种所需明胶浓度调配物的性能。

Description

用于调配包含至少一种基于分子量选择的鱼明胶的快速分散剂型 的方法
技术领域
本发明是针对医药制剂，其包含快速分散剂型，本发明具体说来是针对包含高及标准分子量鱼明胶及其组合的冻干快速分散剂型。
背景技术
投与药理学上活性药剂的常用途径是多种口服剂型，包括诸如片剂、药丸和胶囊的熟悉形式。这些剂型在存放和运输中通常为便利、稳定的，且为使用者所熟悉。然而，其也存在问题，且这些问题通常为重要的。对于多数人来说在未辅以水的情况下很难吞下任何这些剂型。在快节奏世界中，须携带补充水与口服药剂通常不便或麻烦。这些难题对于有吞咽难度的人(诸如儿童和老人)来说更是难上加难。某些医学病症，诸如巴金森氏病或其它神经病学状态使得甚至在辅以水的条件下也难以吞咽口服剂型。
通过施配液体药剂可无需补充水。然而这些是麻烦的以及难以运输和正确投配。因此已致力于将无水药剂(诸如片剂、药丸或胶囊)的最佳特征，诸如其易于运输性、精确投配和稳固的产品形式与液体药剂的最佳特征相组合，所述液体药剂的最佳特征为其在未辅以水的条件下可服用和可使具有吞咽难度的人服用的能力。
另外，吞咽完整口服剂型涉及胃肠溶解剂型和吸收药物中所涉及的变量的复杂系统。
因此，十分关注口服药剂及所谓的“胃前吸收”活性成份。胃前吸收是在胃之前从消化道部分吸收活性成份。因而胃前吸收包括口腔内、舌下、口咽和食道吸收。通过这种胃前吸收所吸收的药剂直接进入全身循环系统，进而首先避免在肝脏中进行代谢。因此，以这种方式所吸收药剂的生物可利用度也可增加。这就意味着这些药剂的剂量可降低，而仍产生所需有益作用，且此剂量降低可导致不当副作用的相应降低。如Dugger的美国专利第6,110,486号所述，当前研究尤其展示经由口腔内粘膜吸收表示对于以片剂、药丸或胶囊形式的药物不可利用的未正确理解的口服投药途径。
这些努力的一个方向是发展在口中迅速崩解的口服固体医药剂型。这些材料通常称作快速分散剂型。实例见Ecanow的美国专利第5,079,018号，其揭示包含已与水水合的多孔骨架结构的水溶性、可水合凝胶或泡沫形成材料的快速分散剂型。凝胶或泡沫形成材料经与硬化剂在水合态硬化，且在约0℃或以下的温度下以液体有机溶剂使其脱水以代替水合液体留出空间。在口中迅速崩解的口服固体医药剂型和其制备方法已在GBA-1548022和GB-A-2111423中提出。如所揭示的固体剂型包含载携医药活性物质的开放式基质网，其中所述开放式基质包含水溶性或水分散性载剂材料，其对医药活性物质为惰性的。通过从包含医药活性物质及载剂材料的溶液或悬浮液升华或移除溶剂来制备固体剂型。升华或移除溶剂优选通过冻干来进行。典型方法为将药物溶液或悬浮液给到游离形式的发泡体中，接着迅速冷冻溶液或悬浮液，随后冻干。冻干移除冰以留下多孔片剂，其当放置在舌上时，在数秒内分散。接着吞下药物与唾液。
制备在口中迅速崩解的口服固体医药形式的其它方法揭示于美国专利第5,039,540、5,120,549和5,330,763号以及PCT/JP93/01631和PCT/US93/12566中。此技术中的其它相关专利为美国专利第4,760,093、4,760,094和4,767,789号中。
如背景技术中所见，典型的基质形成剂为明胶。明胶通常用于赋予剂量形式以足够的强度以预防在移除包装期间崩溃，但一旦放于口中，明胶使剂量形式迅速分散。通常在这些调配物中利用的明胶经定义为通过部分水解哺乳动物胶原组织，诸如皮肤、腱、韧带和骨而获得的蛋白。也可从鱼获得明胶。在比较明胶来源中，与鱼明胶的整体成本相比较，加工哺乳动物明胶所需的加热步骤增加加工时间及成本，进而增加方法的整体成本。另外，由于各种文化和宗教因素与牛和猪产品的健康风险观念，可使得鱼明胶比哺乳动物明胶对于消费者来说更具有吸引力。
尤其对于医药调配物来说，对于使用获自哺乳动物的明胶的有利替代为使用鱼明胶、尤其使用非胶凝性鱼明胶。非胶凝性鱼明胶优选获自冷水鱼且具有低于多数获自哺乳动物的明胶的溶胶-凝胶(sol-gel)转变温度，亦即明胶于水中的给定溶液在液体与胶态之间转变的温度。动物或鱼代谢食物的温度与皮肤和所得提取明胶特性之间似乎存在一定关系。
Murray的美国专利第6,709,669(′669)号教示基于鱼明胶的载剂和活性成份经设计用于口服和局部剂量形式的用途以及用于冻干和包装活性成份与鱼明胶的组合的方法。在′669专利所揭示的一个优选实施例中，发明的组合物为固体快速分散剂型，其含有活性成份和包含鱼明胶(例如非胶凝性鱼明胶)的水溶性或水分散性载剂的网，所述网通过从以固态形式含有活性成份和载剂于溶剂中的溶液或分散液的组合物升华溶剂来形成。
然而，前述发明′669的剂量形式使用市售级的、分子量分布由供应商(Croda Colloids，Ltd.；Cheshire，England)界定的鱼明胶。然而明胶是天然存在的非均匀实体，其化学能够显著变化，且因此物理特性也显著变化。以实例且非限制方式，实验表明使用含有某些浓度的某些级别的鱼明胶的调配物不可能制造具有所需物理坚固性和表面外观的产品。因此通过定量测量明胶的至少一个化学特性来驱动，已寻求一种设计鱼明胶产品、尤其快速分散剂型的制造方法的手段。理论上，这些测量参数应改善前景上和经验上设计具有高度商业有效重现性的制造方案的能力。
发明内容
众所周知，如果利用鱼明胶、尤其非胶凝性或所谓的“冷水”鱼明胶来制备快速分散剂型，那么与使用哺乳动物明胶相关的许多问题可得以克服。
在本发明的最普通构型中，其以各种新的能力使所属领域的水平发展前进且以新颖方式克服许多背景技术剂型的缺点。
在一个最简单构型中，本发明提供一种用于调配包含载剂和活性成份(例如药物、化合物等)医药组合物的方法，其中所述载剂为至少一种鱼明胶，其至少部分基于分子量选择，且所述组合物以快速分散剂型形式，其与液体(例如唾液、体液、水等)接触时快速释放活性成份。
在各实施例中，至少部分基于分子量选择的不同鱼明胶经选择以优化组合物性能。
具有不同分子量分布的至少2种鱼明胶的优选组合经展示以在增加的调配物范围内改善各种快速分散剂型的组合物性能。
此接着揭示：一种用于制备在快速分散剂型中具有预定最终总明胶浓度的医药组合物的方法，所述快速分散剂型含有至少一种活性成份和至少一种对所述活性成份呈惰性的载剂，所述载剂选自由以下各物组成的群组：高分子量鱼明胶、标准分子量鱼明胶和其组合。所述方法的步骤包括至少部分基于所述载剂的分子量分布和所述组合物的目标预定最终总明胶浓度选择所述至少一种载剂；和在适当溶剂中形成至少一种活性成份与至少一种载剂的混合物以产生调配物。所述调配物可在约48小时的时间段上显示相当恒定的粘度。
接着将所述调配物投配成离散单元中，使所述离散单元固化，且自固体离散单元中移除溶剂以形成至少一种活性成份和至少一种载剂的网络。所述方法可产生介于总调配物的2％与7％w/w之间的预定最终总明胶浓度。鱼明胶可为非胶凝鱼明胶，且可为非水解鱼明胶，且溶剂在某些实施例中为水。溶剂可通过冻干、强制通风干燥、第二溶剂移除法或通过所属领域的技术人员所熟知的其他方法来移除。
在某些实施例中，所述至少一种鱼明胶载剂进一步包含第一明胶，其进一步包含高分子量明胶，其中高于50％、优选高于60％且最优选高于70％的明胶的分子量分布大于30,000道尔顿。在其它实施例中，所述至少一种鱼明胶载剂进一步包含第二明胶，其进一步包含标准分子量明胶，其中实质上高于50％、优选高于60％且最优选高于70％的明胶的分子量分布小于30,000道尔顿。
揭示各种组合，包括其中高分子量与标准分子量明胶的组合含有高于50％高分子量明胶的组合，其中高分子量与标准分子量明胶的组合含有高于50％标准分子量明胶的组合。可形成其中高分子量明胶与标准分子量明胶(HMW∶SMW)的比的范围大体在1∶1到1∶9的组合。固体、口服、快速崩解剂型也可含有着色剂、调味剂、赋形剂和多种治疗剂。
在某些实施例中，组合物经设计用于口服投药且在口腔中快速释放活性成份，释放可在置于液体后1到30秒、更优选1到20秒且最优选1到10秒内发生。
以下教示也揭示通过上文所揭示的方法而制得的形式。
具体实施方式
含有本发明的单一级鱼明胶或分子量分布不同的鱼明胶的组合的快速分散剂型使得所属领域的水平显著提高。剂量形式的优选实施例通过先前证明不可用但具有优选和所需能力要素的新颖组合来实现这一点。
短语“快速分散剂型”在活体内环境中指经放置与液体接触后在1到60秒、优选1到30秒、更优选1到10秒且尤其2至8秒内崩解或分散的剂型。液体优选为在口腔内存在的液体，亦即唾液。在一般情形中，所述短语包含所有上文示意本文所描述的剂型以及任何等效剂型。
如本文所描述，实验方案中所用术语“快速分散”意谓固体剂型在37℃在60秒或更短时间内将在水中分散。所述形式通常在约5-20秒、更通常5到10秒或更短时间内崩解。
以下方案用于测试和测量分散时间：
将适当水浴的温度调节为37℃+/-0.5℃。检查水位是否高于最低填充线，如果未高于，那么视需要添加水。在1000ml烧杯中放置约600ml水，并将烧杯置于水浴中。经足够长时间温度达平衡后，使用经校正的温度计检查烧杯中的水温并记录。当达到恰当温度后，分散测试装置即备用。
从包装中移出6个快速分散剂量形式的样品。这些单元应从测试下的批量中随机选择。使用一对镊子，将所选择形式的一种的单一单元扁平地滴加到烧杯中水的表面上。使用经校正的秒表来测量所述形式变得完全润湿所需花费的时间。这即是以秒计的分散时间。所选择样品中的所有快速分散剂型均重复上述操作，确保每一种形式都滴在烧杯中水的清洁区，与上述分散单元的残留区相分开。记录6个所选样品的每一分散时间。
在一优选实施例中，本发明的组合物为固体快速分散剂型，其包含活性组份与含有至少一种鱼明胶的水溶性或水分散性载剂的固体网。因此，所述载剂对活性成份惰性。所述网通过从以固态形式的组合物移除溶剂而获得，所述组合物包含活性成份和于溶剂中的载剂的溶液。根据本发明的最终剂型可根据揭示于Murray等人的美国专利第6,709,669号和Gregory等人的英国专利第1,548,022号中的方法，使用鱼明胶作为载剂来制备。移除溶剂可通过各种方法完成，包括(例如)升华、强制通风干燥和第二溶剂移除法，诸如那些描述于美国专利第6,726,928(′928)号中的方法，所述专利以引用的方式并入本文。
根据如下所描述的通用计划调配本发明的快速分散剂型：
调配物的总体描述
  材料   目的
  鱼明胶(HMW)   基质形成剂
  鱼明胶(SMW)   基质形成剂
甘露糖醇   提供单元硬性和改良外观、质地及味道
  氢氧化钠(NaOH)   调节pH
  纯净水   溶剂(加工期间移除)
高分子量明胶(HMW)经定义为其中高于50％的分子量分布大于30,000道尔顿的明胶，而标准分子量(SMW)明胶经定义为其中高于50％的分子量分布小于30,000道尔顿的明胶。
在本发明中，明胶的分子量分布根据以下通用方案来测定：
色谱法用于测定明胶的分子量分布，其使用TSK Gelsw(7.5×7.5mm)前导管柱及2个串连的TSK凝胶4000SWXL(300×7.8mm)主管柱。以以下条件设置HPLC单元：流速，0.5ml/min；波长，220nm；注射体积，20μl；柱温，25℃；运行时间，70min；和流动相组成：溶于5升水中的71g硫酸钠(Na2SO4)、15.6g磷酸二氢钠(NaH2PO4.2H2O)和25g十二烷基硫酸钠(C12H25NaO4S)并使用1N氢氧化钠将pH值调节为5.3。使用聚乙二醇和聚氧化乙烯标准来标记从1900到439600g/mol的10MW梯度。
通过将100mg明胶溶于100ml体积烧瓶，以90％的流动相和10％乙二醇的混合物补足到标记来制备样品。任何标准HPLC/GPC软件包可用于分析数据。
调配物和快速分散剂型的总体制备
下文术语“调配物”用于描述干燥成最终形式之前的组合物，而术语“快速分散剂型”用于描述投配和干燥后的最终产品。以下所报导的数据从使用中试设备和每一样品调配物的批次量为900克的制备方法而制得的样品产生。为制得预混合物，将明胶和甘露糖醇添加到不少于1升容器中总预测批次要求的50重量％的纯净水等分试样中并搅拌。在水浴中将所述预混合物加热到60℃，并以100rpm搅拌1小时。接着将预混合物冷却到实验方案的个别投配温度(如下文所详述5℃、10℃、15℃和23℃)。接着以纯净水将预混合物补足到900克。贯穿整个混合过程使用速度为100rpm的桨叶式搅拌器。
在100rpm将预混合物搅拌高达48小时且在个别投配温度下投配(如下文所详述5℃、10℃、15℃和23℃)。选择48小时保持时间来重复商业投配方案，其中调配物会需保持经延长的时间段以允许商业上度定批次量的投配。使用经设定以施配适当填充重量(诸如250mg湿填充重量)的半自动泵将预混合物给到预形成的发泡体包装中。投配后，使经填充的发泡体包装通过使用不高于-50℃的设定温度和3分15秒的典型停留时间的液氮冷冻通道。将所有冷冻产品迅速置于温度设定在足够冷以确保投配产品在冻干之前存储期间保持冷冻的冷藏柜中。接着使用0℃的样品架温度和0.5毫巴的腔室压力将冷冻产品冻干。接着在成品评估之前将冻干产品，亦即快速分散剂型置于干燥存储柜中。
评估方法
对于在不同投配温度下保持的各调配物，进行以下评估：
可投配性-检查调配物的胶凝迹象。视觉评估投配试管的物理阻碍的证据和投配溶液中气泡的存在以评估使用半自动投配泵投配的简易性。在保持时间结束时胶凝的调配物不可投配，且不再测试。
粘度-经48小时保持时间段定期监测预混合物的粘度。使用配备NV角速度传感器的Haake VT550 Viscotester测试粘度。在介于500与2500(l/s)之间的剪切速率下记录粘度，而传感器的温度与样品保持在相同温度。
微生物质量-在相关操持时间，取调配物的样品以用于总生菌数计数(Total ViableCount，TVC)。计数小于1000cfu/ml(菌落形成单位/毫升视为通过，且高于上述水平的计数视为失效)。根据欧洲药典(第4版)§2.6.12[“Microbial Examination of Non-SterileProducts(Total Viable Aerobic Count)”]中所详述的平板计数法来测定TVC。出于本发明的目的，测试微生物质量仅作为建议参数，亦即调配物将不因TVC失效而最终视为绝对无效。由于以下事实而得出此结论：在快速分散剂型中不使用活性成份来进行实验。调配物的pH值变化、活性成份的各种特点和各种防腐剂(诸如以说明且非限制方式的抑菌剂和杀菌剂)可影响最终成品快速分散剂型的微生物质量。
活性药剂的量将根据所选择的特定药物和患者的需要而变化。然而，活性药剂通常存在的量可为干燥剂型的组合物的约0.01到约85重量％、通常约0.02到约60重量％。
评价快速分散剂型的以下特性：
成品的视觉检查-表面外观和化妆品表面缺陷，有时包括所谓“结核”(“nodule”)且在“表面外观”项下评估者，和移除单元后发泡体包装袋中所存在的残余物的量。
分散时间-经由上文所详述的方案，以低于10秒表示快速分散，且大于20秒表示慢或不可接受分散。
可变性-其意味分散时间不太一致，而是总在可接受范围内，亦即样品在一个实验中可在小于10秒内分散，而接着在另一实验中在10与20秒之间分散。
作为临限值评估，以全部高分子量(HMW)或全部标准分子量(SMW)明胶(NorlandProducts，Inc.)调配明胶组合物。HMW明胶经定义为其中高于50％的分子量分布大于30,000道尔顿的明胶。相反SMW明胶经定义为其中高于50％的分子量分布小于30,000道尔顿的明胶。
表1-高和标准分子量调配物
  批次代码   HMW明胶％w/w   SMW明胶％w/w   甘露糖醇％w/w   投配温度(℃)
  1A   3.5   0   2.96   5
  1B   3.5   0   2.96   23
  2A   5   0   4.23   5
  2B   5   0   4.23   23
  3A   6.5   0   5.5   5
  3B   6.5   0   5.5   23
  4A   0   3.5   2.96   5
  4B   0   3.5   2.96   23
  5A   0   5   4.23   5
  5B   0   5   4.23   23
  6A   0   6.5   5.5   5
  6B   0   6.5   5.5   23
表2-HMW调配物的评估结果
  批次代码   明胶浓度％   ℃   可投配性   粘度   总生菌数计数   表面外观   残余物   分散性
  3A   6.5   5   胶凝   *   *   *   *   *
  3B   6.5   23   满意   恒定   失效   优良   无   慢
  2A   5.0   5   胶凝   *   *   *   *   *
  2B   5.0   23   满意   恒定   失效   优良   无   慢
  1A   3.5   5   胶凝   *   *   *   *   *
  1B   3.5   23   满意   恒定   失效   可接受   无   快
*＝未测试
表3-SMW调配物的评估结果-5℃和23℃投配温度
  批次代码   明胶浓度％   投配温度℃   可投配性   粘度   总生菌数计数   表面外观   残余物   分散性
  6A   6.5   5   不满意   可变   通过   可接受   少量   可变
  6B   6.5   23   满意   恒定   失效   可接受   少量   可变
  5A   5.0   5   不满意   可变   通过   可接受   一些   快
  5B   5.0   23   *   *   *   *   *   *
  4A   3.5   5   不满意   可变   通过   差   一些   可变
  4B   3.5   23   满意   极低   失效   可接受   少量   快
*＝未测试
问题变得显而易见，其似乎与投配温度的选择有关。如对于全部高分子量调配物(HMW)，见表2，在5℃的温度下投配，所有含有全部高分子量明胶的调配物胶凝，使其不可能进行进一步评估或投配。在23℃的投配温度下，所有含有全部高分子量明胶的调配物对于总生菌数计数失效，似乎高投配温度促进细菌生长。
如对全部标准分子量调配物，见表3，在5℃的投配温度下，所有调配物的投配参数均不令人满意。注意到粘度首先升高，然后随时间降低。如全部高分子量调配物，在23℃下投配的所有标准分子量调配物对于总生菌数计数失效，其导致在关于批次5B的最终数据之前放弃测试。SMW调配物显示通常可变的分散时间。显示“非令人满意的分散性”或TVC“失效”的调配物不再测试分散性。
由于上述调配物明显的温度相关不良性能，因此以更中间的调配物投配温度(例如10℃和/或15℃)来评估类似高和标准分子量调配物。此外，如测试包含浓度为5.5％的全部标准分子量明胶的调配物，测试包含4.0％和3.0％w/w总高分子量明胶浓度的调配物。同时，进行组合标准与高分子量调配物的平衡(50∶50)调配物限制测试。调配物见表4。
表4-高和标准分子量调配物；中间投配温度；组合高与标准分子量调配物
  批次代码   HMW明胶％w/w   SMW明胶％w/w   甘露糖醇％w/w   投配温度(℃)
  3C   6.5   0   5.5   10
  3D   6.5   0   5.5   15
  12C   5   0   2.96   10
  17C   3   0   2.54   10
  22C   4   0   3.38   10
  6C   0   6.5   5.5   10
  6D   0   6.5   5.5   15
  16C   0   5.5   4.65   10
  11C   0   5   2.96   10
  7C   3.25   3.25   5.5   10
  7D   3.25   3.25   5.5   15
表5-HMW调配物评估结果-10℃和15℃投配温度
  明胶浓度％   ℃   可投配性   粘度   总生菌数计数   表面外观   残余物   分散性
  6.5   10   胶凝   *   *   *   *   *
  6.5   15   满意   恒定   通过   优良   无/少量   慢
  5.0   10   难   可变   通过   优良   无   慢
  4.0   10   难   随时间升高   通过   可接受   无   可变
  3.0   10   难   随时间略微升高   通过   差   无   快速
*＝未测试
见表5评估结果表明比5℃和23℃的投配温度(表2和3)存在更优良的性能，然而仍存在显著问题。在10℃的投配温度下，全部高分子量调配物的性能仍存在问题。上述温度下的明胶混合物表明粘度趋向于随时间变得更大。在10℃的投配温度下，6.5％总明胶浓度的调配物胶凝且因此不可能投配和评估。总明胶浓度的范围在3.0％到5.0％的剩余调配物(投配温度为10℃)由于投配试管阻碍难以投配。对于HMW调配物粘度测量的详细描述提供于表6中。
例如，批次12C，即在10℃保持的5.0％总明胶浓度调配物从初始时间到34小时保持点展示约3倍粘度增加，随后在49小时返回到接近原始粘度水平。批次22C，即在10℃保持的4.0％总明胶浓度从初始时间到最大时间展示约2倍粘度水平增加，而其无降低到原始水平的趋势。由于在可能完成商业批次量之前调配物可变得过粘而无法投配，因此这种粘度的时间依赖性变化对于商业生产可引起严重问题。
表6-HMW调配物；详细粘度评估
  明胶浓度％   投配温度℃   批次代码   保持时间(小时)   剪切速率(l/s)下的粘度(mPas)
500 1000 1500 2000 2500
  6.5   10   3C   如果溶液胶凝，那么不投配
6.5 15 3D   初始1824324348   16.016.917.716.317.617.5   15.115.817.115.016.516.7   14.615.516.913.816.616.3   14.415.316.513.015.915.6   14.614.916.2-15.816.4
6.5 23 3B   初始2342   13.0114.31注释1   12.3413.14注释1   12.0413.44注释1   11.8812.73注释1   11.8212.65注释1
  5.0   5   2A   如果溶液胶凝，那么不投配
5.0 10 12C   初始101925344349   10.015.211.010.134.212.611.1   10.1-10.810.229.612.110.9   9.4-10.29.727.312.110.9   9.6-10.39.726.311.610.5   9.2-10.39.724.611.610.4
5.0 23 2B   初始2342   7.477.746.81   7.167.497.07   7.757.646.86   7.097.347.31   7.317.287.28
4.0 10 22C   初始12253649   9.211.514.315.218.9   8.811.213.314.617.7   9.411.012.613.616.8   8.811.012.413.415.8   8.810.712.112.915.0
  3.5   5   1A   如果溶液胶凝那么不投配
3.5 23 1B   初始2342   4.164.514.33   4.804.463.95   4.624.784.70   4.734.514.44   4.534.704.42
3.0 10 17C   初始18244149   6.16.67.18.98.6   5.97.06.78.58.4   5.66.66.78.58.4   5.76.56.68.27.7   5.86.76.58.27.7
注释1：由于数据获取的计算机问题样品未测试
鉴于以下事实：在23℃保持的所有批次对于测试细菌生长的总生菌数计数失效，显示通常令人满意的剂量行为的唯一调配物为在15℃下保持包含6.5％的总明胶浓度的调配物(批次3D)。尽管这个调配物在15℃下的性能可接受，但应注意此温度表示与实验1在23℃的经历在操作温度上相对小的差异，其中相似调配物对于总生菌数计数失效。因此，在生产基础上利用此模型可表示加工温度不可接受地接近促进产品中细菌生长的温度。此外，此调配物(批次3D；6.5％HMW明胶保持在15℃)关于其他特点并非最佳，因为移除后，其在包装中留下少量残余物，并显示慢分散性和慢崩解性。
在视觉检查时，所有含有全部高分子量明胶的调配物都得到具有优良白色外观的产品。应注意那些具有较高含量明胶浓度、亦即高于4.0％w/w明胶的单元的表面外观为优良或可接受的。当明胶的浓度降低时，亦即处于或低于4.0％w/w明胶时，发现调配物具有较多表面缺陷。产物移除后无残余物或极少量残余物仍保留在包装中。在3％w/w高分子量明胶情况下，表面外观较差。
由于10℃和15℃处理温度所展示的前景，进行第二轮实验以改进在各增加温度和明胶浓度水平时对性能的理解。根据以下方案配置结果的数据。调配不同明胶调配物且以下文详述的5个评估标准来评估，并在以下基础上得分：如表7中所见对于各类中优良性能为2分，各类中可接受性能为1分，和各类中不可接受性能为0分。调配物关于调配物的投配和粘度得分，亦即关于在冻干和包装前调配物的投配和粘度质量得分，且关于成品快速分散剂型的外观、强度和分散性得分。将得分加和，其中在任一类中以0充当不合格者，亦即将特定产品的分值降低为0。因此，快速分散剂型可具有分值0或5-10，其中5为最小可接受分值，且10为最佳分值。
表7-数据配置得分系统
  结果描述   分值   对调配物的评估
  投配性能   粘度
  优良   2   将调配物投配无问题   粘度保持相对恒定
  可接受   1   由于调配物变得粘度增加而投配存在难度，但仍可投配   粘度变化小(比初始时稍微升高或降低)
  不满意   0   由于调配物固定成十分难以投配的胶或半胶而无法投配。投配期间溅出和滴出   粘度比初始时相对显著升高或降低
  结果描述   分值   对成品的评估
  外观   强度   分散性
  优良   2   无表面缺陷，表面外观优良   易于从发泡体包装移除，在发泡体包装中无单元残余物   在小于10秒内分散于水中
  可接受   1   表面外观一般，具有一些或几乎无表面缺陷   易于从发泡体包装移除，在发泡体包装中具有一些或几乎无残余物   在小于20秒内分散于水中
  不满意   0   表面外观差，具有大量表面缺陷   当从发泡体包装移除时，易碎或易断，在发泡体包装中留下大量残余物   在大于20秒时分散于水中，或无法分散于水中
如表8所见，接着将所得分值的数据配置到表格矩阵中以视觉分辨调配物行为的趋势。以放大数字类型展示实际测量的参数。基于矩阵中数据点周围的性能预测落在测量点之间的未测量数据点；举例而言，在表8中当明胶调配物在5℃下投配时，在3.5％、5％和6.5％的明胶浓度处的测量数据点表明所有调配物都胶凝，使得投配不可行。因此预测明胶浓度为3％、4％、5.5％和6％的调配物具有相似胶凝行为。
在实际和预测实验中，对于所有显示分值小于10、亦即小于最佳分值的调配物来说，引起分值下降的评估参数被识别于分值下的括号中。
观察每一调配物的微生物评估，亦即总生菌数计数(TVC)，但其未以数字方式计算成数据配置的一部分。如上文所讨论，所有实验均使用无活性成份的标准调配物进行。TVC仅暗示实际生产中的结果，因为调配物组合物、pH和可能的添加剂(诸如抗生素或其他生物抑制添加剂)可影响最终TVC。例如，相对温暖的加工温度(例如这个实验中所使用的23℃水平)可引起某些调配物的不可接受的TVC结果，但其它调配物可易受使得处理在上述温度下可行的额外组份或操作的影响。
表8-高分子量明胶(HMW)
  明胶浓度％   3   3.5   4   5   5.5   6   6.5
  5℃   无数据-预测0(溶胶胶凝)   0(溶胶胶凝)   无数据-预测0(溶胶胶凝)   0(溶胶胶凝)   无数据-预测0(溶胶胶凝)   无数据-预测0(溶胶胶凝)   0(溶胶胶凝)
  10℃   0(外观)   9(粘度)   0(投配)   0(投配和分散性)   无数据-预测0(投配和分散性)   无数据-预测0(溶胶胶凝)   0(溶胶胶凝)
  15℃   无数据-预测0(外观)   无数据-预测9(粘度)   无数据-预测9(投配)   无数据-预测0(分散性)   无数据-预测0(分散性)   无数据-预测0(分散性)   0(分散性)
  23℃   无数据-预测0(外观)   10   无数据-预测10   0(分散性)   无数据-预测0(分散性)   无数据-预测0(分散性)   0(分散性)
使用多因子评估，在任何评估范围中以不可接受性能作为不合格者，连同数据配置，揭露全部高分子量调配物的显著问题。例如，尽管在15℃投配的6.5％明胶调配物在早期实验(表5和6)中显示可接受投配参数，但不可接受分散时间使其成为商业上不可行调配物。
总之，对于仅含有高分子量鱼明胶的调配物，由于调配物的胶凝，保持在5℃的投配温度是不可能的。总体说来，在10℃的温度下投配可行，但由于粘度随时间逐渐增大，在较长溶液保持时间下，投配可经历难度。将投配温度保持在高于10℃由于粘度保持相当恒定，故提供可接受投配。
然而，如果使用高于15℃的投配温度，如保持在23℃的样品所见，溶液的微生物质量受损。此外，结果表明使用全部高分子量鱼明胶得到具有无或低程度表面缺陷和无残余物的单元。因为大体见于表8的矩阵的前四列的具有4.0％或更低总明胶浓度的HMW调配物通常显示快速分散和崩解参数(尽管其由于投配线中混合物的通风而难以在低温下投配)，推断出相对较高浓度的HMW明胶促成差分散和崩解特性。简单说来，尽管可能仅利用HMW明胶调配可接受产物，但存在很大限制，且产品似乎对于包含低于5％w/w明胶的调配物最可行。由于这些限制，利用标准分子量(SMW)鱼明胶进行调配物的评估，尤其评估具有高于5％w/w SMW明胶的调配物的行为。
表9-SMW调配物的评估结果
  明胶浓度％   投配温度℃   可投配性   粘度   总生菌数计数   表面外观   残余物   分散性
  6.5   10   难   可变   通过   可接受   少量   可变
  6.5   15   满意   恒定   通过   可接受   少量   可变
  5.5   10   满意   恒定   通过   可接受   无   快速
  5.0   10   满意   恒定   通过   可接受   无   快速
表10-SMW调配物；详细粘度评估
  明胶浓度％   投配温度℃   批次代码   保持时间   在剪切速率(l/s)下的粘度(mPas)
500 1000 1500 2000 2500
6.5 5 6A   初始2342   13.5523.6712.69   12.5121.3811.60   11.9820.2011.72   11.8219.5111.17   11.5219.0610.79
6.5 10 6C   初始1824324348   7.78.48.311.713.38.2   8.08.78.310.712.48.4   7.78.18.510.912.67.9   7.68.58.010.312.18.2   7.88.27.910.311.98.1
6.5 15 6D   初始1824324348   7.6-7.77.27.37.4   7.3-7.27.07.17.3   7.3-6.76.96.87.1   6.9-7.06.87.07.1   6.7-6.96.97.06.7
6.5 23 6B   初始2348   5.836.08   5.565.86   5.645.23   5.775.81   5.845.51
5.5 10 16C   初始18244149   6.56.26.46.96.6   6.36.86.36.97.0   6.16.56.56.86.4   6.36.66.56.96.6   6.46.76.86.76.8
5.0 5 5A   初始2342   6.7117.738.29   7.1316.367.44   7.4915.587.72   7.0714.977.10   7.2114.707.02
5.0 10 11C   初始101925344349   5.44.34.34.96.94.64.7   5.1注释14.95.06.15.15.1   5.3注释14.94.85.55.24.8   5.2注释15.05.05.75.05.3   5.3注释14.75.05.75.35.1
3.5 5 4A   初始2348   4.907.565.02   4.377.264.64   5.117.514.95   4.367.114.41   4.766.974.52
注释1：由于数据获取的计算机问题样品未测试。
如仅含有标准分子量明胶的调配物，见表9和10，含有高于5.5％明胶的调配物由于在低温下混合物通风通常显示难以投配，而在15℃下投配的6.5％明胶浓度显示令人满意的投配参数，但分散性可变。具有较高明胶含量(6.5％)的调配物具有较佳表面外观，但趋向于具有可变分散时间。就另一方面来说，具有5.5％或更少总SMW明胶的调配物具有较多表面缺陷，但可快速分散。批次16C显示优良的粘度特性，但略为显示差表面外观，如批次11C一样。
如使用全部高分子量调配物的上述实验，使用全部标准分子量明胶并利用与上述HMW实验相同的多因子评估量表(scale)和数据配置进行一轮实验。结果见表11。
表11-标准分子量明胶(SMW)
  明胶浓度.％   3   3.5   4   5   5.5   6   6.5
  5℃   无数据-预测0(投配、外观)   0(投配、外观)   无数据-预测0(投配)   0(投配、粘度)   无数据-预测0(投配、粘度)   无数据-预测0(投配、粘度)   0(投配、粘度、分散性)
  10℃   无数据-预测0(投配、外观)   0(外观)   0(外观)   9(外观)   9(外观)   9(外观)   0(分散性)
  15℃   无数据-预测0(外观)   无数据-预测0(外观)   无数据-预测0(外观)   无数据-预测9(外观)   无数据-预测9(外观)   无数据-预测9(外观)   0(分散性)
  23℃   无数据-预测0(外观)   0(外观)   无数据-预测0(外观)   无数据-预测9(外观)   无数据-预测9(外观)   无数据-预测9(外观)   0(分散性)
如所述，作为上文所详述的HMW/SMW研究的辅助，以高和标准分子量明胶总计为6.5％的总明胶浓度的等比例混合物进行限制实验。惊人地，如表12中所见，此混合物展示出前景，显示优良的投配和粘度参数、几乎无表面缺陷和极少的包装残余物，但具有慢分散行为。因此，如表13所见使用可变比例的高和标准分子量鱼明胶在不同投配温度下扩充实验。
表12-组合HMW和SMW调配物的评估结果-10℃和15℃投配温度
  明胶比HMW∶SMW   ℃   可投配性   粘度   总生菌数计数   表面外观   残余物   分散性
  3.25/3.25   10   胶凝   *   *   *   *   *
  3.25/3.25   15   满意   恒定   通过   优良   少量   慢
*＝未测试
表13-组合HMW和SMW调配物的评估结果：6.5％-5.0％总明胶；不同HMW∶SMW比例
  明胶浓度％   投配温度℃；HMW∶SMW比   可投配性   粘度   总生菌数计数   表面外观   残余物   分散性
  6.5   15°50∶50   满意   恒定   通过   少量   少量   慢
  6.5   10°50∶50   胶凝   *   *   *   *   *
  6.5   10°10∶90   满意   随时间略微增加接着降低   通过   一些   无   快速
  6.5   10°5∶95   满意   随时间略微增加接着降低   通过   一些   无   快速
  6.5   10°3∶97   满意   随时间略微增加接着降低   通过   一些   少量   快速
  5.5   10°25∶75   开始时令人满意，在48小时令人不满意   随时间略微增加   通过   无/少量气泡   无   可变
  5.0   10°50∶50   开始时令人满意，在48小时令人不满意   随时间增加和降低   通过   无   无   可变
  5.0   10°35∶65   开始时令人满意，在48小时令人不满意   随时间缓慢增加   通过   无   无   可变
  5.0   10°25∶75   满意   随时间略微增加接着降低   通过   无   无   快速
  5.0   10°10∶90   满意   随时间略微增加   通过   无   无   快速
*＝未测试
如表13所见，通过改变作为因变量的总鱼明胶浓度和改变高分子量与标准分子量鱼明胶的比例，获得优良结果。贯穿整个投配期间的可投配性和粘度一致性依赖于调配物中存在的总明胶浓度和HMW∶SMW鱼明胶的比。在较高总明胶浓度下，且对于那些具有较高比例的HMW鱼明胶的调配物，调配物趋向于胶凝或存在差分散性。通过降低(例如)组合中明胶的含量和选择适当的HMW∶SMW鱼明胶比，可获得令人满意的投配和可接受的溶液粘度。
微生物质量评估展示当溶液保持在10℃或15℃时，通常报导小于10cfu/ml的TVC。然而，由于早期经历(见例如表2和3)，当保持在23℃时多个批次对于TVC失效，且得出投配温度为10℃时方获得令人满意的结果，多数实验集中在上述温度(10℃)。然而，实验清楚地表明如果微生物生长问题能够克服，那么较高投配温度是可行的。
关于视觉外观，所有投配单元具有淡乳白色外观。应注意除那些具有低比例的HMW鱼明胶的调配物外，在个别投配单元中发现无或仅极少表面缺陷。移除任何单元后，极少或无残余物保留在包装中。
关于分散性，具有较高水平的鱼明胶浓度(例如6.5％w/w明胶)和较高比例的HMW鱼明胶(例如50∶50的HMW∶SMW比)的投配单元展示慢或可变分散时间。具有较低鱼明胶浓度(例如5.0％w/w鱼明胶)和较低比例的HMW鱼明胶(例如10∶90的HMW∶SMW比)的调配物的分散性得以改良。
因此，根据上述方案使用多因子评估和数据配置。在5℃、10℃、15℃和23℃的投配温度下评估调配物。在快速分散剂型中评估含有3％、3.5％、4％、5％、5.5％、6％和6.5％w/w鱼明胶的明胶调配物，其中总明胶表示50∶50的HMW∶SMW明胶比、35∶65的HMW∶SMW明胶比、25∶75的HMW∶SMW明胶比和10∶90的HMW∶SMW明胶比。结果见表14到17。
表14-50∶50w/w HMW∶SMW明胶比
投配温度   明胶浓度％
  3   3.5   4   5   5.5   6   6.5
  5℃   无数据-预测0(溶胶胶凝)   无数据-预测0(溶胶胶凝)   无数据-预测0(溶胶胶凝)   无数据-预测0(溶胶胶凝)   无数据-预测0(溶胶胶凝)   无数据-预测0(溶胶胶凝)   无数据-预测0(溶胶胶凝)
  10℃   无数据-预测0(外观)   8(粘度、外观)   9(粘度)   0(分散性)   无数据-预测0(投配、分散性)   无数据-预测0(投配、分散性)   0(溶胶胶凝)
  15℃   无数据-预测0(外观)   无数据-预测8(粘度、外观)   无数据-预测9(粘度)   无数据-预测0(分散性)   无数据-预测0(分散性)   无数据-预测0(分散性)   0(分散性)
  23℃   无数据-预测0(外观)   无数据-预测9(外观)   无数据-预测10   无数据-预测0(分散性)   无数据-预测0(分散性)   无数据-预测0(分散性)   无数据-预测0(分散性)
表15-35∶65w/w的HMW∶SMW明胶比
投配温度   明胶浓度％
  3   3.5   4   5   5.5   6   6.5
  5℃   无数据-预测0(溶胶胶凝或投配)   无数据-预测0(溶胶胶凝或投配)   无数据-预测0(溶胶胶凝或投配)   无数据-预测0(溶胶胶凝或投配)   无数据-预测0(溶胶胶凝或投配)   无数据-预测0(溶胶胶凝或投配)   无数据-预测0(溶胶胶凝或投配)
  10℃   无数据-预测0(外观)   无数据-预测8(粘度、外观)   9(粘度)   8(投配、粘度)   无数据-预测8(投配、分散性)   无数据-预测8(投配、分散性)   无数据-预测0(溶胶胶凝或分散性)
  15℃   无数据-预测0(外观)   无数据-预测8(粘度、外观)   无数据-预测9(粘度)   无数据-预测8(投配、分散性)   无数据-预测8(投配、分散性)   无数据-预测8(投配、分散性)   无数据-预测0(分散性)
  23℃   无数据-预测0(外观)   无数据-预测9(外观)   无数据-预测10   无数据-预测10   无数据-预测9(分散性)   无数据-预测9(分散性)   无数据-预测0(分散性)
表16-25∶75w/w HMW∶SMW明胶比
投配温度   明胶浓度％
  3   3.5   4   5   5.5   6   6.5
  5℃   无数据-预测0(溶胶胶凝或投配)   无数据-预测0(溶胶胶凝或投配)   无数据-预测0(溶胶胶凝或投配)   无数据-预测0(溶胶胶凝或投配)   无数据-预测0(溶胶胶凝或投配)   无数据-预测0(溶胶胶凝或投配)   无数据-预测0(溶胶胶凝或投配)
  10℃   无数据-预测0(外观)   9(外观)   10   10   9(分散性)   无数据-预测0(外观)   无数据-预测0(溶胶胶凝或分散)
  15℃   无数据-预测0(外观)   无数据-预测9(外观)   无数据-预测10   无数据-预测10   无数据-预测9(分散性)   无数据-预测9(分散性)   无数据-预测0(分散性)
  23℃   无数据-预测0(外观)   无数据-预测9(外观)   无数据-预测10   无数据-预测10   无数据-预测9(分散性)   无数据-预测9(分散性)   无数据-预测0(分散性)
表17-25∶75w/w HMW∶SMW明胶比
投配温度   明胶浓度％
  3   3.5   4   5   5.5   6   6.5
  5℃   无数据-预测0(投配)   无数据-预测0(投配)   无数据-预测0(投配、粘度)   无数据-预测0(投配、粘度)   无数据-预测0(投配、粘度)   无数据-预测0(投配、粘度)   无数据-预测0(投配、粘度、分散性)
  10℃   无数据-预测0(外观)   0(外观)   10   10   10   10   0(分散性)
  15℃   无数据-预测0(外观)   无数据-预测0(外观)   无数据-预测10   无数据-预测10   无数据-预测10   10   无数据-预测0(分散性)
  23℃   无数据-预测0(外观)   无数据-预测0(外观)   无数据-预测10   无数据-预测10   无数据-预测10   无数据-预测10   无数据-预测0(分散性)
当总结时，数据配置揭示组合物性能的三个总体区域，如表18所见，其中可更易见三个总体可接受性能区域。在表18的最左上区域中，可见具有相对高比例的HMW的调配物性能良好。在表18的最右下区域中，可见具有相对低比例的HMW明胶的调配物性能良好。贯穿表18的整个中心部分，可见其中HMW∶SMW明胶的比为约35∶65和25∶75的调配物贯穿最宽明胶浓度范围性能最佳。
表18-通过HMW∶SMW比和明胶浓度(％)总结数据配置
  HMW∶SMW比   总明胶浓度(w/w)
  3％   3.5％   4％   5％   5.5％   6％   6.5％
  100∶0   0   9   0   0   0*   0*   0
  50∶50   0*   8   9   0   0*   0*   0
  35∶65   0*   8*   9   8   8*   8*   0*
  25∶75   0*   9   10   10   9   9*   0*
  10∶90   0*   0   10   10   10   10   0
  0∶100   0*   0   0   9   9   9   0
*-预测数据
如果将相同信息分成表19到21提供的三个独立功能区，那么表18的总体趋势更易分辨。其中HMW明胶的范围高达组合物的约50％w/w的调配物在那些其中总明胶浓度为约3.5％到4％的调配物中功能最佳。
表19-当HMW明胶构成调配物的约50％或更多时的性能(表18的最上部区域)
  HMW∶SMW比   总明胶浓度(w/w)
  3％   3.5％   4％   5％   5.5％   6％   6.5％
  100∶0   0   9   0   0   0*   0*   0
  50∶50   0*   8   9   0   0*   0*   0
*-预测数据
其中HMW∶SMW明胶比位于约35∶65和25∶75范围的调配物在宽范围总明胶浓度(亦即3.5％到6％)内功能良好。
表20-当HMW∶SMW比为调配物的约35∶65或更多时的性能(贯穿表18的中心带)
  HMW∶SMW比   总明胶浓度(w/w)
  3％   3.5％   4％   5％   5.5％   6％   6.5％
  35∶65   0*   9*   9   8   8*   8*   0*
*-预测数据
最后，其中HMW∶SWM明胶比大于约25∶75，SMW明胶为主的调配物在约4％到6％的总明胶浓度时功能良好。
表21-HMW∶SWM比约为调配物的25∶75或更小时的性能(表18之最底区域)
  HMW∶SMW比   总明胶浓度(w/w)
  3％   3.5％   4％   5％   5.5％   6％   6.5％
  25∶75   0*   9   10   10   9   9*   0*
  10∶90   0*   0   10   10   10   10   0
  0∶100   0*   0   0   9   9   9   0
*-预测数据
结论
本发明调配物发展和最优化评估使用鱼明胶的三种选择。这些选择为(1)仅使用HMW鱼明胶；(2)仅使用SMW鱼明胶；和(3)使用HMW和SMW鱼明胶的组合。
在调配物中仅使用高分子量明胶趋向于得到具有优良表面外观，但趋向于在低投配温度时引起胶凝或变得粘度更大的单元。尽管这一点可通过升高投配温度来克服，但在较高投配温度时调配物的微生物质量受损。或者可通过降低调配物中明胶的浓度来克服粘度升高的趋势，但这就产生由于存在表面缺陷而具有差表面外观的单元。此外，HMW调配物趋向于得到慢分散片剂。全部HMW明胶最适用于具有相对低总鱼明胶浓度的调配物。
除当调配物含有较高浓度的鱼明胶时，全部SMW调配物趋向于得到就表面缺陷而言具有差表面外观的单元。然而，粘度随时间并不恒定，影响投配性能。仅使用SMW明胶分散性能也通常加快。全部SMW明胶最适用于具有相对高浓度的明胶的调配物。
因此，证明出用于设计会要求某些明胶浓度的快速分散剂型的明胶载剂组合物的策略。例如，在其中活性成份可使用载剂中相对低明胶浓度而最佳调配的快速分散剂型中，组合物可经验预测并设计成最优化HMW明胶的用途。相反地，在其中需相对高明胶浓度的快速分散剂型中，可基于较高比例的SMW明胶定制组合物。
在HMW/SMW组合调配物下，当使用适当浓度的明胶和适当比例的HMW∶SMW时，可获得具有优良投配性能和可接受粘度的调配物。也可获得具有可接受表面外观和快速分散性的成品。总之，为获得最佳性能，明胶浓度待根据整个调配物中的相对SMW明胶浓度而直接变化，且根据整个调配物中HMW明胶的相对浓度而反向变化。
除一或多种活性成份和鱼明胶载剂外，根据本发明的组合物也可含有其它基质形成剂和第二组份。通过实例和非限制方式，其它活性成份、药剂和组份可包括那些列于美国专利第6,709,669号的物质，所述专利以引用方式并入本文中。
例如，将临床上有效量的芬酞尼(N-苯基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺)添加到上述方案的35∶65HMW/SMW明胶载剂预混物中。所述调配物在48小时保持期间显示可接受的可投配性和粘度。将调配物投配到离散单元中，冷冻，随后冻干。所述单元显示可接受外观、强度和分散时间。作为另一实例，将临床上有效量的脱水吗啡盐酸盐添加到上述方案的35∶65HMW/SMW明胶载剂预混物中。所述调配物在48小时保持期间显示可接受的可投配性和粘度。将调配物投配到离散单元中，冷冻，随后冻干。所述单元显示可接受外观、强度和分散时间。作为另一实例，将临床上有效量的氢溴酸美沙芬(dextromethorphan HBr)，即包含至少98％卵磷脂的大豆源经纯化的氢化卵磷脂和阿斯巴甜糖作为甜味剂添加到上述方案的35∶65HMW/SMW明胶载剂预混物中。所述调配物在48小时保持期间显示可接受的可投配性和粘度。将调配物投配到离散单元中，冷冻，随后冻干。所述单元显示可接受外观、强度和分散时间。
活性组份的精确数量将根据所选定的特定药物和患者的需要而改变。然而，活性成份通常存在的量可为干剂型的约0.01重量％到约85重量％，通常约0.2重量％到约60重量％。
上述具体实施方式仅用作本发明的当前优选实施例的描述，且并非用于表示本发明可调配或利用的唯一形式。
工业应用
医药行业已利用鱼明胶来制造易于分散的调配物，其中鱼明胶囊封至少一种活性成份或充当一或多种这些成份的载剂基质。本方法和调配物提供快速分散剂型，其中基于明胶的分子量分布选择的至少一种鱼明胶在其它因素中可尤其基于载剂的预测最终明胶浓度而预定。
已参考各种特定和优选实施例和技术来描述本发明。然而，应理解在本发明的精神和范围内可进行多种变更和改进。

Claims (39)

1.一种用于制备在快速分散剂型中具有预定最终总明胶浓度的医药组合物的方法，所述医药组合物含有至少一种活性成份和至少一种对所述活性成份呈惰性的载剂，所述至少一种载剂选自由高分子量鱼明胶、低分子量鱼明胶和其组合组成的群组，所述方法包含以下步骤：
至少部分基于所述载剂的分子量分布和所述组合物的所述目标预定最终总明胶浓度选择所述至少一种载剂；
在适当溶剂中形成所述至少一种活性成份和至少一种载剂的混合物以形成调配物；
将所述调配物投配成离散单元；
使所述离散单元固化；和
从所述固体离散单元移除所述溶剂以形成所述至少一种活性成份和所述至少一种载剂的网络(network)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述预定最终总明胶浓度介于所述最终调配物的2％和7％w/w之间。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述调配物经约48小时的时间段上显示相当恒定的粘度。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述鱼明胶为在室温下非胶凝的鱼明胶。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述鱼明胶为非水解的。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述溶剂为水。
7.根据权利要求1所述的方法，其中通过冻干将所述溶剂从所述离散单元中移除。
8.根据权利要求1所述的方法，其中通过强制通风干燥(forced-air drying)将所述溶剂从所述离散单元中移除。
9.根据权利要求1所述的方法，其中通过第二溶剂移除法将所述溶剂从所述离散单元中移除。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种鱼明胶载剂进一步包含第一明胶，所述第一明胶进一步包含其中大于50％的分子量分布大于30,000道尔顿的高分子量明胶。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种鱼明胶载剂进一步包含第一明胶，所述第一明胶进一步包含其中大于60％的分子量分布大于30,000道尔顿的高分子量明胶。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种鱼明胶载剂进一步包含第一明胶，所述第一明胶进一步包含其中大于70％的分子量分布大于30,000道尔顿的高分子量明胶。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种鱼明胶载剂进一步包含第二明胶，所述第二明胶进一步包含其中大于50％的分子量分布小于30,000道尔顿的标准分子量明胶。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种鱼明胶载剂进一步包含第二明胶，所述第二明胶进一步包含其中大于60％的分子量分布小于30,000道尔顿的标准分子量明胶。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种鱼明胶载剂进一步包含第二明胶，所述第二明胶进一步包含其中大于70％的分子量分布小于30,000道尔顿的标准分子量明胶。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述高分子量与标准分子量明胶的组合含有大于50％w/w高分子量明胶。
17.根据权利要求11所述的方法，其中所述高分子量与标准分子量明胶的组合含有大于50％w/w标准分子量明胶。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述高分子量与标准分子量明胶的组合含有大体上w/w比为1∶1的高分子量明胶和标准分子量明胶。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述高分子量与标准分子量明胶的组合含有大体上w/w比为1∶2的高分子量明胶和标准分子量明胶。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述高分子量与标准分子量明胶的组合含有大体上w/w比为1∶3的高分子量明胶和标准分子量明胶。
21.根据权利要求1所述的方法，其中所述高分子量与标准分子量明胶的组合含有大体上w/w比为1∶9的高分子量明胶和标准分子量明胶。
22.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物被设计成口服投药并在口腔中快速释放所述活性成份。
23.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物在被放置成与液体接触后的1到30秒内分散。
24.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物在被放置成与液体接触后的1到20秒内分散。
25.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物在被放置成与液体接触后的1到10秒内分散。
26.一种根据权利要求17所述的固体、口服、快速崩解剂型，其还可含有着色剂、调味剂、赋形剂、多种治疗剂。
27.一种固体、口服、快速崩解剂型的医药活性物质，其根据权利要求1所述的方法制备。
28.一种固体、口服、快速崩解剂型的医药活性物质，其根据权利要求10所述的方法制备。
29.一种固体、口服、快速崩解剂型的医药活性物质，其根据权利要求11所述的方法制备。
30.一种固体、口服、快速崩解剂型的医药活性物质，其根据权利要求12所述的方法制备。
31.一种固体、口服、快速崩解剂型的医药活性物质，其根据权利要求13所述的方法制备。
32.一种固体、口服、快速崩解剂型的医药活性物质，其根据权利要求14所述的方法制备。
33.一种固体、口服、快速崩解剂型的医药活性物质，其根据权利要求15所述的方法制备。
34.一种固体、口服、快速崩解剂型的医药活性物质，其根据权利要求16所述的方法制备。
35.一种固体、口服、快速崩解剂型的医药活性物质，其根据权利要求17所述的方法制备。
36.一种固体、口服、快速崩解剂型的医药活性物质，其根据权利要求18所述的方法制备。
37.一种体、口服、快速崩解剂型的医药活性物质，其根据权利要求19所述的方法制备。
38.一种固体、口服、快速崩解剂型的医药活性物质，其根据权利要求20所述的方法制备。
39.一种固体、口服、快速崩解剂型的医药活性物质，其根据权利要求21所述的方法制备。
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